Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体２０(ＧＰＲ２０)の調節に有用な化合物およびその医薬組成物、および異常なまたは脱制御されたＧＰＲ２０と関連する状態の処置、軽減または予防のためのこのような化合物の使用方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年２月２２日出願の米国仮出願番号６０／８９１,１７８の優先権を主張し、それはその全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般にＧタンパク質共役受容体に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)は、細胞内のシグナル伝達を担うタンパク質の大きなクラスを構成する。リガンドがＧＰＣＲの細胞外部分に結合すると、シグナルが細胞内で伝達され、それが該細胞の生物学的または生理学的特性の変化をもたらす。ＧＰＣＲは、Ｇタンパク質およびエフェクター(Ｇタンパク質により調節される細胞内酵素およびチャネル)と共に、モジュール方式シグナル伝達系の構成要素であり、それは細胞内二次メッセンジャーの状態を細胞外インプットに繋げる。
【０００４】
ＧＰＣＲ遺伝子および遺伝子産物は、疾患の原因因子の可能性がある(Spiegel et al., J. Clin. Invest. 92:1119 1125 (1993))。例えば、ロドプシン遺伝子およびＶ２バソプレシン受容体遺伝子における特異的欠損が、種々の形態の網膜色素変性症(retinitis pigmentosum)(Nathans et al., Annu. Rev. Genet. 26:403 424 (1992))、および腎性尿崩症(Holtzman et al., Hum. Mol. Genet. 2:1201 1204 (1993))を引き起こすことが示されている。これらの受容体は、中枢神経系および末梢生理学的過程の両方に重要である。
【０００５】
Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)は、腸に豊富に発現され、不飽和長鎖遊離脂肪酸(ＦＦＡ)の受容体として機能する、オーファンＧタンパク質共役受容体である。(Hirasawa et al., Nature Medicine 11:90-94 (2005))。ＦＦＡによるＧＰＲ１２０の刺激は、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)の分泌を促進し、循環しているインスリンを増加し、細胞外シグナル制御キナーゼ(ＥＲＫ)カスケードを活性化することが報告されている。(Katsuma et al., J. Biol. Chem. 280:19507-19515(2005))。末梢性では、ＧＬＰ−１は腸運動性に影響し、胃酸およびグルカゴン分泌を阻害する。中枢神経系において、ＧＬＰ−１は満腹を誘発し、体重増加を抑制する。膵臓において、ＧＬＰ−１は、グルコース刺激インスリン分泌の増加に加えて、インスリン分泌β細胞塊の拡張を誘発する。(MacDonald et al., Diabetes 51:Supp. 3 S434-S442(2002))。
【０００６】
強力なインスリン分泌性インクレチンおよび食欲および摂食制御におけるＧＬＰ−１の重要性から、ＧＰＲ１２０は糖尿病、肥満および他の摂食障害の処置のための有望な標的である。薬剤作用および開発のための標的としてのＧＰＣＲの重要性のために、ＧＰＣＲ機能を調節する薬剤の開発の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の開示
本発明は、化合物、医薬組成物およびＧタンパク質共役受容体、より具体的にＧＰＲ１２０の調節のためにそのような化合物を使用する方法を提供する。
【０００８】
一つの局面において、本発明は、式(１)：
【化１】
〔式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１またはＲ２の一方は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方はフェニルであり；該フェニルは、所望によりハロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５で置換されていてよく；または
Ｒ１およびＲ２は、環Ａと一体となって、
【化２】
を形成してよく；
Ｒ３は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；または
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環を形成してよく；ここで、該炭素環式環またはヘテロ環式環は、−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒで置換されており；
Ｒ５はＣ３−７シクロアルキル、または５−７員アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり、その各々は所望により置換されていてよく；
Ｒ６は環Ｂまたは環Ｃの任意の位置の置換基であり、ハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；
各Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニレンまたはＯＲであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり；
環Ｃはアリールであり；
ｋは０−４であり；そして
ｍおよびｎは独立して０−６である。〕
を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【０００９】
上記式(１)において、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、
【化３】
を形成し得る。
【００１０】
上記式(１)において、ｎは０であり得る。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、式(２)：
【化４】
〔式中、
ｐは０−５であり；
Ｒ６はハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、およびｋは式(１)において定義の通りである。〕
を含む化合物を提供する。
【００１２】
上記式(２)において、ｐは１−２であってよく、Ｒ６はハロである。いくつかの例において、Ｒ６はクロロである。
【００１３】
上記式(１)および(２)において、ｋは１であってよく、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
【００１４】
上記式(１)および(２)において、ｍは０−３であり得る。
【００１５】
上記式(１)および(２)において、Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、
【化５】
を形成し得る。
【００１６】
他の局面において、本発明は、式(１)または(２)の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の局面において、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)を調節する方法であって、細胞または組織系にまたは哺乳動物対象に、治療的有効量の式(１)または(２)を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、所望により第二の治療剤と組み合わせて投与し、それにより該ＧＰＲ１２０を調節することを含む、方法を提供する。具体的な態様において、本発明の化合物はＧＰＲ１２０アゴニストである。
【００１８】
本発明はまた、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態を予防、軽減または処置する方法であって、細胞または組織系にまたは哺乳動物対象に、治療的有効量の式(１)または(２)を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、所望により第二の治療剤と組み合わせて投与し、それにより該状態を処置することを含む、方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態の処置のための、式(１)または(２)の化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＧＰＲ１２０が仲介する状態の処置用医薬の製造における、式(１)または(２)の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の化合物を使用して軽減または処置し得る状態の例は、真性糖尿病のような糖尿病、高脂血症のような異脂肪血症、肥満または摂食障害を含み、これに限定されない。
【００２１】
定義
“アルキル”は、部分および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素として言及され、直鎖でも分枝鎖でもよい。ここで使用する所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されていてよく(例えば、ＣＦ３)、またはＮＲ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置換されたもしくは置き換えられた１個以上の炭素を有してよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール類、チオアルコキシ、アルキルアミン類など)。
【００２２】
“アリール”は、炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の二価基を意味する。
【００２３】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、上記アリールについて定義の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含み、これに限定されない。
【００２４】
ここで使用する“炭素環式環”は、炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味し、それは、例えば、＝Ｏで置換されていてよい。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含み、これに限定されない。
【００２５】
ここで使用する“ヘテロ環式環”は、上記炭素環式環について定義の通りであり、ここで、１個以上の炭素がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環式環はＮ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る)を含み得る。ヘテロ環式環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン(piperidinylone)、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルなどを含み、これに限定されない。
【００２６】
特記しない限り、置換基が“所望により置換されていてよい”と見なされるとき、置換基は、例えば、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ(一および二置換アミノ基を含む)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボニル、炭素環式、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ヒドロキシ、イソシアナート、イソチオシアナート、メルカプト、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、スルホニル、チオカルボニル、チオシアナート、トリロメタンスルホニル、およびその保護された化合物から個々にそして独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいことを意味する。上記置換基の保護された化合物を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、その全体を引用により本明細書に包含させるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に見ることができる。
【００２７】
ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００２８】
ここで使用する用語“医薬組み合わせ”は、複数活性成分の混合または組み合わせから得られる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物と併用剤を、両方とも、患者に同時に一つの物または投与量の形態で同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物と併用剤を、患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なく連続的に投与することを意味し、ここで、そのような投与は、患者体位内に複数活性成分の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００２９】
用語“治療的有効量”は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探索されている細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【００３０】
対象化合物の“投与”およびまたは“投与する”なる用語は、本発明の化合物のプロドラッグ化合物を含む本発明の化合物の、処置を必要とする個体への提供を意味すると理解すべきである。
【００３１】
ここで使用する、用語“処置”、“処置する”および“処置し”なる用語は、疾患および／またはその随伴症状を軽減または緩和させる方法を意味する。
【００３２】
本発明を実施するための様式
本発明は、化合物、医薬組成物およびＧタンパク質共役受容体、より具体的にＧＰＲ１２０の調節のために、そのような化合物を使用する方法を提供する。
【００３３】
一つの局面において、本発明は、式(１)：
【化６】
〔式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１またはＲ２の一方は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方はフェニルであり；該フェニル所望によりハロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５で置換されていてよく；または
Ｒ１およびＲ２は、環Ａと一体となって、
【化７】
を形成してよく；
Ｒ３は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；または
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環を形成してよく；ここで、該炭素環式環またはヘテロ環式環は、−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒで置換されており；
Ｒ５はＣ３−７シクロアルキル、または５−７員アリール、ヘテロアリールまたはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり、その各々は所望により置換されていてよく；
Ｒ６は環Ｂまたは環Ｃの任意の位置の置換基であり、ハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；
各Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニレンまたはＯＲであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり；
環Ｃはアリールであり；
ｋは０−４であり；そして
ｍおよびｎは独立して０−６である。〕
を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【００３４】
一つの態様において、本発明は、式(２)：
【化８】
〔式中、
ｐは０−５であり；
Ｒ６はハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、およびｋは式(１)において定義の通りである。〕
を含む化合物を提供する。
【００３５】
他の態様において、Ｒ２フェニル基はＣ１−６アルキルで置換されていてよく、または式(２)のＲ６は、ＸがＯであるならば、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩のすべての適当な同位体化合物も包含する。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが、原子質量が、通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置き換えられているものとして定義する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩に包含してよい同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉである。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩のある同位体化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が包含されているものは、薬剤および／または基質組織分布試験において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位体を、その製造の容易さおよび検出能のために使用し得る。他の例において、２Ｈのような同位体での置換は、インビボ半減期の延長または必要量の減少のような、大きな代謝安定性に由来するある種の治療的利点を提供し得る。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体化合物は、一般に適当な試薬の適当な同位体化合物を使用して、慣用法により製造できる。
【００３７】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)、特にＧＰＲ１２０の調節に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニストとして有用であり得る。本発明の化合物はまた、真性糖尿病のような糖尿病、高脂血症のような異脂肪血症、肥満または摂食障害を含み、これに限定されない、ＧＰＲ１２０が仲介する状態の処置に有用である。
【００３８】
薬理学および有用性
本発明の化合物はＧタンパク質共役受容体を調節し得て、それ自体、ＧＰＣＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。より具体的に、本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態を予防、軽減または処置するために使用し得る。
【００３９】
ＧＰＲ１２０が仲介する状態の例は、肥満、糖尿病、過食、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー(Prader-Labhart-Willi)症候群、摂食障害、およびカヘキシーを含み、これに限定されない。特定の例において、肥満は、３０kg／ｍ２以上の肥満度指数(ＢＭＩ)として定義される(National Institute of Health, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)))。しかしながら、本発明の化合物は、２５kg／ｍ２以上、２６kg／ｍ２以上、２７kg／ｍ２以上、２８kg／ｍ２以上、２９kg／ｍ２以上、２９.５kg／ｍ２以上、または２９.９kg／ｍ２以上の肥満度指数(ＢＭＩ)により特徴付けられる状態(これらすべて典型的に過体重と呼ばれる)の予防、軽減、または処置に使用できる(National Institute of Health, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998))。
【００４０】
ある態様において、本発明の化合物は、脂肪細胞からのグリセロール産生を制御するための薬剤、血中グリセロールを制御するための薬剤、脂肪分解を制御するための薬剤、インスリン抵抗性制御剤、ストレス制御剤、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌を制御するための薬剤、成長ホルモン分泌を制御するための薬剤、およびグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)分泌を制御するための薬剤として有用であり得る。
【００４１】
