ＧＡＢＡ−Ｂ−レセプターに対する親和性を有する２−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体および３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−オン誘導体
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、明細書および請求項に定義されたとおりである）に関し、該化合物は、ＧＡＢＡＢレセプターに対し活性であって、ＣＮＳ疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害を含む疾病および障害の制御および予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化８】
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し；
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有益な治療特性で特色づけられている。化合物がＧＡＢＡＢレセプターに対し活性があることが見出された。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、すなわち最も豊富に存在する抑制性神経伝達物質は、イオンチャネル共役型ＧＡＢＡＡ／Ｃレセプターおよび代謝共役型ＧＡＢＡＢレセプターの両方を活性化する（HillおよびBowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。シナプス前末端およびシナプス後ニューロンの、哺乳類の脳の大部分の領域に存在しているＧＡＢＡＢレセプターは、抑制性シナプス伝達の微調整に関与する。高電位活性型Ｃａ２＋チャネル（Ｐ／Ｑ−およびＮ−タイプ）の調節を介し、シナプス前ＧＡＢＡＢレセプターは、多量の神経伝達物質の放出を抑制する。シナプス後ＧＡＢＡＢレセプターは、Ｇ−タンパク共役型内向き整流性Ｋ＋（ＧＩＲＫ）チャネルを活性化し、そしてアデニリル・シクラーゼを調整する（Billintonら, Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Boweryら, Pharmacol. Rev,. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡＢレセプターは、さまざまな神経伝達物質系の活性を調節するように戦略的に位置しているので、それ故にＧＡＢＡＢレセプターリガンドは、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害の処置において、治療可能性を持ちうる（VacherおよびBettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettlerら, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。さらに、ＧＡＢＡＢレセプターの存在が、脾臓、肺、肝臓、腸、胃、食道および膀胱のような器官において確認されている（Calverら, Neuroscience, 100, 155-170, 2000; Schwarzら, J Biol Chem 275, 32174-32181, 2000; Uezonoら, J Pharmacol Sci, 94, 211-213, 2004）。そのために、ＧＡＢＡＢレセプターリガンドはまた、末梢神経系における治療に応用できる可能性を持つであろう。
【０００６】
天然ＧＡＢＡＢレセプターは、２種のサブユニット、すなわちＧＡＢＡＢＲ１とＧＡＢＡＢＲ２サブユニットからなる異性体構造である（Kaupmannら, Nature, 386, 239-246, 1997; Nature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡＢＲ１とＧＡＢＡＢＲ２の構造は、それらが、ファミリー３と呼ばれる、Ｇ−タンパク共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示す。ファミリー３ ＧＰＣＲの他の構成員は、代謝共役型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）、カルシウム感知性、鋤鼻、フェロモンおよび推定味覚レセプターを含む（Pinら, Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡＢレセプターを含む）は、２つの明らかに分離した位相ドメイン：すなわち、アゴニスト結合（正立体サイト）のためのハエジゴクのモジュールを含有する、例外的に長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvezら, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）、ならびにレセプター活性化およびＧ−タンパクカップリングに関与する７ＴＭらせん形部分プラス細胞間カルボキシル末端ドメインによって特徴付けられる。ＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２ヘテロダイマーにおけるアゴニストによるレセプター活性化の機序は、ＧＰＣＲの中で独特である。ヘテロマーにおいて、ＧＡＢＡＢＲ１サブユニットだけがＧＡＢＡに結合するが、その一方でＧＡＢＡＢＲ２は、Ｇ−タンパクのカップリングおよび活性化に応答できる（Havlickovaら, Mol Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeffら,J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schulerら、Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡＢＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発性発作および痛覚過敏を示すことを明示している。これらＫＯマウスは、全ての生化学的および電気生理学的なＧＡＢＡＢ反応を失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯマウスが、２つの不安神経症パラダイム、すなわち明暗箱（明時間の減少）および階段テスト（後ろ足で立つおよび登った段数の減少）において、より不安になった。それらは、記憶過程障害を表す受動回避行動モデルの明らかな機能障害を示した。ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯはまた、新しい環境において、自発運動の亢進および過活動を見せた。Gassmannら、J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡＢＲ２のＫＯマウスが、ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯマウスに匹敵する、自発性発作、痛覚過敏、自発運動活性および重度の記憶障害を患うことを示している。さらに、不安神経症およびうつ病の行動の変化が、ＧＡＢＡＢＲ２のＫＯマウスに見られた（Mombereauら, Neuroreport, 16, 307-310, 2005）。そのために、ヘテロメリックＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２レセプターが、これらの表現型に応答できる。ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子は、染色体６ｐ２１．３（ＨＬＡクラスＩ、統合失調症、てんかん、および失読症に関連する領域にある）にマップされる（Petersら, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。５個の一塩基多型（ＳＮＰｓ）；Ａ−７２６５Ｇ（プロモーター領域）、Ｃ１０４９７Ｇ（イントロン ９）、Ｓｅｒ−４９１−Ｓｅｒ（Ｔ〜Ｃ、エクソン １２）、Ｐｈｅ−６５９−Ｐｈｅ（Ａ〜Ｇ、エクソン １６）およびＡ３３７９５Ｇ（３’−ＵＴＲ）が、ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子中に発見されている。統合失調症（Zaiら, Eur Neuropsychopharmacol 15, 347-52,2005）および強迫障害（ＯＣＤ）（Zaiら, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134, 25-29. 2005）とＧＡＢＡＢＲ１遺伝子のＡ−７２６５Ｇ多型の関連性が、近年報告されている。
【０００８】
バクロフェン（リオレサールθ，β−クロロフェニルＧＡＢＡ）、天然レセプターでＥＣ５０＝２１０nMを有する選択的ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストが、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺の後の患者における痙縮および骨格筋硬直の治療のための臨床試験において１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェンとＧＡＢＡＢレセプターアゴニストを用いて行われた前臨床および臨床試験のほとんどが、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望を軽減する治療のためであった（Misgeldら, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Ennaら, Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarsonおよびEnna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebnerら, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Patersonら, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004; Patersonら, Neuropsychopharmacology, 30, 119-128, 2005）。パニック障害患者において、バクロフェンが、多くのパニック発作、ならびにハミルトン不安評価尺度、ズング不安評価尺度およびカッツ−Ｒ神経質下位尺度を伴って判断されたような、不安神経症の症状を軽減することにおいて、有意に効果的であることが示された（Breslowら, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の、戦闘に関連する心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を伴う退役軍人の小さい群を用いた試験において、バクロフェンは効果的であり、そして十分に耐性のある治療であることがわかった。それは、ＰＴＳＤの全般的な症状、最も顕著には回避、情緒的無感覚および過覚醒症状における有意な改善、ならびに付随の不安神経症およびうつ病の減少をももたらした（Drakeら, Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床研究において、バクロフェンは、精神病のラットＰＰＩモデルにおいて、ジゾシルピンによって誘発されたが、アポモルフィンによって誘発されない聴覚の驚愕反応のプレパルス抑制（ＰＰＩ）における減少を逆転させることができた（Bortolatoら, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。そのために、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストは、精神障害の薬物療法における可能性がある。ＰＮＳにおけるＧＡＢＡＢレセプターの存在のために、バクロフェンを使用する前臨床および臨床試験は、過活動膀胱（膀胱機能は、持続性ＧＡＢＡＢ制御下にある）、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害のためのＧＡＢＡＢレセプターアゴニストの治療可能性を実証している。（Bolserら, Br J Pharmacol, 113, 1344-1348, 1994; Dicpinigaitisら, J Clin Pharmacol, 38, 364-367, 1998; Dicpinigaitisら, Arch Phys Med Rehabil, 81, 921-923, 2000; Cangeら, Aliment Pharmacol Ther, 16, 869-873, 2002; Lehmannら, Eur J Pharmacol, 448, 67-70, 2002; Pehrsonら, J Urol, 168, 2700-2705, 2002; Sangerら, Auton Autacoid Pharmacol, 22, 147-154, 2002; Symondsら, Eur J Pharmacol, 470, 95-97, 2003; Piquerasら, Br J Pharmacol, 142, 1038-48, 2004）。残念ながら、バクロフェンは、その有用性を制限する、乏しい血液脳関門透過性、非常に短い作用時間および狭い治療濃度域（筋の弛緩、鎮静および耐性）を含む多くの副作用を有する。
【０００９】
