説明

Gタンパク質共役受容体88の修飾因子

本開示は、一般に、Gタンパク質共役受容体88を調節することができる化合物、かかる化合物を含む組成物およびGタンパク質共役受容体88の調節方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(関連出願の参照)
本出願は、2009年10月9日に提出した米国仮特許出願第61/250,229号の利益を請求するものである。
【0002】
本開示は、一般に、Gタンパク質共役受容体88を調節することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびGタンパク質共役受容体88の調節方法に関連する。
【背景技術】
【0003】
GPR88は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)スーパーファミリーのオーファンメンバーである。GPR88は、GTPgS結合、カルシウム流入およびcAMP阻害アッセイを含むいくつかのアッセイでGPCR活性を示す。当該受容体は、肝臓を含む末梢組織での測定可能な発現と共に、CNSで高度な発現を示す。CNS発現は、線条体で特に強く、ドーパミンD2受容体のものと類似しており(非特許文献1)、これは、前記受容体がドーパミン作動活性を調節する際に役割を果たしうることを示唆している。これと一致して、GPR88発現を欠失する遺伝学的に改変されたマウスは、ドーパミン作動性アゴニストに対して高い反応を示し、統合失調症(プレパルス抑制実験、条件回避反応)および鬱病(強制水泳試験)に関するモデルにおいて行動が変化した。これらの結果は、CNS疾患の治療におけるGPR88による治療可能性を示す。また、転写プロファイリング研究により、GPR88発現は、双極性障害(非特許文献2および3)、統合失調症(非特許文献4)および鬱病(非特許文献5)に関する治療または状態によって変動することが明らかにされ、これは、精神疾患に関連するCNSシグナル経路の必要な調節因子としてのGPR88についてのさらなる証拠を提供する。
【0004】
GPR88はまた、肝臓組織で発現されており、このことはGPR88シグナル経路が代謝プロセスの調節に関与している可能性を示唆する。GPR88発現を欠失する遺伝学的に改変されたマウスの最初の表現形特性(レベル1データ)は、これらの動物がグルコースに対する反応、インスリンレベルおよびトリグリセリドに対する変化を示すことを示唆する。これらの結果から、GPR88活性を調節する化合物が代謝性疾患において有用性を有しうることが示唆される。
【0005】
これらのデータに基づいて、GPR88活性を調節する化合物(アゴニスト、アンタゴニストまたは調節因子)は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病、アルツハイマー病、肥満症および糖尿病の治療において治療上の有用性を有することが予測される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000)
【非特許文献2】Ogden et al., Mol Psychiatry 2004 Nov;9(11):1007-29
【非特許文献3】Brandish,et al. Neuron, Vol. 45, 861-872, March 24, 2005
【非特許文献4】Matsuoka, et al. Synapse 2008 Jan;62(1):1-7
【非特許文献5】Conti et al., Mol Psychiatry. 2007 Feb;12(2):167-89
【発明の概要】
【0007】
第1の態様において、本発明は、式(I)
【化1】

(I),
[式中、
Aは、フェニルであり;
1は、C4−C6アルコキシであり;
2は、水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択され;
3は、
1−C3アルキル;
ヘテロサイクリル;
ヒドロキシ−C1−C3アルキル;および
(NRab)−C1−C3アルキルから選択されるものであって;
aおよびRbは、
水素;
アミノ基で適宜置換されていてもよいC2−C6アルケニル;
アミノ基で適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル;
シクロアルキルがアミノ基で適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル;
ヘテロサイクリル−C1−C3アルキル;
6−C(O)−;(式中、R6は、
アルキルがC1−C3アルコキシまたはヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいアミノ−C1−C6アルキル;
アミノ基で置換されているアリール;
アミノ基で置換されているC3−C6シクロアルキル;
アルキル部分がアミノ基で置換されているC3−C6−シクロアルキル−C1−C3アルキル;
ヘテロサイクリル;および
アルキル部分がアミノ基で置換され、ヘテロサイクリル部分がC1−C3アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル−C1−C3アルキル
から選択される);ならびに
7−C(O)−C1−C3アルキル;(式中、R7は、(CH32N−(CH22−NH−である);
から各々独立して選択されるか、
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペラジニル環がC1−C3アルキルで適宜置換されていてもよいピペラジニル環を形成するもの;
から選択され;
4は、C1−C3アルキルおよびヒドロキシ−C1−C3アルキルから選択され;
4'は、水素およびC1−C3アルキルから選択されるか;または
4およびR4'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6シクロアルキル環を形成し;ならびに
5は、水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0008】
第1の態様の第1の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、R3は、C1−C3アルキルである。
【0009】
第1の態様の第2の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、R3は、ヘテロサイクリルである。
【0010】
第1の態様の第3の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、R3は、ヒドロキシ−C1−C3アルキルである。
【0011】
第1の態様の第4の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、R3は、(NRab)−C1−C3アルキルである。
【0012】
第2の態様において、本発明は、式(II)
【化2】