ＧＰＲ１２０アゴニストである、または遊離脂肪酸のＧＰＲ１２０への結合親和性を上昇させる本発明の化合物は、脂肪細胞からのグリセロール産生を抑制するための薬剤、血中グリセロールを低下するための薬剤、脂肪分解を抑制するための薬剤、インスリン抵抗性を抑制するための薬剤、ストレス制御剤、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌抑制剤、成長ホルモン分泌抑制剤およびグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)分泌促進剤として有用であり得る。特定の例において、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌抑制剤として有効であるＧＰＲアゴニストは、ＡＣＴＨ産生腫瘍、クッシング病、感染性疾患、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰瘍、真性糖尿病、精神障害、白内障、緑内障、結核性疾患、高血圧、クッシング症候群(例えば、中央肥満、浮腫、高血圧、月経障害、広範な皮膚線条、多毛、真性糖尿病、満月顔、骨粗鬆症、出血性素因、精神障害(例えば、鬱病、不安)、筋萎縮症、筋力低下、低カリウム血症、高コレステロール血症、耐糖能障害、白血球増多)、副腎皮質萎縮などのような関連疾患の予防／処置に有用であり得る。
【００４２】
ＧＰＲ１２０アンタゴニストである、または遊離脂肪酸のＧＰＲ１２０への結合親和性を低下させる本発明の化合物は、脂肪細胞からのグリセロール産生を促進するための薬剤、血中グリセロールを上昇させるための薬剤、脂肪分解を促進させるための薬剤、インスリン抵抗性を促進させるための薬剤、ストレス制御剤、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌を促進するための薬剤、成長ホルモン分泌を促進するための薬剤およびグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)分泌を抑制するための薬剤として有用であり得る。特定の例において、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌を促進するための薬剤として有用なＧＰＲ１２０アンタゴニスは、結合組織疾患(例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、リウマチ熱、強皮症)、腎臓疾患(例えば、ネフローゼ)、呼吸器疾患(例えば、気管支喘息、肺結核性胸膜炎、サルコイドーシス、散在性間質性肺炎)、消化疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、胆汁鬱滞性(cholestatic)急性肝炎、劇症肝炎、慢性肝炎、硬変)、神経筋疾患(例えば、脳脊髄炎、末梢神経炎、多発性硬化症、重症筋無力症、顔面神経麻痺)、血液疾患(例えば、溶血性貧血、無顆粒球症、紫斑病、再生不良性貧血、白血病、悪性リンパ腫)、内分泌代謝疾患(例えば、急性または慢性副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、甲状腺疾患による悪性眼球突出、ＡＣＴＨ単独欠損症)、皮膚疾患(例えば、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、乾癬、薬剤アレルギー)またはアナフィラキシーショックなどの予防／処置に有用であり得る。
【００４３】
本発明の化合物はまた、例えば、真性糖尿病、耐糖能障害、ケトン症、アシドーシス、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、性機能障害、肥満、下垂体機能障害(例えば、下垂体機能低下症、下垂体低身長症、尿崩症、先端巨大症、クッシング病、高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)、抗利尿ホルモンの不適切な分泌の症候群)、癌(例えば、結腸直腸癌)、記憶および学習における欠損、膵臓疲労、低血糖、インスリンアレルギー、脂肪毒性、脂肪萎縮、癌性カヘキシー、高インスリン血症、高血糖、高ＦＦＡ流が原因の障害、高トリグリセリド血症、脂肪肝臓、熱産生の機能不全、胆石症、摂食障害、摂食障害、腸ホルモンの分泌障害(例えば、コレシストキニン(ＣＣＫ)、胃阻害ペプチド(ＧＩＰ)、ガストリン、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、ソマトスタチン、ガストリン遊離ペプチド、セクレチン、血管作用性小腸ペプチド、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロテンシン、ガラニン、ニューロペプチドＹ、エンケファリン類、ペプチドＹＹなど)または循環性疾患の予防／処置のための薬剤としても有用であり得る。ＧＰＲ１２０アゴニストは、真性糖尿病、高脂血症、動脈硬化症、狭心症または心筋梗塞の予防／処置に特に有用であり、一方ＧＰＲ１２０アンタゴニストは、摂食障害および肥満、例えば内臓脂肪蓄積を伴う肥満の予防／処置に有用であり得る。
【００４４】
さらに、本発明の化合物は、疾患、例えば、動脈硬化症、動脈硬化性疾患およびそれらの続発性疾患[例えば、急性冠血管症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心筋梗塞、不安定性狭心症など、虚血性心臓疾患、例えば、経皮的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)後の再狭窄、心筋梗塞、狭心症など、血管石灰沈着などを含む動脈硬化症、間欠性跛行、卒中(脳梗塞、脳塞栓症、脳出血など)、ラクナ梗塞、脳血管性認知症、壊疽、糸球体硬化症、腎症、タンジール病など]、アテローム性動脈硬化症の血管病巣およびそれらの続発性疾患(例えば、冠動脈心疾患(ＣＨＤ)、脳虚血など)、脂質代謝異常およびその続発性疾患などの予防／処置のための薬剤として有用であり得る。
【００４５】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の一般的で許容される方式のいずれかを介して、単独で、または１種以上の治療剤と組み合わせて投与される。本発明の化合物は、固定された医薬組成物で他の治療剤と混合してよく、または他の治療剤と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００４６】
従って、本発明は、糖尿病、糖尿病性合併症、異脂肪血症およびより具体的に高脂血症を処置するための治療剤；抗高血圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫治療剤、免疫モジュレーター、抗炎症剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳および去痰剤、鎮静剤、麻酔剤、抗潰瘍剤、トランキライザー、抗精神病剤、抗腫瘍剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗鬱剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、血管収縮剤、麻薬性アンタゴニスト、ビタミン類、ビタミン誘導体、抗喘息剤、抗認知症剤、頻尿または尿失禁処置剤、排尿障害治療剤、アトピー性皮膚炎処置剤、アレルギー性鼻炎治療剤、昇圧剤、エンドトキシンアンタゴニストまたは抗体、シグナル伝達阻害剤、炎症性メディエーター効果抑制剤、炎症性メディエーター効果抑制抗体、抗炎症性メディエーター効果抑制剤、抗炎症性メディエーター効果抑制抗体などのような他の治療物質と組み合わせて使用してよい、本発明の化合物を包含する。
【００４７】
糖尿病治療剤は、インスリン製剤(例えば、ウシまたはブタ膵臓から抽出した動物インスリン製剤；大腸菌または酵母を使用して、遺伝子的に合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体(例えば、ＩＮＳ−１など)、経口インスリン製剤など)、インスリン増感剤(例えば、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、Reglixane(JTT-501)、ネトグリタゾン(MCC-555)、YM-440、GI-262570、KRP-297、FK-614、CS-011、(γＥ)−γ−[[[４−[(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メトキシ]イミノ]ベンゼン酪酸など、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物(例えば、(Ｅ)−４−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−ベンジルオキシイミノ]−４−フェニル酪酸)、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザル(AZ-242)、ラガグリタザル(NN-622)、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなど)、ビグアナイド類(例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなど)、インスリン分泌促進物質[スルホニルウレア(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリドなど)、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニドなど]、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト[例えば、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(エキセンジン−４)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131など]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例えば、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021など)、β３アゴニスト(例えば、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140など)、アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチドなど)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えば、バナジン酸など)、糖新生阻害剤(例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニストなど)、ＳＧＬＴ(ナトリウム−グルコース共輸送体)阻害剤(例えば、T-1095など)、１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、BVT-3498など)、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤(例えば、AS-2868など)、レプチン抵抗性改善剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト(ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４に記載の化合物、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物など)、グルコキナーゼアクティベーター(例えば、Ro-28-1675)などを含み、これに限定されない。
【００４８】
糖尿病性合併症の処置のための治療剤は、アルドースレダクターゼ阻害剤(例えば、Tolrestat、Epalrestat、Zenarestat、Zopolrestat、Fidarestat(SNK-860)、Minalrestat(ARI-509)、CT-112など)、神経栄養因子およびその増加剤(例えば、NGF、NT-3、BDNF、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生−分泌プロモーター(例えば、４−(４−クロロフェニル)−２−(２−メチル−１−イミダゾリル)−５−[３−(２−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど)など)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤(例えば、LY-333531など)、ＡＧＥ阻害剤(例えば、ALT-945、ピマゲジン、ピラトキサンチン(pyratoxanthine)、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド(ALT-766)、EXO-226、ALT-711、ピリドリン、ピリドキサミンなど)、活性酸素スカベンジャー(例えば、チオクト酸など)、脳血管拡張剤(例えば、チアプリド(tiapuride)など)、ソマトスタチン受容体アゴニスト(BIM23190)、アポトーシスシグナル制御キナーゼ−１(ＡＳＫ−１)阻害剤などを含み、これに限定されない。
【００４９】
高脂血症の処置のための治療剤は、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはその塩(例えば、ナトリウム塩など)など)、スクアレンシンターゼ阻害剤(例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−[[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル)−７−クロロ−５−(２,３−ジメトキシフェニル)−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンズオキサゼピン−３−イル]アセチル]ピペリジン−４−酢酸など)、フィブラート化合物(例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラートなど)、抗酸化剤(例えば、リポ酸、プロブコール)などを含み、これに限定されない。
【００５０】
抗高血圧剤の例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど)、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−[[２'−(２,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸など)、カルシウムアンタゴニスト(例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなど)、クロニジンなどを含み、これに限定されない。
【００５１】
抗肥満剤の例は、中枢神経系に作用する抗肥満剤(例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト(例えば、SB-568849；SNAP-7941；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に包含される化合物など)；ニューロペプチドＹアンタゴニスト(例えば、CP-422935など)；カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、SR-141716、SR-147778など)；グレリンアンタゴニスト；１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ＢＶＴ−３４９８など)など)、膵臓リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット、ATL-962など)、３アゴニスト(例えば、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140など)、ペプチド食欲抑制剤(例えば、レプチン、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)など)、コレシストキニンアゴニスト(例えば、リンチトリプト、FPL-15849など)、摂食抑制物質(例えば、P-57など)などを含み、これに限定されない。
【００５２】
利尿剤の例は、キサンチン誘導体(例えば、テオブロミンナトリウムサリチレート、テオブロミンカルシウムサリチレートなど)、チアジド製剤(例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドチアジドなど)、抗アルドステロン製剤(例えば、スピロノラクトン、トリアムテレンなど)、炭酸脱水素酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミドなど)、クロロベンゼンスルホンアミド製剤(例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどを含み、これに限定されない。
【００５３】
化学療法剤の例は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミドなど)、代謝性アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシルなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、アドリアマイシンなど)、植物由来抗腫瘍剤(例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなど)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどを含み、これに限定されない。
【００５４】
免疫治療剤の例は、微生物または細菌成分(例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニールなど)、免疫増強活性を有するポリサッカライド類(例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチンなど)、遺伝子工学技術により得たサイトカイン類(例えば、インターフェロン、インターロイキン(ＩＬ)など)、コロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど)などを含み、これに限定されず、インターロイキン類、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００５５】
抗炎症剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどを含み、これに限定されない。
【００５６】
抗血栓剤の例は、ヘパリン(例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウムなど)、ワルファリン(例えば、ワルファリンカリウムなど)、抗トロンビン剤(例えば、アルガトロバン(aragatroban)など)、血栓溶解剤(例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼなど)、血小板凝集サプレッサー(例えば、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラートなど)などを含み、これに限定されない。
【００５７】
骨粗鬆症を処置するための治療剤の例は、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、カルシトニン・サーモン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウムなどを含み、これに限定されない。
【００５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得るビタミン類の例は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２など、およびその誘導体を含み、これに限定されない。
【００５９】
抗認知症剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなどを含み、これに限定されない。
【００６０】
頻尿または尿失禁治療剤は、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリンなどを含み、これに限定されない。
【００６１】
排尿障害治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ジスチグミン)などを含み、これに限定されない。
【００６２】
さらに、動物モデルおよび臨床的状況においてカヘキシー改善効果を有する治療剤を本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。このような治療剤の例は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、インドメタシンなど)[Cancer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989]、プロゲステロン誘導体(例えば、酢酸メゲストロール)[Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994]、グルコステロイド(例えば、デキサメサゾンなど)、メトクロプラミドミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤(刊行物はすべて上記の通り)、脂肪代謝改善剤(例えば、エイコサペンタン酸など)[British Journal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993]、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、またはカヘキシー誘発因子に対する抗体ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭなどを含み、これに限定されない。