Urwylerら、Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、ポジティブアロステリックモジュレーター、ＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール］およびそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１と呼ばれるＧＡＢＡＢレセプターリガンドの新規クラスを報告している。これらのリガンドは、ＧＡＢＡＢレセプターでそれら自身に効果を有さないが、内因性ＧＡＢＡに呼応して、それらがＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２でＧＡＢＡの有効性および最大効果の両方を増加させる（Pinら, Mol. Pharmacol, 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０によるＧＡＢＡ効果のこの強化は、さらに、ＣＧＰ７９３０を用いる前処理がＤＢＡマウスにおいてバクロフェン誘発性正向反射の消失の相乗効果をもたらす（この複合効果は、ＧＡＢＡＢアンタゴニストにより阻止することができる）という、生体内の作用機序に基づいたパラダイムを裏付けた（Caraiら, Eur J Pharmacol, 504, 213-216, 2004）。ＣＧＰ７９３０についての最近の研究（Binetら, J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、このポジティブモジュレーターが、ＧＡＢＡＢＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接的に活性化することを示している。Mombereauら、Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、不安神経症の明暗箱および高架式ゼロ迷路テストモデルにおいて、ＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーター、ＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ’−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwylerら, J. Pharmacol Exp. Ther, 307, 322-330, 2003）による急性および慢性治療の抗不安作用を、最近報告している。ＧＳ３９７８３（１０mg／kg、経口、１日１回）による慢性治療（２１日間）後の耐性は、観察されなかった。なぜならば、ＧＡＢＡＢエンハンサーは、ＧＡＢＡがない場合、レセプター活性には影響がないが、内因性ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡＢレセプターの親和性をアロステリック的に強化し、これらのリガンドがバクロフェンに匹敵するような改善された副作用プロファイルを有すると期待される。確かに、０．１〜２００mg／kgの経口で、ＧＳ３９７８３は、自発性の運動活性、回転踏み車、体温およびけん引力テストに対して、２．５〜１５mg／kgの経口でこれらの副作用を示すバクロフェンと比較して、影響がない。ＧＳ３９７８３は、マウスおよびラットにおける受動回避行動テストによって評価されたような、認識動作には少しも影響しない。その上に、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウスおよびラット）、ならびにストレス誘導異常高熱（マウス）テストパラダイムにおいて、抗不安様作用を示した。そのために、ＧＳ３９７８３が、バクロフェンまたはベンゾジアゼピンに関連する副作用なしの新規な抗不安薬を意味する（Cryanら, J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３による前臨床研究は、両化合物がラットにおけるコカイン自律的管理を減少することに有効であることを示している（Smithら, Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。ポジティブモジュレーター、ＣＧＰ７９３０もまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床的に試験されており、効果的であることがわかった（国際公開公報第０３／０９０７３１号、胃食道障害におけるＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーターの使用）。
【００１０】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmannら, Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳ Ｒ−４６７およびＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerland ら, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998）（ＵＳ ６，３１３，１４６）、ｍＧｌｕ２レセプター［ＬＹ４８７３７９，Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミンおよびその類似体）（国際公開公報第０１／５６９９０号、グルタミン酸レセプターの増強剤）ならびにｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（ｌ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brienら, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３ ＧＰＣＲに関して報告されている。興味深いことに、これらのポジティブモジュレーターが、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリックサイトと結合し、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定させることによってアゴニスト親和性を強化することが示されている（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauserら, Mol. Pharmacol, 64, 798-810, 2003）。さらに、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（Ｔｅｃａｌｃｅｔ）および関連した化合物は、それらのアロステリック作用機序によって、臨床試験に登録された最初のポジティブアロステリックモジュレーターである。Ｓｅｎｓｉｐａｒ（商標）（カルシウム感知受容体の増強剤、Ａｍｇｅｎ−ＮＰＳのｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）は、２００４年、ＦＤＡに承認されたＧＰＣＲの最初のポジティブアロステリックモジュレーターである。
【００１１】
Dyachenko, V. Iら、「ポリフルオロケトンとフェノールおよびフェノラートの反応におけるオルト置換基の立体効果」、Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (4), 923-8には、すでに（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが開示された。それにもかかわらず、Dyachenko, V. Iらは、純粋化学の文献に属し、前記化合物がＧＡＢＡ−Ｂレセプターで活性を有しうることを教示も示唆もしていない。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を含有する医薬組成物である。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、疾病、特に冒頭にも触れた種類の疾病および障害、例えば、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用な、そのような薬剤の製造のための式Ｉの化合物、または（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン、および許容されるそれらの酸付加塩の使用である。
【００１４】
本明細において使用される以下の一般用語の定義は、当該用語が単独または組み合わせて現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１５】
本明細書に使用される、用語「アリール」は、場合により置換されたフェニルまたはナフチルより選択される一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリールのための置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたような基を包含するが、これらに限定されない。
【００１６】
「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたものである。
【００１７】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−６−ハロアルキルは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。
【００１８】
「Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基が先に定義されたとおりであり、アルキル基が酸素原子を介して結合した基を意味する。好ましいＣ１−６−アルコキシは、ＭｅＯ−およびＥｔ−Ｏ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基である。
【００１９】
「ヒドロキシ」は、１、２または３個の−ＯＨ基を意味する。
【００２０】
語句「Ｒ１とＲ２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し」は、以下の式：
【００２１】
【化９】
【００２２】
の基のいずれか一つを意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン-スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む無機酸および有機酸の塩を包含するが、これらに限定されない。
【００２４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉ：
〔式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
のこれらの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩、例えば、以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ナトリウム塩；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；および
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
である。
【００２５】
また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、本発明の式Ｉ−ａ：
【００２６】
【化１０】
【００２７】
〔式中、
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕、例えば、以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；および
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
である。
【００２８】
また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、本発明の式Ｉ−ｂ：
【００２９】
【化１１】
【００３０】
〔式中、
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩、例えば、（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
【００３１】
本発明はまた、以下のとおり、本発明の化合物の製造方法を包含する。
【００３２】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式ＩＩ：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、Ｒ２がＯＨであり、そしてＲ３〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む。
【００３５】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式ＩＩＩ：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む。
【００３８】
特定の実施態様において、式Ｉ−ａの化合物を製造するための本発明の方法は、式Ｉ：
【００３９】
【化１４】
【００４０】
（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２がＯＨである）の化合物の環化反応により、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ２〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）とする工程を含む。
【００４１】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式Ｉ：
【００４２】
【化１５】
【００４３】
の化合物におけるＣ１−６−アルコキシであるＲ１部分を加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）を得る工程を含む。
【００４４】
本発明はまた、それが上述の方法に従って製造される、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を包含する。
【００４５】
以下の一般スキーム１〜３は、さらに本発明記載の化合物の製造の特定の実施態様を例示する。これらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、全ての出発物質、構成要素および中間体は、市販されている。さらに、依然としてこれらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書に定義したとおりである。
【００４６】
【化１６】
【００４７】
工程ａ−ｄ：
G. Casiraghi, G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi, JCS Perkin Transactions 1(1972-1999) 1983, 1649-1651により手順を最適化すること。最初に、出発フェノールのリチウム塩を、ｎ−ブチルリチウムとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で調製して、次に、溶媒テトラヒドロフランを、１，２−ジクロロエタンと置き換えた。反応はトルエン中で起こらなかった。もう１つの方法として、出発フェノールのナトリウム塩を、直接、ナトリウムトリメチルシラノラートと、１，２−ジクロロエタン中で調製したが、しかし、反応は通常、適用できず、そして異なる位置異性体の生成物を得た。次に、ルイス酸、塩化ガリウム（ＩＩＩ）または塩化アンモニウム（ＩＩＩ）を加えた。次の短い加熱が、フェノラートとルイス酸の錯体を形成して、ＬｉＣｌを沈殿した。この錯体を、０℃から周囲温度でトリフルオロピルビン酸メチルと反応させて、中間体を２〜１６時間加熱還流することにより、その場で環化した。