(II),
[式中、
1は、C4−C6アルコキシであり;
3は、
ヒドロキシ−C1−C3アルキル;および
(NRab)−C1アルキルから選択されるものであって;
aおよびRbは、
水素;
1−C5アルキル;
シクロアルキルがアミノ基で適宜置換されていてもよいC3−C5シクロアルキル−C1アルキル;
ヘテロサイクリル−C1アルキル;
6−C(O)−;(式中、R6は、
アルキルがC1アルコキシ基で適宜置換されていてもよいアミノ−C1−C5アルキル;
アルキル部分がアミノ基で置換されているC3シクロアルキル−C2アルキル;
ヘテロサイクリル;および
アルキル部分がアミノ基で置換されているヘテロサイクリル−C2アルキル
から選択される);
から各々独立して選択されるか;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペラジニル環がC1−C3アルキルで置換されているピペラジニル環を形成し;ならびに
4は、C1−C2アルキルおよびヒドロキシ−C1アルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0013】
第3の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【0014】
第4の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における神経疾患または代謝性疾患から選択される疾患の治療方法を提供する。
【0015】
第4の態様の第1の実施態様において、前記哺乳類はヒトである。
【0016】
第4の態様の第2の実施態様において、前記疾患は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患である。
【0017】
第4の態様の第3の実施態様において、前記疾患は、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患である。
【0018】
第5の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるGタンパク質共役受容体88の調節方法を提供する。
【0019】
第5の態様の第1の実施態様において、前記哺乳類はヒトである。
【0020】
第5の態様の第2の実施態様において、前記Gタンパク質共役受容体88は、神経疾患または代謝性疾患を治療するために調節される。
【0021】
第5の態様の第3の実施態様において、前記Gタンパク質共役受容体88は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患を治療するために調節される。
【0022】
第5の態様の第4の実施態様において、Gタンパク質共役受容体88は、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患を治療するために調節される。
【0023】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の態様および/または態様の2つまたはそれ以上の適当な組み合わせを含みうる。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明のさらに他の実施態様および態様は、下記に提供される記載から明らかである。
【0025】
本明細書の本発明の記載は、化学結合の法則および原理に従って解釈されるべきである。ある例において、所定の位置に置換基を導入するために水素原子を除くことが必要となることもある。
【0026】
本発明に包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものと理解されるべきである。
【0027】
本明細書で引用される全ての特許公報、特許出願公報および参考文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含む本開示が優先される。
【0028】
本明細書で用いられるように、下記の用語は、示されている意味を有する。
【0029】
本明細書で用いられるように、単数形「a」、「an」および「the」には、特に明示されていない限り、複数の対象が含まれる。
【0030】
ある例において、ある特定の基中の炭素原子数は、その基の表記の前に表される。例えば、用語「C2-6アルケニル」は、2から6個の炭素原子を含有するアルケニル基を表す。これらの表記が存在する場合、それらは、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【0031】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含有する2から6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味する。
【0032】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【0033】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、1から6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。
【0034】
本明細書で用いられるように、用語「アミノ」は、−NH2を意味する。
【0035】
本明細書で用いられるように、用語「アミノアルキル」は、1、2または3個のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【0036】
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、1個または両方の基がフェニル基であるフェニル基または二環式縮合環基を意味する。二環式縮合環基は、4員から6員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基からなる。本発明のアリール基は、基中で置換可能な炭素原子のいずれかを介して親分子部分に結合されうる。アリール基の代表的な例には、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【0037】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、3から7個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【0038】
本明細書で用いられるように、用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1、2または3個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【0039】
本明細書で用いられるように、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【0040】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4、5、6または7員環を意味する。4員環は、0個の二重結合を有し、5員環は、0から2個の二重結合を有し、ならびに6および7員環は、0から3個の二重結合を有する。用語「ヘテロサイクリル」には、ヘテロサイクリル環が、別の単環式ヘテロサイクリル基または4から6員芳香族もしくは非芳香族炭素環;ならびに架橋二環式基、例えば7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オク−2−チルおよび2−アザビシクロ[2.2.2]オク−3−チルなどに縮合されている二環式基も含まれる。本発明のヘテロサイクリル基は、基中のいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合されうる。ヘテロサイクリル基の例には、以下に限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オク−2−チルおよび2−アザビシクロ[2.2.2]オク−3−チルが含まれる。
【0041】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、1、2または3個のヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基を意味する。
【0042】
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシ」は、−OHを意味する。
【0043】
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、1、2または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【0044】
本明細書で用いられるように、用語「(NRab)アルキル」は、1、2または3個の−NRabアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【0045】
本明細書で用いられるように、用語「−NRab」は、窒素原子を介して親分子部分に結合している2つの基、RaおよびRbを意味する。
【0046】
不斉中心は、本発明の化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「R」または「S]によって表記される。本発明には、Gタンパク質共役受容体88を調節する能力を有する全ての立体化学異性体型またはその混合物が含まれると認識されるべきである。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含有する市販品として入手可能な出発物質から合成するか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の製造、続いてジアステレオマー混合物への変換、次いで分離または再結晶などの分離、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接的な分離によって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で公知の技術によって製造され、分割されうるかのいずれかである。
【0047】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能でありうる異なる安定な立体配座型で存在しうる。非対称単結合に関する回転の制限による、例えば、立体障害または環のひずみ(ring strain)によるねじり非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にしうる。本発明には、これらの化合物の各構造異性体およびその混合物が含まれる。
【0048】
用語「本発明の化合物」およびこれと同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとされる。同様に、中間体に関しても、文中で可能ならばそれらの塩を包含するものとされる。
【0049】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在しうる。用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書で用いられるように、水もしくは油可溶性または分散性である本発明の化合物の塩または双性型を表し、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益/リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に対して有効である。この塩は、本化合物の最終的な単離および精製時に、あるいは適当な窒素原子を適当な酸と反応させることによって別々に、製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホレート(camphorate)、カンフォースルホン酸塩(camphorsulfonate);ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロプリオネート(proprionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を生成するために用いることができる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が含まれる。
【0050】
塩基付加(Basic addition)塩は、そのカルボキシ基を、適当な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって、その化合物の最終的な単離および精製時に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに非毒性第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミンおよびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【0051】
治療上の用途において、治療上有効量の式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、その活性成分を医薬組成物として供することが可能である。よって、本発明は、さらに、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩および1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いられるように、用語「治療上有効量」は、有効な患者の利益を示すために十分な各活性成分の総量を意味する。各活性成分が単独で投与される場合、この用語は、その成分単独のものを意味する。組み合わせて投与される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、または同時のいずれかで投与されて治療効果を生じる活性成分の合計量を意味する。式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合可能であり、その受容者に対して有毒ではないことが受け入れられなければならない。本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合させることを特徴とする医薬製剤の製造方法もまた提供される。本明細書で用いられるように、用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益/リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に対して有効であるこれらの化合物、物質、組成物および/または製剤を意味する。
【0052】
医薬製剤は、単位用量あたりの所定量の活性成分を含有する単位製剤で提示されうる。本発明の化合物の1日につき1キログラム体重あたり約0.01および約250ミリグラム(「mg/kg」)の間、好ましくは、1日につき約0.05および約100mg/kg体重の間の用量レベルは、疾患の予防および治療のための単剤治療時に典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回で、あるいは連続吸入として投与される。かかる投与は、慢性期または急性期の治療として用いることができる。担体物質と組み合わせて単一製剤を製造しうる活性成分の量は、治療される病状、病状の重症度、投与時期、投与経路、用いられる化合物の排出速度、治療期間、患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変動する。好ましい単位製剤は、活性成分を、本明細書の上記に記載されるような1日の用量または分割用量、あるいはその適当な分割用量で含有するものである。治療は、本化合物の最適な用量より実質的に少ない用量から開始されうる。その後、用量は、この状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。一般に、化合物は、最も望ましくは、有毒もしくは有害な副作用を全く生じることなく有益な効果を一般にもたらす濃度レベルで投与される。
【0053】
本発明の組成物が本発明の化合物および1つまたはそれ以上のさらなる治療剤もしくは予防剤を含む場合、本化合物および前記さらなる薬剤は、通常、単剤投薬計画で通常投与される用量の約10から150%の間、より好ましくは、約10および80%の間の用量レベルで存在する。
【0054】
医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口(バッカルまたは舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(バッカル、舌下または経皮)、膣または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与で適用されうる。かかる製剤は、薬学の技術分野で公知の方法によって、例えば、活性成分を担体もしくは賦形剤と混合させること(bringing into association)によって製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【0055】
経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセル剤または錠剤;散剤または顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;食用フォームまたはホイップ;あるいは水中油型液体乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの別々の単位として提示されうる。
【0056】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。散剤は、本化合物を適当な細かいサイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬的担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物などと混合することによって製造される。芳香剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在しうる。
【0057】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース(gelatin sheath)に充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールが、充填工程前に粉末混合物に添加されうる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムはまた、カプセルが摂取された時の薬剤の有効性を向上させるために添加されうる。
【0058】
さらに、所望もしくは必要とされる場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に取り込まれうる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ乳糖などの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した本化合物を、上記に記載されるような希釈剤または塩基、適宜、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート(aliginate)、ゼラチン(gelatining)またはポリビニルピロリドン)、溶解遅延剤(パラフィンなど)、吸収促進剤(第四級塩など)および/または吸収剤(ベントナイト、カオリンまたはリン酸水素カルシウムなど)と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤(シロップ、デンプン糊、アカシア粘液(acadia mucilage)またはセルロース性物質もしくはポリマー性物質の溶液)で湿らせ、ふるいに押し通すことによって造粒化されうる。造粒化の代わりとして、粉末混合物は、該粉末混合物を打錠機に通して処理し、結果物は、不完全に成型されたスラグで、顆粒に粉砕することができる。顆粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって、錠剤形成臼にくっつくことを防ぐために滑沢化されうる。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わされ、造粒化またはスラッグ化工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが施されうる。染料は、異なる単位製剤を区別するためにこれらのコーティングに加えらうる。
【0059】
経口流体、例えば、溶液、シロップ剤、エリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製されうる。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することによって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味料のような風味添加剤、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。
【0060】
可能ならば、経口投与用製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。
【0061】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
【0062】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を化合物分子がカップリングされる各担体として使用して送達されうる。化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングされ得る。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidephenol)、またはパルミトイル残基(palitoyl residue)で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされうる。
【0063】
経皮投与に用いられる医薬製剤は、レシピエントの上皮に長期間密接に接触させ続けるために別々のパッチとして提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6), 318で一般的に記載されるように、イオン導入によりパッチから送達され得る。
【0064】
局所投与に用いられる医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー剤、エアロゾルまたは油として製剤化され得る。
【0065】
直腸投与に用いられる医薬製剤は、座薬または浣腸として提示され得る。
【0066】
担体が固体である経鼻投与に用いられる医薬製剤には、嗅ぎ薬の様式で、すなわち、鼻近くに固定した粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入で投与される、例えば、20から500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が含まれる。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための、担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。
【0067】
吸入による投与に用いられる医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって作り出されうる。
【0068】
膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー製剤として提示されうる。
【0069】
非経口投与に用いられる医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液(抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれうる);ならびに水性および非水性滅菌懸濁液(懸濁化剤および増粘剤が含まれうる)が含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前で添加することのみを必要とする凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液はまた、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【0070】
特に上記の成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香味剤が含まれてもよいことが理解されるべきである。
【0071】
用語「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳類の両方が含まれる。
【0072】
用語「治療する」は、:(i)疾患、障害または状態が、当該疾患、障害および/または状態にかかりやすいが、まだそれにかかっていると診断されていない患者で生じることを予防し;(ii)疾患、障害または状態を抑え、すなわち、その進行を停止させ;ならびに(iii)疾患、障害または状態を軽減し、すなわち、疾患、障害および/または状態の退縮を生じることを意味する。
【0073】
本発明は、合成プロセスによって、あるいはヒトまたは動物の体内(インビボ)で生じるプロセスを含む代謝プロセスまたはインビトロで生じるプロセスによって調製される式(I)の化合物が包含されるものとされる。
【0074】
特に下記の例示的なスキームおよび実施例に含まれる本出願で用いられる略語は、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである:tert−ブトキシカルボニルに対してBOCまたはBoc;室温または保持時間に対してRTまたはrtまたはr.t.(文脈で示される);保持時間に対してtR;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートに対してHATU;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートに対してBOP;1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩に対してEDCまたはEDCI;O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートに対してTBTU;イソプロピルに対してi−PrまたはiPr;テトラヒドロフランに対してTHF;エタノールに対してEtOH;アセチルに対してAc;N,N−ジメチルアミノピリジンに対してDMAP;トリエチルアミンに対してTEAまたはEt3N;ジイソプロピルエチルアミンに対してDIEAまたはi−Pr2NEt;メチルに対してMe;トリフルオロ酢酸に対してTFA;フェニルに対してPh;N,N−ジメチルホルムアミドに対してDMF;アセトニトリルに対してMeCN;過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムに対してTPAP;アゾジカルボン酸ジイソプロピルに対してDIAD;1−ヒドロキシベンゾトリアゾールに対してHOBt;エチルに対してEt;時間に対してhまたはhrまたはhrs;分に対してminまたはmins;酢酸エチルに対してEtOAc;ジクロロメタンに対してDCM;メタノールに対してMeOH;酢酸に対してAcOH;ヒドロキニジン 1,4−フタラジンジイルジエーテルに対して(DHQD)2PHAL;ジシクロヘキシルカルボジイミドに対してDCC;およびCD3ODに対してMeOD。
【実施例】
【0075】
本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の実施態様について説明される。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替、改変および均等物を網羅する。よって、下記の実施例は、具体的な実施形態を含み、本開示の1つの実施を例示し、実施例がある態様の例示のためであって、最も有用であり、その手順および概念的な態様の記載を容易に理解されるものと考えられるものを提供するために提示されていることが理解される。
【0076】
本発明の化合物は、この項目に記載される反応および技術、ならびに当業者に公知であるその他の合成方法を用いて製造されうる。これらの反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切な溶媒中で行われる。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応温度、実験時間およびワークアップ手順の選択を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に認識される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられる。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合すべきことは、有機合成の当業者によって理解される。かかる反応条件に適合する置換基の制限は、当業者によって容易に理解され、代替する方法も用いられるべきである。
【0077】
式9の化合物は、スキーム1に概略が示される方法によって調製される。式1のアミン化合物は、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるような適当な保護基試薬、好ましくは、t−ブチルカルバメートを用いて保護される。前記反応は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行われて、Boc保護化合物(2)を生じる。化合物2におけるヒドロキシル基のアルキル化は、化合物2を、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で、アルコール(R1OH)、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレートエステル Rc2CN=NCO2c(ここで、Rcは低級アルキルである)を用いて0℃から100℃の範囲の温度で処理することによって達成される。ホスフィン、溶媒またはアゾジカルボキシレートエステル化合物の選択は、Mitsunobu(Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1)に記載されるように有機化学の当業者によって公知である。化合物3におけるエステルの還元は、テトラヒドロフランおよびエタノールの混合液中の塩化リチウムの存在下において、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行われて、中間体化合物4を生じる。中間体化合物4のヒドロキシル基は、化合物4を、テトラヒドロフラン中のトリエチルアミンおよびN,N−ジメチルアミノピリジンの存在下において塩化アセチルで処理することによって、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるような適当な保護基試薬、好ましくは、アセテートを用いて保護される。化合物6は、化合物5をエーテルまたはジオキサンのような溶媒中の塩酸で処理することによって調製される。次いで、中間体化合物6は、標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、HATU、BOP、EDC、TBTU、好ましくは、HATUを、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で用いて、化合物7などのカルボン酸化合物7とカップリングされて、化合物8を生じる。アセテート保護基をナトリウムメトキシドで除去して、式9の化合物を得る。
スキーム1
【化3】

【0078】
式12の化合物は、スキーム2に概略が示される方法によって調製される。スキーム1に概略が示される方法で調製された化合物3は、臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬で処理されて、中間体化合物10を生じる。化合物10におけるBoc保護基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載されるようなトリフルオロ酢酸(TFA)または塩酸などの酸で除去して、中間体化合物11を得る。次いで、中間体化合物11は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、HATU、BOP、EDC、TBTU、好ましくは、HATUを用いて、化合物7のようなカルボン酸化合物とカップリングされて、式12の化合物を生じる。
スキーム2
【化4】

【0079】
式18および19の化合物は、スキーム3に概略が示される方法によって調製される。スキーム1に概略が示される方法によって調製された化合物4は、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理されて、化合物13を供する。このブロミド化合物は、アジ化ナトリウムで処理することによってアジド化合物14に変換される。次いで、Boc保護基は、トリフルオロ酢酸で取り除かれ、得られたアミン化合物は、上記に記載されるように(上記参照)、化合物7などのカルボン酸化合物とカップリングされて、化合物16を供する。このアジド化合物は、水素の存在下でパラジウム炭素のような還元剤でアミン化合物に変換されて化合物17を生じる。次いで、化合物17は、極性非プロトン性溶媒中の三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在中においてアルデヒド化合物(1当量またはそれ以上)で処理されて、式18の化合物を供する。あるいは、化合物17は、上記に記載される条件を用いて、保護アミンを含有してもよく、または含有しなくてもよいカルボン酸化合物とカップリングされる。前記カルボン酸化合物がBoc基で保護されたアミンを含有する場合、Boc基がトリフルオロ酢酸などの酸で除去されて、式19の化合物を生じる。
スキーム3
【化5】