【００６３】
さらに、グリコシレーション阻害剤(例えば、ALT-711など)、神経再生促進剤(例えば、Y-128、VX853、プロサプチド(prosaptide)など)、抗鬱剤(例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミンなど)、抗てんかん剤(例えば、ラモトリジン、Trileptal、Keppra、Zonegran、プレガバリン、Harkoseride、カルバマゼピン)、抗不整脈剤(例えば、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例えば、ABT-594)、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ＡＢＴ−６２７)、モノアミン取り込み阻害剤(例えば、トラマドール)、麻薬性鎮痛剤(例えば、モルヒネ)、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト(例えば、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ製剤)、２受容体アゴニスト(例えば、クロニジン)、局所鎮痛剤(例えば、カプサイシン)、抗不安剤(例えば、ベンゾジアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)なども本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。
【００６４】
治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用する化合物の効果および他の因子により広範囲に変わり得る。一般に、満足のいく結果が、約０.０１〜２.５mg／kg体重の１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.０１mg／kg体重〜約１００mg／kg体重の範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与に適当な単位投与形態は、約０.０１〜５０mg／kg体重を含む。例えば、本発明の化合物(活性成分として)を、高脂血症の患者に、約０.０１〜約３０mg／kg体重／日；いくつかの例において、約０.１〜約２０mg／kg体重／日；および他の例において、約１〜約２０mg／kg体重／日で経口投与してよく、これは１日１回または数回で与えてよい。
【００６５】
本発明の化合物は、引用によりその全体を包含させるＥＰ１６８８１３８に記載のような、当分野で既知の任意の慣用の経路により医薬組成物として投与し得る。例えば、本発明の化合物は、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態で投与してよい。
【００６６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用の方法により製造し得る。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールと共に；錠剤についてはｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；および所望により、ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。
【００６７】
本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでもよい。経皮適用用の適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるために吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を宿主の皮膚に長時間にわたり制御され、予定された速度で送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用し得る。例えば、皮膚および眼への局所適用用の適当な製剤は、当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり得る。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００６８】
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(１)または(２)の化合物を含む第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む医薬組み合わせのキットも提供する。本キットは、さらに、その投与のための指示書を含み得る。
【００６９】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、実施例に例示された方法に従い、製造し得る。
【００７０】
本発明の化合物はまた、遊離塩基形態の本化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造し得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の本化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造し得る。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用することにより製造し得る。
【００７１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から各々製造し得る。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により、対応する遊離塩基に変換し得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により、対応する遊離酸に変換し得る。
【００７２】
酸化されていない形態の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００７３】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造し得る。保護基の形成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John WileyおよびSons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７４】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として好都合に製造してよく、または本発明の方法中に形成される。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、好都合に製造し得る。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体も提供する。プロドラッグ誘導体の本発明の化合物への変換は、“Pharmaceutical Development”, vol. 7(Molecular Design), pp. 163-198(1990)に記載の通り、生理学的条件で、または、生体内での酵素、胃酸などとの反応により起こり得る(例えば、酵素的酸化、還元、加水分解などによる変換)。
【００７６】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造し得る(例えば、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物から、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)との反応により製造し得る。他の例は、アミノ基がアシル、アルキル、リン酸などで置換されている(例えばアミノ基のエイコサニル、アラニル、ペンチルアミノカルボニル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジルメチル、ピバロイルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどでの置換)本発明の化合物；ヒドロキシ基がアシル、アルキル、リン酸、ホウ酸などで置換されている(例えば、ヒドロキシル基のアセチル、パルミトイル、プロパノイル、ピバロイル、スクシニル、フマリル、アラニル、ジメチルアミノメチルカルボニルなど)化合物；カルボキシル基がエステル、アミドなどで置換されている(例えば、カルボキシル基のエチルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル、メチルアミドなどの修飾)化合物；などを含む。特定の例において、プロドラッグ誘導体は、カルボキシル基のメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのようなＣ１−６アルキル基でのエステル化により製造する。
【００７７】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造し得る。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施し得るが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分割し得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実際的手段で分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７８】
本発明の化合物は実施例に例示の通り製造でき、次のことを含み得る：
(ａ) 本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｂ) 本発明の化合物の塩形態の非塩形態への変換；
(ｃ) 本発明の化合物の酸化されていない形態の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｄ) 本発明の化合物のＮ−オキシド形態の酸化されていない形態への変換；
(ｅ) 本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分割；
(ｆ) 誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｇ) 本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の誘導体化されていない形態への変換。
【００７９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通り製造し得る。当業者には、ここに記載されている合成法が本発明の化合物の製造のための単なる代表的方法であって、他の既知の方法を同様に使用し得ることが分かる。本発明を、本発明の化合物の製造を説明する次の実施例によりさらに例示するが、限定しない。
【００８０】
中間体の製造
(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メチルメタンスルホネート(４)
【化９】
工程Ａ：２−ブロモ−１−(２−クロロ−フェニル)−エタノン(２０.０ｇ、１.０当量、８５.７mmol)をＥｔＯＨ(１００ml)に溶解する。エチルチオキサメート(１１.４ｇ、１当量、８５.７mmol)を添加し、混合物を６時間加熱還流する。反応物を冷却し、エタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃと置き換える。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄する。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、エステル２を暗色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.08(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.51(q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.45(t, J = 9.6 Hz, 3H)。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６８.０、実測値２６８.０。
【００８１】
工程Ｂ：上記工程Ａのエステル２(１３.８８ｇ、５１.８mmol)を無水ＴＨＦ(２００mL)に溶解し、窒素下０℃に冷却する。ＴＨＦ中リチウムテトラヒドロアルミネート(１.０Ｍ、６２mL、６２mmol)を１０分間にわたり撹拌しながら滴下する。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌する。飽和Ｎａ２ＳＯ４水性溶液を、０℃で、撹拌しながら、ガス発生が止むまで滴下する(約８mL)。混合物をさらなるＴＨＦ(２００mL)で希釈し、濾過する。固体をメタノール(１５０mL)に懸濁し、再び濾過する。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ)により、(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メタノール３を明褐色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.90(dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.47(dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.34(ddd, J = 1.4, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 1.9, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 2.68(br. s, 1H)。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２６.０、実測値２２６.０。
【００８２】
工程Ｃ：(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メタノール３(０.４１ｇ、１.８２mmol)をジクロロメタン(２５mL)に溶解する。トリエチルアミン(０.５０mL、３.５６mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(０.１７mL、２.１９mmol)を冷却溶液に撹拌しながら滴下する。浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌する。水の添加、ＤＣＭでの抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥、濃縮により(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メチルメタンスルホネート４を油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.93(s, 1H) 7.90(dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.36(ddd, J = 1.4, 7.4, 7.6 Hz, 1H), 7.30(ddd, J = 1.9, 7.7, 7.5 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.13(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮＯ３Ｓ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０４.０、実測値３０３.９。
【００８３】
４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−カルボアルデヒド(５)
工程Ｄ：上記工程Ｃからの(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メチルメタン−スルホネート４(０.１０ｇ、０.５１mmol)をジクロロメタン(４.０mL)に溶解し、続いて二酸化マンガン(０.１８ｇ、２mmol)を添加する。懸濁液を室温で一夜激しく撹拌する。濾過および濃縮により４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−カルボアルデヒド５を明褐色油状物として得る：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２４.０、実測値２２４.０。
【００８４】
２−ブロモメチル−５−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール(７)
【化１０】
工程Ａ：１−クロロ−２−ヨードベンゼン(５００μL、４.１mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、次いで２−メチルチアゾール(４０６mg、４.１mmol)、トリフェニルホスフィン(５４mg、０.２０mmol)、炭酸セシウム(１.３３ｇ、４.１mmol)、酢酸パラジウム(II)(９２mg、０.４１mmol)を添加し、混合物を１４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出する。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ(２×２０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５−(２−クロロフェニル)−２−メチルチアゾール６を得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.80(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.28(m, 2H), 2.75(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.０、実測値２１０.１。
【００８５】
工程Ｂ：Ｎ−ブロモスクシンイミド(３４４mg、１.６１mmol)を、四塩化炭素(１５mL)中の５−(２−クロロフェニル)−２−メチルチアゾール(３３７mg、１.９３mmol)の溶液に添加する。上記溶液を７５℃で１８時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および塩水(３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で洗浄して、２−(ブロモメチル)−５−(２−クロロフェニル)チアゾール７を白色固体として得る。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋) のＭＳ計算値２８７.９、実測値２８６.９。
【００８６】
中間体８−１４
【化１１】
市販されていない中間体８−１４の合成は、全体を引用により本明細書に包含させるＷＯ２００５１１６０００に記載されている。
【実施例】
【００８７】
実施例１
２−(４−((４−(２−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ａ１)
【化１２】
工程Ａ：中間体９(１.０ｇ、３.７３mmol)、および２−ブロモフェナシルブロマイド(１.０３ｇ、３.７３mmol)を、ＭｅＯＨ(２０mL)で１２時間加熱還流する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、次いでＨ２Ｏ(２０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、メチル２−(４−((４−(２−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを白色粉末として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.77(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39(dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21(dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.29(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４８.０、実測値４４７.９。
