Ｅｇ５阻害剤
【課題】カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（式中、Ｑ１〜Ｑ４は、窒素又は−Ｃ（Ｘ）＝を表す）
【解決手段】式（Ｉ）で表される多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（式中、Ｑ１〜Ｑ４は、窒素又は−Ｃ（Ｘ）＝を表す）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の多環性含窒素複素環化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｇ５（ＫＳＰ：キネシンスピンドルタンパク質）は、モータータンパクの一種であり、癌細胞の細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持および紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１参照）。Ｅｇ５を阻害することにより、癌細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
下記式（Ａ）
【０００４】
【化１】
【０００５】
（式中、Ｘは、ＣＦ３又はＳ（Ｏ）ｎＲ１を表し、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ１ＣＳＮＲ２Ｒ３又はＮＲ１（Ｓ）ｎＲ２を表し、Ａ及びＢは、炭素又は窒素を表す）
【０００６】
で表される化合物が、ＫＳＰ阻害活性を有し、癌等の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００７】
また、テトラヒドロカルボリン化合物が、同じくＫＳＰ阻害活性を有することが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００６／００５０６３号公報
【特許文献２】特表２００７−５１８８２２号公報
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ、１９９５、８３、１１５９-１１６９
【非特許文献２】Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８、８、９０３-９１３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来、天然物類似の骨格を有する化合物をはじめとして、種々のＥｇ５阻害剤が知られているが、多くの化合物が実用化の観点から活性が不十分であり、化学構造が複雑で、化学合成が容易でないことから、多数の関連誘導体を用いた構造活性相関研究が困難であり、新規Ｅｇ５阻害剤の開発は、必ずしも満足できるものではない。本発明の課題は、カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の多環性含窒素複素環化合物を有効成分として含有する新規なＥｇ５阻害剤、及び該Ｅｇ５阻害剤を含有する抗癌剤、免疫抑制剤、免疫調整剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、これまでに報告されたＥｇ５阻害剤が有する共通の中心骨格に着目し、また、本発明者らが開発した効率的カルバゾール骨格合成法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００７、４５１６−４５１８）を用いて得られる種々のカルバゾール誘導体のスクリーニングを実施し、特に、カルバゾールの２位若しくは３位に置換基を有する誘導体が、従来のＥｇ５阻害剤よりも著しく高い阻害活性を示すことを見出した。さらに、類縁体の構造活性相関研究を展開し、カルバゾールの２位の炭素原子を窒素原子に置換したβ−カルボリン誘導体では、さらに約１０倍の阻害活性の増強が認められた。また、天然に存在し、類似のβ−カルボリン骨格を有するハルミン（ｈａｒｍｉｎｅ）にも中程度のＥｇ５阻害活性が認められ、β−カルボリン骨格を有する化合物もＥｇ５阻害剤として有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の三環性或いはそれ以上の多環性の含窒素複素環化合物がＥｇ５阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
｛式中、
結合ａ−ｂ及びｃ−ｄは、同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｘ）＝［式中、Ｘは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基、置換若しくは非置換複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基又は置換若しくは非置換複素環アルキル基を表す）、ＯＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ３ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎは、０、１又は２を表し、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか、Ｒ６とＲ７が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ前記Ｒ６及びＲ７と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、ここで、Ｘが同時に複数存在する場合は、同一または異なっていてもよく、また、隣接する任意の二つのＸは、一緒になって置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、芳香族炭化水素環または複素環を形成してもよい］を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、結合ａ−ｂ及び／又はｃ−ｄが単結合を表すとき、Ｙ１〜Ｙ４は、オキソ基又はチオキソ基であってもよく、
Ｚは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基又はアミノ基の保護基を表す｝
で表される多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
【００１４】
また、本発明は、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化３】
【００１５】
（式中、Ｘ１〜Ｘ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルバゾール誘導体であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（３） Ｘ２及びＸ３が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、前記と同義である）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同義である）、置換若しくは非置換アリール基又はハロゲン原子であることを特徴とする上記（２）記載のＥｇ５阻害剤や、
（４） 置換若しくは非置換アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする上記（３）記載のＥｇ５阻害剤に関する。
【００１６】
また、本発明は、
（５） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｑ１ａ〜Ｑ４ａは、その少なくとも一つが窒素原子を表し、その他は前記Ｑ１〜Ｑ４の定義と同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルボリン誘導体であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（６） Ｑ２ａが、窒素原子であるβ−カルボリン誘導体であることを特徴とする上記（５）記載のＥｇ５阻害剤や、
（７） Ｙ２が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする上記（５）又は（６）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、
（８） 上記（１）〜（７）のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤や、
（９） 上記（１）〜（７）のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤又は免疫調整剤に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のカルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するＥｇ５阻害剤は、細胞増殖抑制活性を有し、各種の癌に対して抗癌剤として使用することができ、また、免疫抑制剤、免疫調整剤等としても使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明において、Ｅｇ５阻害剤として使用される式（Ｉ）で表される化合物における各基の定義において、
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００２２】
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００２３】
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
【００２４】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２５】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。
【００２６】
複素環基は、脂環式複素環基及び芳香族複素環基を意味し、脂環式複素環基としては、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００２７】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２８】
複素環アルキル基は、その複素環部分が、前記脂肪族複素環基又は芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含み、具体的には、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリニルエチル、チアゾリジニルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル等の脂肪族複素環アルキル、及びピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等の芳香族複素環アルキルを挙げることができる。
【００２９】
含窒素複素環基としては、前記複素環基のうち、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
【００３０】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００３１】
脂環式炭化水素環は、例えば、炭素数５〜８の前記シクロアルキル基に対応する脂環式炭化水素環が、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００３２】
芳香族炭化水素環は、例えば、炭素数６〜１４の前記アリール基に対応する芳香族炭化水素環が、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等を挙げることができる。
【００３３】
複素環は前記複素環基に対応する複素環を意味し、例えば、前記脂環式複素環基に対応する５〜８員脂環式複素環が、具体的には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、オキサチアン、オキサジアジン、チアジアジン、ジチアジン等を挙げることができる。
【００３４】
また、前記芳香族複素環基に対応する５〜６員芳香族複素環が、具体的には、単環性芳香族複素環として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が、また、縮合芳香族複素環としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、キノキサリン等を挙げることができる。
【００３５】
アミノ基の保護基としては、アミノ酸のアミノ基の保護基として通常用いられているものがそのまま使用できるが、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３６】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環アルキル基、含窒素複素環基、脂環式炭化水素環、芳香族炭化水素環及び複素環における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環アルキル基、ＯＲ２１、ＯＣＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５ＣＯＲ２６、ＮＲ２７ＣＯＯＲ２８、ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ３０、ＮＲ３１ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３４ＣＯＯＲ３５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３６（式中、ｍは、０、１又は２を表す）、ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８、ＣＯＲ３９、ＣＯＮＲ４０Ｒ４１、ニトロ基、シアノ基及びハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒ２１〜Ｒ４１は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基又は複素環アルキル基等を表し、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ３２及びＲ３３、Ｒ３７及びＲ３８、Ｒ４０及びＲ４１は、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
【００３７】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環アルキル基は、前記と同義であり、当該基は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した同様の置換基が挙げられる。
【００３８】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。
【００３９】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００４０】
本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物としては、三環性或いはそれ以上の多環性の含窒素複素環化合物であることが好ましく、当該化合物としては、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である）であれば特に制限されず、化合物（Ｉ）において、例えば、下記式（Ｉａ）
【００４１】
【化５】
【００４２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルバゾール誘導体が好ましい。
【００４３】
特に、化合物（Ｉａ）において、Ｘ２及び／又はＸ３に置換基を有する化合物がより好ましく、該置換基としては、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基等のアルキル基や、ヒドロキシ基や、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のアルコキシ基や、ホルミル基等のアルカノイル基や、カルボキシル基や、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基や、フェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基等のアリール基や、フルオロ基等のハロゲン原子などが例示され、特に、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
【００４４】
また、化合物（Ｉ）において、Ｑ１〜Ｑ４の少なくとも一つが窒素原子である下記式（Ｉｂ）
【００４５】
【化６】
【００４６】
（式中、Ｑ１ａ〜Ｑ４ａ、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルボリン誘導体が好ましく、特に、Ｑ２ａが窒素原子であるβ−カルボリン誘導体がより好ましい。該化合物においても、Ｙ２が、置換基としてトリフルオロメチル基を有する化合物が好ましい。
【００４７】
本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（Ｉ）の製造法の例について、以下に説明するが、これらの製造法に限定されるものではなく、また、試薬として入手可能な化合物もある。
【００４８】
製造法１．
本発明で使用される化合物（Ｉ）は、文献（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００７、４５１６−４５１８）記載の方法又はこれらの方法に準じて下記製造法によって製造することができる。
【００４９】
【化６】
【００５０】
（式中、Ｌは、脱離基を表し、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００５１】
Ｌの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜８のアルキルスルホニルオキシ基が、また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１４のアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子およびアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
【００５２】
（工程１）
アリール化合物（ＩＩａ）とアミン化合物（ＩＩＩａ）とを、遷移金属触媒、配位子、及び塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、Ｎ−アリール化したジアリールアミン化合物（ＩＶａ）を得ることができる。
【００５３】
遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化銅（I）、ヨウ化銅（I）、酸化銅（I）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられ、遷移金属触媒は、化合物（ＩＩａ）に対して、５〜１０モル％、配位子は、化合物（ＩＩａ）に対して、５〜２０モル％用いられる。
【００５４】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
また、必要により、ピバル酸等の有機酸を添加してもよい。
なお、化合物（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００５５】
（工程２）
工程１で得られる化合物（ＩＶａ）を、適当な不活性な溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間、酸化カップリング反応に付すことにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