【0080】
式20の化合物は、化合物17を、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在中で1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタンで処理することによって、化合物17から調製される(スキーム4)。
スキーム4
【化6】

【0081】
式24の化合物は、スキーム5に概略が示される方法によって調製される。スキーム1に概略が示される方法によって調製された化合物4は、以下に限定されないが、デス・マーチンペルヨージナン、スワーン酸化条件またはTPAP、好ましくは、デス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処理されて、化合物21を生じる。次いで、化合物21は、極性非プロトン性溶媒中の三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在中において1−メチルピペラジンで処理されて、中間体化合物22を供する。次いで、化合物22におけるBoc保護基が上記に記載されるようにトリフルオロ酢酸で除去されて、化合物23を生じる。得られた化合物23におけるアミンが、上記に記載されるように(上記参照)、化合物7のようなカルボン酸化合物とカップリングされて、式24の化合物を供する。
スキーム5
【化7】

【0082】
式29の化合物は、スキーム6に概略が示される方法によって調製される。上記に記載されるように調製された化合物4(上記参照)は、ミツノブ条件下にてフタルイミドで処理されて、式25の化合物を供する。化合物25におけるBoc保護基が上記に記載されるようにトリフルオロ酢酸で除去され、式26の酸塩化物を用いてアシル化されて、式27の化合物を生じる。フタル酸基の除去が極性溶媒中のヒドラジンを用いて行われて、式28の化合物を生じる。続いて、化合物29は、極性溶媒中のボラン−THFなどの還元剤の存在下においてアルデヒド化合物(1当量またはそれ以上)および酢酸で処理されて、式30の化合物を供する。
スキーム6
【化8】

【0083】
式36の化合物は、スキーム7に概略が示される方法によって調製される。化合物31は、メタノール中の炭酸カリウムで脱アルキル化されて、式32の化合物を生じる。化合物32は、アセトニトリル、DMFまたはジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中で式33の臭化アルキル化合物および炭酸カリウムなどの塩基を用いてアルキル化されて、式34の化合物を供する。続いて、化合物34は、シャープレス不斉アミノヒドロキシル化条件下で処理されて(JACS 1998, 1207-1217)、中間体化合物35を供する。次いで、化合物35におけるBoc保護基が上記に記載されるように塩酸で除去されて、式36の化合物を生じる。化合物36は、式7の酸化合物でアシル化され、シュウ酸クロリドまたは塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換されて、式37の化合物を生じる。
スキーム7
【化9】

【0084】
式46の化合物は、スキーム8に概略が示される方法によって調製される。化合物38は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基およびジクロロメタンのような溶媒の存在中で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、HATU、BOP、EDC、TBTU、好ましくは、EDCを用いて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングされて式39の化合物を生じる。化合物39は、化合物40などのグリニャール試薬で処理されて、式41の化合物を供する。次いで、化合物41は、極性溶媒中の三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在中において酢酸アンモニウムで処理されて、中間体化合物42を供する。得られた化合物42におけるアミンが上記に記載されるように(上記参照)化合物7などのカルボン酸化合物とカップリングされて、式43の化合物を供する。化合物43のジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離可能である。次いで、化合物43中のベンジル保護基がパラジウム炭素の存在下における水素化によって除去されて、化合物44を生じる。化合物44におけるヒドロキシル基のアルキル化が上記に記載されるように(上記参照)(R1OH)で処理することによって達成されて、式45の化合物を供する。次いで、化合物45におけるBoc保護基が上記に記載されるようなトリフルオロ酢酸で除去されて、式46の化合物を生じる。
スキーム8
【化10】

【化11】

【0085】
スキーム1〜8を用いて合成した様々な類似体が表1に列挙される。
表1
【化12】

【表1】





【0086】
具体的な実施態様の説明
下記の実施例において、全ての温度は摂氏温度で示す。融点は、Meltemp 3.0 Laboratory Device,Inc.キャピラリー融点装置(capillary melting point apparatus)で記録し、修正していない。陽子NMRスペクトルは、Bruker 400または500MHz NMR分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較したδ単位で示す。大気圧化学イオン化(APCI)低分解能質量スペクトル(MS)は、Finnegan Navigator LC/MS単一四極子質量分光計で得た。低分解能質量スペクトル(MS)および見掛けの分子(M+H)+または(M−H)-は、Finnegan SSQ7000で決定した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)高分解能質量スペクトルは、Finnegan MAT95Sリバースジオメトリー検出装置(reverse geometry sector instrument)で決定した。液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトルは、Waters Micromass ZQに接続した島津LCで測定した。HPLC保持時間は、下記の4つの方法のうちの1つを用いて測定した:

方法A:Waters Xterra C18カラム、2.1mm×50mm、5μm;λ=220nM;移動相:A=5:95 アセトニトリル:水;B=95:5 アセトニトリル:水;改質剤=10mM NH4OAc;0% B→100% B、4分;

方法B:Phenomenex Gemini C18カラム、4.6mm×150mm 3.5μm;λ=220nM、移動相:A=5:95 アセトニトリル:水;B=95:5 アセトニトリル:水;改質剤=10mM NH4OAc;30% B→95% B、12分;

方法C:Phenomenex Gemini C18カラム、4.6mm×500mm、3.0μm;λ=220nM、移動相:A=水; B=アセトニトリル;改質剤=0.1% TFA;10% B→95% B、10分;

方法D:Waters Sunfire C18カラム、4.6mm×150mm 3.0μm;λ=220nM、移動相:A=水;B=アセトニトリル;改質剤=0.1% TFA;40% B→95% B、12分。
【0087】
下記の略語を用いる:THF(テトラヒドロフラン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、Boc(t−ブトキシカルボニル)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)。
【0088】
実施例1
(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化13】

パートA.(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテート
0℃でジクロロメタン(700mL)中の(R)−メチル 2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテートHCl(20.0g,92mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(48.1mL,276mmol)、続いて二炭酸ジ−t−ブチル(21.34mL,92mmol)をシリンジにより加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を窒素下にて室温で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和NH4Cl水溶液(200mL)を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3x200mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し(200mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%→40%酢酸エチル)により精製して、(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(23.22g,収率86%)を無色の固形物として得た:mp 140.5〜141.7℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H); LRMS (ESI) m/e 282.3 [(M + H)+, C14H20NO5についての計算値 282.1].
【0089】
パートB.(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)−フェニル)アセテート
(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(23.00g,82mmol)、2−メチルペンタン−1−オール(16.70g,163mmol)およびトリフェニルホスフィン(36.46g,139mmol)をテトラヒドロフラン(600mL)中で合わせた。10分攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート(21.9mL,138mmol)をシリンジにより室温で加えた。反応液はわずかに発熱し、添加中に30℃半ばまで温度が上昇した。水道水の入った槽での間欠冷却により反応混合液の温度がこれより上昇することを防止したが、添加中に室温まで冷まさなかった。添加完了後、混合液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を、水(400mL)を含有する分液漏斗に移した。水層をエーテルで抽出した(3x400mL)。有機層を合わせて、食塩水(250mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエーテル(約800mL)中に入れ、30分間攪拌した。混合液を珪藻土(セライト(登録商標))のバッドに通して濾過して、大半のトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20% 酢酸エチル)により精製して、(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)アセテート(29.43g,収率98%)を無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.29 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.45 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.65-3.70 (m, 1 H), 1.85-1.96 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.14-1.50 (m, 4 H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 366.4 [(M + H)+, C20H32NO5についての計算値 366.2].
【0090】
パートC.t−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート
0℃でエタノール(50mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.346g,35.6mmol)の懸濁液に、塩化リチウム(1.508g,35.6mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン(50.0mL)中の(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)アセテート(5.00g,13.68mmol)の溶液をカニューレにより加えた。反応混合液を室温まで温め、室温で3時間攪拌した。反応混合液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)をゆっくり加えてクエンチした。反応混合液を、水(50mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x150mL)。有機層を合わせて、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%→45% 酢酸エチル)により精製して、t−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(4.24g,収率92%)を無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.72 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.37-3.49 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.23-1.47 (m, 3 H), 1.13-1.21 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 338.2 [(M + H)+, C19H32NO4についての計算値 338.2].
【0091】
パートD.(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)酢酸エチル
0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中の(1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(5.00g,14.82mmol)およびトリエチルアミン(10.33mL,74.1mmol)の溶液に、DMAP(1.99g,16.30mmol)を加えた。続いて、塩化アセチル(4.21mL,59.3mmol)をシリンジによりゆっくり加えた。添加完了後、冷却槽を取り外し、混合液をN2下にて室温で2時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x100mL)。有機層を合わせて、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%→25% 酢酸エチル)により精製して、(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)酢酸エチル(5.50g,収率98%)を無色のアモルファス固形物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.67-4.78 (m, 1 H), 4.10 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 10.6, 9.1 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.86 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22-1.47 (m, 3 H), 1.11-1.22 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 380.3 [(M + H)+, C21H34NO5についての計算値 380.3].
【0092】
パートE.(2R)−2−アミノ−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)酢酸エチル
エーテル(72.5mL,144.9mmol)中の2M HCl中の(2R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)酢酸エチル(5.50g,14.49mmol)の溶液を室温で12時間攪拌した。形成した沈殿物をブッフナー漏斗で収集し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、(2R)−2−アミノ−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)酢酸エチル・HCl(3.70g,収率81%)を黄褐色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br. s., 3 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.43-4.55 (m, 1 H), 4.25-4.37 (m, 2 H), 3.84 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.81-1.93 (m, 1 H), 1.25-1.49 (m, 3 H), 1.10-1.23 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 280.4 [(M + H)+, C16H26NO3についての計算値 280.2].
【0093】
パートF.(2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)酢酸エチル
0℃でテトラヒドロフラン(8mL)中の(2R)−2−アミノ−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)酢酸エチル・HCl(400mg,1.432mmol)および(S)−2−フェニルプロパン酸(323mg,2.15mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.875mL,5.01mmol)を加え、続いてHATU(817mg,2.15mmol)を加えた。冷却槽を取り外し、混合物をN2下にて室温で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x25mL)。有機層を合わせて、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%→45% 酢酸エチル;40gのカラム)により精製し、減圧下で乾燥させて、(2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)酢酸エチル(430mg,収率73.0%)を無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.37 (m, 5 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.16 (td, J = 7.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.24-1.47 (m, 3 H), 1.13-1.23 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 412.2 [(M + H)+, C25H34NO4についての計算値 412.3].
【0094】
パートG.(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニル−プロパンアミド
0℃でメタノール(5mL)中の(2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)酢酸エチル(358mg,0.870mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(14.0mL,7.00mmol)を加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で20分間攪拌した。飽和NH4CL溶液(5mL)を加え、メタノールをロータリーエバポレーターで除去した。混合液を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(4x20mL)。有機層を合わせて、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%→75% 酢酸エチル;25gのカラム)により精製して、(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(269mg,収率84%)を無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.22-7.29 (m, 3 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.01 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.89-4.97 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.71-3.75 (m, 1 H), 3.59-3.68 (m, 2 H), 2.46 (br. s., 1 H), 1.84-1.95 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.25-1.48 (m, 3 H), 1.13-1.22 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 370.2 [(M + H)+, C23H32NO3についての計算値 370.2].
【0095】
実施例2
(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルブタンアミド
【化14】