【００８８】
工程Ｂ：メチル２−(４−((４−(２−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテート(２０mg、０.０４mmol)をＴＨＦ(１mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を１時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化する；ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ａ１を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.74(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38(dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22(dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.28(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４３４.０、実測値４３３.９。
【００８９】
実施例２
２−(４−((４−(２−シクロプロピルフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｂ１)
【化１３】
工程Ａ：{４−[４−(２−ブロモ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(３０mg、０.０６７mmol)、シクロプロピルボロン酸(６.９mg、０.０８０mmol)および炭酸ナトリウム(２１mg、０.２０mmol)を水(１２０μL)、エタノール(９０μL)および１,２−ジメトキシエタン(３６０μL)に溶解する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０mol％)を添加し、混合物を、密閉チューブ中、５分間マイクロ波(１８０℃)に付して、粗メチル２−(４−((４−(２−シクロプロピルフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを得て、それをさらに精製せずに工程Ｂに使用する。
【００９０】
工程Ｂ：工程Ａからのメチル２−(４−((４−(２−シクロプロピルフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートの溶液をＴＨＦ(１mL)で希釈し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｂ１を白色固体として得る:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.57(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.30(dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.24(dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.62(s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.89(m, 2H), 0.72(m, 2H)。Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９６.１、実測値３９６.１。
【００９１】
実施例３
２−(４−((４−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｃ１)
【化１４】
工程Ａ：２−(４−((４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(２０mmol、０.０５２mmol)をアセトン(４mL)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(２１mg、０.１５６mmol)、続いてシクロペンチルブロマイド(３８μL、０.２５９mmol)を添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を真空で蒸発させて、粗メチル２−(４−((４−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを得て、それをさらに精製せずに工程Ｂに使用する。
【００９２】
工程Ｂ：工程Ａからのメチル２−(４−((４−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートをＴＨＦ(１mL)に溶解し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化する。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｃ１を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.46(s, 1H), 7.33(m, 3H), 6.89(m, 2H), 6.76(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.84(m, 1H), 4.64(s, 2H), 2.28(s, 3H), 1.88(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.63(m, 2H)。Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４０.２、実測値４４０.１。
【００９３】
実施例４
２−(４−((４−(２−クロロフェニル)オキサゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｄ１)
【化１５】
工程Ａ：中間体１０(５０mg、０.１９７mmol)、および２−クロロフェナシルブロマイド(２３０μL、０.９８５mmol)を、撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱する。メチル２−(４−((４−(２−クロロフェニル)オキサゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを含む粗混合物を、精製せずに直接工程Ｂに使用する。
【００９４】
工程Ｂ：工程Ａからのメチル２−(４−((４−(２−クロロフェニル)オキサゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートの溶液をＴＨＦ(１mL)で希釈し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｄ１を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.28(s, 1H), 7.97(dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20(dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.57(s, 2H), 2.21(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３７４.１、実測値３７４.１。
【００９５】
実施例５
２−(４−((５−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｅ１)
【化１６】
工程Ａ：中間体８(３４mg、０.１７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１１３mg、０.３４mmol)を、ＭｅＣＮ(５mL)中の中間体７(５０mg、０.１７mmol)の溶液に添加する。混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。メチル２−(４−((５−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを含む粗混合物を、精製せずに直接工程Ｄに使用する。
【００９６】
工程Ｄ：工程Ａからのメチル２−(４−((５−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートをＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(１mL)で処理し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１０mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｅ１を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.96(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.30(m, 2H), 6.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.64(s, 2H), 2.29(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９０.０、実測値３９０.０。
【００９７】
実施例６
{４−[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸(Ｆ１)
【化１７】
工程Ａ：中間体８(３４mg、０.１７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１１３mg、０.３４mmol)を、ＭｅＣＮ(５mL)中の中間体４(５２mg、０.１７mmol)の溶液に添加する。混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。{４−[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを含む粗混合物を、精製せずに直接工程Ｂに使用する。
【００９８】
工程Ｂ：工程Ａからの{４−[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを、Ｈ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(１mL)で処理し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１.２mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｆ１を白色固体として得る：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９０.０、実測値３９０.０。
【００９９】
実施例７
６−{[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメチル]−アミノ}−ナフタレン−２−カルボン酸(Ｇ１)
【化１８】
工程Ａ：ＤＣＭ(１５mL)中の６−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(２４１mg、１.２mmol)および中間体５(２２４mg、１mmol)の溶液を、ｒｔでＮａ２ＳＯ４(０.２ｇ、１.４mmol)と１時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６３６mg、３mmol)を添加し、混合物を１６時間、ｒｔで撹拌する。Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加し、生成物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗６−{[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメチル]−アミノ}−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを精製せずに次工程に使用する。
【０１００】
工程Ｂ：工程Ａからの粗６−{[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメチル]−アミノ}−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(１mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｇ１を白色固体として得る：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９５.９、実測値３９６.０。
【０１０１】
上記実施例の方法に従い、当業者には明白な適当な出発物質を使用して製造する、代表的な本発明の化合物を表１に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【０１０２】
アッセイ
化合物のＧタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)を調節する適性を、下記のアッセイに従い、または全体を引用より本明細書に包含させるＥＰ１６８８１３８に記載のような当分野で既知の方法を使用して、試験し得る。
【０１０３】
ＧＰＲ１２０発現細胞の産生
ヒトＧＰＲ１２０安定細胞系を、ＨＥＫ２９３細胞で産生した。ＧＰＲ１２０(Accession number BC101175)を、乱交雑(promiscuous)Ｇタンパク質、Ｇα１６と融合させる。発現プラスミドを、製造者の指示に従ってＦｕ遺伝子６を使用してＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトする。安定細胞系を薬剤選択後に産生する。
【０１０４】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ(蛍光測定イメージングプレートリーダー、Molecular Devices)アッセイを行い、ＧＰＲ１２０発現細胞におけるアゴニスト誘発カルシウム動員を測定する。ＦＬＩＰＲアッセイ１日前、ＨＥＫ２９３−ＧＰＲ１２０−Ｇａ１６細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆黒色壁透明底３８４ウェルプレート(Falcon)に、１％のＦＢＳを添加した４０μl ＤＭＥＭ中、２５,０００細胞／ウェルで播種する。細胞を、一夜、３７℃で加湿インキュベーター中インキュベートする。培地をＦＬＩＰＲアッセイの日に吸引する。細胞を、Fluo-4 NM色素(Invitrogen cat# F36205)を含む５０μl／ウェルのアッセイ緩衝液(ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２.５mM プロベネシド、ｐＨ７.４)と、３７℃で４５分間インキュベートし、次いで室温で３０分間平衡化する。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈する。蛍光アウトプットを、ＦＬＩＰＲ機で化合物添加(１２.５μl／ウェル)直後に測定する。
【０１０５】
ＥＣ５０値を、反応開始からの蛍光強度の変化を使用して計算した。一般に、本発明の化合物は、１０μM以下、例えば０.１μM〜１０μMのＥＣ５０値を有し得る。いくつかの例において、本発明の化合物は、０.１μM〜５μM；またはより具体的に０.５μM〜５μMのＥＣ５０値を有し得る。他の例において、本発明の化合物は、３μM以下；例えば０.１μM〜３μMのＥＣ５０値を有し得る。さらに他の例において、化合物は、０.１μM未満または１０μM以上のＥＣ５０値を有し得る。
【０１０６】
ここに記載の実施例および態様は説明の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾および変化が当業者には示唆され、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲内であることは理解されるべきである。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用によりここに包含させる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年２月２２日出願の米国仮出願番号６０／８９１,１７８の優先権を主張し、それはその全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般にＧタンパク質共役受容体に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)は、細胞内のシグナル伝達を担うタンパク質の大きなクラスを構成する。リガンドがＧＰＣＲの細胞外部分に結合すると、シグナルが細胞内で伝達され、それが該細胞の生物学的または生理学的特性の変化をもたらす。ＧＰＣＲは、Ｇタンパク質およびエフェクター(Ｇタンパク質により調節される細胞内酵素およびチャネル)と共に、モジュール方式シグナル伝達系の構成要素であり、それは細胞内二次メッセンジャーの状態を細胞外インプットに繋げる。
【０００４】
ＧＰＣＲ遺伝子および遺伝子産物は、疾患の原因因子の可能性がある(Spiegel et al., J. Clin. Invest. 92:1119 1125 (1993))。例えば、ロドプシン遺伝子およびＶ２バソプレシン受容体遺伝子における特異的欠損が、種々の形態の網膜色素変性症(retinitis pigmentosum)(Nathans et al., Annu. Rev. Genet. 26:403 424 (1992))、および腎性尿崩症(Holtzman et al., Hum. Mol. Genet. 2:1201 1204 (1993))を引き起こすことが示されている。これらの受容体は、中枢神経系および末梢生理学的過程の両方に重要である。
【０００５】
Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)は、腸に豊富に発現され、不飽和長鎖遊離脂肪酸(ＦＦＡ)の受容体として機能する、オーファンＧタンパク質共役受容体である。(Hirasawa et al., Nature Medicine 11:90-94 (2005))。ＦＦＡによるＧＰＲ１２０の刺激は、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)の分泌を促進し、循環しているインスリンを増加し、細胞外シグナル制御キナーゼ(ＥＲＫ)カスケードを活性化することが報告されている。(Katsuma et al., J. Biol. Chem. 280:19507-19515(2005))。末梢性では、ＧＬＰ−１は腸運動性に影響し、胃酸およびグルカゴン分泌を阻害する。中枢神経系において、ＧＬＰ−１は満腹を誘発し、体重増加を抑制する。膵臓において、ＧＬＰ−１は、グルコース刺激インスリン分泌の増加に加えて、インスリン分泌β細胞塊の拡張を誘発する。(MacDonald et al., Diabetes 51:Supp. 3 S434-S442(2002))。
【０００６】
強力なインスリン分泌性インクレチンおよび食欲および摂食制御におけるＧＬＰ−１の重要性から、ＧＰＲ１２０は糖尿病、肥満および他の摂食障害の処置のための有望な標的である。薬剤作用および開発のための標的としてのＧＰＣＲの重要性のために、ＧＰＣＲ機能を調節する薬剤の開発の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００７】
発明の開示
本発明は、化合物、医薬組成物およびＧタンパク質共役受容体、より具体的にＧＰＲ１２０の調節のためにそのような化合物を使用する方法を提供する。
【０００８】
一つの局面において、本発明は、式(１)：
【化１】
〔式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１またはＲ２の一方は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方はフェニルであり；該フェニルは、所望によりハロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５で置換されていてよく；または
Ｒ１およびＲ２は、環Ａと一体となって、
【化２】
を形成してよく；
Ｒ３は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；または
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環を形成してよく；ここで、該炭素環式環またはヘテロ環式環は、−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒで置換されており；
Ｒ５はＣ３−７シクロアルキル、または５−７員アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり、その各々は所望により置換されていてよく；
Ｒ６は環Ｂまたは環Ｃの任意の位置の置換基であり、ハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；
各Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニレンまたはＯＲであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり；
環Ｃはアリールであり；
ｋは０−４であり；そして
ｍおよびｎは独立して０−６である。〕
を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【０００９】
上記式(１)において、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、
【化３】
を形成し得る。
【００１０】
上記式(１)において、ｎは０であり得る。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、式(２)：
【化４】
〔式中、
ｐは０−５であり；
Ｒ６はハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、およびｋは式(１)において定義の通りである。〕
を含む化合物を提供する。
【００１２】
上記式(２)において、ｐは１−２であってよく、Ｒ６はハロである。いくつかの例において、Ｒ６はクロロである。
【００１３】
上記式(１)および(２)において、ｋは１であってよく、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
【００１４】
上記式(１)および(２)において、ｍは０−３であり得る。
【００１５】
上記式(１)および(２)において、Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、
【化５】
を形成し得る。
【００１６】
他の局面において、本発明は、式(１)または(２)の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の局面において、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)を調節する方法であって、細胞または組織系にまたは哺乳動物対象に、治療的有効量の式(１)または(２)を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、所望により第二の治療剤と組み合わせて投与し、それにより該ＧＰＲ１２０を調節することを含む、方法を提供する。具体的な態様において、本発明の化合物はＧＰＲ１２０アゴニストである。
【００１８】
本発明はまた、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態を予防、軽減または処置する方法であって、細胞または組織系にまたは哺乳動物対象に、治療的有効量の式(１)または(２)を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、所望により第二の治療剤と組み合わせて投与し、それにより該状態を処置することを含む、方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態の処置のための、式(１)または(２)の化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＧＰＲ１２０が仲介する状態の処置用医薬の製造における、式(１)または(２)の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の化合物を使用して軽減または処置し得る状態の例は、真性糖尿病のような糖尿病、高脂血症のような異脂肪血症、肥満または摂食障害を含み、これに限定されない。
【００２１】
定義
“アルキル”は、部分および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素として言及され、直鎖でも分枝鎖でもよい。ここで使用する所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されていてよく(例えば、ＣＦ３)、またはＮＲ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置換されたもしくは置き換えられた１個以上の炭素を有してよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール類、チオアルコキシ、アルキルアミン類など)。
【００２２】
“アリール”は、炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の二価基を意味する。
【００２３】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、上記アリールについて定義の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含み、これに限定されない。
【００２４】
ここで使用する“炭素環式環”は、炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味し、それは、例えば、＝Ｏで置換されていてよい。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含み、これに限定されない。
【００２５】
ここで使用する“ヘテロ環式環”は、上記炭素環式環について定義の通りであり、ここで、１個以上の炭素がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環式環はＮ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る)を含み得る。ヘテロ環式環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン(piperidinylone)、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルなどを含み、これに限定されない。
【００２６】
特記しない限り、置換基が“所望により置換されていてよい”と見なされるとき、置換基は、例えば、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ(一および二置換アミノ基を含む)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボニル、炭素環式、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ヒドロキシ、イソシアナート、イソチオシアナート、メルカプト、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、スルホニル、チオカルボニル、チオシアナート、トリロメタンスルホニル、およびその保護された化合物から個々にそして独立して選択される１個以上の基で置換されていてよいことを意味する。上記置換基の保護された化合物を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、その全体を引用により本明細書に包含させるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に見ることができる。
【００２７】
ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００２８】
ここで使用する用語“医薬組み合わせ”は、複数活性成分の混合または組み合わせから得られる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物と併用剤を、両方とも、患者に同時に一つの物または投与量の形態で同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物と併用剤を、患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なく連続的に投与することを意味し、ここで、そのような投与は、患者体位内に複数活性成分の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００２９】
用語“治療的有効量”は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探索されている細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【００３０】
対象化合物の“投与”およびまたは“投与する”なる用語は、本発明の化合物のプロドラッグ化合物を含む本発明の化合物の、処置を必要とする個体への提供を意味すると理解すべきである。
【００３１】
ここで使用する、用語“処置”、“処置する”および“処置し”なる用語は、疾患および／またはその随伴症状を軽減または緩和させる方法を意味する。
【００３２】
本発明を実施するための様式
本発明は、化合物、医薬組成物およびＧタンパク質共役受容体、より具体的にＧＰＲ１２０の調節のために、そのような化合物を使用する方法を提供する。
【００３３】
一つの局面において、本発明は、式(１)：
【化６】
〔式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１またはＲ２の一方は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方はフェニルであり；該フェニル所望によりハロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５で置換されていてよく；または
Ｒ１およびＲ２は、環Ａと一体となって、
【化７】
を形成してよく；
Ｒ３は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；または
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環を形成してよく；ここで、該炭素環式環またはヘテロ環式環は、−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒで置換されており；
Ｒ５はＣ３−７シクロアルキル、または５−７員アリール、ヘテロアリールまたはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり、その各々は所望により置換されていてよく；
Ｒ６は環Ｂまたは環Ｃの任意の位置の置換基であり、ハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；
各Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニレンまたはＯＲであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり；
環Ｃはアリールであり；
ｋは０−４であり；そして
ｍおよびｎは独立して０−６である。〕
を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【００３４】
一つの態様において、本発明は、式(２)：
【化８】
〔式中、
ｐは０−５であり；
Ｒ６はハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、およびｋは式(１)において定義の通りである。〕
を含む化合物を提供する。
【００３５】
他の態様において、Ｒ２フェニル基はＣ１−６アルキルで置換されていてよく、または式(２)のＲ６は、ＸがＯであるならば、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩のすべての適当な同位体化合物も包含する。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが、原子質量が、通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置き換えられているものとして定義する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩に包含してよい同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉである。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩のある同位体化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が包含されているものは、薬剤および／または基質組織分布試験において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位体を、その製造の容易さおよび検出能のために使用し得る。他の例において、２Ｈのような同位体での置換は、インビボ半減期の延長または必要量の減少のような、大きな代謝安定性に由来するある種の治療的利点を提供し得る。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体化合物は、一般に適当な試薬の適当な同位体化合物を使用して、慣用法により製造できる。
【００３７】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)、特にＧＰＲ１２０の調節に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニストとして有用であり得る。本発明の化合物はまた、真性糖尿病のような糖尿病、高脂血症のような異脂肪血症、肥満または摂食障害を含み、これに限定されない、ＧＰＲ１２０が仲介する状態の処置に有用である。
【００３８】
薬理学および有用性
本発明の化合物はＧタンパク質共役受容体を調節し得て、それ自体、ＧＰＣＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。より具体的に、本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態を予防、軽減または処置するために使用し得る。
【００３９】
ＧＰＲ１２０が仲介する状態の例は、肥満、糖尿病、過食、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー(Prader-Labhart-Willi)症候群、摂食障害、およびカヘキシーを含み、これに限定されない。特定の例において、肥満は、３０kg／ｍ２以上の肥満度指数(ＢＭＩ)として定義される(National Institute of Health, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)))。しかしながら、本発明の化合物は、２５kg／ｍ２以上、２６kg／ｍ２以上、２７kg／ｍ２以上、２８kg／ｍ２以上、２９kg／ｍ２以上、２９.５kg／ｍ２以上、または２９.９kg／ｍ２以上の肥満度指数(ＢＭＩ)により特徴付けられる状態(これらすべて典型的に過体重と呼ばれる)の予防、軽減、または処置に使用できる(National Institute of Health, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998))。
【００４０】
ある態様において、本発明の化合物は、脂肪細胞からのグリセロール産生を制御するための薬剤、血中グリセロールを制御するための薬剤、脂肪分解を制御するための薬剤、インスリン抵抗性制御剤、ストレス制御剤、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌を制御するための薬剤、成長ホルモン分泌を制御するための薬剤、およびグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)分泌を制御するための薬剤として有用であり得る。
【００４１】
ＧＰＲ１２０アゴニストである、または遊離脂肪酸のＧＰＲ１２０への結合親和性を上昇させる本発明の化合物は、脂肪細胞からのグリセロール産生を抑制するための薬剤、血中グリセロールを低下するための薬剤、脂肪分解を抑制するための薬剤、インスリン抵抗性を抑制するための薬剤、ストレス制御剤、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌抑制剤、成長ホルモン分泌抑制剤およびグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)分泌促進剤として有用であり得る。特定の例において、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌抑制剤として有効であるＧＰＲアゴニストは、ＡＣＴＨ産生腫瘍、クッシング病、感染性疾患、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰瘍、真性糖尿病、精神障害、白内障、緑内障、結核性疾患、高血圧、クッシング症候群(例えば、中央肥満、浮腫、高血圧、月経障害、広範な皮膚線条、多毛、真性糖尿病、満月顔、骨粗鬆症、出血性素因、精神障害(例えば、鬱病、不安)、筋萎縮症、筋力低下、低カリウム血症、高コレステロール血症、耐糖能障害、白血球増多)、副腎皮質萎縮などのような関連疾患の予防／処置に有用であり得る。
【００４２】
ＧＰＲ１２０アンタゴニストである、または遊離脂肪酸のＧＰＲ１２０への結合親和性を低下させる本発明の化合物は、脂肪細胞からのグリセロール産生を促進するための薬剤、血中グリセロールを上昇させるための薬剤、脂肪分解を促進させるための薬剤、インスリン抵抗性を促進させるための薬剤、ストレス制御剤、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌を促進するための薬剤、成長ホルモン分泌を促進するための薬剤およびグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)分泌を抑制するための薬剤として有用であり得る。特定の例において、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)分泌を促進するための薬剤として有用なＧＰＲ１２０アンタゴニスは、結合組織疾患(例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、リウマチ熱、強皮症)、腎臓疾患(例えば、ネフローゼ)、呼吸器疾患(例えば、気管支喘息、肺結核性胸膜炎、サルコイドーシス、散在性間質性肺炎)、消化疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、胆汁鬱滞性(cholestatic)急性肝炎、劇症肝炎、慢性肝炎、硬変)、神経筋疾患(例えば、脳脊髄炎、末梢神経炎、多発性硬化症、重症筋無力症、顔面神経麻痺)、血液疾患(例えば、溶血性貧血、無顆粒球症、紫斑病、再生不良性貧血、白血病、悪性リンパ腫)、内分泌代謝疾患(例えば、急性または慢性副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、甲状腺疾患による悪性眼球突出、ＡＣＴＨ単独欠損症)、皮膚疾患(例えば、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、乾癬、薬剤アレルギー)またはアナフィラキシーショックなどの予防／処置に有用であり得る。
【００４３】
本発明の化合物はまた、例えば、真性糖尿病、耐糖能障害、ケトン症、アシドーシス、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、性機能障害、肥満、下垂体機能障害(例えば、下垂体機能低下症、下垂体低身長症、尿崩症、先端巨大症、クッシング病、高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)、抗利尿ホルモンの不適切な分泌の症候群)、癌(例えば、結腸直腸癌)、記憶および学習における欠損、膵臓疲労、低血糖、インスリンアレルギー、脂肪毒性、脂肪萎縮、癌性カヘキシー、高インスリン血症、高血糖、高ＦＦＡ流が原因の障害、高トリグリセリド血症、脂肪肝臓、熱産生の機能不全、胆石症、摂食障害、摂食障害、腸ホルモンの分泌障害(例えば、コレシストキニン(ＣＣＫ)、胃阻害ペプチド(ＧＩＰ)、ガストリン、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、ソマトスタチン、ガストリン遊離ペプチド、セクレチン、血管作用性小腸ペプチド、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロテンシン、ガラニン、ニューロペプチドＹ、エンケファリン類、ペプチドＹＹなど)または循環性疾患の予防／処置のための薬剤としても有用であり得る。ＧＰＲ１２０アゴニストは、真性糖尿病、高脂血症、動脈硬化症、狭心症または心筋梗塞の予防／処置に特に有用であり、一方ＧＰＲ１２０アンタゴニストは、摂食障害および肥満、例えば内臓脂肪蓄積を伴う肥満の予防／処置に有用であり得る。
【００４４】
さらに、本発明の化合物は、疾患、例えば、動脈硬化症、動脈硬化性疾患およびそれらの続発性疾患[例えば、急性冠血管症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心筋梗塞、不安定性狭心症など、虚血性心臓疾患、例えば、経皮的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)後の再狭窄、心筋梗塞、狭心症など、血管石灰沈着などを含む動脈硬化症、間欠性跛行、卒中(脳梗塞、脳塞栓症、脳出血など)、ラクナ梗塞、脳血管性認知症、壊疽、糸球体硬化症、腎症、タンジール病など]、アテローム性動脈硬化症の血管病巣およびそれらの続発性疾患(例えば、冠動脈心疾患(ＣＨＤ)、脳虚血など)、脂質代謝異常およびその続発性疾患などの予防／処置のための薬剤として有用であり得る。
