ＦＬＴ３阻害剤とファルネシル転移酵素阻害剤を用いたＦＬＴ３キナーゼの相乗的モジュレーション
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法に向けたものであり、この方法は式（Ｉ’）で表される化合物から選択したＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（またはし易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法も本発明に包含させる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記被験体に
【化１】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を阻害する方法であって、前記被験体に
【化２】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項３】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記被験体に
【化３】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項４】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を低下させる方法であって、前記被験体に
【化４】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項５】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化５】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化６】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項７】
細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記細胞を
【化７】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項８】
細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を阻害する方法であって、前記細胞を
【化８】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項９】
細胞における細胞増殖を阻害する方法であって、前記細胞を
【化９】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）
【化１０】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に
【化１１】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）
【化１２】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に
【化１３】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）
【化１４】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物阻害、を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３１】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化１５】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）
【化１６】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４１】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化１７】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４６】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が式（Ｉ）：
【化１８】
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジル-Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキルまたは式 −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９（ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，Ｒ９はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである）で表される基であり；
Ｒ２，Ｒ３ およびＲ１６ は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノ-Ｃ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３ が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ４ およびＲ５ は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ-Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル ，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、或はＲ６と Ｒ７が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （ｃ−１）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）-アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは式
−Ｏ−Ｒ１０ （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０ （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２ （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，式 −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-カルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル-カルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６ アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたは式 −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；Ｒ１３は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１４は水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これの立体異性体形態物、製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩を含んで成る請求項１−５０のいずれか記載の方法。
【請求項５２】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＸ が酸素でありそして前記破線が結合を表す式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ１ が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；Ｒ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシでありそしてＲ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式 −ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシまたは式 −Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素またはあＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５１記載の方法。
【請求項１】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記被験体に
【化１】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を阻害する方法であって、前記被験体に
【化２】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項３】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記被験体に
【化３】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項４】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を低下させる方法であって、前記被験体に
【化４】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項５】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化５】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化６】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項７】
細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記細胞を
【化７】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項８】
細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を阻害する方法であって、前記細胞を
【化８】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項９】
細胞における細胞増殖を阻害する方法であって、前記細胞を
【化９】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）
【化１０】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に
【化１１】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）
【化１２】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に
【化１３】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）
【化１４】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物阻害、を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３１】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化１５】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）
【化１６】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４１】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化１７】
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４６】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が式（Ｉ）：
【化１８】
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジル-Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキルまたは式 −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９（ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，Ｒ９はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである）で表される基であり；
Ｒ２，Ｒ３ およびＲ１６ は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノ-Ｃ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３ が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ４ およびＲ５ は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ-Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル ，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、或はＲ６と Ｒ７が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ− （ｃ−１）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）-アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは式
−Ｏ−Ｒ１０ （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０ （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２ （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，式 −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-カルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル-カルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６ アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたは式 −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；Ｒ１３は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１４は水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これの立体異性体形態物、製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩を含んで成る請求項１−５０のいずれか記載の方法。
【請求項５２】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＸ が酸素でありそして前記破線が結合を表す式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ１ が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；Ｒ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシでありそしてＲ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式 −ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシまたは式 −Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素またはあＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５１記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図７ａ−ｃ】
【図８ａ−ｄ】
【図９ａ−ｂ】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１１ａ−ｃ】
【図１２ａ−ｄ】
【図１３】
【図１３】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図３】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図６】
【図７ａ−ｃ】
【図８ａ−ｄ】
【図９ａ−ｂ】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１０】
【図１１ａ−ｃ】
【図１２ａ−ｄ】
【図１３】
【図１３】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【公表番号】特表２００８−５４３７７２（Ｐ２００８−５４３７７２Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５９５２（Ｐ２００８−５１５９５２）
【出願日】平成１８年６月７日（２００６．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８１５５
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月７日（２００６．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８１５５
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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