適当な出発物質を用いて実施例1に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルブタンアミドを無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21-7.34 (m, 4 H), 7.14-7.21 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.83 (br. s., 1 H), 4.74-4.81 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1 H), 3.41-3.55 (m, 3 H), 1.90-2.04 (m, 1 H), 1.83 (dq, J = 12.4, 6.3 Hz, 1 H), 1.62 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 1.21-1.46 (m, 3 H), 1.05-1.20 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 384.2 [(M + H)+, C24H34NO3についての計算値 384.3].
【0096】
実施例3
(2R)−3−ヒドロキシ−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化15】

適当な出発物質を用いて実施例1に記載の方法により調製して、(2R)−3−ヒドロキシ−N−((1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:HPLC tR=7.53分(方法D)、LRMS (ESI) m/e 386.4 [(M + H)+, C23H32NO4についての計算値 386.3].
【0097】
実施例4
(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)プロピル)−2−フェニルプロパンアミド
【化16】

パートA.t−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−プロピルカルバメート
実施例1に記載の手順に従って調製した(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)アセテート(500mg,1.368mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させ、該溶液を0℃に冷却した。エーテル(1.459mL,4.38mmol)中の臭化メチルマグネシウムの3モル溶液を滴下して加えた。次いで、混合液を室温に温め、5時間攪拌した。反応液を飽和NH4CL溶液(10mL)でクエンチし、混合液を珪藻土(セライト(登録商標))のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30→40% 酢酸エチル,40gのカラム)により精製して、t−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)プロピルカルバメート(340mg,収率68%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.42 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 1.64 (br. s., 1 H), 1.39 (br. s., 9 H), 1.29 (s, 3 H), 1.27-1.50 (m, 3 H), 1.14-1.24 (m, 1 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 366.3 [(M + H)+, C21H36NO4についての計算値 366.3].
【0098】
パートB.(1R)−1−アミノ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)プロパン−2−オール
ジクロロメタン(1mL)中のt−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−プロピルカルバメート(340mg,0.930mmol)の溶液に、TFA(2mL,26.0mmol)を加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和K2CO3水溶液を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x10mL)。有機層を合わせて、濃縮して、(1R)−1−アミノ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)プロパン−2−オール TFA(350mg,収率99%)を無色の油状物として得て、次の工程で直接用いた:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.78 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 3.68 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 1.27-1.51 (m, 4 H), 1.17 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【0099】
パートC.(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−(2−メチル−ペンチルオキシ)フェニル)プロピル)−2−フェニルプロパンアミド
ジクロロメタン(4mL)中の(1R)−1−アミノ−2−メチル−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)プロパン−2−オール TFA(100mg,0.264mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液に、(S)−2−フェニルプロパン酸(0.043mL,0.316mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.276mL,1.581mmol)およびHATU(120mg,0.316mmol)を加えた。氷水浴を取り外し、反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(60mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x50mL)。有機層を合わせて、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%→40% 酢酸エチル)により精製して、(2S)−N−((1R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(4−(2−メチル−ペンチルオキシ)フェニル)プロピル)−2−フェニルプロパンアミド(73mg,収率70%)を無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.34 (m, 5 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.59-3.68 (m, 2 H), 1.90 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1 H), 1.74 (s, 1 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.26-1.51 (m, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.14-1.26 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 398.2 [(M + H)+, C25H36NO3についての計算値 398.3].
【0100】
実施例5
(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化17】

パートA.t−ブチル (1R)−2−ブロモ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート
無水テトラヒドロフラン(200mL)中の、実施例1に記載の手順に従って調製したt−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(15g,44.5mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(17.49g,66.7mmol)および四臭化炭素(22.11g,66.7mmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。混合液を珪藻土(セライト(登録商標))のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、黄色の残渣を得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20→30% 酢酸エチル)により精製して、t−ブチル (1R)−2−ブロモ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(17.8g,収率100%)を無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.05 (br. s., 1 H), 4.91 (br. s., 1 H), 3.78 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.14-1.51 (m, 4 H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 400.2 [(M + H)+, C19H31NO3Brについての計算値 400.1].
【0101】
パートB.t−ブチル (1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート
ジメチルホルムアミド中のt−ブチル (1R)−2−ブロモ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(17.8g,44.5mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(11.56g,178mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水(25mL)を加えてクエンチし、混合液を分液漏斗に移し、水層をジクロロメタンで抽出した(3x40mL)。有機層を合わせて、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30→40% 酢酸エチル)により精製して、t−ブチル (1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(14.2g,収率88%)を黄色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 3.78 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.26-1.51 (m, 3 H), 1.14-1.24 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 363.3 [(M + H)+, C19H31N4O3Brについての計算値 363.2].
【0102】
パートC.(1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エタナミン
ジクロロメタン(2mL)中のt−ブチル (1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(14.2g,39.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(18.1mL,235mmol)を加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣を、飽和K2CO3水溶液を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x50mL)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エタナミン(9g,収率88%)を黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1 H), 3.29-3.39 (m, 2 H), 2.59-2.75 (m, 2 H), 1.86 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1 H), 1.25-1.48 (m, 3 H), 1.12-1.22 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (ESI) m/e 263.1860 [(M + H)+, C14H23N4Oについての計算値 263.1872].
【0103】
パートD.(2S)−N−((1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニル−プロパンアミド
ジクロロメタン(100mL)中の(1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エタナミン(9.0g,34.3mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液に、(S)−2−フェニルプロパン酸(7.0mL,51.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35.9mL,206mmol)およびHATU(19.57g,51.5mmol)を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(60mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x50mL)。有機層を合わせて、食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30→40% 酢酸エチル)により精製して、(2S)−N−((1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(12.5g,収率92%)を無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.34 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.10 (ddd, J = 7.9, 5.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.61-3.70 (m, 2 H), 3.46-3.56 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26-1.51 (m, 3 H), 1.21 (dddd, J = 12.3, 7.6, 5.3, 5.0 Hz, 1 H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 395.3 [(M + H)+, C23H31N4O2についての計算値 395.3].
【0104】
パートE.(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニル−プロパンアミド
パール振蘯ボトル内のエタノール(40mL)中の(2S)−N−((1R)−2−アジド−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(12.0g,30.4mmol)の溶液に、10% Pd/C(3.0g,2.82mmol,デグサタイプ)を加えた。反応混合液を、H2雰囲気下にて40psiで1時間置いた。次いで、混合液を珪土藻(セライト(登録商標))のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10% メタノール)により精製して、(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(7.0g,収率63%)をオフホワイト色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 6.99 (d, 2 H), 6.74 (d, 2 H), 4.56-4.70 (m, 1 H), 3.69-3.79 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.34 (br. s., 2 H), 2.61-2.75 (m, 2 H), 1.83 (dddd, J = 12.5, 6.5, 6.4, 6.3 Hz, 1 H), 1.33-1.36 (m, 3 H), 1.24-1.48 (m, 3 H), 1.10-1.20 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 369.2 [(M + H)+, C23H33N2O2についての計算値 369.3].
【0105】
実施例6
(2S)−N−((1R)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化18】

アセトニトリル(2mL)中の、実施例5に記載の手順に従って調製した(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(100mg,0.271mmol)の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド(0.04mL,0.543mmol,37%水溶液)を加えた。15分攪拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(230mg,1.085mmol)を加え、反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x20mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(0.1% TFAを含有するアセトニトリル/水)により精製して、(2S)−N−((1R)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド・TFA(70mg,収率51%)を無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.22-7.27 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.79 (ddd, J = 10.3, 5.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 2.46 (dd, J = 12.6, 10.3 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 1.83-1.93 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.26-1.49 (m, 3 H), 1.12-1.22 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 398.3 [(M + H)+, C25H37N2O2についての計算値 398.3].
【0106】
実施例7
(2S)−N−((1R)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化19】

アセトニトリル(3mL)中の、実施例5に記載の手順に従って調製した(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(50mg,0.136mmol)の攪拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルヒド(10.23μL,0.136mmol)を加え、15分間攪拌し続けた。この混合液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57.5mg,0.271mmol)を加え、反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x20mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1% TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合液を凍結し、凍結乾燥機に置いた。生成物を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x20mL)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2S)−N−((1R)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(25mg,収率43.6%)を無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.36 (m, 5 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.99 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.59-3.68 (m, 2 H), 2.95 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1 H), 2.33-2.47 (m, 2 H), 2.08-2.31 (m, 1 H), 1.83-1.95 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.26-1.48 (m, 3 H), 1.13-1.25 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.75-0.84 (m, 1 H), 0.37-0.46 (m, 2 H), -0.02-0.08 (m, 2 H); LRMS (ESI) m/e 423.4 [(M + H)+, C27H39N2O2についての計算値 423.3].
【0107】
実施例8
(2S)−N−((1R)−2−(2−メチルブチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化20】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−2−(2−メチルブチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=3.09分(方法A),LRMS (ESI) m/e 439.1 [(M + H)+, C28H43N2O2についての計算値 439.3].
【0108】
実施例9
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化21】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.87分(方法A),LRMS (ESI) m/e 460.4 [(M + H)+, C29H38N3O2についての計算値 460.3].
【0109】
実施例10
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化22】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.90分(方法A),LRMS (ESI) m/e 460.1 [(M + H)+, C29H38N3O2についての計算値 460.3].
【0110】
実施例11
(2S)−N−((1R)−2−((1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化23】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−2−((1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.65分(方法A),LRMS (ESI) m/e 449.4 [(M + H)+, C27H37N4O2についての計算値 449.3].
【0111】
実施例12
(2S)−N−((1R)−2−((1H−インドール−3−イル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化24】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−2−((1H−インドール−3−イル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.95分(方法A),LRMS (ESI) m/e 498.5 [(M + H)+, C32H40N3O2についての計算値 498.3].
【0112】
実施例13
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化25】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.93分(方法A),LRMS (ESI) m/e 460.4 [(M + H)+, C29H38N3O2についての計算値 460.3].
【0113】
実施例14
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化26】

適当な出発物質を用いて実施例7に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.75分(方法A),LRMS (ESI) m/e 453.4 [(M + H)+, C28H41N2O3についての計算値 453.3].
【0114】
実施例15
(2S)−N−((1R)−2−((1−アミノシクロペンチル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化27】