【００４８】
【化１７】
【００４９】
工程ｅおよびｆ：
第一のフラスコ中に、典型的なアリールグリニャール試薬を、ＴＨＦ中でブロモ−またはヨードアレーンから切削状マグネシウムで調製した。このグリニャール溶液を、ＴＨＦ中の−７０℃に冷却したトリフルオロピルビン酸メチルまたはエチルの溶液に、ゆっくりと加えた（逆添加）。
【００５０】
工程ｇ：
エステルを、直ちに、ジオキサン中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、周囲温度で加水分解した。
【００５１】
【化１８】
【００５２】
工程ｈおよびｉ：
ザントマイヤーイサチン合成として、当技術分野で周知のこの２つの工程の方法は、ごく最近、K. C. Nicolaou, D. Y. K. Chen, X. Huang, T. Ling, M. Bella, S. A. Snyder, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12888-12896に応用されていた。もう１つの手段は、Nicolausにより文献中に提案されている。実施例Ａ．１において得られた低収率を、高親油性の出発物質２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンの、水性の反応媒体における難溶解性により、合理的に説明することができる。
【００５３】
工程ｊ：
I. Choudhury-Mukherjee, H. A. Schenck, S. Cechova, T. N. Pajewski, J. Kapur, J. Ellena, D. S. Cafiso, M. L. Brown, J Med. Chem. 2003, 46, 2494- 2501による手順に従う。
【００５４】
前述のように、式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬理特性を有する。本発明の化合物が、ＧＡＢＡＢレセプターへの親和性を有することが見出された。
【００５５】
化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。
【００５６】
細胞内のＣａ２＋移動度の検定
ヒトＧＡＢＡＢＲ１ａＲ２ａおよびＧα１６を安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した９６−ウェル、黒／透明−底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５ｘ１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１ｘＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中のＦｌｕｏ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）４μMで、３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（catalog No. 14065-049）およびＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandから入手した。細胞を、ローディングバッファーを用いて５回洗浄して、過剰の染料を除去し、そして細胞内のカルシウムの移動度、［Ｃａ２＋］ｉを、前述のように（Porterら, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して測定した。エンハンサーを、１５分適用した後、ＧＡＢＡを適用した。ＧＡＢＡ−シフトの検定のために、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM）の濃度−応答曲線を、１０μMエンハンサーの不在下および存在下で決定した。ＧＡＢＡ−シフトを、Ｌｏｇ［ＥＣ５０（ＧＡＢＡ＋１０μM エンハンサー）／ＥＣ５０（ＧＡＢＡ単独）］として定義した。最大増強効果％（％Ｅmax）および各々のエンハンサーの有効性（ＥＣ５０値）を、１０nM ＧＡＢＡ（ＥＣ１０）の存在下でエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度−応答曲線から決定した。応答は、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と見なす）および１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と見なす）によって引き起こされた最大刺激効果に対して標準化された基底値を引いた、蛍光におけるピークの増加として測定した。データは、Ｍａｘが最大効果、ＥＣ５０が半値効果を導き出している濃度、そしてｎがヒル傾斜（Hill slope）である、方程式 Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（ｌ＋（ＥＣ５０／［ｄｒｕｇ］）ｎ）と適合させた。
【００５７】
【表１】
【００５８】
式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩を、薬剤、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶剤、乳濁剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、または非経口的には、注射剤の形態で行うこともできる。
【００５９】
式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルの製造のための、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのための、このような賦形剤として使用することができる。
【００６０】
軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールである。
【００６１】
溶剤およびシロップの製造に適切な賦形剤は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
注射剤に適切な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
坐剤に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体のポリオールを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療上有益な物質を含有することができる。
【００６５】
用量は、広い範囲内で変動可能であり、各々の特定な場合における個々の要求に、もちろん適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mg／人の１日用量が適切であるが、必要な場合には上記の上限も超えることができる。
【００６６】
錠剤処方（湿式造粒法）
品目 成分 １錠当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖 ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６７】
製造手順
１． 品目１、２、３および４を混合して、精製水と造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適切な製粉装置に通す。
品目５を加えて３分間混合し；適切なプレスで圧縮する。
【００６８】
カプセル処方
品目 成分 １カプセル当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ―――
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６９】
製造手順
１． 適切なミキサー内で、品目１、２および３を３０分間混合する。
２． 品目４および５を加えて、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
【００７０】
実施例
【００７１】
中間体の合成
【００７２】
実施例Ａ．１
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド
硫酸ナトリウム（２０．７５ｇ、１４６mmol）と抱水クロラール（２．７８ｇ、１７mmol）を水（３０mL）に溶解した。次に、水（６mL）、２５％ＨＣｌ（１．９mL）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン［P. D. Bartlett, M. Roha, R. M. Stiles, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2349-2353に従って調製］（３ｇ、１４．６mmol）の溶液、および水（８mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（３．２５ｇ、４７mmol）の溶液を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。酢酸エチルによる抽出およびヘプタン中の酢酸エチル０％〜２５％の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで、ホルミル化した出発物質との１：１の混合物である明褐色固体（１ｇ、２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例Ａ．２
５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
濃硫酸（３．８mL）中のＮ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド（５００ｍｇ、１．７mmol）を、９０℃で２時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、氷水（１５mL）にゆっくり加えて、褐色沈殿物を濾別し、ヘプタン中の酢酸エチル０％〜２５％の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、橙色粉末２００mg（４２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ）。
【００７４】
本発明記載の式Ｉの化合物の合成
以下の実施例において、特記のない限り、全ての出発物質は、市販されている。
【００７５】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２８ｇ、２８．５mmol）を、テトラヒドロフラン（２５０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（８５mL、１３５．７mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去して１，２−ジクロロエタン（２５０mL）で置き換え、再度留去して１，２−ジクロロエタン（２５０mL）で置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（２５ｇ、１４２．５mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次に１，２−ジクロロエタン（２０mL）に溶解したトリフルオロピルビン酸メチル（１４．５mL、１４２．５mmol）を加えて、撹拌を１３時間、２０℃で続けた。３．５時間還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（２回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（２回）、ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物をヘプタン／ジクロロメタン ２：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物（３７ｇ）を冷ヘプタン（１５０mL）から再結晶し、そして５０℃／１mbarで５時間乾燥した。白色結晶２８．９ｇ（６４％）を得た、融点８３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。
【００７６】
実施例２
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニルフェノール（４．５ｇ、２０mmol）をテトラヒドロフラン（５０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。次に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１３．８mL、２２mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）により置き換えた。氷中で冷却後、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２．９ｇ、２２mmol）を加えた（発熱しない）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸メチル（２．２mL、２２mmol）を加え、撹拌を０．５時間、２０℃で続けて、次に３時間還流した。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（１回）、ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル ５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶３．１４ｇ（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ）。
【００７７】
実施例３
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（３３０ｍｇ、１mmol）をジオキサン（２mL）に溶解し、氷中で冷却して、１Ｎ ＮａＯＨ（２mL）で処理した。冷却することなく撹拌を６時間続けた。抽出：酢酸エチル（２回）、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、そして飽和ＮａＣｌ（１回）。粗生成物を、３３：６７〜０：１００のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。明褐色泡状物３０５mg（８７％）を得た。