酸化反応は、酸素又は空気中の酸素を酸化剤とし、酸素又は空気を開放系で通気しながら行うか、酸素又は空気を加圧下に密閉系で行ってもよい。
溶媒は、工程１で例示した溶媒が同様に使用できるが、酢酸又は酢酸とトルエンの混合溶媒が好ましく用いられる。
反応は、工程１で得られる化合物（ＩＶａ）を単離、必要により精製して工程２の原料として供することも可能であるが、工程１で得られる化合物（ＩＶａ）を単離、精製することなく、そのまま工程２の反応を行うことも可能である。
【００５６】
製造法２．
【００５７】
【化７】
【００５８】
（式中、Ｌ１及びＬ２は、同一又は異なって、前記Ｌと同義であり、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００５９】
アリール化合物（ＩＩａ）とアミン化合物（ＩＩＩｂ）とから、製造法１、工程１に記載の方法に準じてジアリールアミン化合物（ＩＶｂ）を得ることができ、さらに、化合物（ＩＶｂ）から、製造法１、工程１に記載の方法に準じて目的化合物（Ｉ）を製造することがきる。
反応は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）から、製造法１、工程１に記載の方法により生成する化合物（ＩＶｂ）を、一旦単離、必要により精製し、さらに、製造法１、工程１に記載の方法に付すことにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。或いは、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）から、製造法１、工程１に記載の方法により、途中生成する化合物（ＩＶｂ）を単離、精製することなく、直接目的化合物（Ｉ）を得ることもできる。
なお、化合物（ＩＩＩｂ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００６０】
製造法３．
【００６１】
【化８】
【００６２】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００６３】
化合物（Ｉ）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００７，１５、２３３１−２３３６）に記載された方法又はこれらの方法に準じて、化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｃ）とから、製造法２に記載の方法に従って製造することができる。
なお、化合物（ＩＩｂ）及び（ＩＩＩｃ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００６４】
製造法４．
【００６５】
【化９】
【００６６】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００６７】
化合物（Ｉ）は、文献（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００７、４６、１６２７−１６２９）に記載された方法又はこれらの方法に準じて、化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＩＩＩｄ）とから、製造法２に記載の方法に準じて製造することができる。
なお、化合物（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００６８】
製造法５．
【００６９】
【化１０】
【００７０】
（式中、Ｘ１ａは、Ｘ１の定義中の置換若しくは非置換アリール基を表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００７１】
ベンズアルデヒド類（Ｘ１ａ−ＣＨＯ）を用いて、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００７、４８、１３７９−１３８３）に記載された方法に準じて得られる化合物（Ｖ）を用い、酸化剤の存在下に反応し、Ｑ２が窒素原子であるβ−カルボリン化合物（Ｉｂａ）を得ることができる。
酸化剤としては、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二クロム酸カリウム、パラジウムカーボン等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
なお、化合物（Ｖ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００７２】
製造法６．
【００７３】
【化１１】
【００７４】
（式中、Ｚａは、置換若しくは非置換アルキル基を表し、Ｑ１〜Ｑ３及びＹ１〜Ｙ４は、前記と同義である）
【００７５】
化合物（Ｉ）において、Ｚがアルキル基である化合物（Ｉｅ）は、Ｚが水素原子である化合物（Ｉｄ）をアルキル化剤及び塩基存在下に反応させることにより得ることができる。
アルキル化剤としては、前記定義したアルキル基のハロゲン化物、ジアルキル硫酸等が挙げられ、具体的には、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ジメチル硫酸等が例示され、アルキル化剤は、化合物（Ｉｄ）に対して、１〜３当量用いられる。
使用される塩基、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００７６】
製造法７．
【００７７】
【化１２】
【００７８】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４及びＺは、前記と同義である）
【００７９】
化合物（Ｉｆ）を用いて、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００７、６３、１０２９０−１０２９９）に記載された方法に準じてＹ３がホルミル化された化合物（Ｉｇ）を得ることができる。
化合物（Ｉｆ）を、ＤＭＦとオキシ塩化リン、塩化オキサリル、リン酸トリクロリド等の求電子剤とから得られるビールスマイヤー試薬の存在下に反応させることにより、Ｙ３がホルミル化された化合物（Ｉｇ）を得ることができる。
使用される塩基、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００８０】
製造法８．
【００８１】
【化１３】
【００８２】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ３、Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００８３】
Ｙ１とＹ２とが一緒になって芳香環を形成している、例えば、化合物（Ｉｈ）は、結合ｃ−ｄが単結合である、例えば、化合物（Ｉｃａ）を用いて、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００６、７、１０２１−１０２２）に記載された方法に準じ、酸化剤存在下に反応させることにより、得ることができる。
酸化剤としては、製造法５に例示したものが、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００８４】
製造法９．
【００８５】
【化１４】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ３、Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００８６】
Ｙ１とＹ２とが一緒になって脂環式炭化水素環を形成している、例えば、化合物（Ｉｉ）は、Ｙ１とＹ２とが一緒になって芳香環を形成している、例えば、化合物（Ｉｈ）を還元剤存在下に、反応させることにより得ることができる。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤やナトリウムなどのアルカリ金属等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００８７】
製造法１０．
【００８８】
【化１５】
【００８９】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００９０】
化合物（Ｉ）において、結合ａ−ｂ及びｃ−ｄが単結合である化合物（Ｉｃｂ）は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６０、８、６７−７２）に記載された方法に準じて、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＩＩＩｅ）とを塩酸等の無機酸又は酢酸、プロピオン酸等の有機酸存在下反応させることにより得ることができる。
これら酸は溶媒としても用いられ、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
なお、化合物（ＶＩａ）及び（ＩＩＩｅ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００９１】
製造法１１．
【００９２】
【化１６】
【００９３】
（式中、Ｙ４ａ及びＹ４ｂは、同一又は異なって、オキソ基又はチオキソ基を表し、Ｌ、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ３及びＺは、前記と同義である）
【００９４】
化合物（Ｉｃｂ）において、Ｙ４が、オキソ基又はチオキソ基である化合物（Ｉｃｃ）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００７、１７、２６９９−２７０２）に記載された方法に従い、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）とから、化合物（ＩＶｄ）を得、次いで、製造法１、工程１に記載の方法に準じて製造することができる。
【００９５】
製造法１２．
Ｘ１〜Ｘ４及びＹ１〜Ｙ４等における各種置換基は、上記各製造法で得られる化合物（Ｉ）における当該置換基を修飾することにより得ることもできる。以下、これら置換基の修飾による製造法の例について説明するが、これら製造法に限定されない。
【００９６】
製造法１２．１（ヒドロキシメチル化）
化合物（Ｉ）における置換基Ｘ１〜Ｘ４及びＹ１〜Ｙ４等の少なくとも一つがアルコキシカルボニル基等のカルボン酸エステルである化合物（Ｉ）を、還元剤存在下に反応させることにより、化合物（Ｉ）の当該置換基がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ）を得ることができる。
還元剤としては、製造法９に例示したヒドリド還元剤が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００９７】
製造法１２．２（カルボキシル化）
製造法１２．１と同様に、置換基としてカルボン酸エステルを有する化合物（Ｉ）を、塩基存在下に反応させることにより、当該置換基がカルボキシル基である化合物（Ｉ）を得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００９８】
製造法１２．３（アルコキシ化）
化合物（Ｉ）における置換基Ｘ１〜Ｘ４及びＹ１〜Ｙ４等の少なくとも一つがヒドロキシ基である化合物（Ｉ）を、アルキル化剤及ルイス酸存在下に反応させることにより、当該置換基がアルコキシ基である化合物（Ｉ）を得ることができる。
アルキル化剤としては、製造法６で例示したものが、ルイス酸としては、塩化チタン(IV)、フッ化ホウ素(III)、塩化スズ(IV)、トリメチルシリルトリフラート、ヨードトリメチルシラン等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００９９】
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【０１００】
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１０１】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１０２】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＥｇ５阻害剤として使用することができる。
【０１０３】
本発明のＥｇ５阻害剤として使用できる化合物（Ｉ）の具体例を下記表１〜５に示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
なお、表１〜５中、２−ヒドロキシカルバゾール（化合物Ｉａ−２８）、９Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド（化合物Ｉａ−３４）及び天然物である１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；ｈａｒｍａｎ（化合物Ｉｂ−２）、７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；ｈａｒｍｉｎｅ（化合物Ｉｂ−３）等は市販品としても入手可能である。
【０１１０】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【０１１１】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【０１１２】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【０１１３】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【０１１４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１１５】
（Ｅｇ５阻害活性：Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害試験）
Ｅｇ５阻害活性は、Ｅｇ５がＡＴＰを消費しながら微小管上を移動するモータータンパク質であるため、ＡＴＰａｓｅ活性（ＡＴＰの消費量）指標として、その阻害活性を見積もった。
【０１１６】
本試験は、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、９、９８９−９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で１０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチュブリンタンパク質から調製したマイクロチューブルを含む。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（プロメガ(Promega)社；Kinase-Glo Plus assay）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。
【０１１７】
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝ 100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
【０１１８】
L0：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem：試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
【０１１９】
その試験結果を表６に示す。また、ＡＴＰの加水分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）についての結果を表７に示す。
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
【表７】
【実施例２】
【０１２２】
（細胞増殖阻害試験）
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン‐ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【０１２３】
細胞増殖スコア（％）＝ １００ ｘ ＭＳ ／ ＭＤ
【０１２４】
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【０１２５】
その試験結果を表８に示す。
【０１２６】
【表８】
【実施例３】
【０１２７】
化合物（Ｉａ−２０）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例４】
【０１２８】
常法により、化合物（Ｉａ−２０）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【０１２９】
［製造例１］ 化合物Ｉａ−１（９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１３０】
【化１７】
【０１３１】
製造法１記載の方法に従い、化合物（ＩＩａ−１）（４５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩａ−１）（２０．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．４９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（2-dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl）（１４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（０．４ｍＬ）溶液を１００℃アルゴン下で攪拌した。１時間後、室温に戻し酢酸（１．６ｍＬ）を加え、１００℃、酸素雰囲気下で攪拌した。１０時間後室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−１）（２３．１ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.22 -7.26 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 4H), 8.03 (br, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
【０１３２】
［製造例２］ 化合物Ｉａ−２（１−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２）（７．２５ｍｇ、収率２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 2.48 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.81 (br, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１３３】
［製造例３］ 化合物Ｉａ−３（メチル ８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３）（２６．８ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.58 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０１３４】
［製造例４］ 化合物Ｉａ−４（１−トリフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４）（５．０１ｍｇ、収率１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.24-7.28 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 (br, 1H).