パートA.t−ブチル 1−(((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチルアミノ)メチル)−シクロペンチルカルバメート
0℃でアセトニトリル(5mL)中の(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(200mg,0.543mmol)の攪拌溶液に、N−t−Boc−シクロロイシナール(116mg,0.543mmol)を加えた。15分間攪拌し続けた。この混合液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(230mg,1.085mmol)を加え、反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x20mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、t−ブチル 1−(((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチルアミノ)メチル)−シクロペンチルカルバメート(305mg)を得た。粗生成物を次の工程に直接用いた:LRMS (ESI) m/e 566.5 [(M + H)+, C34H52N3O4についての計算値 566.4].
【0115】
パートB.(2S)−N−((1R)−2−((1−アミノシクロペンチル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
0℃でジクロロメタン(2mL)中の、パートAからの粗t−ブチル 1−(((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチルアミノ)メチル)シクロペンチルカルバメート(195mg,0.345mmol)溶液に、TFA(1mL,12.98mmol)を加えた。反応混合液を、室温に温めながら1.5時間撹拌した。混合液を濃縮し、生成物を逆相HPLC(0.1% TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合液を凍結し、凍結乾燥機に置いて、(2S)−N−((1R)−2−((1−アミノシクロペンチル)メチルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(154mg,63%収率,2工程)を無色のアモルファス固形物として得た:1H NMR (300 MHz, 100 ℃, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.16-7.34 (m, 5 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.87 (br. s., 5 H), 4.94-5.06 (m, 1 H), 3.68-3.88 (m, 3 H), 2.96-3.13 (m, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 1.59-1.95 (m, 9 H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.17-1.49 (m, 4 H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); HPLC tR=2.68分(方法A); LRMS (ESI) m/e 466.5 [(M + H)+, C29H44N3O2についての計算値 466.4].
【0116】
実施例16
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−ピロリジン−2−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化28】

適当な出発物質を用いて実施例15に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−ピロリジン−2−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.67分(方法A),LRMS (ESI) m/e 452.5 [(M + H)+, C28H42N3O2についての計算値 452.3].
【0117】
実施例17
(2S)−N−((1R)−2−((S)−2−アミノプロピルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化29】

適当な出発物質を用いて実施例15に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−2−((S)−2−アミノプロピルアミノ)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.55分(方法A),LRMS (ESI) m/e 426.4 [(M + H)+, C26H40N3O2についての計算値 426.3].
【0118】
実施例18
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((R)−ピロリジン−2−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化30】

適当な出発物質を用いて実施例15に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((R)−ピロリジン−2−イルメチルアミノ)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=2.68分(方法A),LRMS (ESI) m/e 452.5 [(M + H)+, C28H42N3O2についての計算値 452.3].
【0119】
実施例19
(2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化31】

パートA.t−ブチル (2S,3S)−3−メチル−1−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イルカルバメート
ジクロロメタン(4mL)中の、実施例5に記載の手順に従って調製した(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(200mg,0.543mmol)の攪拌溶液を0℃に冷却した。この溶液に、Boc−L−イソロイシン(188mg,0.814mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.569mL,3.26mmol)およびHATU(310mg,0.814mmol)を加えた。氷水浴を取り外し、反応混合液を室温で3時間攪拌した。混合液を、飽和NaHCO3水溶液(60mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x50mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30→40% 酢酸エチル)により精製して、t−ブチル (2S,3S)−3−メチル−1−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イルカルバメート(190mg,収率60%)を無色の固形物として得た:LRMS (ESI) m/e 582.4 [(M + H)+, C34H52N3O5についての計算値 582.4].
【0120】
パートB.(2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
ジクロロメタン(2mL)中のt−ブチル (2S,3S)−3−メチル−1−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチルアミノ)−1−オキソペンタン−2−イルカルバメート(80mg,0.138mmol)の溶液に、TFA(1mL,12.98mmol)を加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣を、飽和K2CO3水溶液を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x10mL)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。1H NMRは、生成物がまだTFA塩であることを示した。生成物をメタノール中に溶解させ、陽イオン交換樹脂(メタノールおよび水で洗浄して酸を除去し、続いてメタノール中の2M アンモニアで洗浄して、生成物を溶出した)に通して、(2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド(51mg,収率77%)を遊離塩基の無色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.19-7.26 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.89 (ddd, J = 9.5, 6.4, 3.5 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 3.45-3.57 (m, 2 H), 3.35 (ddd, J = 14.0, 5.7, 3.9 Hz, 1 H), 3.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 1.83-1.93 (m, 1 H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.23-1.54 (m, 6 H), 1.01-1.21 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 482.5 [(M + H)+, C29H44N3O3についての計算値 482.3].
【0121】
実施例20
(2R)−2−アミノ−4−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化32】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2R)−2−アミノ−4−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミドを得た:tR=10.08分(方法B),LRMS (ESI) m/e 482.6 [(M + H)+, C29H44N3O3についての計算値 482.3].
【0122】
実施例21
(2S)−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド
【化33】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)−エチル)ピロリジン−2−カルボキサミドを得た:tR=8.19分(方法B),LRMS (ESI) m/e 466.5 [(M + H)+, C28H40N3O3についての計算値 466.3].
【0123】
実施例22
(2R,3R)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化34】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2R,3R)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミドを得た:tR=10.00分(方法B),LRMS (ESI) m/e 482.6 [(M + H)+, C29H44N3O3についての計算値 482.3].
【0124】
実施例23
(2S)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)プロパンアミド
【化35】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)プロパンアミドを得た:tR=7.94分(方法B),LRMS (ESI) m/e 440.5 [(M + H)+, C26H38N3O3についての計算値 440.3].
【0125】
実施例24
(2S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ブタンアミド
【化36】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ブタンアミドを得た:tR=5.48分(方法C),LRMS (ESI) m/e 468.3 [(M + H)+, C28H42N3O3についての計算値 468.3].
【0126】
実施例25
(2S)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ブタンアミド
【化37】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ブタンアミドを得た:tR=8.40分(方法B),LRMS (ESI) m/e 454.6 [(M + H)+, C27H40N3O3についての計算値 454.3].
【0127】
実施例26
(2S)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化38】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミドを得た:tR=5.58分(方法C),LRMS (ESI) m/e 468.3 [(M + H)+, C28H42N3O3についての計算値 468.3].
【0128】
実施例27
(2S,3R)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化39】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S,3R)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミドを得た:tR=10.19分(方法B),LRMS (ESI) m/e 482.6 [(M + H)+, C29H44N3O3についての計算値 482.3].
【0129】
実施例28
(2S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)プロパンアミド
【化40】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)プロパンアミドを得た:tR=5.63分(方法C),LRMS (ESI) m/e 480.3 [(M + H)+, C29H42N3O3についての計算値 480.3].
【0130】
実施例29
(2R)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)プロパンアミド
【化41】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2R)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)プロパンアミドを得た:tR=7.95分(方法B),LRMS (ESI) m/e 440.5 [(M + H)+, C26H38N3O3についての計算値 440.3].
【0131】
実施例30
(2S)−N−((1R)−2−((R)−2−アミノ−2−シクロプロピルアセトアミド)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化42】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S)−N−((1R)−2−((R)−2−アミノ−2−シクロプロピルアセトアミド)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミドを得た:tR=8.56分(方法B),LRMS (ESI) m/e 466.5 [(M + H)+, C28H40N3O3についての計算値 466.3].
【0132】
実施例31
(2R)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化43】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2R)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミドを得た:tR=5.72分(方法C),LRMS (ESI) m/e 468.3 [(M + H)+, C28H42N3O3についての計算値 468.3].
【0133】
実施例32
(2S,3R)−2−アミノ−3−メトキシ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ブタンアミド
【化44】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2S,3R)−2−アミノ−3−メトキシ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ブタンアミドを得た:tR=9.85分(方法B),LRMS (ESI) m/e 484.5 [(M + H)+, C28H42N3O4についての計算値 484.3].
【0134】
実施例33
(2R,3S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミド
【化45】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2R,3S)−2−アミノ−3−メチル−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)ペンタンアミドを得た:tR=10.43分(方法B),LRMS (ESI) m/e 482.6 [(M + H)+, C29H44N3O3についての計算値 482.3].
【0135】
実施例34
(2R)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)−3−(チアゾール−4−イル)プロパンアミド
【化46】

適当な出発物質を用いて実施例19に記載の方法により調製して、(2R)−2−アミノ−N−((2R)−2−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−((S)−2−フェニルプロパンアミド)エチル)−3−(チアゾール−4−イル)プロパンアミドを得た:tR=9.60分(方法B),LRMS (ESI) m/e 523.5 [(M + H)+, C29H39N4O3Sについての計算値 523.3].
【0136】
実施例35
(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−モルホリノエチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化47】

アセトニトリル(4mL)中の、実施例5に記載の手順に従って調製した(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(100mg,0.271mmol)および炭酸カリウム(75mg,0.543mmol)の混合液に、2−ブロモエチルエーテル(0.038mL,0.271mmol)を加えた。次いで、反応混合液を18時間加熱還流した。混合液を室温に冷まし、濾過し、濾液を濃縮した。続いて、残渣を、水(20mL)を含有する分液漏斗に移し、水層を酢酸エチルで抽出した(2x20mL)。有機層を合わせて、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(0.1% TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製して、(2S)−N−((1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−モルホリノエチル)−2−フェニルプロパンアミド・TFA(55mg,収率37%)を黄色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.39 (m, 5 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.36 (br. s., 1 H), 4.83 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.61-3.69 (m, 2 H), 3.49-3.61 (m, 4 H), 2.34-2.56 (m, 4 H), 2.23-2.30 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26-1.50 (m, 3 H), 1.12-1.22 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 439.3 [(M + H)+, C27H39N2O3についての計算値 439.3].
【0137】
実施例36
(2S)−N−(1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化48】