【００７８】
実施例４
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、ナトリウム塩
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（７．６９ｇ、２３．３mmol）を、ジオキサン（５０mL）に溶解し、氷中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（５１．２mL、５１．２mmol）で処理して、１６時間２０℃で撹拌した。黄色溶液を蒸発乾固した。残渣をトルエン（１００mL）中で１００℃に加熱して、熱溶液を濾過した。濾液を蒸発乾固して、得られた白色固体をヘプタン（１００mL）中で８０℃に加熱した。スラリーを冷却して２０℃にし、次に氷中で１５分間撹拌した。白色固体を濾別して、少量のヘプタンで洗浄した。白色固体８．８７ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ−Ｈ）。
【００７９】
実施例５
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１．５ｇ、４．５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール ９７：３を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤで分離した。最初に（＋）−鏡像異性体（５３４mg、３５％）、続いて（−）−異性体（５８０mg、３９％）を、両方とも白色結晶として溶離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。［α］Ｄ２０＝＋３３．４７（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．７６５）
【００８０】
（Ｒ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾリジン−２，４−ジオンのＸ線解析を介した（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの絶対配置の決定
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１００mg、０．３mmol）、（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルイソシアナート（５８μL、０．３３mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン（３．７mg、０．０３mmol）を、トルエン（１mL）中で１時間、窒素下で加熱還流した。得られた溶液を蒸発乾固して、残渣をヘプタン中の酢酸エチル０％〜１００％の勾配を用いて２０分間、そして次にヘプタン／ＤＣＭ ３：１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶６０mg（３７％）を得た。Ｘ線解析に適している結晶を、ジクロロメタン中で溶液の蒸発を遅くすることによって得た。
【００８１】
実施例６
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１．５ｇ、４．５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール ９７：３を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤで分離した。最初に（＋）−鏡離異性体（５３４mg、３５％）、続いて（−）−異性体（５８０mg、３９％）を、両方とも白色結晶として溶出した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。［α］Ｄ２０＝−３３．２７（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．６７９）
【００８２】
実施例７
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
切削状マグネシウム（５３６mg、２２mmol）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中に窒素下で懸濁して、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（５．４ｇ、２０mmol）の溶液をゆっくり加え、そして５０℃に加熱しながら塩化イソプロピルマグネシウムの触媒量（０．５mL、０．８mmol）を加えて、反応を開始した。得られた褐色溶液を３０分間加熱還流して、切削状マグネシウムの溶解を完了した。得られた褐色のグリニャール溶液を−７０℃に冷却し、そして次にテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解したトリフルオロピルビン酸メチル（２．２５mL、２２mmol）を含有する第２フラスコに相互接続されたテフロンチューブを介して移し、そして窒素下で−７０℃に冷却した。混合により内部温度は−３０℃になり、撹拌を続けて０℃にまで到達した時、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。抽出：酢酸エチル（２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１回）、飽和ＮａＣｌ溶液。クロマトグラフィー：シリカゲル、ヘプタン／ＤＣＭ勾配１００：０〜０：１００、４０分間。淡黄色油状物３．１ｇ（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ）。
【００８３】
実施例８
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（３．１ｇ、８．９mmol）をジオキサン（２０mL）に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ（２０mL）で２．５時間、２０℃で処理した。反応混合物を蒸発乾固した。抽出：トルエン（２回）、１Ｍ ＫＨＳＯ４（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）。粗生成物を、熱ヘプタンから結晶化した。白色結晶２．３５ｇ（７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ−Ｈ）。
【００８４】
実施例９
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４．６５ｇ、２８mmol）を、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（１００mL）に溶解して、氷中で冷却した。次に、ナトリウムトリメチルシラノラート（３．１７６ｇ、２８mmol）を加えて（発熱しない）、冷却しないで撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液を−４０℃に冷却して、新鮮なアンプルの粒状塩化ガリウム（ＩＩＩ）（５ｇ、２８．４mmol）を加えた（−３０℃に発熱）。得られた懸濁液を２０℃まで温めて、次に３０分間加熱還流した。氷中で冷却後、トリフルオロピルビン酸エチル（４．８１５ｇ、２８mmol）を加え、冷却しないで撹拌を２時間続けて、次に８０℃まで１時間加熱した。ヘプタン中の酢酸エチル０％〜１００％の勾配を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後、灰色固体２．６ｇ（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）。
【００８５】
実施例１０
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
窒素雰囲気下のフラスコに、無水フッ化カリウム（９mg、０．１５mmol）を仕込んだ。乾燥テトラヒドロフラン（４mL）中の５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、続いてテトラヒドロフラン中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン ２Ｍの溶液（０．５８mL、１．１６mmol）を、シリンジを介して滴下した。テトラヒドロフラン（０．８mL）中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドの飽和溶液を添加する際に、反応を５０℃まで温め、次に混合物を２時間、２０℃で撹拌し、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出し、乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を乾燥テトラヒドロフラン（２mL）に溶解し、０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（０．３mL）を加えて、１５分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出した。ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで、明黄色固体（１２０mg、４７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ）。
【００８６】
実施例１１
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（２．３７ｇ、１０mmol）を、窒素雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン（５０mL）に溶解して、氷中で冷却した。次に、ナトリウムトリメチルシラノラート（１．１３４ｇ、１０mmol）を加え（発熱しない）、冷却しないで撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液を−４０℃に冷却して、新鮮なアンプルの粒状塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１．７８ｇ、１０mmol）を加えた（−３０℃に発熱）。得られた懸濁液を２０℃まで温め、次に３０分間加熱還流した。氷中で冷却後、トリフルオロピルビン酸エチル（１．７２ｇ、１０mmol）を加えて、冷却しないで撹拌を２時間続けた。次に、混合物を１時間、８０℃で加熱した。無色油状物０．７８５ｇ（２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ）。
【００８７】
実施例１２
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
４，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（６．３５ｇ、２８mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３７．４mL、６０mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）により置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１０ｇ、５７mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸エチル（４．８５ｇ、２９mmol）を加えて、撹拌を２０時間、２０℃で続けた。３時間で還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（１回）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン中のジクロロメタン０〜１００％の勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。明褐黄色の固体２．９９ｇ（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）。
【００８８】
実施例１３
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール（３ｇ、２８mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（６０mL）中に溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１０．５mL、１７mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）によって置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（３ｇ、１７mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸エチル（３．１５ｇ、１９mmol）を加えて、撹拌を２０時間、２０℃で続けた。３時間で還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（１回）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン中のジクロロメタン０〜１００％の勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色のガム状物１．５４ｇ（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化８】
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し；