【０１３５】
［製造例５］ 化合物Ｉａ−５（１−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１３６】
【化１８】
【０１３７】
製造法３記載の方法に従い、化合物（ＩＩｂ−１）（１４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｃ−１）（１６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（tricyclohexylphosphonium tetrafluoroborate）（３６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルモルホリン（５．０ｍＬ）溶液を１３０℃アルゴン下で攪拌した。３０時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−５）（９１．０ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.55 (s, 9H), 7.19 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (br, 1H).
【０１３８】
［製造例６］ 化合物Ｉａ−６（（９Ｈ−カルバゾロ−１−イル）メタノール）の製造
製造法１２．１記載の方法に従い、化合物（Ｉａ）において、Ｘ１がメトキシカルボニル基である化合物（５５８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃アルゴン下ゆっくり加えた。３０分後、０℃で攪拌しながら飽和酒石酸水溶液を添加し、セライトろ過を行った。減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−６）（３７９ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.94 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.83 (br, 1H).
【０１３９】
［製造例７］ 化合物Ｉａ−７（１−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例５に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−７）（１１６ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.24 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (br, 1H).
【０１４０】
［製造例８］ 化合物Ｉａ−８（３−（９Ｈ−カルバゾロ−１−イル）フェノール）の製造
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
製造法３記載の方法に従い、酢酸パラジウム（１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene）（２８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で１５分間攪拌した。その後、化合物（ＩＩｂ−２）（４５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩＩｃ−２）（３４３μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（５１４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１３ｍＬ）を加え、１２０℃アルゴン下で攪拌した。１２時間後、セライトろ過をし、減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１．８ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（２．０３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（６．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え１３０℃アルゴン下で攪拌した。３時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−８）（３１．１ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 5.23 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 4H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.34 (br, 1H).
【０１４３】
［製造例９］ 化合物Ｉａ−９（メチル ３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−９）（２０．１ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.55 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 9.74 (br, 1H).
【０１４４】
［製造例１０］ 化合物Ｉａ−１０（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ化合物（Ｉａ−１０）（２４．９ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.54 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.09 (d, J = 7.8, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.80 (br, 1H).
【０１４５】
［製造例１１］ 化合物Ｉａ−１１（２−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１１）（２２．５ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.88 (br, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１４６】
［製造例１２］ 化合物Ｉａ−１２（２−メチル−７−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１２）（３９．６ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, THF-d4); δ 2.49 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.2 (br, 1H).
【０１４７】
［製造例１３］ 化合物Ｉａ−１３（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１３）（３．９９ｍｇ、収率８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.54 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
【０１４８】
［製造例１４］ 化合物Ｉａ−１４（３−フルオロ−７−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１４）（２８．３ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).
【０１４９】
[製造例１５] 化合物Ｉａ−１５（３−トリフルオロメチル−７−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１５）（３８．９ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (br, 1H), 8.27 (s, 1H).
【０１５０】
[製造例１６] 化合物Ｉａ−１６（1−（７−メチル−９Ｈ−カルバゾロ−３−イル）エタノン）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１６）（３４．８ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０１５１】
[製造例１７] 化合物Ｉａ−１７（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１７）（５０．９ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０１５２】
［製造例１８］ 化合物Ｉａ−１８（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１８）（２４．５ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.49 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１５３】
［製造例１９］ 化合物Ｉａ−１９（２−ジフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１５４】
【化２０】
【０１５５】
製造法２記載の方法に従い、化合物（ＩＩａ−２）（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｂ−１）（２７８μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)−クロロホルム付加体（tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)-chloroform adduct）（１２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシルクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ)ビフェニル（2-dicylclohexylphosphino-2’-(N,N-dimethylamino)biphenyl）（９５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液を１００℃アルゴン下で攪拌した。２時間後、セライトろ過をし、減圧下で濃縮した。ＤＭＡ（２０ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（２７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（８９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（７４．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え１３０℃アルゴン下で攪拌した。２時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−１９）（１１２ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.81 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (br, 1H).
【０１５６】
［製造例２０］ 化合物Ｉａ−２０（２−トリフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２０）（１６．０ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.29 (ddd, J = 8.0, 2.4, 2.2 Hz, 1H), 748-7.50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (br, 1H).
【０１５７】
［製造例２１］ 化合物Ｉａ−２１（２−トリフルオロメチル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２１）（９１．２ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.42 (s, 9H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H).
【０１５８】
[製造例２２] 化合物Ｉａ−２２（２−トリフルオロメチル−９−メチルカルバゾール）の製造
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
製造法６記載の方法に従い、製造例２０で得られる化合物（Ｉａ−２０）（２０．８ｍｇ、８８．４μｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．８ｍＬ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（３．８９ｍＬ、９７．３μｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下加えた。１５分後、ヨードメタン（１１．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え室温で１０時間攪拌した。水で反応を停止させ、エーテルで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−２２）（１８ｍｇ、収率８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 3.87 (s, 3H), 7.28 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１６１】
［製造例２３］ 化合物Ｉａ−２３（２−エチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２３）（７８．３ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.30-1.33 (m, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.87 (br, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１６２】
［製造例２４］ 化合物Ｉａ−２４（２−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２４）（６０．０ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.00-3.08 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１６３】
［製造例２５］ 化合物Ｉａ−２５（２−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物Ｉａ−２５（２７．７ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.42 (s, 9H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.91 (br, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０１６４】
［製造例２６］ 化合物Ｉａ−２６（７−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸）の製造
【０１６５】
【化２２】
【０１６６】
製造法１２．２記載の方法に従い、製造例２７で得られる化合物（Ｉａ−２７）（３４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．２ｍＬ）の攪拌溶液に１Ｍ水酸化リチウム（２４８μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え還流した。４時間後、室温に戻した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてＰＬＣプレートを用いたクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−２６）（５．５０ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, THF-d4); δ 1.32 (s, 9H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (m, 1H).
【０１６７】
［製造例２７］ 化合物Ｉａ−２７（７−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 メチルエステル）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２７）（５３．５ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.43 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
【０１６８】
［製造例２８］ 化合物Ｉａ−２９（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ化合物（Ｉａ−２９）（２０．９ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.90 (s, 3H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.98 (br, 1H).
【０１６９】
［製造例２９］ 化合物Ｉａ−３０（メチル ２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３０）（４０．８ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.38 (br, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０１７０】
［製造例３０］ 化合物Ｉａ−３１（２−トリフルオロメトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３１）（２８．６ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.09 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H).
【０１７１】
［製造例３１］ 化合物Ｉａ−３２（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１７２】
【化２３】
【０１７３】
製造法１２．３記載の方法に従い、市販品として入手した化合物（Ｉａ−２８）（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、過塩素酸マグネシウム（２４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２４時間後、水で反応を停止させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１５：１→１０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−３２）（５７．８ｍｇ、収率２２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.48 (s, 9H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (br, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１７４】
［製造例３２］ 化合物Ｉａ−３３（２−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３３）（２９．２ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.16 (dd, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 7.34-7.51 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.3 (s, 1H).
【０１７５】
［製造例３３］ 化合物Ｉａ−３５（９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸）の製造
製造例２６に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３５）（１０．６ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 7.10 (ddd, J = 7.4, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 1.1, 0.9 Hz, 1H).
【０１７６】
［製造例３４］ 化合物Ｉａ−３６（メチル ９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート）の製造
製造例５に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３６）（１５７ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 3.97 (s, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.30 (br, 1H).
【０１７７】
［製造例３５］ 化合物Ｉａ−３７（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３７）（２１．１ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.15 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.7 Hz 1H), 7.23 (ddd, J = 7.8, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (br, d, J = 7.8 Hz, 2H).