パートA.t−ブチル (1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチルカルバメート
ジクロロメタン(10mL)中の、実施例1に記載の手順に従って調製したt−ブチル (1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(500mg,1.48mmol)の溶液を、炭酸水素ナトリウム(622mg,7.41mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(1.26g,2.96mmol)で室温にて処理した。混合液をN2下にて室温で1.5時間攪拌した。反応混合液を氷水浴中に置き、飽和NaHCO3溶液および飽和NaHSO3溶液の1:1混合液(4mL)を加え、冷却槽を取り外し、混合液を室温で5分間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x25mL)。有機層を合わせて、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%→15% 酢酸エチル,25gのカラム)により精製して、t−ブチル (1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチルカルバメート(318mg,収率64%)を無色の油状物として得て、次の工程で使用するまでフリーザー内で保存した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 1.82-1.92 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.25-1.49 (m, 3 H), 1.11-1.22 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 279.2 [(M-t-Bu)+, C15H21NO4についての計算値 279.1].
【0138】
パートB.t−ブチル (1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルカルバメート
ジクロロエタン(1mL)中のt−ブチル (1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−オキソエチルカルバメート(80mg,0.238mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(0.032mL,0.286mmol)を加え、続いて三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70.8mg,0.334mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。さらなる量の1−メチルピペラジン(0.064mL,0.572mmol)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(71mg,0.334mmol)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x10mL)。有機層を合わせて、食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物であるt−ブチル 1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルカルバメートを次の工程で直接使用した:LRMS (ESI) m/e 420.3 [(M + H)+, C24H42N3O3についての計算値 420.3].
【0139】
パートC.(1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタナミン
0℃でジクロロメタン(1mL)中のt−ブチル (1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルカルバメート(87mg,0.207mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.25mL,3.24mmol)を加えた。冷却槽を取り外し、混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、生成物を逆相HPLC(0.1% TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで徐去し、混合液を凍結し、凍結乾燥機に入れて、1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタナミン・3TFA(85.9mg,63%収率,2工程)を無色のアモルファス半固形物として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br. s., 1 H), 8.21 (br. s., 3 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.41 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.41 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.13 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.94-3.07 (m, 3 H), 2.92 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.72-2.84 (m, 4 H), 2.58 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1 H), 2.35 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 1.87 (dq, J = 12.5, 6.3 Hz, 1 H), 1.23-1.48 (m, 3 H), 1.13-1.22 (m, 1 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 320.3 [(M + H)+, C19H34N3Oについての計算値 320.3].
【0140】
パートD.(2S)−N−(1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド
室温でジクロロメタン(2mL)中の(1R)−1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタナミン・3TFA(79mg,0.119mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL,0.717mmol)を加え、続いてHATU(68.1mg,0.179mmol)を加えた。混合物をN2下にて室温で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を含有する分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x50mL)。有機層を合わせて、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を逆相HPLC(0.1% TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合液を凍結させ、凍結乾燥機に入れて、(2S)−N−(1−(4−(2−メチルペンチルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−フェニルプロパンアミド(41mg,収率61%)を無色のアモルファス固形物として得た。LC/MSおよびHPLCは、生成物がジアステレオマーの1:1混合物であることを示した。1H NMRにおけるプロトンの総数は二倍であり、両方のジアステレオマーの存在を示している。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.31-7.41 (m, 4 H), 7.22-7.29 (m, 7 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.11 (d, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, 2 H), 4.88-4.99 (m, 2 H), 3.62-3.85 (m, 6 H), 3.37 (br. s., 4 H), 3.20 (br. s., 4 H), 2.98 (br. s., 8 H), 2.77 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.17-2.44 (m, 4 H), 1.85 (td, J = 13.0, 6.5 Hz, 2 H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.23-1.46 (m, 6 H), 1.11-1.22 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 452.3 [(M + H)+, C28H42N3O2についての計算値 452.3].
【0141】
実施例37
(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−[4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル]−エチル)−2−フェニルプロピオンアミド
【化49】

パートA.(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテート
(R)−メチル 2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテートHCl(32g,180mmol)、ジオキサン(360mL)および水(360mL)の室温混合物を、トリエチルアミン(100mL,720mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(47g,220mmol)で順次処理した。反応物を室温に3時間保ち、次いで水酸化ナトリウム水溶液(1N,40mL)を加えてクエンチした。生じた混合物を濃縮して、ジオキサンを除去し、水層をEt2Oで抽出した(3x200mL)。有機層を合わせて、水(1x200mL)、食塩水(1x200mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、半固形物を得て、最少量の温かい酢酸エチルから再結晶化して、(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(40g,収率78%)を白色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.52 (br s, 1 H), 5.26 (br d, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); LRMS (ESI) m/e 280.0 [(M - H)-, C14H18NO5についての計算値 280.3].
【0142】
パートB.(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル)アセテート
(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(2.8g,10mmol)、(S)−2−メチル−1−ブタノール(1.1mL,10mmol)、トリフェニルホスフィン(2.6g,10mmol)およびテトラヒドロフラン(100mL)の0℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.9mL,10mmol)でシリンジにより滴下して処理した。生じた反応混合液を室温に温め、これを終夜保った。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%→10% 酢酸エチル)により精製して、(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル)アセテート(2.8g,収率80%)を清澄な無色の油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.49 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.69-3.76 (m, 1 H), 1.86 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.52-1.61 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22-1.33 (m, 2 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 352.2 [(M + H)+, C19H30NO5についての計算値 352.5].
【0143】
パートC.t−ブチル (R)−2−ヒドロキシ−1−(4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチルカルバメート
水素化アルミニウムリチウム(320mg,8.5mmol)およびテトラヒドロフラン(50mL)の室温懸濁液を、(2R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル)アセテートおよびテトラヒドロフラン(40mL)の溶液でゆっくり処理した。生じた反応混合液を30分間保ち、次いで酢酸エチル(12mL)および水酸化カリウム水溶液(10% 重量/重量,24mL)で処理した。混合物を1時間撹拌させ、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、t−ブチル (R)−2−ヒドロキシ−1−(4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチルカルバメート(2.2g,収率88%)を黄色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.12 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 3.80-3.87 (m, 3 H), 3.74 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1 H), 1.87 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1 H), 1.53-1.64 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22-1.34 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 324.1 [(M + H)+, C18H30NO4についての計算値 324.4].
【0144】
パートD.t−ブチル (R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−1−(4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチルカルバメート
tert−ブチル (R)−2−ヒドロキシ−1−(4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチルカルバメート(1.3g,4.0mmol)、フタルイミド(600mg,4.1mmol)、トリフェニルホスフィン(1.1g,4.1mmol)およびテトラヒドロフラン(40mL)の予冷(0℃)溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.80mL,4.1mmol)を用いてシリンジにより滴下して処理した。生じた反応混合液を室温で終夜保ち、次いで濃縮し、得られた油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%→20% 酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−1−(4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチルカルバメート(800mg,収率45%)を白色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.89 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.16 - 5.24 (m, 1 H), 5.04 - 5.08 (m, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1 H), 1.83 - 1.89 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 2 H), 1.26 (s, 9 H), 1.25 - 1.30 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 453.2 [(M + H)+, C26H33N2O5についての計算値 453.6].
【0145】
パートE.(S)−N−((R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−1−(4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル)−エチル)−2−フェニル−プロピオンアミド
t−ブチル (R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−1−(4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル)エチルカルバメート(250mg,0.55mmol)およびジクロロメタン(10mL)の予冷(0℃)溶液を、トリフルオロ酢酸(2mL)で滴下して処理した。生じた溶液を室温に16時間保ち、次いで濃縮して、黄色の油状物を得て、これをジクロロメタン(5mL)中に溶解させ、2−チオフェン−2−イル−シクロプロパンカルボニルクロリド(100mg,0.60mmol)、トリエチルアミン(0.20mL,1.4mmol)およびジクロロメタン(4mL)の室温溶液に加えた。生じた反応物を終夜保ち、次いで、分液漏斗に移し、酢酸エチル(15mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)の間で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%→50% 酢酸エチル)により精製して、(S)−N−((R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−1−(4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル)−エチル)−2−フェニル−プロピオンアミド(220mg,収率81%)を白色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 2 H), 7.22-7.34 (m, 5 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.26 (td, J = 8.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.86-3.90 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1 H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.52-1.59 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.23-1.32 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 485.0 [(M + H)+, C30H32N2O4についての計算値 485.6].
【0146】
パートF.(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−[4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル]−エチル)−2−フェニルプロピオンアミド
(S)−N−((R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−1−(4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル)−エチル)−2−フェニル−プロピオンアミド(320mg,0.66mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を、ヒドラジン一水和物(0.32mL,6.6mmol)を滴下して処理し、得られた反応物を60℃で終夜保った。混合液を室温に冷まし、固形物を濾過により除去した。濾液を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル(15mL)でトリチュレートし、混合液を濾過した。収集した固形物を空気乾燥させ、次いでジエチルエーテル(5mL)中に溶解させた。生じた溶液を濃HCl(0.05mL)で処理し、沈殿物を濾過により収集して、(2S)−N−((1R)−2−アミノ−1−[4−((S)−2−メチルブトキシ)フェニル]−エチル)−2−フェニルプロピオンアミド(120mg,収率52%)を白色の固形物として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.21-7.31 (m, 5 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.70-3.77 (m, 2 H), 3.23-3.30 (m, 2 H), 1.81 (s, 1 H), 1.57 (ddd, J = 13.4, 7.6, 5.8 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.24-1.33 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 355.1 [(M + H)+, C22H31N2O2についての計算値 355.5].
【0147】
実施例38
(S)−N−{(R)−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−2−プロピルアミノ−エチル}−2−フェニルプロピオンアミド
【化50】

パートA:(S)−N−{(R)−2−ヒドロキシ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−2−フェニル−プロピオンアミド
20mLのTHF中に溶解させた(S)−2−フェニル−プロピオン酸(180mg,1.20mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(214mg,1.32mmol)を加えた。生じた混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、アミノアルコール化合物(311.4mg,1.20mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)を加えた。生じた混合物を室温で3時間攪拌した。これをEtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、続いてMgSO4で乾燥させた。これを濃縮し、10−50% EtOAc/ヘキサンを用いて40gのカラム上で精製して、325mg(76%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.40 (m, 5 H), 6.93-7.01 (m, 2 H), 6.77-6.83 (m, 2 H), 6.12 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.91-5.04 (m, 1 H), 3.74-3.88 (m, 3 H), 3.61-3.73 (m, 2 H), 1.85 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.51-1.56 (m, 3 H), 1.19-1.33 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 計算値 356.2 [(M + H)+, C22H30NO3について 356.2].
【0148】
パートB:(S)−N−{(R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−2−フェニル−プロピオンアミド
0℃で15mLのTHF中に溶解させたアルコール化合物(200mg,0.56mmol)、フタルイミド(90mg,0.62mmol)およびPPh3(162mg,0.62mmol)の溶液に、DIAD(125mg,0.62mmol)を加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合液を室温で3時間攪拌した。これを濃縮し、ヘキサン中の2%→40% EtOAcを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、243mg(89%)の生成物を得た。
【0149】
パートC:(S)−N−{(R)−2−アミノ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−2−フェニル−プロピオンアミド
10mLのEtOH中に溶解させた(S)−N−{(R)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−2−フェニル−プロピオンアミドの溶液に、無水ヒドラジンを加えた。生じた混合物を55℃で1.5時間加熱した。これを室温に冷まし、EtOAcで希釈した。該固形物を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、0%→10% MeOH/DCMを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、109mg(96%)の所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19-7.33 (m, 5 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 6.79-6.88 (m, 2 H), 5.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.77-3.86 (m, 1 H), 3.69-3.77 (m, 2 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 1.81 (s, 1 H), 1.57 (ddd, J = 13.4, 7.6, 5.8 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.22-1.35 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LCMS m/e 計算値 355.2 [(M + H)+, for C22H31N2O2 355.2].
【0150】
パートD:(S)−N−{(R)−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−2−プロピルアミノ−エチル}−2−フェニル−プロピオンアミド
5mLのMeOHおよび1mLのAcOH中のアミン化合物(25mg,0.071mmol)およびアルデヒド化合物(4.5mg,0.077mmol)の溶液に、0.071mLの1.0M ボラン−THFを0℃で加えた。0℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、K2CO3溶液でクエンチした。有機層をNaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。これを濃縮し、中性prepHPLCで精製して、9mg(32%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (br. s., 1H), 7.22-7.30 (m, 5 H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.13 (t, J = 7.2 Hz 1 H), 3.71-3.84 (m, 2 H), 3.43 (q, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.21-3.31 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 4 H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.84-0.99 (m, 9 H); LCMS m/e 計算値 397.3 [ (M + H)+, C25H37N2O2について 397.2]; HPLC保持時間=1.61分.
【0151】
実施例39
(S)−N−{(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−プロピル}−2−フェニル−プロピオンアミド
【化51】