【００４５】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の一般的で許容される方式のいずれかを介して、単独で、または１種以上の治療剤と組み合わせて投与される。本発明の化合物は、固定された医薬組成物で他の治療剤と混合してよく、または他の治療剤と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【００４６】
従って、本発明は、糖尿病、糖尿病性合併症、異脂肪血症およびより具体的に高脂血症を処置するための治療剤；抗高血圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫治療剤、免疫モジュレーター、抗炎症剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳および去痰剤、鎮静剤、麻酔剤、抗潰瘍剤、トランキライザー、抗精神病剤、抗腫瘍剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗鬱剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、血管収縮剤、麻薬性アンタゴニスト、ビタミン類、ビタミン誘導体、抗喘息剤、抗認知症剤、頻尿または尿失禁処置剤、排尿障害治療剤、アトピー性皮膚炎処置剤、アレルギー性鼻炎治療剤、昇圧剤、エンドトキシンアンタゴニストまたは抗体、シグナル伝達阻害剤、炎症性メディエーター効果抑制剤、炎症性メディエーター効果抑制抗体、抗炎症性メディエーター効果抑制剤、抗炎症性メディエーター効果抑制抗体などのような他の治療物質と組み合わせて使用してよい、本発明の化合物を包含する。
【００４７】
糖尿病治療剤は、インスリン製剤(例えば、ウシまたはブタ膵臓から抽出した動物インスリン製剤；大腸菌または酵母を使用して、遺伝子的に合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体(例えば、ＩＮＳ−１など)、経口インスリン製剤など)、インスリン増感剤(例えば、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、Reglixane(JTT-501)、ネトグリタゾン(MCC-555)、YM-440、GI-262570、KRP-297、FK-614、CS-011、(γＥ)−γ−[[[４−[(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メトキシ]イミノ]ベンゼン酪酸など、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物(例えば、(Ｅ)−４−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−ベンジルオキシイミノ]−４−フェニル酪酸)、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザル(AZ-242)、ラガグリタザル(NN-622)、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなど)、ビグアナイド類(例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなど)、インスリン分泌促進物質[スルホニルウレア(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリドなど)、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニドなど]、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト[例えば、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(エキセンジン−４)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131など]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例えば、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021など)、β３アゴニスト(例えば、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140など)、アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチドなど)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えば、バナジン酸など)、糖新生阻害剤(例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニストなど)、ＳＧＬＴ(ナトリウム−グルコース共輸送体)阻害剤(例えば、T-1095など)、１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、BVT-3498など)、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤(例えば、AS-2868など)、レプチン抵抗性改善剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト(ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４に記載の化合物、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物など)、グルコキナーゼアクティベーター(例えば、Ro-28-1675)などを含み、これに限定されない。
【００４８】
糖尿病性合併症の処置のための治療剤は、アルドースレダクターゼ阻害剤(例えば、Tolrestat、Epalrestat、Zenarestat、Zopolrestat、Fidarestat(SNK-860)、Minalrestat(ARI-509)、CT-112など)、神経栄養因子およびその増加剤(例えば、NGF、NT-3、BDNF、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生−分泌プロモーター(例えば、４−(４−クロロフェニル)−２−(２−メチル−１−イミダゾリル)−５−[３−(２−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど)など)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤(例えば、LY-333531など)、ＡＧＥ阻害剤(例えば、ALT-945、ピマゲジン、ピラトキサンチン(pyratoxanthine)、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド(ALT-766)、EXO-226、ALT-711、ピリドリン、ピリドキサミンなど)、活性酸素スカベンジャー(例えば、チオクト酸など)、脳血管拡張剤(例えば、チアプリド(tiapuride)など)、ソマトスタチン受容体アゴニスト(BIM23190)、アポトーシスシグナル制御キナーゼ−１(ＡＳＫ−１)阻害剤などを含み、これに限定されない。
【００４９】
高脂血症の処置のための治療剤は、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはその塩(例えば、ナトリウム塩など)など)、スクアレンシンターゼ阻害剤(例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−[[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル)−７−クロロ−５−(２,３−ジメトキシフェニル)−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンズオキサゼピン−３−イル]アセチル]ピペリジン−４−酢酸など)、フィブラート化合物(例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラートなど)、抗酸化剤(例えば、リポ酸、プロブコール)などを含み、これに限定されない。
【００５０】
抗高血圧剤の例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど)、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−[[２'−(２,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸など)、カルシウムアンタゴニスト(例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなど)、クロニジンなどを含み、これに限定されない。
【００５１】
抗肥満剤の例は、中枢神経系に作用する抗肥満剤(例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト(例えば、SB-568849；SNAP-7941；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に包含される化合物など)；ニューロペプチドＹアンタゴニスト(例えば、CP-422935など)；カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、SR-141716、SR-147778など)；グレリンアンタゴニスト；１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ＢＶＴ−３４９８など)など)、膵臓リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット、ATL-962など)、３アゴニスト(例えば、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140など)、ペプチド食欲抑制剤(例えば、レプチン、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)など)、コレシストキニンアゴニスト(例えば、リンチトリプト、FPL-15849など)、摂食抑制物質(例えば、P-57など)などを含み、これに限定されない。
【００５２】
利尿剤の例は、キサンチン誘導体(例えば、テオブロミンナトリウムサリチレート、テオブロミンカルシウムサリチレートなど)、チアジド製剤(例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドチアジドなど)、抗アルドステロン製剤(例えば、スピロノラクトン、トリアムテレンなど)、炭酸脱水素酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミドなど)、クロロベンゼンスルホンアミド製剤(例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどを含み、これに限定されない。
【００５３】
化学療法剤の例は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミドなど)、代謝性アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシルなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、アドリアマイシンなど)、植物由来抗腫瘍剤(例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなど)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどを含み、これに限定されない。
【００５４】
免疫治療剤の例は、微生物または細菌成分(例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニールなど)、免疫増強活性を有するポリサッカライド類(例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチンなど)、遺伝子工学技術により得たサイトカイン類(例えば、インターフェロン、インターロイキン(ＩＬ)など)、コロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど)などを含み、これに限定されず、インターロイキン類、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００５５】
抗炎症剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどを含み、これに限定されない。
【００５６】
抗血栓剤の例は、ヘパリン(例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウムなど)、ワルファリン(例えば、ワルファリンカリウムなど)、抗トロンビン剤(例えば、アルガトロバン(aragatroban)など)、血栓溶解剤(例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼなど)、血小板凝集サプレッサー(例えば、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラートなど)などを含み、これに限定されない。
【００５７】
骨粗鬆症を処置するための治療剤の例は、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、カルシトニン・サーモン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウムなどを含み、これに限定されない。
【００５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得るビタミン類の例は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２など、およびその誘導体を含み、これに限定されない。
【００５９】
抗認知症剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなどを含み、これに限定されない。
【００６０】
頻尿または尿失禁治療剤は、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリンなどを含み、これに限定されない。
【００６１】
排尿障害治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ジスチグミン)などを含み、これに限定されない。
【００６２】
さらに、動物モデルおよび臨床的状況においてカヘキシー改善効果を有する治療剤を本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。このような治療剤の例は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、インドメタシンなど)[Cancer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989]、プロゲステロン誘導体(例えば、酢酸メゲストロール)[Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994]、グルコステロイド(例えば、デキサメサゾンなど)、メトクロプラミドミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤(刊行物はすべて上記の通り)、脂肪代謝改善剤(例えば、エイコサペンタン酸など)[British Journal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993]、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、またはカヘキシー誘発因子に対する抗体ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭなどを含み、これに限定されない。
【００６３】
さらに、グリコシレーション阻害剤(例えば、ALT-711など)、神経再生促進剤(例えば、Y-128、VX853、プロサプチド(prosaptide)など)、抗鬱剤(例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミンなど)、抗てんかん剤(例えば、ラモトリジン、Trileptal、Keppra、Zonegran、プレガバリン、Harkoseride、カルバマゼピン)、抗不整脈剤(例えば、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例えば、ABT-594)、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ＡＢＴ−６２７)、モノアミン取り込み阻害剤(例えば、トラマドール)、麻薬性鎮痛剤(例えば、モルヒネ)、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト(例えば、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ製剤)、２受容体アゴニスト(例えば、クロニジン)、局所鎮痛剤(例えば、カプサイシン)、抗不安剤(例えば、ベンゾジアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)なども本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。
【００６４】
治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用する化合物の効果および他の因子により広範囲に変わり得る。一般に、満足のいく結果が、約０.０１〜２.５mg／kg体重の１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.０１mg／kg体重〜約１００mg／kg体重の範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与に適当な単位投与形態は、約０.０１〜５０mg／kg体重を含む。例えば、本発明の化合物(活性成分として)を、高脂血症の患者に、約０.０１〜約３０mg／kg体重／日；いくつかの例において、約０.１〜約２０mg／kg体重／日；および他の例において、約１〜約２０mg／kg体重／日で経口投与してよく、これは１日１回または数回で与えてよい。
【００６５】
本発明の化合物は、引用によりその全体を包含させるＥＰ１６８８１３８に記載のような、当分野で既知の任意の慣用の経路により医薬組成物として投与し得る。例えば、本発明の化合物は、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態で投与してよい。
【００６６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用の方法により製造し得る。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールと共に；錠剤についてはｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；および所望により、ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。
【００６７】
本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでもよい。経皮適用用の適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるために吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を宿主の皮膚に長時間にわたり制御され、予定された速度で送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用し得る。例えば、皮膚および眼への局所適用用の適当な製剤は、当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり得る。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００６８】
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(１)または(２)の化合物を含む第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む医薬組み合わせのキットも提供する。本キットは、さらに、その投与のための指示書を含み得る。