【０１７８】
[製造例３６] 化合物Ｉａ−３８（３−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３８）（１６．７ｍｇ、収率４６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 2.53 (s, 3H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (br, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１７９】
[製造例３７] 化合物Ｉａ−３９（３−トリフルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ化合物（Ｉａ−３９）（７．４８ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.54 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 8.31 (s, 1H).
【０１８０】
［製造例３８］ 化合物Ｉａ−４０（メチル ６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４０）（３７．３ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 2.49 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.58 (s, 1H).
【０１８１】
［製造例３９］ 化合物Ｉａ−４１（３−トリフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４１）（３３．９ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.29 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (br, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０１８２】
［製造例４０］ 化合物Ｉａ−４２（３−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４２）（１９．２ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.44 (s, 9H), 7.21 (ddd, J = 8.0, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (br, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H).
【０１８３】
［製造例４１］ 化合物Ｉａ−４３（メチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４３）（５２．９ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.45 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０１８４】
［製造例４２］ 化合物Ｉａ−４４（３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４４）（１０．３ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.93 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.8, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１８５】
［製造例４３］ 化合物Ｉａ−４５（３−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４５）（３１．６ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.23-7.27 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 5H), 7.66-7.72 (m, 3H), 8.07 (br, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０１８６】
［製造例４４］ 化合物Ｉａ−４６（９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド）の製造
【０１８７】
【化２４】
【０１８８】
製造法７記載の方法に従い、リン酸トリクロリド（１．５ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５．０ｍＬ）を０℃アルゴン下ゆっくり加え、室温で１時間攪拌した後、製造例１で得られる化合物（Ｉａ−１）（２．７０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１０時間攪拌後、水で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５０：１→２０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−４６）（４０４ｍｇ、収率１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.39 (m, 3H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H).
【０１８９】
［製造例４５］ 化合物Ｉａ−４７（メチル ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４７）（２８．７ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.98 (s, 3H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.36 (br, 1H), 8.82 (m, 1H).
【０１９０】
［製造例４６］ 化合物Ｉａ−４８（ベンジル ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４８）（４４．４ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 5.43 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
【０１９１】
［製造例４７］ 化合物Ｉａ−４９（１，２，３，４−テトラヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール）の製造
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
製造例４８で得られる化合物（Ｉａ−５０）を用いて、製造法１０記載の方法に準じ、化合物（Ｉａ−４９）（２７６ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.90 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.7, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (br, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１９４】
［製造例４８］ 化合物Ｉａ−５０（１１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール）の製造
【０１９５】
【化２６】
【０１９６】
製造例５７で得られる化合物（Ｉｃ−３）を用いて、製造法８記載の方法に準じ、化合物（Ｉａ−５０）（２．３５ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.29-7.32 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.14 (m, 3H), 8.75 (br, 1H).
【０１９７】
［製造例４９］ 化合物Ｉａ−５１（７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−５１）（９９．４ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.86 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.0, 4.9, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.75 (br, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１９８】
［製造例５０］ 化合物Ｉｂ−１（７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール）の製造
【０１９９】
【化２７】
【０２００】
製造法４記載の方法に従い、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液をアルゴン下で１５分間攪拌した。その後、化合物（ＩＩＩｄ−１）（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩｃ−１）（３０９μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）を加え、１２０℃アルゴン下で攪拌した。２４時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１→１：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−１）（５２．９ｍｇ、収率１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz,THF-d4); δ 6.94 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
［製造例５１］ 化合物Ｉｂ−４（３−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドロ−１−イル）フェノール）の製造
【０２０１】
【化２８】
【０２０２】
製造法５に記載した方法に準じ、ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて得られる化合物（Ｖ−１）は、精製せずにそのまま、キシレン（１２ｍＬ）とパラジウムカーボン（１．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン下還流した。６時間後、室温に戻しセライトろ過をした後、減圧下で濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてＰＬＣプレートを用いたクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−４）（２６．１ｍｇ、収率２．２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０２０３】
［製造例５２］ 化合物Ｉｂ−５（７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール）の製造
【０２０４】
【化２９】
【０２０５】
製造法４記載の方法に従い、化合物（ＩＩｃ−２）と化合物（ＩＩＩｄ−２）を用いて化合物（ＩＶｃ−１）を得た。次いで、化合物（ＩＶｃ−１）（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（２０ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（４．２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（１４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１１．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃アルゴン下で攪拌した。４時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１→酢酸エチル）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−５）（５８．６ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 7.51 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０２０６】
［製造例５３］ 化合物Ｉｂ−６（７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）の製造
製造例５２に記載した方法に準じ、化合物（Ｉｂ−６）（８８．９ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 7.51-7.55 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).
【０２０７】
［製造例５４］ 化合物Ｉｂ−７（７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール）の製造
【０２０８】
【化３０】
【０２０９】
製造法２記載の方法に従い、化合物（ＩＩａ−３）（８４６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｂ−２）（４００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５９．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（1,10-phenanthroline）（８４．１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６０ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を１１０℃アルゴン下攪拌した。２４時間後、室温に戻しセライトろ過をし、減圧下で濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物として化合物（ＩＶｂ−１）（２２．４ｍｇ、収率＜２６％）を得た。ＤＭＡ（８．２ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（９．２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（３０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２５．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え１３０℃アルゴン下で攪拌した。１０時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてＰＬＣプレートを用いたクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−７）（７６．１ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, THF-d4); δ 7.36 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 10.8 (br, 1H).
【０２１０】
［製造例５５］ 化合物Ｉｃ−１（７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）の製造
【０２１１】
【化３１】
【０２１２】
製造法１０記載の方法に従い、化合物（ＶＩａ−１）（０．３５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｅ−１）（０．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）とを含む酢酸（３４ｍＬ）溶液を還流しながら攪拌した。２４時間後、室温に戻し減圧下で濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉｃ−１）（２８５ｍｇ、収率３５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.83-1.90 (m, 4H), 2.71-2.73 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.84 (br, 1H).
【０２１３】
［製造例５６］ 化合物Ｉｃ−２（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾロ−４（９Ｈ）−オン）の製造
【０２１４】
【化３２】
【０２１５】
製造法１１記載の方法に従い、化合物（ＶＩｂ−１）と化合物（ＩＩＩｂ−３）から、化合物（ＩＶｄ−１）を得た。
次いで、化合物（ＩＶｄ−１）（６１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（1,3-bis(diphenylphosphino)propane）（３７．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６０１ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（３０４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を１２０℃アルゴン下で攪拌した。５時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｃ−２）（８８．６ｍｇ、収率１９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ 2.15 (m, 2H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.3 (br, 1H).
【０２１６】
［製造例５７］ 化合物Ｉｃ−３（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール）の製造
【０２１７】
【化３３】
【０２１８】
製造法１０記載の方法に従い、市販品である化合物（ＶＩａ−２）と化合物（ＩＩＩｅ−２）から化合物（Ｉｃ−３）（３．３０ｇ、収率；定量的）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 2.96-3.11 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (br, 1H).
