本発明は、FcγRIIA、特にヒトFcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIB、特にヒトFcγRIIBと特異的に結合する抗体またはそのフラグメントに関する。本発明はまた、癌、好ましくはＢ細胞悪性腫瘍、特にＢ細胞慢性リンパ性白血病もしくは非ホジキンリンパ腫、自己免疫疾患、炎症性疾患、IgE依存性アレルギー疾患、またはそれらの１以上の症状を治療、予防、管理、または改善するための単剤療法としての、抗FcγRIIB抗体またはその抗原結合フラグメントの使用も提供する。本発明は、本発明の抗体を投与して治療用抗体のエフェクター機能を高めることにより、治療用抗体の治療効果を増大させる方法を提供する。本発明はまた、本発明の抗体を投与することにより、ワクチン組成物の効力を増大させる方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然ヒトFcγRIIAと結合するよりも高い親和性で天然ヒトFcγRIIBの細胞外ドメインと特異的に結合する、単離された抗体またはそのフラグメント。
【請求項２】
前記抗体が2B6抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記2B6抗体がヒト化されている、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体がヒト抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ヒト化2B6が、配列番号24のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号18、配列番号20、または配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項３に記載の抗体。
【請求項６】
重鎖のFcドメインに少なくとも1つの改変をさらに含んでなる、請求項１または５に記載の抗体
【請求項７】
前記抗体の重鎖のFcドメインが、240、243、247、255、270、292、300、316、370、392、396、416、419、または421位に少なくとも1つのアミノ酸置換を含んでなる、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体の重鎖のFcドメインが、247位にロイシン、421位にリシン、および270位にグルタミン酸を有するか、または392位にトレオニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有するか、または255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有する、請求項６に記載の抗体。
【請求項９】
前記フラグメントがF(ab')₂フラグメントまたはF(ab)フラグメントである、請求項１に記載の抗体フラグメント。
【請求項１０】
前記抗体が一本鎖抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が異種ポリペプチドと機能的に連結されている、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体が治療薬にコンジュゲートされている、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記治療薬が細胞毒素である、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
Ig-FcとFcγRIIBとの結合をブロックする、請求項１に記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体がリツキシン（Rituxin）より効果的に腫瘍増殖を低下させる、請求項１に記載の抗体。
【請求項１６】
請求項１に記載の抗体またはそのフラグメントの重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸。
【請求項１７】
請求項１６に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項１８】
重鎖をコードする第１の核酸分子と軽鎖をコードする第２の核酸分子を含んでなるベクターであって、上記重鎖および軽鎖が請求項１に記載の抗体またはフラグメントのものである、上記ベクター。
【請求項１９】
発現ベクターである、請求項１７に記載のベクター。
【請求項２０】
請求項１７のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項２１】
異種プロモーターと機能的に連結された第１の核酸および同じまたは異なる異種プロモーターと機能的に連結された第２の核酸を含有する宿主細胞であって、第１の核酸および第２の核酸がそれぞれ請求項１に記載の抗体の重鎖および軽鎖をコードするものである、上記宿主細胞。
【請求項２２】
FcγRIIB特異的抗体を遺伝子組換えにより産生する方法であって、(i)請求項２０に記載の宿主細胞を、上記抗体の発現に好適な条件下に、培地中で培養するステップ、および(ii)上記抗体を上記培地から回収するステップ、を含んでなる上記方法。
【請求項２３】
FcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIBと特異的に結合する第１の重鎖-軽鎖対、および腫瘍抗原と特異的に結合する第２の重鎖-軽鎖対を含んでなる二重特異性抗体。
【請求項２４】
患者の癌を治療する方法であって、FcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIBと特異的に結合する抗体またはそのフラグメントを治療上有効な量で上記患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２５】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が2B6抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体がヒト化されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記2B6抗体がヒト化されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト化2B6が、配列番号24のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号18、配列番号20、または配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
2B6抗体の重鎖のFcドメインが、240、243、247、255、270、292、300、316、370、392、396、416、419、または421位に少なくとも1つのアミノ酸置換を含んでなる、請求項２６または２９に記載の方法。
【請求項３１】
2B6抗体の重鎖のFcドメインが、247位にロイシン、421位にリシン、および270位にグルタミン酸を有するか、または392位にトレオニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有するか、または255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌または膵臓癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
１以上のさらなる癌治療法を施すことを含んでなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