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有益な治療特性で特色づけられている。化合物がＧＡＢＡＢレセプターに対し活性があることが見出された。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、すなわち最も豊富に存在する抑制性神経伝達物質は、イオンチャネル共役型ＧＡＢＡＡ／Ｃレセプターおよび代謝共役型ＧＡＢＡＢレセプターの両方を活性化する（HillおよびBowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。シナプス前末端およびシナプス後ニューロンの、哺乳類の脳の大部分の領域に存在しているＧＡＢＡＢレセプターは、抑制性シナプス伝達の微調整に関与する。高電位活性型Ｃａ２＋チャネル（Ｐ／Ｑ−およびＮ−タイプ）の調節を介し、シナプス前ＧＡＢＡＢレセプターは、多量の神経伝達物質の放出を抑制する。シナプス後ＧＡＢＡＢレセプターは、Ｇ−タンパク共役型内向き整流性Ｋ＋（ＧＩＲＫ）チャネルを活性化し、そしてアデニリル・シクラーゼを調整する（Billintonら, Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Boweryら, Pharmacol. Rev,. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡＢレセプターは、さまざまな神経伝達物質系の活性を調節するように戦略的に位置しているので、それ故にＧＡＢＡＢレセプターリガンドは、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害の処置において、治療可能性を持ちうる（VacherおよびBettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettlerら, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。さらに、ＧＡＢＡＢレセプターの存在が、脾臓、肺、肝臓、腸、胃、食道および膀胱のような器官において確認されている（Calverら, Neuroscience, 100, 155-170, 2000; Schwarzら, J Biol Chem 275, 32174-32181, 2000; Uezonoら, J Pharmacol Sci, 94, 211-213, 2004）。そのために、ＧＡＢＡＢレセプターリガンドはまた、末梢神経系における治療に応用できる可能性を持つであろう。
【０００６】
天然ＧＡＢＡＢレセプターは、２種のサブユニット、すなわちＧＡＢＡＢＲ１とＧＡＢＡＢＲ２サブユニットからなる異性体構造である（Kaupmannら, Nature, 386, 239-246, 1997; Nature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡＢＲ１とＧＡＢＡＢＲ２の構造は、それらが、ファミリー３と呼ばれる、Ｇ−タンパク共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示す。ファミリー３ ＧＰＣＲの他の構成員は、代謝共役型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）、カルシウム感知性、鋤鼻、フェロモンおよび推定味覚レセプターを含む（Pinら, Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡＢレセプターを含む）は、２つの明らかに分離した位相ドメイン：すなわち、アゴニスト結合（正立体サイト）のためのハエジゴクのモジュールを含有する、例外的に長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvezら, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）、ならびにレセプター活性化およびＧ−タンパクカップリングに関与する７ＴＭらせん形部分プラス細胞間カルボキシル末端ドメインによって特徴付けられる。ＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２ヘテロダイマーにおけるアゴニストによるレセプター活性化の機序は、ＧＰＣＲの中で独特である。ヘテロマーにおいて、ＧＡＢＡＢＲ１サブユニットだけがＧＡＢＡに結合するが、その一方でＧＡＢＡＢＲ２は、Ｇ−タンパクのカップリングおよび活性化に応答できる（Havlickovaら, Mol Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeffら,J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schulerら、Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡＢＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発性発作および痛覚過敏を示すことを明示している。これらＫＯマウスは、全ての生化学的および電気生理学的なＧＡＢＡＢ反応を失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯマウスが、２つの不安神経症パラダイム、すなわち明暗箱（明時間の減少）および階段テスト（後ろ足で立つおよび登った段数の減少）において、より不安になった。それらは、記憶過程障害を表す受動回避行動モデルの明らかな機能障害を示した。ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯはまた、新しい環境において、自発運動の亢進および過活動を見せた。Gassmannら、J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡＢＲ２のＫＯマウスが、ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯマウスに匹敵する、自発性発作、痛覚過敏、自発運動活性および重度の記憶障害を患うことを示している。さらに、不安神経症およびうつ病の行動の変化が、ＧＡＢＡＢＲ２のＫＯマウスに見られた（Mombereauら, Neuroreport, 16, 307-310, 2005）。そのために、ヘテロメリックＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２レセプターが、これらの表現型に応答できる。ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子は、染色体６ｐ２１．３（ＨＬＡクラスＩ、統合失調症、てんかん、および失読症に関連する領域にある）にマップされる（Petersら, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。５個の一塩基多型（ＳＮＰｓ）；Ａ−７２６５Ｇ（プロモーター領域）、Ｃ１０４９７Ｇ（イントロン ９）、Ｓｅｒ−４９１−Ｓｅｒ（Ｔ〜Ｃ、エクソン １２）、Ｐｈｅ−６５９−Ｐｈｅ（Ａ〜Ｇ、エクソン １６）およびＡ３３７９５Ｇ（３’−ＵＴＲ）が、ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子中に発見されている。統合失調症（Zaiら, Eur Neuropsychopharmacol 15, 347-52,2005）および強迫障害（ＯＣＤ）（Zaiら, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134, 25-29. 2005）とＧＡＢＡＢＲ１遺伝子のＡ−７２６５Ｇ多型の関連性が、近年報告されている。
【０００８】
バクロフェン（リオレサールθ，β−クロロフェニルＧＡＢＡ）、天然レセプターでＥＣ５０＝２１０nMを有する選択的ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストが、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺の後の患者における痙縮および骨格筋硬直の治療のための臨床試験において１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェンとＧＡＢＡＢレセプターアゴニストを用いて行われた前臨床および臨床試験のほとんどが、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望を軽減する治療のためであった（Misgeldら, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Ennaら, Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarsonおよびEnna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebnerら, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Patersonら, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004; Patersonら, Neuropsychopharmacology, 30, 119-128, 2005）。パニック障害患者において、バクロフェンが、多くのパニック発作、ならびにハミルトン不安評価尺度、ズング不安評価尺度およびカッツ−Ｒ神経質下位尺度を伴って判断されたような、不安神経症の症状を軽減することにおいて、有意に効果的であることが示された（Breslowら, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の、戦闘に関連する心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を伴う退役軍人の小さい群を用いた試験において、バクロフェンは効果的であり、そして十分に耐性のある治療であることがわかった。それは、ＰＴＳＤの全般的な症状、最も顕著には回避、情緒的無感覚および過覚醒症状における有意な改善、ならびに付随の不安神経症およびうつ病の減少をももたらした（Drakeら, Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床研究において、バクロフェンは、精神病のラットＰＰＩモデルにおいて、ジゾシルピンによって誘発されたが、アポモルフィンによって誘発されない聴覚の驚愕反応のプレパルス抑制（ＰＰＩ）における減少を逆転させることができた（Bortolatoら, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。そのために、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストは、精神障害の薬物療法における可能性がある。ＰＮＳにおけるＧＡＢＡＢレセプターの存在のために、バクロフェンを使用する前臨床および臨床試験は、過活動膀胱（膀胱機能は、持続性ＧＡＢＡＢ制御下にある）、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害のためのＧＡＢＡＢレセプターアゴニストの治療可能性を実証している。（Bolserら, Br J Pharmacol, 113, 1344-1348, 1994; Dicpinigaitisら, J Clin Pharmacol, 38, 364-367, 1998; Dicpinigaitisら, Arch Phys Med Rehabil, 81, 921-923, 2000; Cangeら, Aliment Pharmacol Ther, 16, 869-873, 2002; Lehmannら, Eur J Pharmacol, 448, 67-70, 2002; Pehrsonら, J Urol, 168, 2700-2705, 2002; Sangerら, Auton Autacoid Pharmacol, 22, 147-154, 2002; Symondsら, Eur J Pharmacol, 470, 95-97, 2003; Piquerasら, Br J Pharmacol, 142, 1038-48, 2004）。残念ながら、バクロフェンは、その有用性を制限する、乏しい血液脳関門透過性、非常に短い作用時間および狭い治療濃度域（筋の弛緩、鎮静および耐性）を含む多くの副作用を有する。
【０００９】
Urwylerら、Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、ポジティブアロステリックモジュレーター、ＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール］およびそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１と呼ばれるＧＡＢＡＢレセプターリガンドの新規クラスを報告している。これらのリガンドは、ＧＡＢＡＢレセプターでそれら自身に効果を有さないが、内因性ＧＡＢＡに呼応して、それらがＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２でＧＡＢＡの有効性および最大効果の両方を増加させる（Pinら, Mol. Pharmacol, 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０によるＧＡＢＡ効果のこの強化は、さらに、ＣＧＰ７９３０を用いる前処理がＤＢＡマウスにおいてバクロフェン誘発性正向反射の消失の相乗効果をもたらす（この複合効果は、ＧＡＢＡＢアンタゴニストにより阻止することができる）という、生体内の作用機序に基づいたパラダイムを裏付けた（Caraiら, Eur J Pharmacol, 504, 213-216, 2004）。ＣＧＰ７９３０についての最近の研究（Binetら, J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、このポジティブモジュレーターが、ＧＡＢＡＢＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接的に活性化することを示している。Mombereauら、Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、不安神経症の明暗箱および高架式ゼロ迷路テストモデルにおいて、ＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーター、ＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ’−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwylerら, J. Pharmacol Exp. Ther, 307, 322-330, 2003）による急性および慢性治療の抗不安作用を、最近報告している。ＧＳ３９７８３（１０mg／kg、経口、１日１回）による慢性治療（２１日間）後の耐性は、観察されなかった。なぜならば、ＧＡＢＡＢエンハンサーは、ＧＡＢＡがない場合、レセプター活性には影響がないが、内因性ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡＢレセプターの親和性をアロステリック的に強化し、これらのリガンドがバクロフェンに匹敵するような改善された副作用プロファイルを有すると期待される。確かに、０．１〜２００mg／kgの経口で、ＧＳ３９７８３は、自発性の運動活性、回転踏み車、体温およびけん引力テストに対して、２．５〜１５mg／kgの経口でこれらの副作用を示すバクロフェンと比較して、影響がない。ＧＳ３９７８３は、マウスおよびラットにおける受動回避行動テストによって評価されたような、認識動作には少しも影響しない。その上に、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウスおよびラット）、ならびにストレス誘導異常高熱（マウス）テストパラダイムにおいて、抗不安様作用を示した。そのために、ＧＳ３９７８３が、バクロフェンまたはベンゾジアゼピンに関連する副作用なしの新規な抗不安薬を意味する（Cryanら, J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３による前臨床研究は、両化合物がラットにおけるコカイン自律的管理を減少することに有効であることを示している（Smithら, Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。ポジティブモジュレーター、ＣＧＰ７９３０もまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床的に試験されており、効果的であることがわかった（国際公開公報第０３／０９０７３１号、胃食道障害におけるＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーターの使用）。