【００６９】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、実施例に例示された方法に従い、製造し得る。
【００７０】
本発明の化合物はまた、遊離塩基形態の本化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造し得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の本化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造し得る。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用することにより製造し得る。
【００７１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から各々製造し得る。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により、対応する遊離塩基に変換し得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により、対応する遊離酸に変換し得る。
【００７２】
酸化されていない形態の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００７３】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造し得る。保護基の形成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John WileyおよびSons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７４】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として好都合に製造してよく、または本発明の方法中に形成される。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、好都合に製造し得る。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体も提供する。プロドラッグ誘導体の本発明の化合物への変換は、“Pharmaceutical Development”, vol. 7(Molecular Design), pp. 163-198(1990)に記載の通り、生理学的条件で、または、生体内での酵素、胃酸などとの反応により起こり得る(例えば、酵素的酸化、還元、加水分解などによる変換)。
【００７６】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造し得る(例えば、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物から、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)との反応により製造し得る。他の例は、アミノ基がアシル、アルキル、リン酸などで置換されている(例えばアミノ基のエイコサニル、アラニル、ペンチルアミノカルボニル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジルメチル、ピバロイルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどでの置換)本発明の化合物；ヒドロキシ基がアシル、アルキル、リン酸、ホウ酸などで置換されている(例えば、ヒドロキシル基のアセチル、パルミトイル、プロパノイル、ピバロイル、スクシニル、フマリル、アラニル、ジメチルアミノメチルカルボニルなど)化合物；カルボキシル基がエステル、アミドなどで置換されている(例えば、カルボキシル基のエチルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル、メチルアミドなどの修飾)化合物；などを含む。特定の例において、プロドラッグ誘導体は、カルボキシル基のメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのようなＣ１−６アルキル基でのエステル化により製造する。
【００７７】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造し得る。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施し得るが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分割し得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実際的手段で分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７８】
本発明の化合物は実施例に例示の通り製造でき、次のことを含み得る：
(ａ) 本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｂ) 本発明の化合物の塩形態の非塩形態への変換；
(ｃ) 本発明の化合物の酸化されていない形態の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｄ) 本発明の化合物のＮ−オキシド形態の酸化されていない形態への変換；
(ｅ) 本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分割；
(ｆ) 誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｇ) 本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の誘導体化されていない形態への変換。
【００７９】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通り製造し得る。当業者には、ここに記載されている合成法が本発明の化合物の製造のための単なる代表的方法であって、他の既知の方法を同様に使用し得ることが分かる。本発明を、本発明の化合物の製造を説明する次の実施例によりさらに例示するが、限定しない。
【００８０】
中間体の製造
(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メチルメタンスルホネート(４)
【化９】
工程Ａ：２−ブロモ−１−(２−クロロ−フェニル)−エタノン(２０.０ｇ、１.０当量、８５.７mmol)をＥｔＯＨ(１００ml)に溶解する。エチルチオキサメート(１１.４ｇ、１当量、８５.７mmol)を添加し、混合物を６時間加熱還流する。反応物を冷却し、エタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃと置き換える。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄する。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、エステル２を暗色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.08(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.51(q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.45(t, J = 9.6 Hz, 3H)。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６８.０、実測値２６８.０。
【００８１】
工程Ｂ：上記工程Ａのエステル２(１３.８８ｇ、５１.８mmol)を無水ＴＨＦ(２００mL)に溶解し、窒素下０℃に冷却する。ＴＨＦ中リチウムテトラヒドロアルミネート(１.０Ｍ、６２mL、６２mmol)を１０分間にわたり撹拌しながら滴下する。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌する。飽和Ｎａ２ＳＯ４水性溶液を、０℃で、撹拌しながら、ガス発生が止むまで滴下する(約８mL)。混合物をさらなるＴＨＦ(２００mL)で希釈し、濾過する。固体をメタノール(１５０mL)に懸濁し、再び濾過する。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ)により、(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メタノール３を明褐色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.90(dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.47(dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.34(ddd, J = 1.4, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 1.9, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 2.68(br. s, 1H)。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２６.０、実測値２２６.０。
【００８２】
工程Ｃ：(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メタノール３(０.４１ｇ、１.８２mmol)をジクロロメタン(２５mL)に溶解する。トリエチルアミン(０.５０mL、３.５６mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(０.１７mL、２.１９mmol)を冷却溶液に撹拌しながら滴下する。浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌する。水の添加、ＤＣＭでの抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥、濃縮により(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メチルメタンスルホネート４を油状物として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.93(s, 1H) 7.90(dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.36(ddd, J = 1.4, 7.4, 7.6 Hz, 1H), 7.30(ddd, J = 1.9, 7.7, 7.5 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.13(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮＯ３Ｓ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０４.０、実測値３０３.９。
【００８３】
４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−カルボアルデヒド(５)
工程Ｄ：上記工程Ｃからの(４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メチルメタン−スルホネート４(０.１０ｇ、０.５１mmol)をジクロロメタン(４.０mL)に溶解し、続いて二酸化マンガン(０.１８ｇ、２mmol)を添加する。懸濁液を室温で一夜激しく撹拌する。濾過および濃縮により４−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−カルボアルデヒド５を明褐色油状物として得る：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２４.０、実測値２２４.０。
【００８４】
２−ブロモメチル−５−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール(７)
【化１０】
工程Ａ：１−クロロ−２−ヨードベンゼン(５００μL、４.１mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、次いで２−メチルチアゾール(４０６mg、４.１mmol)、トリフェニルホスフィン(５４mg、０.２０mmol)、炭酸セシウム(１.３３ｇ、４.１mmol)、酢酸パラジウム(II)(９２mg、０.４１mmol)を添加し、混合物を１４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出する。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ(２×２０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５−(２−クロロフェニル)−２−メチルチアゾール６を得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.80(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.28(m, 2H), 2.75(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.０、実測値２１０.１。
【００８５】
工程Ｂ：Ｎ−ブロモスクシンイミド(３４４mg、１.６１mmol)を、四塩化炭素(１５mL)中の５−(２−クロロフェニル)−２−メチルチアゾール(３３７mg、１.９３mmol)の溶液に添加する。上記溶液を７５℃で１８時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および塩水(３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で洗浄して、２−(ブロモメチル)−５−(２−クロロフェニル)チアゾール７を白色固体として得る。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋) のＭＳ計算値２８７.９、実測値２８６.９。
【００８６】
中間体８−１４
【化１１】
市販されていない中間体８−１４の合成は、全体を引用により本明細書に包含させるＷＯ２００５１１６０００に記載されている。
【実施例】
【００８７】
実施例１
２−(４−((４−(２−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ａ１)
【化１２】
工程Ａ：中間体９(１.０ｇ、３.７３mmol)、および２−ブロモフェナシルブロマイド(１.０３ｇ、３.７３mmol)を、ＭｅＯＨ(２０mL)で１２時間加熱還流する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、次いでＨ２Ｏ(２０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、メチル２−(４−((４−(２−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを白色粉末として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.77(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39(dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21(dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.29(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４８.０、実測値４４７.９。
【００８８】
工程Ｂ：メチル２−(４−((４−(２−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテート(２０mg、０.０４mmol)をＴＨＦ(１mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を１時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化する；ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ａ１を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.74(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38(dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22(dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.28(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４３４.０、実測値４３３.９。
【００８９】
実施例２
２−(４−((４−(２−シクロプロピルフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｂ１)
【化１３】
工程Ａ：{４−[４−(２−ブロモ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(３０mg、０.０６７mmol)、シクロプロピルボロン酸(６.９mg、０.０８０mmol)および炭酸ナトリウム(２１mg、０.２０mmol)を水(１２０μL)、エタノール(９０μL)および１,２−ジメトキシエタン(３６０μL)に溶解する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０mol％)を添加し、混合物を、密閉チューブ中、５分間マイクロ波(１８０℃)に付して、粗メチル２−(４−((４−(２−シクロプロピルフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを得て、それをさらに精製せずに工程Ｂに使用する。
【００９０】
工程Ｂ：工程Ａからのメチル２−(４−((４−(２−シクロプロピルフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートの溶液をＴＨＦ(１mL)で希釈し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｂ１を白色固体として得る:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.57(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.30(dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.24(dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.62(s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.89(m, 2H), 0.72(m, 2H)。Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９６.１、実測値３９６.１。
【００９１】
実施例３
２−(４−((４−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｃ１)
【化１４】
工程Ａ：２−(４−((４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(２０mmol、０.０５２mmol)をアセトン(４mL)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(２１mg、０.１５６mmol)、続いてシクロペンチルブロマイド(３８μL、０.２５９mmol)を添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を真空で蒸発させて、粗メチル２−(４−((４−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを得て、それをさらに精製せずに工程Ｂに使用する。
【００９２】
工程Ｂ：工程Ａからのメチル２−(４−((４−(３−(シクロペンチルオキシ)フェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートをＴＨＦ(１mL)に溶解し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化する。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｃ１を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.46(s, 1H), 7.33(m, 3H), 6.89(m, 2H), 6.76(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.84(m, 1H), 4.64(s, 2H), 2.28(s, 3H), 1.88(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.63(m, 2H)。Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４４０.２、実測値４４０.１。