パートA.((E)−4−プロペニル)−フェノール
トランス−アネトール(0.5mL,3.34mmol)、水酸化カリウム(4g,71mmol)およびエタノール(6mL)を混合し、マイクロ波チューブの中に密封した。反応混合液を、マイクロ波オーブンで非常に高い設定にて160℃で3x30分間加熱した。反応物を飽和クエン酸でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した(3x10mL)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の0%→50%の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(0.10g,収率22%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 2 H), 6.80 (m, 2 H), 6.36 (dd, J = 15.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.11 (dq, J = 15.7, 6.6 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 1.89 (m, 3 H); LCMS (ESI) m/e 133.1 [(M - H)-, C9H11Oについての計算値 133.2].
【0152】
パートB.1−((S)−2−メチル−ブトキシ)−4−((E)−プロペニル)−ベンゼン
((E)−4−プロペニル)−フェノール(0.10g,0746mmol)、(S)−2−メチルブチルブロミド(0.28mL,2.23mmol)および炭酸カリウム(0.51g,3.68mmol)をDMF(7mL)中で混合した。反応混合液を80℃で2時間加熱した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した(3x7mL)。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中で0%→50%の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(0.10g,収率66%)を得た。
【0153】
パートC.{(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
n−プロパノール(2.0mL)中のt−ブチル カルバメート(0.18g,1.50mmol)溶液に、水(3.7mL)中の水酸化ナトリウム(0.062g,1.50mmol)溶液を加え、次いで新たに調製した次亜塩素酸t−ブチル(0.18mL,1.50mmol)を加えた。該混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、この反応混合液を氷浴内に置き、n−プロパノール(2.0mL)中の(DHQD)2PHAL(0.023g,0.029mmol)およびn−プロパノール(3.4mL)中の1−((S)−2−メチル−ブトキシ)−4−((E)−プロペニル)−ベンゼン(0.10g,0.49mmol)を順次加え、6分間攪拌した。K2OSO22H2O(0.007g,0.02mmol)を0℃で直接加えた。最終反応混合物を1.5時間撹拌して、淡黄色の清澄な溶液を調製した。亜硫酸ナトリウム(10mL)の飽和溶液を加えて、反応を0℃でクエンチした。過剰量のn−プロパノールを高真空中で除去した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x10mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し(2x10mL)、次いで、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粗固形物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の0%→100% 酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の白色固形物(0.126g,収率76%)を得た。
【0154】
パートD.(1R,2R)−1−アミノ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−プロパン−2−オール HCl
氷浴内のジクロロメタン(10mL)中の{(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.126g,0.3mmol)溶液に、1,4−ジオキサン中のHCl(4M,1mL)を加えた。次いで、最終混合液を室温で1時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧中で除去して、白色固形物を得て、そのまま次の工程に用いた。
【0155】
パートE.(S)−N−{(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−プロピル}−2−フェニル−プロピオンアミド
氷浴内のジクロロメタン(5mL)中の(S)−(+)−2−フェニルプロピオン酸(0.067g,0.449mmol)溶液に、窒素下にて、シュウ酸クロリド(0.39mL,4.49mmol)、続いてDMF(0.02mL)を加えた。反応混合液を0℃で30分間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で2時間乾燥させて、対応する酸塩化物を得た。別の50mLの丸底フラスコに、窒素下にて氷冷浴内で(1R,2R)−1−アミノ−1−[4−((S)−2−メチル−ブトキシ)−フェニル]−プロパン−2−オール HCl塩(0.37mmol)、ジクロロメタン(6mL)およびトリエチルアミン(0.3mL,1.85mmol)を入れた。ジクロロメタン(2mL)中の上記の酸塩化物を反応混合液中に滴下して加えた。最終反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。最終的な反応液を水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し(3x10mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、ヘキサン中で0%→100%の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物(0.013g,収率10%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 5 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.80 (m, 2 H), 6.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.82 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1 H), 4.00 (br. s., 1 H), 3.74 (m, 3 H), 1.96 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.54 (m, 3 H), 1.27 (m, 2 H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.02 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 370.4 [(M + H), C23H32NO3についての計算値 370.5].
【0156】
実施例40
(S)−N−((R)−(4−イソブトキシフェニル)((R)−ピロリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド
【化52】