【００１０】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmannら, Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳ Ｒ−４６７およびＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerland ら, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998）（ＵＳ ６，３１３，１４６）、ｍＧｌｕ２レセプター［ＬＹ４８７３７９，Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミンおよびその類似体）（国際公開公報第０１／５６９９０号、グルタミン酸レセプターの増強剤）ならびにｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（ｌ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brienら, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３ ＧＰＣＲに関して報告されている。興味深いことに、これらのポジティブモジュレーターが、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリックサイトと結合し、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定させることによってアゴニスト親和性を強化することが示されている（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauserら, Mol. Pharmacol, 64, 798-810, 2003）。さらに、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（Ｔｅｃａｌｃｅｔ）および関連した化合物は、それらのアロステリック作用機序によって、臨床試験に登録された最初のポジティブアロステリックモジュレーターである。Ｓｅｎｓｉｐａｒ（商標）（カルシウム感知受容体の増強剤、Ａｍｇｅｎ−ＮＰＳのｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）は、２００４年、ＦＤＡに承認されたＧＰＣＲの最初のポジティブアロステリックモジュレーターである。
【００１１】
Dyachenko, V. Iら、「ポリフルオロケトンとフェノールおよびフェノラートの反応におけるオルト置換基の立体効果」、Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (4), 923-8には、すでに（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが開示された。それにもかかわらず、Dyachenko, V. Iらは、純粋化学の文献に属し、前記化合物がＧＡＢＡ−Ｂレセプターで活性を有しうることを教示も示唆もしていない。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を含有する医薬組成物である。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、疾病、特に冒頭にも触れた種類の疾病および障害、例えば、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用な、そのような薬剤の製造のための式Ｉの化合物、または（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン、および許容されるそれらの酸付加塩の使用である。
【００１４】
本明細において使用される以下の一般用語の定義は、当該用語が単独または組み合わせて現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１５】
本明細書に使用される、用語「アリール」は、場合により置換されたフェニルまたはナフチルより選択される一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリールのための置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたような基を包含するが、これらに限定されない。
【００１６】
「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたものである。
【００１７】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−６−ハロアルキルは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。
【００１８】
「Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基が先に定義されたとおりであり、アルキル基が酸素原子を介して結合した基を意味する。好ましいＣ１−６−アルコキシは、ＭｅＯ−およびＥｔ−Ｏ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基である。
【００１９】
「ヒドロキシ」は、１、２または３個の−ＯＨ基を意味する。
【００２０】
語句「Ｒ１とＲ２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し」は、以下の式：
【００２１】
【化９】
【００２２】
の基のいずれか一つを意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン-スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む無機酸および有機酸の塩を包含するが、これらに限定されない。
【００２４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉ：
〔式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
のこれらの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩、例えば、以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ナトリウム塩；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；および
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
である。
【００２５】
また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、本発明の式Ｉ−ａ：
【００２６】
【化１０】
【００２７】
〔式中、
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕、例えば、以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；および
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
である。
【００２８】
また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、本発明の式Ｉ−ｂ：
【００２９】
【化１１】
【００３０】
〔式中、
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩、例えば、（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
【００３１】
本発明はまた、以下のとおり、本発明の化合物の製造方法を包含する。
【００３２】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式ＩＩ：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、Ｒ２がＯＨであり、そしてＲ３〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む。
【００３５】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式ＩＩＩ：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む。
【００３８】
特定の実施態様において、式Ｉ−ａの化合物を製造するための本発明の方法は、式Ｉ：
【００３９】
【化１４】
【００４０】
（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２がＯＨである）の化合物の環化反応により、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ２〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）とする工程を含む。
【００４１】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式Ｉ：
【００４２】
【化１５】
【００４３】
の化合物におけるＣ１−６−アルコキシであるＲ１部分を加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が本明細書に定義したとおりである）を得る工程を含む。
【００４４】
本発明はまた、それが上述の方法に従って製造される、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を包含する。
【００４５】
以下の一般スキーム１〜３は、さらに本発明記載の化合物の製造の特定の実施態様を例示する。これらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、全ての出発物質、構成要素および中間体は、市販されている。さらに、依然としてこれらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書に定義したとおりである。
【００４６】
【化１６】
【００４７】
工程ａ−ｄ：
G. Casiraghi, G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi, JCS Perkin Transactions 1(1972-1999) 1983, 1649-1651により手順を最適化すること。最初に、出発フェノールのリチウム塩を、ｎ−ブチルリチウムとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で調製して、次に、溶媒テトラヒドロフランを、１，２−ジクロロエタンと置き換えた。反応はトルエン中で起こらなかった。もう１つの方法として、出発フェノールのナトリウム塩を、直接、ナトリウムトリメチルシラノラートと、１，２−ジクロロエタン中で調製したが、しかし、反応は通常、適用できず、そして異なる位置異性体の生成物を得た。次に、ルイス酸、塩化ガリウム（ＩＩＩ）または塩化アンモニウム（ＩＩＩ）を加えた。次の短い加熱が、フェノラートとルイス酸の錯体を形成して、ＬｉＣｌを沈殿した。この錯体を、０℃から周囲温度でトリフルオロピルビン酸メチルと反応させて、中間体を２〜１６時間加熱還流することにより、その場で環化した。
【００４８】
【化１７】
【００４９】
工程ｅおよびｆ：
第一のフラスコ中に、典型的なアリールグリニャール試薬を、ＴＨＦ中でブロモ−またはヨードアレーンから切削状マグネシウムで調製した。このグリニャール溶液を、ＴＨＦ中の−７０℃に冷却したトリフルオロピルビン酸メチルまたはエチルの溶液に、ゆっくりと加えた（逆添加）。
【００５０】
工程ｇ：
エステルを、直ちに、ジオキサン中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、周囲温度で加水分解した。
【００５１】
【化１８】
【００５２】
工程ｈおよびｉ：
ザントマイヤーイサチン合成として、当技術分野で周知のこの２つの工程の方法は、ごく最近、K. C. Nicolaou, D. Y. K. Chen, X. Huang, T. Ling, M. Bella, S. A. Snyder, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12888-12896に応用されていた。もう１つの手段は、Nicolausにより文献中に提案されている。実施例Ａ．１において得られた低収率を、高親油性の出発物質２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンの、水性の反応媒体における難溶解性により、合理的に説明することができる。