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の多環性含窒素複素環化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｇ５（ＫＳＰ：キネシンスピンドルタンパク質）は、モータータンパクの一種であり、癌細胞の細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持および紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１参照）。Ｅｇ５を阻害することにより、癌細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
下記式（Ａ）
【０００４】
【化１】
【０００５】
（式中、Ｘは、ＣＦ３又はＳ（Ｏ）ｎＲ１を表し、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＮＲ１ＣＳＮＲ２Ｒ３又はＮＲ１（Ｓ）ｎＲ２を表し、Ａ及びＢは、炭素又は窒素を表す）
【０００６】
で表される化合物が、ＫＳＰ阻害活性を有し、癌等の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００７】
また、テトラヒドロカルボリン化合物が、同じくＫＳＰ阻害活性を有することが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００６／００５０６３号公報
【特許文献２】特表２００７−５１８８２２号公報
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ、１９９５、８３、１１５９-１１６９
【非特許文献２】Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８、８、９０３-９１３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来、天然物類似の骨格を有する化合物をはじめとして、種々のＥｇ５阻害剤が知られているが、多くの化合物が実用化の観点から活性が不十分であり、化学構造が複雑で、化学合成が容易でないことから、多数の関連誘導体を用いた構造活性相関研究が困難であり、新規Ｅｇ５阻害剤の開発は、必ずしも満足できるものではない。本発明の課題は、カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の多環性含窒素複素環化合物を有効成分として含有する新規なＥｇ５阻害剤、及び該Ｅｇ５阻害剤を含有する抗癌剤、免疫抑制剤、免疫調整剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、これまでに報告されたＥｇ５阻害剤が有する共通の中心骨格に着目し、また、本発明者らが開発した効率的カルバゾール骨格合成法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００７、４５１６−４５１８）を用いて得られる種々のカルバゾール誘導体のスクリーニングを実施し、特に、カルバゾールの２位若しくは３位に置換基を有する誘導体が、従来のＥｇ５阻害剤よりも著しく高い阻害活性を示すことを見出した。さらに、類縁体の構造活性相関研究を展開し、カルバゾールの２位の炭素原子を窒素原子に置換したβ−カルボリン誘導体では、さらに約１０倍の阻害活性の増強が認められた。また、天然に存在し、類似のβ−カルボリン骨格を有するハルミン（ｈａｒｍｉｎｅ）にも中程度のＥｇ５阻害活性が認められ、β−カルボリン骨格を有する化合物もＥｇ５阻害剤として有用であることを見出した。即ち、本発明者らは、カルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の三環性或いはそれ以上の多環性の含窒素複素環化合物がＥｇ５阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
｛式中、
結合ａ−ｂ及びｃ−ｄは、同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｘ）＝［式中、Ｘは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基、置換若しくは非置換複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基又は置換若しくは非置換複素環アルキル基を表す）、ＯＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ３ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎは、０、１又は２を表し、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか、Ｒ６とＲ７が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ前記Ｒ６及びＲ７と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、ここで、Ｘが同時に複数存在する場合は、同一または異なっていてもよく、また、隣接する任意の二つのＸは、一緒になって置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、芳香族炭化水素環または複素環を形成してもよい］を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、結合ａ−ｂ及び／又はｃ−ｄが単結合を表すとき、Ｙ１〜Ｙ４は、オキソ基又はチオキソ基であってもよく、
Ｚは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基又はアミノ基の保護基を表す｝
で表される多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
【００１４】
また、本発明は、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化３】
【００１５】
（式中、Ｘ１〜Ｘ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルバゾール誘導体であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（３） Ｘ２及びＸ３が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、前記と同義である）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同義である）、置換若しくは非置換アリール基又はハロゲン原子であることを特徴とする上記（２）記載のＥｇ５阻害剤や、
（４） 置換若しくは非置換アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする上記（３）記載のＥｇ５阻害剤に関する。
【００１６】
また、本発明は、
（５） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｑ１ａ〜Ｑ４ａは、その少なくとも一つが窒素原子を表し、その他は前記Ｑ１〜Ｑ４の定義と同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルボリン誘導体であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（６） Ｑ２ａが、窒素原子であるβ−カルボリン誘導体であることを特徴とする上記（５）記載のＥｇ５阻害剤や、
（７） Ｙ２が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする上記（５）又は（６）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、
（８） 上記（１）〜（７）のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤や、
（９） 上記（１）〜（７）のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤又は免疫調整剤に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のカルバゾール誘導体、カルボリン誘導体等の多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するＥｇ５阻害剤は、細胞増殖抑制活性を有し、各種の癌に対して抗癌剤として使用することができ、また、免疫抑制剤、免疫調整剤等としても使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明において、Ｅｇ５阻害剤として使用される式（Ｉ）で表される化合物における各基の定義において、
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００２２】
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００２３】
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
【００２４】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２５】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。
【００２６】
複素環基は、脂環式複素環基及び芳香族複素環基を意味し、脂環式複素環基としては、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００２７】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２８】
複素環アルキル基は、その複素環部分が、前記脂肪族複素環基又は芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含み、具体的には、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリニルエチル、チアゾリジニルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル等の脂肪族複素環アルキル、及びピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等の芳香族複素環アルキルを挙げることができる。
【００２９】
含窒素複素環基としては、前記複素環基のうち、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
【００３０】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００３１】
脂環式炭化水素環は、例えば、炭素数５〜８の前記シクロアルキル基に対応する脂環式炭化水素環が、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００３２】
芳香族炭化水素環は、例えば、炭素数６〜１４の前記アリール基に対応する芳香族炭化水素環が、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等を挙げることができる。
【００３３】
複素環は前記複素環基に対応する複素環を意味し、例えば、前記脂環式複素環基に対応する５〜８員脂環式複素環が、具体的には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、オキサチアン、オキサジアジン、チアジアジン、ジチアジン等を挙げることができる。
【００３４】
また、前記芳香族複素環基に対応する５〜６員芳香族複素環が、具体的には、単環性芳香族複素環として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が、また、縮合芳香族複素環としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、キノキサリン等を挙げることができる。
【００３５】
アミノ基の保護基としては、アミノ酸のアミノ基の保護基として通常用いられているものがそのまま使用できるが、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３６】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環アルキル基、含窒素複素環基、脂環式炭化水素環、芳香族炭化水素環及び複素環における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環アルキル基、ＯＲ２１、ＯＣＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５ＣＯＲ２６、ＮＲ２７ＣＯＯＲ２８、ＮＲ２９ＳＯ２Ｒ３０、ＮＲ３１ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３４ＣＯＯＲ３５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３６（式中、ｍは、０、１又は２を表す）、ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８、ＣＯＲ３９、ＣＯＮＲ４０Ｒ４１、ニトロ基、シアノ基及びハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒ２１〜Ｒ４１は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基又は複素環アルキル基等を表し、Ｒ２３及びＲ２４、Ｒ３２及びＲ３３、Ｒ３７及びＲ３８、Ｒ４０及びＲ４１は、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
【００３７】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環アルキル基は、前記と同義であり、当該基は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した同様の置換基が挙げられる。
【００３８】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。
【００３９】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００４０】
本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物としては、三環性或いはそれ以上の多環性の含窒素複素環化合物であることが好ましく、当該化合物としては、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である）であれば特に制限されず、化合物（Ｉ）において、例えば、下記式（Ｉａ）
【００４１】
【化５】
【００４２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルバゾール誘導体が好ましい。
【００４３】
特に、化合物（Ｉａ）において、Ｘ２及び／又はＸ３に置換基を有する化合物がより好ましく、該置換基としては、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基等のアルキル基や、ヒドロキシ基や、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のアルコキシ基や、ホルミル基等のアルカノイル基や、カルボキシル基や、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基や、フェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基等のアリール基や、フルオロ基等のハロゲン原子などが例示され、特に、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
【００４４】
また、化合物（Ｉ）において、Ｑ１〜Ｑ４の少なくとも一つが窒素原子である下記式（Ｉｂ）
【００４５】
【化６】
【００４６】
（式中、Ｑ１ａ〜Ｑ４ａ、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルボリン誘導体が好ましく、特に、Ｑ２ａが窒素原子であるβ−カルボリン誘導体がより好ましい。該化合物においても、Ｙ２が、置換基としてトリフルオロメチル基を有する化合物が好ましい。
【００４７】
本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（Ｉ）の製造法の例について、以下に説明するが、これらの製造法に限定されるものではなく、また、試薬として入手可能な化合物もある。
【００４８】
製造法１．
本発明で使用される化合物（Ｉ）は、文献（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００７、４５１６−４５１８）記載の方法又はこれらの方法に準じて下記製造法によって製造することができる。
【００４９】
【化６】
【００５０】
（式中、Ｌは、脱離基を表し、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００５１】
Ｌの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜８のアルキルスルホニルオキシ基が、また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１４のアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子およびアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
【００５２】
（工程１）
アリール化合物（ＩＩａ）とアミン化合物（ＩＩＩａ）とを、遷移金属触媒、配位子、及び塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより、Ｎ−アリール化したジアリールアミン化合物（ＩＶａ）を得ることができる。
【００５３】
遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化銅（I）、ヨウ化銅（I）、酸化銅（I）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられ、遷移金属触媒は、化合物（ＩＩａ）に対して、５〜１０モル％、配位子は、化合物（ＩＩａ）に対して、５〜２０モル％用いられる。
【００５４】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
また、必要により、ピバル酸等の有機酸を添加してもよい。
なお、化合物（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００５５】
（工程２）
工程１で得られる化合物（ＩＶａ）を、適当な不活性な溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間、酸化カップリング反応に付すことにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
酸化反応は、酸素又は空気中の酸素を酸化剤とし、酸素又は空気を開放系で通気しながら行うか、酸素又は空気を加圧下に密閉系で行ってもよい。
溶媒は、工程１で例示した溶媒が同様に使用できるが、酢酸又は酢酸とトルエンの混合溶媒が好ましく用いられる。
反応は、工程１で得られる化合物（ＩＶａ）を単離、必要により精製して工程２の原料として供することも可能であるが、工程１で得られる化合物（ＩＶａ）を単離、精製することなく、そのまま工程２の反応を行うことも可能である。
【００５６】
製造法２．
【００５７】
【化７】
【００５８】
（式中、Ｌ１及びＬ２は、同一又は異なって、前記Ｌと同義であり、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００５９】