パートA.(R)−tert−ブチル 2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
DCM(31.8mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン(1.505g,6.99mmol)、DCC(1.443g,6.99mmol)、HOBt(1.071g,6.99mmol)およびヒューニッヒ塩基(2.78mL,15.89mmol)を室温で1時間攪拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.62g,6.36mmol)およびDMAP(0.078g,0.636mmol)を加え、該溶液を室温で4時間攪拌した。該混合液を減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%→100% 酢酸エチル)により精製した。(R)−tert−ブチル 2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(794mg,3.07mmol,収率48.4%)を無色の油状物として得た。回転異性体(aおよびb)がNMRで観察された:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.52-4.76 (m, 1 H), 3.77 (s, 1.5 Ha), 3.71 (s, 1.5 Hb), 3.51-3.64 (m, 1 H), 3.33-3.51 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.08-2.27 (m, 1 H), 1.74-2.04 (m, 3 H), 1.45 (s, 4.5 Ha), 1.40 (s, 4.5 Hb); LRMS (ESI) m/e 158.76.
【0157】
パートB.(R)−tert−ブチル 2−(4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
0℃でTHF(27.700mL)中の(R)−tert−ブチル 2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(716mg,2.77mmol)に、(4−(ベンジルオキシ)フェニル)マグネシウムブロミド(8.32mL,16.63mmol)を滴下して加えた。添加完了後、該溶液を65℃で1時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、1N HClで慎重にクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%→60% 酢酸エチル)により精製して、(R)−tert−ブチル 2−(4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(533mg,1.397mmol,収率50.4%)をアモルファスの黄色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-8.00 (m, 2 H), 7.29-7.47 (m, 5 H), 6.95-7.07 (m, 2 H), 5.13-5.31 (m, 1 H), 5.10-5.13 (m, J = 3.78 Hz, 2 H), 3.40-3.73 (m, 2 H), 2.19-2.35 (m, 1 H), 1.82-1.98 (m, 3 H), 1.21-1.30 (m, 9 H); LRMS (ESI) m/e 282.17 [(M-Boc+H)+, C18H20NO2についての計算値 282.15]; m/e 404.11 [(M+Na)+, C23H27NNaO4についての計算値 404.18].
【0158】
パートC.(R)−tert−ブチル 2−(アミノ(4−(ベンジルオキシ)フェニル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
メタノール(13.0mL)中の(R)−tert−ブチル 2−(4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(247mg,0.648mmol)および乾燥した酢酸アンモニウム(399mg,5.18mmol)の溶液を、室温で30分間攪拌した。これに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(81mg,1.295mmol)を加え、反応混合液を60℃で24時間加熱した。さらなる量のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(81mg,1.30mmol)を加え、60℃で48時間加熱し続けた。反応溶液を室温に冷まし、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3x)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中で5%→60% 酢酸エチル)により精製した。(R)−tert−ブチル 2−(アミノ(4−(ベンジルオキシ)フェニル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(100mg,0.262mmol,収率100%)をわずかに黄色の油状物として得て、さらに精製することなく行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.46 (m, 5 H), 6.90-7.15 (m, 4 H), 4.97-5.14 (m, 2 H), 4.10-4.53 (m, 1 H), 3.27-3.64 (m, 1 H), 2.55-2.78 (m, 1 H), 2.26-2.45 (m, 1 H), 1.54-2.11 (m, 4 H), 1.45-1.54 (m, 9 H); LRMS (ESI) m/e 383.13, 404.11 [(M + H)+, C23H31N2O3についての計算値 383.23].
【0159】
パートD.(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートおよび(R)−tert−ブチル 2−((S)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
DCM(6480μL)中の(S)−2−フェニルプロパン酸(107mg,0.713mmol)、EDC(137mg,0.713mmol)、HOBt(109mg,0.713mmol)およびヒューニッヒ塩基(249μL,1.426mmol)を室温で10分間攪拌した。(2R)−tert−ブチル 2−(アミノ(4−(ベンジルオキシ)フェニル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(248mg,0.648mmol)を加え、該溶液を室温で4時間攪拌した。反応液を10% クエン酸溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機層を合わせて、10% クエン酸溶液(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x)、食塩水(1x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%→60% 酢酸エチル)により精製した。2種類のジアステレオマーを得た。(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(78mg,0.114mmol,17.54%収率)を無色の油状物として得た(ピーク1)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 6.29 Hz, 1 H), 7.33-7.43 (m, 6 H), 7.11-7.23 (m, 4 H), 7.06 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 4.50 (dd, J = 10.83, 6.04 Hz, 1 H), 4.01-4.11 (m, 1 H), 3.28-3.49 (m, 3 H), 1.76-2.07 (m, 2 H), 1.53-1.68 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.40 (d, J = 7.05 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 515.40 [(M + H)+, C32H39N2O4についての計算値 515.29]; m/e 513.60 [(M - H)-, C32H37N2O4についての計算値 513.28].(R)−tert−ブチル 2−((S)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(122mg,0.183mmol,収率28.2%)を無色の油状物として得た(ピーク2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 6.30 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 10 H), 7.02 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.68-4.76 (m, 1 H), 4.02-4.09 (m, 1 H), 3.54 (q, J = 7.13 Hz, 1 H), 3.09-3.22 (m, 1 H), 2.41-2.54 (m, 1 H), 1.94-2.07 (m, 1 H), 1.64-1.74 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 7.05 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.30-1.40 (m, 2 H); LRMS (ESI) m/e 515.30 [(M + H)+, C32H39N2O4についての計算値 515.29]; m/e 513.50 [(M - H)-, C32H37N2O4についての計算値 513.28].
【0160】
パートE.(S)−N−((R)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((R)−ピロリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド
HCl(ジエチルエーテル中で2M)中の(S)−tert−ブチル 2−((R)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(386mg,0.750mmol)の溶液(3.750mL,7.50mmol)を室温で4時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。残渣をHPLC(0.1% TFAを含有する50% メタノール/水)で精製して、(S)−N−((R)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((R)−ピロリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド(14.7mg,0.034mmol,収率61.9%)をわずかに黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.43 (m, 11 H), 6.94 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8.81 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 5.79 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.79 (dd, J = 8.18, 3.15 Hz, 1 H), 3.67 (q, J = 7.22 Hz, 1 H), 3.31 (td, J = 7.68, 3.27 Hz, 1 H), 2.72 (td, J = 6.67, 2.27 Hz, 1 H), 1.72-1.84 (m, 2 H), 1.60 (td, J = 13.28, 6.17 Hz, 2 H), 1.48-1.55 (m, 4 H), 1.33-1.45 (m, 1 H); LRMS (ESI) m/e 415.40 [(M + H)+, C27H31N2O2についての計算値 415.24].
【0161】
パートF.(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−ヒドロキシフェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
メタノール(3.031mL)中の(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(78mg,0.152mmol)およびパラジウム炭素(10重量%)(36mg,0.034mmol)を、60psiの水素ガス下にて4時間水素化させた。混合物を、EtOAcで溶出する珪藻土(セライト(登録商標))に通して濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−ヒドロキシフェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(29.1mg,0.069mmol,収率98%)を無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程を行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.79 Hz, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.13-7.23 (m, 4 H), 6.91 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 6.52 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 4.45 (dd, J = 10.83, 6.04 Hz, 1 H), 3.99-4.14 (m, 1 H), 3.27-3.57 (m, 3 H), 1.72-2.07 (m, 2 H), 1.59 (t, J = 11.46 Hz, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.42 (d, J = 7.30 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 447.20 [(M+Na)+, C25H32N2NaO4についての計算値 447.23].
【0162】
パートG.(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−イソブトキシフェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
マイクロ波バイアル内のTHF(520μL)中の2−メチル−1−プロパノール(6.52μL,0.071mmol)、DEAD(11.19μL,0.071mmol)およびトリフェニルホスフィン(18.53mg,0.071mmol)の溶液を、室温で10分間攪拌した。(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−ヒドロキシフェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(30mg,0.071mmol)を加え、溶液をマイクロ波(Biotage)にて140℃で20分間加熱した。粗混合液を、ヘキサン中の50% EtOAcで溶出してシリカゲルのプラグに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、次の反応で直接使用した。LRMS (ESI) m/e 481.50 [(M + H)+, C29H41N2O4についての計算値 481.31].
【0163】
パートH.(S)−N−((R)−(4−イソブトキシフェニル) (R)−ピロリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド
塩化水素(ジエチルエーテル中で2M)(355μL,0.710mmol)中の(R)−tert−ブチル 2−((R)−(4−イソブトキシフェニル)((S)−2−フェニルプロパンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(34.1mg,0.071mmol)を室温で6時間攪拌し、次いで該溶液を減圧中で濃縮した。残渣をHPLC(0.1% TFAを含有する20%→100% アセトニトリル/水)で精製して、遊離塩基を調製し、(S)−N−((R)−(4−イソブトキシフェニル)((R)−ピロリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド(4.6mg,0.012mmol,2工程で16.69%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (br s, 1 H), 7.26-7.35 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 8.81 Hz, 2 H), 4.93 (t, J = 7.18 Hz, 1 H), 3.77 (q, J = 7.05 Hz, 1 H), 3.64-3.67 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 6.55 Hz, 2 H), 2.97-3.06 (m, 2 H), 2.87-2.96 (m, 1 H), 1.96-2.09 (m, 1 H), 1.67-1.83 (m, 3 H), 1.53-1.57 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.05 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.80 Hz, 6 H); LRMS (ESI) m/e 381.30 [(M + H)+, C24H33N2O2についての計算値 381.25].
【0164】
生物学的活性
材料:
96ウェルGTPγSアッセイプレートをPerkin Elmerから購入した。小麦胚細胞凝集素PVT SPAビーズおよび35S−GTPγSをAmersham GDPから購入し、GTPγSおよび全ての緩衝液試薬をSigmaから購入した。384ウェルホワイトNBSプレートをcorningから購入した。百日咳毒素をCalbiochemから購入した。全ての細胞培養試薬をインビトロジェンから購入した。フォルスコリンをSigmaから購入した。cAMP HTRFキットをCisbio Internationalから購入した。
【0165】
方法:
GTPγSアッセイ
GTPγSアッセイ緩衝液は、10mM MgCl2、180mM NaCl、200uM GDP、0.167mg/ml DTT、1mM EGTAおよび20mM HEPES pH7.4からなる。この緩衝液は、細胞膜、ビーズおよび35S GTPγS成分の希釈のために用いた。96ウェルアッセイプレートの各ウェルに、48μlのアッセイ緩衝液、2μlの100x化合物、50μlの膜溶液(0.2μg/μl)、50μlの35S GTPγS溶液(0.8nM)および50μlのSPAビーズ(10mg/ml)を加えた。非特異的な結合は、冷GTPγSを対照ウェルに加えることによって調べた。プレートを透明な密封テープで密封し、室温で1時間インキュベートした。GTPγS活性は、Wallac Micro−Beta Trilux液体シンチレーションカウンターを用いて検出した。非特異的な結合は、10μMの冷GTPγSを用いて調べた。
【0166】
cAmp HTRFアッセイ
cAMP HTRFアッセイは、Cisbio Internationalキット手順62AM4PEJを改良する。アッセイプレートは、0.1μlのDMSOで希釈した100x化合物ストック溶液またはDMSOのみを384ウェルのNBSプレートにスタンプすることによって調製した。cAMP HTRFアッセイは、懸濁液中の細胞を用いて行った。cAMP HTRFアッセイ緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)、2mM CaCl2、5mM MgCl2、20mM HEPESおよび1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)(アッセイ時に作りたてを加えた)から構成される。百日咳毒素の処理においては、百日咳毒素(100ng/ml)を、アッセイ16時間前に培地に加えた。コンフルエントな細胞を細胞解離緩衝液で解離させ、細胞数をカウントし、次いで1000xgで5分間遠心分離させた。細胞沈殿物を、基底cAMP測定のためのアッセイ緩衝液のみで、あるいは全ての他のウェルに添加するための0.75μM フォルスコリン(ウェルへの添加直前に加えた)で、再懸濁した。Multidrop 384(Lab systems)を用いて、10μlの細胞懸濁液を、化合物またはDMSOを含有する各ウェルに加えた。プレートをカバーして室温で30分間インキュベートした。この間、cAMP標準曲線を製造業者の説明書に従って調製した。インキュベーション終了時に、製造業者の溶解緩衝液で希釈した10μlの抗cAMPクリプテートおよび10μlのcAMP−XLを各ウェルに加えた。該プレートをカバーして室温で60分間インキュベートし、次いでEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取り、665nm/620nmの蛍光比を調べた。蛍光比の値を、Graphpad Prismプログラムを用いて標準曲線からモルcAMP濃度に変換した。
【0167】
表2は、本開示の選択化合物についてのEC50値を示す:範囲は以下のとおりである:A=39〜99nM;B=100〜200nM
表2
【表2】



【0168】
本開示は、前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、その必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化できることは、当業者にとって明らかである。よって、例示されるあらゆる局面で考えられ、限定されるものではない例、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲に対して調製される対象、ならびに特許請求の範囲の意味および均等の範囲内となる全ての変更が本明細書に包含されることが所望される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

(I),
[式中、
Aは、フェニルであり;
1は、C4−C6アルコキシであり;
2は、水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択され;
3は、
1−C3アルキル;
ヘテロサイクリル;
ヒドロキシ−C1−C3アルキル;および
(NRab)−C1−C3アルキルから選択されるものであって;
aおよびRbは、
水素;
アミノ基で適宜置換されていてもよいC2−C6アルケニル;
アミノ基で適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル;
シクロアルキルがアミノ基で適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル;
ヘテロサイクリル−C1−C3アルキル;
6−C(O)−;(式中、R6は、
アルキルがC1−C3アルコキシまたはヒドロキシ基で適宜置換されていてもよいアミノ−C1−C6アルキル;
アミノ基で置換されているアリール;
アミノ基で置換されているC3−C6シクロアルキル基;
アルキル部分がアミノ基で置換されているC3−C6−シクロアルキル−C1−C3アルキル;
ヘテロサイクリル;および
アルキル部分がアミノ基で置換され、ヘテロサイクリル部分がC1−C3アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル−C1−C3アルキル
から選択される);ならびに
7−C(O)−C1−C3アルキル;(式中、R7は、(CH32N−(CH22−NH−である);
から各々独立して選択されるか、
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペラジニル環がC1−C3アルキルで適宜置換されていてもよいピペラジニル環を形成するもの
から選択され;
4は、C1−C3アルキルおよびヒドロキシ−C1−C3アルキルから選択され;
4'は、水素およびC1−C3アルキルから選択されるか;または
4およびR4'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−C6シクロアルキル環を形成し;ならびに
5は、水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
3が、C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
3が、ヘテロサイクリルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
3が、ヒドロキシ−C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
3が、(NRab)−C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
式(II)
【化2】

(II),
[式中、
1は、C4−C6アルコキシであり;
3は、
ヒドロキシ−C1−C3アルキル;および
(NRab)−C1アルキルから選択されるものであって;
aおよびRbは、
水素;
1−C5アルキル;
シクロアルキルがアミノ基で適宜置換されていてもよいC3−C5シクロアルキル−C1アルキル;
ヘテロサイクリル−C1アルキル;
6−C(O)−;(式中、R6は、
アルキルがC1アルコキシ基で適宜置換されていてもよいアミノ−C1−C5アルキル;
アルキル部分がアミノ基で置換されているC3シクロアルキル−C2アルキル;
ヘテロサイクリル;および
アルキル部分がアミノ基で置換されているヘテロサイクリル−C2アルキル
から選択される);
から各々独立して選択されるか;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペラジニル環がC1−C3アルキルで置換されているピペラジニル環を形成し;ならびに
4は、C1−C2アルキルおよびヒドロキシ−C1アルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項9】
治療上有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における神経疾患または代謝性疾患から選択される疾患の治療方法。
【請求項10】
前記哺乳類がヒトである、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記疾患が、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患である、請求項9に記載の方法。
【請求項12】
前記疾患が、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患である、請求項9に記載の方法。
【請求項13】
治療上有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるGタンパク質共役受容体88の調節方法。
【請求項14】
前記哺乳類がヒトである、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記Gタンパク質共役受容体88が、神経疾患または代謝性疾患を治療するために調節される、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
前記Gタンパク質共役受容体88が、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患を治療するために調節される、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
Gタンパク質共役受容体88が、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患を治療するために調節される、請求項15に記載の方法。

【公表番号】特表2013−507374(P2013−507374A)
【公表日】平成25年3月4日(2013.3.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−533276(P2012−533276)
【出願日】平成22年10月6日(2010.10.6)
【国際出願番号】PCT/US2010/051614
【国際公開番号】WO2011/044225
【国際公開日】平成23年4月14日(2011.4.14)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【出願人】(508192566)レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Fターム(参考)】