【００５３】
工程ｊ：
I. Choudhury-Mukherjee, H. A. Schenck, S. Cechova, T. N. Pajewski, J. Kapur, J. Ellena, D. S. Cafiso, M. L. Brown, J Med. Chem. 2003, 46, 2494- 2501による手順に従う。
【００５４】
前述のように、式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬理特性を有する。本発明の化合物が、ＧＡＢＡＢレセプターへの親和性を有することが見出された。
【００５５】
化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。
【００５６】
細胞内のＣａ２＋移動度の検定
ヒトＧＡＢＡＢＲ１ａＲ２ａおよびＧα１６を安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した９６−ウェル、黒／透明−底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５ｘ１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１ｘＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中のＦｌｕｏ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）４μMで、３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（catalog No. 14065-049）およびＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandから入手した。細胞を、ローディングバッファーを用いて５回洗浄して、過剰の染料を除去し、そして細胞内のカルシウムの移動度、［Ｃａ２＋］ｉを、前述のように（Porterら, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して測定した。エンハンサーを、１５分適用した後、ＧＡＢＡを適用した。ＧＡＢＡ−シフトの検定のために、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM）の濃度−応答曲線を、１０μMエンハンサーの不在下および存在下で決定した。ＧＡＢＡ−シフトを、Ｌｏｇ［ＥＣ５０（ＧＡＢＡ＋１０μM エンハンサー）／ＥＣ５０（ＧＡＢＡ単独）］として定義した。最大増強効果％（％Ｅmax）および各々のエンハンサーの有効性（ＥＣ５０値）を、１０nM ＧＡＢＡ（ＥＣ１０）の存在下でエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度−応答曲線から決定した。応答は、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と見なす）および１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と見なす）によって引き起こされた最大刺激効果に対して標準化された基底値を引いた、蛍光におけるピークの増加として測定した。データは、Ｍａｘが最大効果、ＥＣ５０が半値効果を導き出している濃度、そしてｎがヒル傾斜（Hill slope）である、方程式 Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（ｌ＋（ＥＣ５０／［ｄｒｕｇ］）ｎ）と適合させた。
【００５７】
【表１】
【００５８】
式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩を、薬剤、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶剤、乳濁剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、または非経口的には、注射剤の形態で行うこともできる。
【００５９】
式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルの製造のための、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのための、このような賦形剤として使用することができる。
【００６０】
軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールである。
【００６１】
溶剤およびシロップの製造に適切な賦形剤は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
注射剤に適切な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
坐剤に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体のポリオールを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療上有益な物質を含有することができる。
【００６５】
用量は、広い範囲内で変動可能であり、各々の特定な場合における個々の要求に、もちろん適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mg／人の１日用量が適切であるが、必要な場合には上記の上限も超えることができる。
【００６６】
錠剤処方（湿式造粒法）
品目 成分 １錠当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖 ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６７】
製造手順
１． 品目１、２、３および４を混合して、精製水と造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適切な製粉装置に通す。
品目５を加えて３分間混合し；適切なプレスで圧縮する。
【００６８】
カプセル処方
品目 成分 １カプセル当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ―――
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６９】
製造手順
１． 適切なミキサー内で、品目１、２および３を３０分間混合する。
２． 品目４および５を加えて、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
【００７０】
実施例
【００７１】
中間体の合成
【００７２】
実施例Ａ．１
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド
硫酸ナトリウム（２０．７５ｇ、１４６mmol）と抱水クロラール（２．７８ｇ、１７mmol）を水（３０mL）に溶解した。次に、水（６mL）、２５％ＨＣｌ（１．９mL）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン［P. D. Bartlett, M. Roha, R. M. Stiles, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2349-2353に従って調製］（３ｇ、１４．６mmol）の溶液、および水（８mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（３．２５ｇ、４７mmol）の溶液を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。酢酸エチルによる抽出およびヘプタン中の酢酸エチル０％〜２５％の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで、ホルミル化した出発物質との１：１の混合物である明褐色固体（１ｇ、２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例Ａ．２
５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
濃硫酸（３．８mL）中のＮ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド（５００ｍｇ、１．７mmol）を、９０℃で２時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、氷水（１５mL）にゆっくり加えて、褐色沈殿物を濾別し、ヘプタン中の酢酸エチル０％〜２５％の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、橙色粉末２００mg（４２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ）。
【００７４】
本発明記載の式Ｉの化合物の合成
以下の実施例において、特記のない限り、全ての出発物質は、市販されている。
【００７５】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２８ｇ、２８．５mmol）を、テトラヒドロフラン（２５０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（８５mL、１３５．７mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去して１，２−ジクロロエタン（２５０mL）で置き換え、再度留去して１，２−ジクロロエタン（２５０mL）で置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（２５ｇ、１４２．５mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次に１，２−ジクロロエタン（２０mL）に溶解したトリフルオロピルビン酸メチル（１４．５mL、１４２．５mmol）を加えて、撹拌を１３時間、２０℃で続けた。３．５時間還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（２回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（２回）、ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物をヘプタン／ジクロロメタン ２：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物（３７ｇ）を冷ヘプタン（１５０mL）から再結晶し、そして５０℃／１mbarで５時間乾燥した。白色結晶２８．９ｇ（６４％）を得た、融点８３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。
【００７６】
実施例２
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニルフェノール（４．５ｇ、２０mmol）をテトラヒドロフラン（５０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。次に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１３．８mL、２２mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）により置き換えた。氷中で冷却後、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２．９ｇ、２２mmol）を加えた（発熱しない）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸メチル（２．２mL、２２mmol）を加え、撹拌を０．５時間、２０℃で続けて、次に３時間還流した。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（１回）、ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル ５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶３．１４ｇ（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ）。
【００７７】
実施例３
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（３３０ｍｇ、１mmol）をジオキサン（２mL）に溶解し、氷中で冷却して、１Ｎ ＮａＯＨ（２mL）で処理した。冷却することなく撹拌を６時間続けた。抽出：酢酸エチル（２回）、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、そして飽和ＮａＣｌ（１回）。粗生成物を、３３：６７〜０：１００のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。明褐色泡状物３０５mg（８７％）を得た。
【００７８】
実施例４
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、ナトリウム塩
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（７．６９ｇ、２３．３mmol）を、ジオキサン（５０mL）に溶解し、氷中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（５１．２mL、５１．２mmol）で処理して、１６時間２０℃で撹拌した。黄色溶液を蒸発乾固した。残渣をトルエン（１００mL）中で１００℃に加熱して、熱溶液を濾過した。濾液を蒸発乾固して、得られた白色固体をヘプタン（１００mL）中で８０℃に加熱した。スラリーを冷却して２０℃にし、次に氷中で１５分間撹拌した。白色固体を濾別して、少量のヘプタンで洗浄した。白色固体８．８７ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ−Ｈ）。
【００７９】
実施例５
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１．５ｇ、４．５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール ９７：３を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤで分離した。最初に（＋）−鏡像異性体（５３４mg、３５％）、続いて（−）−異性体（５８０mg、３９％）を、両方とも白色結晶として溶離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。［α］Ｄ２０＝＋３３．４７（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．７６５）