アリール化合物（ＩＩａ）とアミン化合物（ＩＩＩｂ）とから、製造法１、工程１に記載の方法に準じてジアリールアミン化合物（ＩＶｂ）を得ることができ、さらに、化合物（ＩＶｂ）から、製造法１、工程１に記載の方法に準じて目的化合物（Ｉ）を製造することがきる。
反応は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）から、製造法１、工程１に記載の方法により生成する化合物（ＩＶｂ）を、一旦単離、必要により精製し、さらに、製造法１、工程１に記載の方法に付すことにより目的化合物（Ｉ）を得ることができる。或いは、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）から、製造法１、工程１に記載の方法により、途中生成する化合物（ＩＶｂ）を単離、精製することなく、直接目的化合物（Ｉ）を得ることもできる。
なお、化合物（ＩＩＩｂ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００６０】
製造法３．
【００６１】
【化８】
【００６２】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００６３】
化合物（Ｉ）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００７，１５、２３３１−２３３６）に記載された方法又はこれらの方法に準じて、化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｃ）とから、製造法２に記載の方法に従って製造することができる。
なお、化合物（ＩＩｂ）及び（ＩＩＩｃ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００６４】
製造法４．
【００６５】
【化９】
【００６６】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００６７】
化合物（Ｉ）は、文献（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００７、４６、１６２７−１６２９）に記載された方法又はこれらの方法に準じて、化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＩＩＩｄ）とから、製造法２に記載の方法に準じて製造することができる。
なお、化合物（ＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００６８】
製造法５．
【００６９】
【化１０】
【００７０】
（式中、Ｘ１ａは、Ｘ１の定義中の置換若しくは非置換アリール基を表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００７１】
ベンズアルデヒド類（Ｘ１ａ−ＣＨＯ）を用いて、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００７、４８、１３７９−１３８３）に記載された方法に準じて得られる化合物（Ｖ）を用い、酸化剤の存在下に反応し、Ｑ２が窒素原子であるβ−カルボリン化合物（Ｉｂａ）を得ることができる。
酸化剤としては、酸素、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、塩素酸カリウム、二クロム酸カリウム、パラジウムカーボン等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
なお、化合物（Ｖ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００７２】
製造法６．
【００７３】
【化１１】
【００７４】
（式中、Ｚａは、置換若しくは非置換アルキル基を表し、Ｑ１〜Ｑ３及びＹ１〜Ｙ４は、前記と同義である）
【００７５】
化合物（Ｉ）において、Ｚがアルキル基である化合物（Ｉｅ）は、Ｚが水素原子である化合物（Ｉｄ）をアルキル化剤及び塩基存在下に反応させることにより得ることができる。
アルキル化剤としては、前記定義したアルキル基のハロゲン化物、ジアルキル硫酸等が挙げられ、具体的には、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ジメチル硫酸等が例示され、アルキル化剤は、化合物（Ｉｄ）に対して、１〜３当量用いられる。
使用される塩基、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００７６】
製造法７．
【００７７】
【化１２】
【００７８】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４及びＺは、前記と同義である）
【００７９】
化合物（Ｉｆ）を用いて、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００７、６３、１０２９０−１０２９９）に記載された方法に準じてＹ３がホルミル化された化合物（Ｉｇ）を得ることができる。
化合物（Ｉｆ）を、ＤＭＦとオキシ塩化リン、塩化オキサリル、リン酸トリクロリド等の求電子剤とから得られるビールスマイヤー試薬の存在下に反応させることにより、Ｙ３がホルミル化された化合物（Ｉｇ）を得ることができる。
使用される塩基、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００８０】
製造法８．
【００８１】
【化１３】
【００８２】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ３、Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００８３】
Ｙ１とＹ２とが一緒になって芳香環を形成している、例えば、化合物（Ｉｈ）は、結合ｃ−ｄが単結合である、例えば、化合物（Ｉｃａ）を用いて、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００６、７、１０２１−１０２２）に記載された方法に準じ、酸化剤存在下に反応させることにより、得ることができる。
酸化剤としては、製造法５に例示したものが、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００８４】
製造法９．
【００８５】
【化１４】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ３、Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００８６】
Ｙ１とＹ２とが一緒になって脂環式炭化水素環を形成している、例えば、化合物（Ｉｉ）は、Ｙ１とＹ２とが一緒になって芳香環を形成している、例えば、化合物（Ｉｈ）を還元剤存在下に、反応させることにより得ることができる。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤やナトリウムなどのアルカリ金属等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００８７】
製造法１０．
【００８８】
【化１５】
【００８９】
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
【００９０】
化合物（Ｉ）において、結合ａ−ｂ及びｃ−ｄが単結合である化合物（Ｉｃｂ）は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６０、８、６７−７２）に記載された方法に準じて、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＩＩＩｅ）とを塩酸等の無機酸又は酢酸、プロピオン酸等の有機酸存在下反応させることにより得ることができる。
これら酸は溶媒としても用いられ、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
なお、化合物（ＶＩａ）及び（ＩＩＩｅ）は、市販品として入手可能であるか、常法により製造することができる。
【００９１】
製造法１１．
【００９２】
【化１６】
【００９３】
（式中、Ｙ４ａ及びＹ４ｂは、同一又は異なって、オキソ基又はチオキソ基を表し、Ｌ、Ｑ１〜Ｑ４、Ｙ１〜Ｙ３及びＺは、前記と同義である）
【００９４】
化合物（Ｉｃｂ）において、Ｙ４が、オキソ基又はチオキソ基である化合物（Ｉｃｃ）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００７、１７、２６９９−２７０２）に記載された方法に従い、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）とから、化合物（ＩＶｄ）を得、次いで、製造法１、工程１に記載の方法に準じて製造することができる。
【００９５】
製造法１２．
Ｘ１〜Ｘ４及びＹ１〜Ｙ４等における各種置換基は、上記各製造法で得られる化合物（Ｉ）における当該置換基を修飾することにより得ることもできる。以下、これら置換基の修飾による製造法の例について説明するが、これら製造法に限定されない。
【００９６】
製造法１２．１（ヒドロキシメチル化）
化合物（Ｉ）における置換基Ｘ１〜Ｘ４及びＹ１〜Ｙ４等の少なくとも一つがアルコキシカルボニル基等のカルボン酸エステルである化合物（Ｉ）を、還元剤存在下に反応させることにより、化合物（Ｉ）の当該置換基がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ）を得ることができる。
還元剤としては、製造法９に例示したヒドリド還元剤が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００９７】
製造法１２．２（カルボキシル化）
製造法１２．１と同様に、置換基としてカルボン酸エステルを有する化合物（Ｉ）を、塩基存在下に反応させることにより、当該置換基がカルボキシル基である化合物（Ｉ）を得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００９８】
製造法１２．３（アルコキシ化）
化合物（Ｉ）における置換基Ｘ１〜Ｘ４及びＹ１〜Ｙ４等の少なくとも一つがヒドロキシ基である化合物（Ｉ）を、アルキル化剤及ルイス酸存在下に反応させることにより、当該置換基がアルコキシ基である化合物（Ｉ）を得ることができる。
アルキル化剤としては、製造法６で例示したものが、ルイス酸としては、塩化チタン(IV)、フッ化ホウ素(III)、塩化スズ(IV)、トリメチルシリルトリフラート、ヨードトリメチルシラン等が挙げられ、反応溶媒、反応温度、時間等は、製造例１、工程１に例示したとほぼ同様の条件で行うことができる。
【００９９】
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【０１００】
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１０１】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１０２】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＥｇ５阻害剤として使用することができる。
【０１０３】
本発明のＥｇ５阻害剤として使用できる化合物（Ｉ）の具体例を下記表１〜５に示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
なお、表１〜５中、２−ヒドロキシカルバゾール（化合物Ｉａ−２８）、９Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド（化合物Ｉａ−３４）及び天然物である１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；ｈａｒｍａｎ（化合物Ｉｂ−２）、７−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；ｈａｒｍｉｎｅ（化合物Ｉｂ−３）等は市販品としても入手可能である。
【０１１０】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【０１１１】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【０１１２】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【０１１３】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【０１１４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１１５】
（Ｅｇ５阻害活性：Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ阻害試験）
Ｅｇ５阻害活性は、Ｅｇ５がＡＴＰを消費しながら微小管上を移動するモータータンパク質であるため、ＡＴＰａｓｅ活性（ＡＴＰの消費量）指標として、その阻害活性を見積もった。
【０１１６】
本試験は、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、９、９８９−９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で１０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチュブリンタンパク質から調製したマイクロチューブルを含む。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（プロメガ(Promega)社；Kinase-Glo Plus assay）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。
【０１１７】
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝ 100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
【０１１８】
L0：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem：試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
【０１１９】
その試験結果を表６に示す。また、ＡＴＰの加水分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）についての結果を表７に示す。
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
【表７】
【実施例２】
【０１２２】
（細胞増殖阻害試験）
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン‐ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【０１２３】
細胞増殖スコア（％）＝ １００ ｘ ＭＳ ／ ＭＤ
【０１２４】
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【０１２５】
その試験結果を表８に示す。
【０１２６】
【表８】
【実施例３】
【０１２７】
化合物（Ｉａ−２０）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例４】
【０１２８】
常法により、化合物（Ｉａ−２０）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【０１２９】
［製造例１］ 化合物Ｉａ−１（９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１３０】
【化１７】
【０１３１】
製造法１記載の方法に従い、化合物（ＩＩａ−１）（４５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩａ−１）（２０．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．４９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（2-dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl）（１４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（０．４ｍＬ）溶液を１００℃アルゴン下で攪拌した。１時間後、室温に戻し酢酸（１．６ｍＬ）を加え、１００℃、酸素雰囲気下で攪拌した。１０時間後室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−１）（２３．１ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.22 -7.26 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 4H), 8.03 (br, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
【０１３２】
［製造例２］ 化合物Ｉａ−２（１−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２）（７．２５ｍｇ、収率２０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 2.48 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.81 (br, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１３３】
［製造例３］ 化合物Ｉａ−３（メチル ８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３）（２６．８ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.58 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.80 (s, 1H).
【０１３４】
［製造例４］ 化合物Ｉａ−４（１−トリフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４）（５．０１ｍｇ、収率１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.24-7.28 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 (br, 1H).
【０１３５】
［製造例５］ 化合物Ｉａ−５（１−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１３６】
【化１８】
【０１３７】
製造法３記載の方法に従い、化合物（ＩＩｂ−１）（１４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｃ−１）（１６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（tricyclohexylphosphonium tetrafluoroborate）（３６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルモルホリン（５．０ｍＬ）溶液を１３０℃アルゴン下で攪拌した。３０時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−５）（９１．０ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.55 (s, 9H), 7.19 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (br, 1H).