さらなる癌治療法が化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法、または外科手術からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が好中球と検出可能に結合しない用量で該抗体を投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
被験者のＢ細胞性悪性腫瘍またはその１以上の症状を治療または改善する方法であって、それを必要とする被験者に、治療上有効な量のFcγRIIB特異的抗体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項３８】
FcγRIIB特異的抗体がFcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIBと結合する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
治療上有効な量のFcγRIIB特異的抗体の投与により、前記被験者の生存が長くなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記被験者がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
FcγRIIB特異的抗体が2B6または3H7である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
2B6または3H7がヒト化されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｂ細胞性悪性腫瘍がＢ細胞リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
FcγRIIB特異的抗体が治療薬または薬物にコンジュゲートされている、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
治療薬が異種ポリペプチドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
治療薬がFcγRIIB以外の細胞表面受容体と免疫特異的に結合する抗体である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
治療薬が腫瘍関連抗原と免疫特異的に結合する抗体である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験者に、１以上のＢ細胞性悪性腫瘍に対する標準的または実験的療法を治療上有効な量で施すことをさらに含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
前記療法の少なくとも1つが抗体療法、サイトカイン療法、化学療法、造血幹細胞移植、Ｂ細胞介在性療法、生物学的療法、放射線療法、ホルモン療法、または外科手術である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
標準的または実験的療法を、FcγRIIB特異的抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前、投与と同時、または投与後に施す、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験者が、Ｂ細胞性悪性腫瘍に対する１以上の標準的または実験的療法によりあらかじめ治療されていたが、FcγRIIBアンタゴニストまたはその抗原結合フラグメントの投与により治療されていなかった、請求項３７に記載の方法。
【請求項５２】
FcγRIIB特異的抗体を静脈内、皮下、筋内、経口、または鼻腔内に投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５３】
(i) 治療上有効な量の、FcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIBと特異的に結合する抗体またはそのフラグメント、および(ii) 製薬上許容される担体、を含んでなる医薬組成物。
【請求項５４】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記抗体が2B6抗体である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記抗体がヒト化されている、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記2B6抗体がヒト化されている、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ヒト化2B6が、配列番号24のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号18、配列番号20、または配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
2B6抗体の重鎖のFcドメインが、240、243、247、255、270、292、300、316、370、392、396、416、419、または421位に少なくとも１つのアミノ酸置換を含んでなる、請求項５３または５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
2B6の重鎖のFcドメインが、247位にロイシン、421位にリシン、および270位にグルタミン酸を有するか、または392位にトレオニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有するか、または255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有する、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
１種以上のさらなる抗癌剤をさらに含んでなる、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
抗癌剤が化学療法剤、放射線療法剤、ホルモン療法剤、または免疫療法剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
Ｂ細胞性悪性腫瘍の予防、治療、管理、または改善に有効な量の１種以上のFcγRIIB特異的抗体、および製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６４】
さらに１種以上の化学療法剤、放射線療法剤、ホルモン療法剤、または生物学的療法剤を含んでなる、請求項６３に記載の組成物。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４Ａ−Ｂ】

【図２４Ｃ−Ｄ】

【図２４Ｅ−Ｆ】

【図２４Ｇ】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【公表番号】特表２００７−５３２１３９（Ｐ２００７−５３２１３９Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０８５５５（Ｐ２００７−５０８５５５）
【出願日】平成１７年４月１５日（２００５．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２７９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５４５２
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】