【００９３】
実施例４
２−(４−((４−(２−クロロフェニル)オキサゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｄ１)
【化１５】
工程Ａ：中間体１０(５０mg、０.１９７mmol)、および２−クロロフェナシルブロマイド(２３０μL、０.９８５mmol)を、撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱する。メチル２−(４−((４−(２−クロロフェニル)オキサゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを含む粗混合物を、精製せずに直接工程Ｂに使用する。
【００９４】
工程Ｂ：工程Ａからのメチル２−(４−((４−(２−クロロフェニル)オキサゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートの溶液をＴＨＦ(１mL)で希釈し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｄ１を白色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.28(s, 1H), 7.97(dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20(dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.57(s, 2H), 2.21(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３７４.１、実測値３７４.１。
【００９５】
実施例５
２−(４−((５−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)酢酸(Ｅ１)
【化１６】
工程Ａ：中間体８(３４mg、０.１７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１１３mg、０.３４mmol)を、ＭｅＣＮ(５mL)中の中間体７(５０mg、０.１７mmol)の溶液に添加する。混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。メチル２−(４−((５−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートを含む粗混合物を、精製せずに直接工程Ｄに使用する。
【００９６】
工程Ｄ：工程Ａからのメチル２−(４−((５−(２−クロロフェニル)チアゾール−２−イル)メトキシ)−２−メチルフェノキシ)アセテートをＨ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(１mL)で処理し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１０mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｅ１を白色固体として得る：1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.96(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.30(m, 2H), 6.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.64(s, 2H), 2.29(s, 3H)。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９０.０、実測値３９０.０。
【００９７】
実施例６
{４−[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸(Ｆ１)
【化１７】
工程Ａ：中間体８(３４mg、０.１７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１１３mg、０.３４mmol)を、ＭｅＣＮ(５mL)中の中間体４(５２mg、０.１７mmol)の溶液に添加する。混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。{４−[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを含む粗混合物を、精製せずに直接工程Ｂに使用する。
【００９８】
工程Ｂ：工程Ａからの{４−[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを、Ｈ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(１mL)で処理し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１.２mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｆ１を白色固体として得る：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９０.０、実測値３９０.０。
【００９９】
実施例７
６−{[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメチル]−アミノ}−ナフタレン−２−カルボン酸(Ｇ１)
【化１８】
工程Ａ：ＤＣＭ(１５mL)中の６−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(２４１mg、１.２mmol)および中間体５(２２４mg、１mmol)の溶液を、ｒｔでＮａ２ＳＯ４(０.２ｇ、１.４mmol)と１時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６３６mg、３mmol)を添加し、混合物を１６時間、ｒｔで撹拌する。Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加し、生成物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗６−{[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメチル]−アミノ}−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを精製せずに次工程に使用する。
【０１００】
工程Ｂ：工程Ａからの粗６−{[４−(２−クロロ−フェニル)−チアゾール−２−イルメチル]−アミノ}−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解する。Ｈ２Ｏ中１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(１mL)を添加し、混合物を１２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(１mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｇ１を白色固体として得る：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９５.９、実測値３９６.０。
【０１０１】
上記実施例の方法に従い、当業者には明白な適当な出発物質を使用して製造する、代表的な本発明の化合物を表１に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【０１０２】
アッセイ
化合物のＧタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)を調節する適性を、下記のアッセイに従い、または全体を引用より本明細書に包含させるＥＰ１６８８１３８に記載のような当分野で既知の方法を使用して、試験し得る。
【０１０３】
ＧＰＲ１２０発現細胞の産生
ヒトＧＰＲ１２０安定細胞系を、ＨＥＫ２９３細胞で産生した。ＧＰＲ１２０(Accession number BC101175)を、乱交雑(promiscuous)Ｇタンパク質、Ｇα１６と融合させる。発現プラスミドを、製造者の指示に従ってＦｕ遺伝子６を使用してＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトする。安定細胞系を薬剤選択後に産生する。
【０１０４】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ(蛍光測定イメージングプレートリーダー、Molecular Devices)アッセイを行い、ＧＰＲ１２０発現細胞におけるアゴニスト誘発カルシウム動員を測定する。ＦＬＩＰＲアッセイ１日前、ＨＥＫ２９３−ＧＰＲ１２０−Ｇａ１６細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆黒色壁透明底３８４ウェルプレート(Falcon)に、１％のＦＢＳを添加した４０μl ＤＭＥＭ中、２５,０００細胞／ウェルで播種する。細胞を、一夜、３７℃で加湿インキュベーター中インキュベートする。培地をＦＬＩＰＲアッセイの日に吸引する。細胞を、Fluo-4 NM色素(Invitrogen cat# F36205)を含む５０μl／ウェルのアッセイ緩衝液(ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２.５mM プロベネシド、ｐＨ７.４)と、３７℃で４５分間インキュベートし、次いで室温で３０分間平衡化する。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈する。蛍光アウトプットを、ＦＬＩＰＲ機で化合物添加(１２.５μl／ウェル)直後に測定する。
【０１０５】
ＥＣ５０値を、反応開始からの蛍光強度の変化を使用して計算した。一般に、本発明の化合物は、１０μM以下、例えば０.１μM〜１０μMのＥＣ５０値を有し得る。いくつかの例において、本発明の化合物は、０.１μM〜５μM；またはより具体的に０.５μM〜５μMのＥＣ５０値を有し得る。他の例において、本発明の化合物は、３μM以下；例えば０.１μM〜３μMのＥＣ５０値を有し得る。さらに他の例において、化合物は、０.１μM未満または１０μM以上のＥＣ５０値を有し得る。
【０１０６】
ここに記載の実施例および態様は説明の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾および変化が当業者には示唆され、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲内であることは理解されるべきである。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用によりここに包含させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
〔式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１またはＲ２の一方は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方はフェニルであり；該フェニル所望によりハロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５で置換されていてよく；または
Ｒ１およびＲ２は、環Ａと一体となって、
【化２】
を形成してよく；
Ｒ３は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；または
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環を形成してよく；ここで、該炭素環式環またはヘテロ環式環は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒで弛緩されており；
Ｒ５はＣ３−７シクロアルキル、または５−７員アリール、ヘテロアリールまたはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり、その各々は所望により置換されていてよく；
Ｒ６は環Ｂまたは環Ｃの任意の位置の置換基であり、ハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；
各Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニレンまたはＯＲであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり；
環Ｃはアリールであり；
ｋは０−４であり；そして
ｍおよびｎは独立して０−６である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、
【化３】
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｋが１であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、
【化４】
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０−３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
該化合物が式(２)：
【化５】
〔式中、
ｐは０−５であり；そして
Ｒ６はハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５である。〕
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１−２であり、そしてＲ６がハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
該ハロがクロロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｋが１であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、
【化６】
を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)の調節のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の、所望により第二の治療剤を伴う、使用。
【請求項１４】
該化合物がＧＰＲ１２０アゴニストである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の、所望により第二の治療剤と組み合わせた、使用。
【請求項１６】
該状態が糖尿病、異脂肪血症、肥満または摂食障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
該糖尿病が真性糖尿病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
該異脂肪血症が高脂血症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１】
式(１)：
【化１】
〔式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１またはＲ２の一方は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の他方はフェニルであり；該フェニル所望によりハロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５で置換されていてよく；または
Ｒ１およびＲ２は、環Ａと一体となって、
【化２】
を形成してよく；
Ｒ３は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；または
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環を形成してよく；ここで、該炭素環式環またはヘテロ環式環は−Ｏ−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒまたは−(ＣＲ７２)ｍ−ＣＯ２−Ｒで弛緩されており；
Ｒ５はＣ３−７シクロアルキル、または５−７員アリール、ヘテロアリールまたはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり、その各々は所望により置換されていてよく；
Ｒ６は環Ｂまたは環Ｃの任意の位置の置換基であり、ハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５であり；
各Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニレンまたはＯＲであり；
各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは４−７員飽和または不飽和炭素環式環またはＮ、ＯまたはＳを含むヘテロ環式環であり；
環Ｃはアリールであり；
ｋは０−４であり；そして
ｍおよびｎは独立して０−６である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、
【化３】
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｋが１であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、
【化４】
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０−３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
該化合物が式(２)：
【化５】
〔式中、
ｐは０−５であり；そして
Ｒ６はハロ、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルコキシ、またはＯＲ５である。〕
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１−２であり、そしてＲ６がハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
該ハロがクロロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｋが１であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３とＲ４または２個の隣接するＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、
【化６】
を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)の調節のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の、所望により第二の治療剤を伴う、使用。
【請求項１４】
該化合物がＧＰＲ１２０アゴニストである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｇタンパク質共役受容体１２０(ＧＰＲ１２０)が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の、所望により第二の治療剤と組み合わせた、使用。
【請求項１６】
該状態が糖尿病、異脂肪血症、肥満または摂食障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
該糖尿病が真性糖尿病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
該異脂肪血症が高脂血症である、請求項１６に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１９３０６（Ｐ２０１０−５１９３０６Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０９４９（Ｐ２００９−５５０９４９）
【出願日】平成２０年１月８日（２００８．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０５０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３５０１
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月８日（２００８．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０５０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３５０１
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]