【０１３８】
［製造例６］ 化合物Ｉａ−６（（９Ｈ−カルバゾロ−１−イル）メタノール）の製造
製造法１２．１記載の方法に従い、化合物（Ｉａ）において、Ｘ１がメトキシカルボニル基である化合物（５５８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃アルゴン下ゆっくり加えた。３０分後、０℃で攪拌しながら飽和酒石酸水溶液を添加し、セライトろ過を行った。減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−６）（３７９ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.94 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.83 (br, 1H).
【０１３９】
［製造例７］ 化合物Ｉａ−７（１−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例５に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−７）（１１６ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.24 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (br, 1H).
【０１４０】
［製造例８］ 化合物Ｉａ−８（３−（９Ｈ−カルバゾロ−１−イル）フェノール）の製造
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
製造法３記載の方法に従い、酢酸パラジウム（１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene）（２８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で１５分間攪拌した。その後、化合物（ＩＩｂ−２）（４５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩＩｃ−２）（３４３μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（５１４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１３ｍＬ）を加え、１２０℃アルゴン下で攪拌した。１２時間後、セライトろ過をし、減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１．８ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（２．０３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（６．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え１３０℃アルゴン下で攪拌した。３時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−８）（３１．１ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 5.23 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 4H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.34 (br, 1H).
【０１４３】
［製造例９］ 化合物Ｉａ−９（メチル ３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−９）（２０．１ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.55 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 9.74 (br, 1H).
【０１４４】
［製造例１０］ 化合物Ｉａ−１０（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ化合物（Ｉａ−１０）（２４．９ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.54 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.09 (d, J = 7.8, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.80 (br, 1H).
【０１４５】
［製造例１１］ 化合物Ｉａ−１１（２−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１１）（２２．５ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.88 (br, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１４６】
［製造例１２］ 化合物Ｉａ−１２（２−メチル−７−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１２）（３９．６ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, THF-d4); δ 2.49 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.2 (br, 1H).
【０１４７】
［製造例１３］ 化合物Ｉａ−１３（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１３）（３．９９ｍｇ、収率８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.54 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
【０１４８】
［製造例１４］ 化合物Ｉａ−１４（３−フルオロ−７−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１４）（２８．３ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).
【０１４９】
[製造例１５] 化合物Ｉａ−１５（３−トリフルオロメチル−７−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１５）（３８．９ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (br, 1H), 8.27 (s, 1H).
【０１５０】
[製造例１６] 化合物Ｉａ−１６（1−（７−メチル−９Ｈ−カルバゾロ−３−イル）エタノン）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１６）（３４．８ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０１５１】
[製造例１７] 化合物Ｉａ−１７（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１７）（５０．９ｍｇ、収率：定量的）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.52 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０１５２】
［製造例１８］ 化合物Ｉａ−１８（メチル ７−メチル−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−１８）（２４．５ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.49 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１５３】
［製造例１９］ 化合物Ｉａ−１９（２−ジフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１５４】
【化２０】
【０１５５】
製造法２記載の方法に従い、化合物（ＩＩａ−２）（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｂ−１）（２７８μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)−クロロホルム付加体（tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)-chloroform adduct）（１２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシルクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ)ビフェニル（2-dicylclohexylphosphino-2’-(N,N-dimethylamino)biphenyl）（９５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液を１００℃アルゴン下で攪拌した。２時間後、セライトろ過をし、減圧下で濃縮した。ＤＭＡ（２０ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（２７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（８９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（７４．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え１３０℃アルゴン下で攪拌した。２時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−１９）（１１２ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.81 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (br, 1H).
【０１５６】
［製造例２０］ 化合物Ｉａ−２０（２−トリフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２０）（１６．０ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.29 (ddd, J = 8.0, 2.4, 2.2 Hz, 1H), 748-7.50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (br, 1H).
【０１５７】
［製造例２１］ 化合物Ｉａ−２１（２−トリフルオロメチル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２１）（９１．２ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.42 (s, 9H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H).
【０１５８】
[製造例２２] 化合物Ｉａ−２２（２−トリフルオロメチル−９−メチルカルバゾール）の製造
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
製造法６記載の方法に従い、製造例２０で得られる化合物（Ｉａ−２０）（２０．８ｍｇ、８８．４μｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．８ｍＬ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（３．８９ｍＬ、９７．３μｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下加えた。１５分後、ヨードメタン（１１．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え室温で１０時間攪拌した。水で反応を停止させ、エーテルで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−２２）（１８ｍｇ、収率８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 3.87 (s, 3H), 7.28 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１６１】
［製造例２３］ 化合物Ｉａ−２３（２−エチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２３）（７８．３ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.30-1.33 (m, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.87 (br, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１６２】
［製造例２４］ 化合物Ｉａ−２４（２−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２４）（６０．０ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.00-3.08 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１６３】
［製造例２５］ 化合物Ｉａ−２５（２−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物Ｉａ−２５（２７．７ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.42 (s, 9H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.91 (br, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０１６４】
［製造例２６］ 化合物Ｉａ−２６（７−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸）の製造
【０１６５】
【化２２】
【０１６６】
製造法１２．２記載の方法に従い、製造例２７で得られる化合物（Ｉａ−２７）（３４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．２ｍＬ）の攪拌溶液に１Ｍ水酸化リチウム（２４８μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え還流した。４時間後、室温に戻した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてＰＬＣプレートを用いたクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−２６）（５．５０ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, THF-d4); δ 1.32 (s, 9H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (m, 1H).
【０１６７】
［製造例２７］ 化合物Ｉａ−２７（７−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 メチルエステル）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−２７）（５３．５ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.43 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
【０１６８】
［製造例２８］ 化合物Ｉａ−２９（２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ化合物（Ｉａ−２９）（２０．９ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.90 (s, 3H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.98 (br, 1H).
【０１６９】
［製造例２９］ 化合物Ｉａ−３０（メチル ２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−６−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３０）（４０．８ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.38 (br, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０１７０】
［製造例３０］ 化合物Ｉａ−３１（２−トリフルオロメトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３１）（２８．６ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.09 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H).
【０１７１】
［製造例３１］ 化合物Ｉａ−３２（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
【０１７２】
【化２３】
【０１７３】
製造法１２．３記載の方法に従い、市販品として入手した化合物（Ｉａ−２８）（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、過塩素酸マグネシウム（２４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２４時間後、水で反応を停止させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１５：１→１０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−３２）（５７．８ｍｇ、収率２２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.48 (s, 9H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (br, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１７４】
［製造例３２］ 化合物Ｉａ−３３（２−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３３）（２９．２ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 7.16 (dd, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 7.34-7.51 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.3 (s, 1H).
【０１７５】
［製造例３３］ 化合物Ｉａ−３５（９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸）の製造
製造例２６に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３５）（１０．６ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 7.10 (ddd, J = 7.4, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 1.1, 0.9 Hz, 1H).
【０１７６】
［製造例３４］ 化合物Ｉａ−３６（メチル ９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート）の製造
製造例５に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３６）（１５７ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 3.97 (s, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.30 (br, 1H).
【０１７７】
［製造例３５］ 化合物Ｉａ−３７（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３７）（２１．１ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.15 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.7 Hz 1H), 7.23 (ddd, J = 7.8, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (br, d, J = 7.8 Hz, 2H).
【０１７８】
[製造例３６] 化合物Ｉａ−３８（３−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−３８）（１６．７ｍｇ、収率４６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 2.53 (s, 3H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (br, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１７９】
[製造例３７] 化合物Ｉａ−３９（３−トリフルオロメチル−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ化合物（Ｉａ−３９）（７．４８ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 2.54 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 8.31 (s, 1H).
【０１８０】
［製造例３８］ 化合物Ｉａ−４０（メチル ６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４０）（３７．３ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 2.49 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.58 (s, 1H).
【０１８１】
［製造例３９］ 化合物Ｉａ−４１（３−トリフルオロメチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４１）（３３．９ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.29 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (br, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０１８２】
［製造例４０］ 化合物Ｉａ−４２（３−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４２）（１９．２ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.44 (s, 9H), 7.21 (ddd, J = 8.0, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (br, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H).
【０１８３】
［製造例４１］ 化合物Ｉａ−４３（メチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４３）（５２．９ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 1.45 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０１８４】
［製造例４２］ 化合物Ｉａ−４４（３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４４）（１０．３ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.93 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.8, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１８５】
［製造例４３］ 化合物Ｉａ−４５（３−フェニル−９Ｈ−カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４５）（３１．６ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.23-7.27 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 5H), 7.66-7.72 (m, 3H), 8.07 (br, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０１８６】
［製造例４４］ 化合物Ｉａ−４６（９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド）の製造
【０１８７】
【化２４】
【０１８８】
製造法７記載の方法に従い、リン酸トリクロリド（１．５ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５．０ｍＬ）を０℃アルゴン下ゆっくり加え、室温で１時間攪拌した後、製造例１で得られる化合物（Ｉａ−１）（２．７０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１０時間攪拌後、水で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５０：１→２０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉａ−４６）（４０４ｍｇ、収率１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7.39 (m, 3H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H).
【０１８９】
［製造例４５］ 化合物Ｉａ−４７（メチル ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４７）（２８．７ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 3.98 (s, 3H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.36 (br, 1H), 8.82 (m, 1H).
【０１９０】
［製造例４６］ 化合物Ｉａ−４８（ベンジル ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−４８）（４４．４ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 5.43 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
【０１９１】
［製造例４７］ 化合物Ｉａ−４９（１，２，３，４−テトラヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール）の製造
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
製造例４８で得られる化合物（Ｉａ−５０）を用いて、製造法１０記載の方法に準じ、化合物（Ｉａ−４９）（２７６ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.90 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.7, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (br, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１９４】
［製造例４８］ 化合物Ｉａ−５０（１１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール）の製造
【０１９５】
【化２６】
【０１９６】
製造例５７で得られる化合物（Ｉｃ−３）を用いて、製造法８記載の方法に準じ、化合物（Ｉａ−５０）（２．３５ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.29-7.32 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.14 (m, 3H), 8.75 (br, 1H).
【０１９７】
［製造例４９］ 化合物Ｉａ−５１（７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール）の製造
製造例１に記載した方法に準じ、化合物（Ｉａ−５１）（９９．４ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.86 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.0, 4.9, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.75 (br, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１９８】
［製造例５０］ 化合物Ｉｂ−１（７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール）の製造
【０１９９】
【化２７】
【０２００】
製造法４記載の方法に従い、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液をアルゴン下で１５分間攪拌した。その後、化合物（ＩＩＩｄ−１）（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＩｃ−１）（３０９μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）を加え、１２０℃アルゴン下で攪拌した。２４時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１→１：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−１）（５２．９ｍｇ、収率１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz,THF-d4); δ 6.94 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
［製造例５１］ 化合物Ｉｂ−４（３−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドロ−１−イル）フェノール）の製造
【０２０１】
【化２８】
【０２０２】
製造法５に記載した方法に準じ、ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて得られる化合物（Ｖ−１）は、精製せずにそのまま、キシレン（１２ｍＬ）とパラジウムカーボン（１．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン下還流した。６時間後、室温に戻しセライトろ過をした後、減圧下で濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてＰＬＣプレートを用いたクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−４）（２６．１ｍｇ、収率２．２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０２０３】
［製造例５２］ 化合物Ｉｂ−５（７−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール）の製造
【０２０４】
【化２９】
【０２０５】
製造法４記載の方法に従い、化合物（ＩＩｃ−２）と化合物（ＩＩＩｄ−２）を用いて化合物（ＩＶｃ−１）を得た。次いで、化合物（ＩＶｃ−１）（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（２０ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（４．２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（１４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１１．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃アルゴン下で攪拌した。４時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１→酢酸エチル）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−５）（５８．６ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 7.51 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０２０６】
［製造例５３］ 化合物Ｉｂ−６（７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）の製造
製造例５２に記載した方法に準じ、化合物（Ｉｂ−６）（８８．９ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD); δ 7.51-7.55 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).
【０２０７】
［製造例５４］ 化合物Ｉｂ−７（７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール）の製造
【０２０８】
【化３０】
【０２０９】
製造法２記載の方法に従い、化合物（ＩＩａ−３）（８４６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｂ−２）（４００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５９．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（1,10-phenanthroline）（８４．１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６０ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を１１０℃アルゴン下攪拌した。２４時間後、室温に戻しセライトろ過をし、減圧下で濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物として化合物（ＩＶｂ−１）（２２．４ｍｇ、収率＜２６％）を得た。ＤＭＡ（８．２ｍＬ）を加え、さらに酢酸パラジウム（９．２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（３０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２５．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え１３０℃アルゴン下で攪拌した。１０時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてＰＬＣプレートを用いたクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｂ−７）（７６．１ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, THF-d4); δ 7.36 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 10.8 (br, 1H).
【０２１０】
［製造例５５］ 化合物Ｉｃ−１（７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）の製造
【０２１１】
【化３１】
【０２１２】
製造法１０記載の方法に従い、化合物（ＶＩａ−１）（０．３５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）と化合物（ＩＩＩｅ−１）（０．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）とを含む酢酸（３４ｍＬ）溶液を還流しながら攪拌した。２４時間後、室温に戻し減圧下で濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固体として化合物（Ｉｃ−１）（２８５ｍｇ、収率３５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 1.83-1.90 (m, 4H), 2.71-2.73 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.84 (br, 1H).
【０２１３】
［製造例５６］ 化合物Ｉｃ−２（７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾロ−４（９Ｈ）−オン）の製造
【０２１４】
【化３２】
【０２１５】
製造法１１記載の方法に従い、化合物（ＶＩｂ−１）と化合物（ＩＩＩｂ−３）から、化合物（ＩＶｄ−１）を得た。
次いで、化合物（ＩＶｄ−１）（６１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（1,3-bis(diphenylphosphino)propane）（３７．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６０１ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（３０４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を１２０℃アルゴン下で攪拌した。５時間後、室温に戻し減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、薄い黄白色固体として化合物（Ｉｃ−２）（８８．６ｍｇ、収率１９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ 2.15 (m, 2H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.3 (br, 1H).
【０２１６】
［製造例５７］ 化合物Ｉｃ−３（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール）の製造
【０２１７】
【化３３】
【０２１８】
製造法１０記載の方法に従い、市販品である化合物（ＶＩａ−２）と化合物（ＩＩＩｅ−２）から化合物（Ｉｃ−３）（３．３０ｇ、収率；定量的）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 2.96-3.11 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (br, 1H).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
結合ａ−ｂ及びｃ−ｄは、同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｘ）＝［式中、Ｘは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基、置換若しくは非置換複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基又は置換若しくは非置換複素環アルキル基を表す）、ＯＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ３ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎは、０、１又は２を表し、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか、Ｒ６とＲ７が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ前記Ｒ６及びＲ７と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、ここで、Ｘが同時に複数存在する場合は、同一または異なっていてもよく、また、隣接する任意の二つのＸは、一緒になって置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、芳香族炭化水素環または複素環を形成してもよい］を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、結合ａ−ｂ及び／又はｃ−ｄが単結合を表すとき、Ｙ１〜Ｙ４は、オキソ基又はチオキソ基であってもよく、
Ｚは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基又はアミノ基の保護基を表す｝
で表される多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルバゾール誘導体であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項３】
Ｘ２及びＸ３が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、前記と同義である）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同義である）、置換若しくは非置換アリール基又はハロゲン原子であることを特徴とする請求項２記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項４】
置換若しくは非置換アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項３記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【化３】
（式中、Ｑ１ａ〜Ｑ４ａは、その少なくとも一つが窒素原子を表し、その他は前記Ｑ１〜Ｑ４の定義と同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルボリン誘導体であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項６】
Ｑ２ａが、窒素原子であるβ−カルボリン誘導体であることを特徴とする請求項５記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項７】
Ｙ２が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項５又は６のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤又は免疫調整剤。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
結合ａ−ｂ及びｃ−ｄは、同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、同一又は異なって、窒素原子又は−Ｃ（Ｘ）＝［式中、Ｘは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基、置換若しくは非置換複素環アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換複素環基又は置換若しくは非置換複素環アルキル基を表す）、ＯＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、前記Ｒ１と同義である）、ＮＲ３ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎは、０、１又は２を表し、Ｒ５は、前記Ｒ１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、前記Ｒ１と同義であるか、Ｒ６とＲ７が一緒になって、置換もしくは非置換含窒素複素環基を形成してもよい）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記Ｒ１と同義である）、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ前記Ｒ６及びＲ７と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、ここで、Ｘが同時に複数存在する場合は、同一または異なっていてもよく、また、隣接する任意の二つのＸは、一緒になって置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、芳香族炭化水素環または複素環を形成してもよい］を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、結合ａ−ｂ及び／又はｃ−ｄが単結合を表すとき、Ｙ１〜Ｙ４は、オキソ基又はチオキソ基であってもよく、
Ｚは、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基又はアミノ基の保護基を表す｝
で表される多環性含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ４は、同一又は異なって、前記Ｘと同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルバゾール誘導体であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項３】
Ｘ２及びＸ３が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、前記と同義である）、ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同義である）、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同義である）、置換若しくは非置換アリール基又はハロゲン原子であることを特徴とする請求項２記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項４】
置換若しくは非置換アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項３記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【化３】
（式中、Ｑ１ａ〜Ｑ４ａは、その少なくとも一つが窒素原子を表し、その他は前記Ｑ１〜Ｑ４の定義と同義であり、Ｙ１〜Ｙ４及びＺは、前記と同義である）
で表されるカルボリン誘導体であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項６】
Ｑ２ａが、窒素原子であるβ−カルボリン誘導体であることを特徴とする請求項５記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項７】
Ｙ２が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項５又は６のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤又は免疫調整剤。
【公開番号】特開２０１２−５１８０４（Ｐ２０１２−５１８０４Ａ）
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３３１９６３（Ｐ２００８−３３１９６３）
【出願日】平成２０年１２月２６日（２００８．１２．２６）
【出願人】（５０４１３２２７２）国立大学法人京都大学 (1,269)
【出願人】（５０６３７４７０８）一般社団法人ファルマＩＰ (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月２６日（２００８．１２．２６）
【出願人】（５０４１３２２７２）国立大学法人京都大学 (1,269)
【出願人】（５０６３７４７０８）一般社団法人ファルマＩＰ (9)
【Ｆターム（参考）】
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