【００８０】
（Ｒ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾリジン−２，４−ジオンのＸ線解析を介した（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの絶対配置の決定
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１００mg、０．３mmol）、（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルイソシアナート（５８μL、０．３３mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン（３．７mg、０．０３mmol）を、トルエン（１mL）中で１時間、窒素下で加熱還流した。得られた溶液を蒸発乾固して、残渣をヘプタン中の酢酸エチル０％〜１００％の勾配を用いて２０分間、そして次にヘプタン／ＤＣＭ ３：１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶６０mg（３７％）を得た。Ｘ線解析に適している結晶を、ジクロロメタン中で溶液の蒸発を遅くすることによって得た。
【００８１】
実施例６
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１．５ｇ、４．５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール ９７：３を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤで分離した。最初に（＋）−鏡離異性体（５３４mg、３５％）、続いて（−）−異性体（５８０mg、３９％）を、両方とも白色結晶として溶出した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。［α］Ｄ２０＝−３３．２７（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．６７９）
【００８２】
実施例７
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
切削状マグネシウム（５３６mg、２２mmol）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中に窒素下で懸濁して、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（５．４ｇ、２０mmol）の溶液をゆっくり加え、そして５０℃に加熱しながら塩化イソプロピルマグネシウムの触媒量（０．５mL、０．８mmol）を加えて、反応を開始した。得られた褐色溶液を３０分間加熱還流して、切削状マグネシウムの溶解を完了した。得られた褐色のグリニャール溶液を−７０℃に冷却し、そして次にテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解したトリフルオロピルビン酸メチル（２．２５mL、２２mmol）を含有する第２フラスコに相互接続されたテフロンチューブを介して移し、そして窒素下で−７０℃に冷却した。混合により内部温度は−３０℃になり、撹拌を続けて０℃にまで到達した時、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。抽出：酢酸エチル（２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１回）、飽和ＮａＣｌ溶液。クロマトグラフィー：シリカゲル、ヘプタン／ＤＣＭ勾配１００：０〜０：１００、４０分間。淡黄色油状物３．１ｇ（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ）。
【００８３】
実施例８
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（３．１ｇ、８．９mmol）をジオキサン（２０mL）に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ（２０mL）で２．５時間、２０℃で処理した。反応混合物を蒸発乾固した。抽出：トルエン（２回）、１Ｍ ＫＨＳＯ４（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）。粗生成物を、熱ヘプタンから結晶化した。白色結晶２．３５ｇ（７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ−Ｈ）。
【００８４】
実施例９
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４．６５ｇ、２８mmol）を、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（１００mL）に溶解して、氷中で冷却した。次に、ナトリウムトリメチルシラノラート（３．１７６ｇ、２８mmol）を加えて（発熱しない）、冷却しないで撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液を−４０℃に冷却して、新鮮なアンプルの粒状塩化ガリウム（ＩＩＩ）（５ｇ、２８．４mmol）を加えた（−３０℃に発熱）。得られた懸濁液を２０℃まで温めて、次に３０分間加熱還流した。氷中で冷却後、トリフルオロピルビン酸エチル（４．８１５ｇ、２８mmol）を加え、冷却しないで撹拌を２時間続けて、次に８０℃まで１時間加熱した。ヘプタン中の酢酸エチル０％〜１００％の勾配を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後、灰色固体２．６ｇ（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）。
【００８５】
実施例１０
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
窒素雰囲気下のフラスコに、無水フッ化カリウム（９mg、０．１５mmol）を仕込んだ。乾燥テトラヒドロフラン（４mL）中の５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、続いてテトラヒドロフラン中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン ２Ｍの溶液（０．５８mL、１．１６mmol）を、シリンジを介して滴下した。テトラヒドロフラン（０．８mL）中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドの飽和溶液を添加する際に、反応を５０℃まで温め、次に混合物を２時間、２０℃で撹拌し、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出し、乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を乾燥テトラヒドロフラン（２mL）に溶解し、０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（０．３mL）を加えて、１５分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出した。ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで、明黄色固体（１２０mg、４７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ）。
【００８６】
実施例１１
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（２．３７ｇ、１０mmol）を、窒素雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン（５０mL）に溶解して、氷中で冷却した。次に、ナトリウムトリメチルシラノラート（１．１３４ｇ、１０mmol）を加え（発熱しない）、冷却しないで撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液を−４０℃に冷却して、新鮮なアンプルの粒状塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１．７８ｇ、１０mmol）を加えた（−３０℃に発熱）。得られた懸濁液を２０℃まで温め、次に３０分間加熱還流した。氷中で冷却後、トリフルオロピルビン酸エチル（１．７２ｇ、１０mmol）を加えて、冷却しないで撹拌を２時間続けた。次に、混合物を１時間、８０℃で加熱した。無色油状物０．７８５ｇ（２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ）。
【００８７】
実施例１２
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
４，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（６．３５ｇ、２８mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３７．４mL、６０mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）により置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１０ｇ、５７mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸エチル（４．８５ｇ、２９mmol）を加えて、撹拌を２０時間、２０℃で続けた。３時間で還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（１回）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン中のジクロロメタン０〜１００％の勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。明褐黄色の固体２．９９ｇ（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）。
【００８８】
実施例１３
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール（３ｇ、２８mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（６０mL）中に溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１０．５mL、１７mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）によって置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（３ｇ、１７mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸エチル（３．１５ｇ、１９mmol）を加えて、撹拌を２０時間、２０℃で続けた。３時間で還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１Ｍ ＨＣｌ（１回）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン中のジクロロメタン０〜１００％の勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色のガム状物１．５４ｇ（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し；
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂであり（ここでＲａおよびＲｂが、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
Ｒ３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ナトリウム塩；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；および
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉ−ａ：
【化２】
〔式中、
Ｒ３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕。
【請求項５】
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；および
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
からなる群より選択される 請求項４記載の式Ｉ−ａの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉ：
【化３】
〔式中、
Ｒ３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである、請求項６記載の式Ｉ−ｂの化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化４】
の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、Ｒ２がＯＨであり、そしてＲ３〜Ｒ６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化５】
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３項いずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
【請求項１０】
式Ｉ−１：
【化６】
（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２がＯＨである）の化合物の環化反応により、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ２〜Ｒ６が請求項４に定義したとおりである）の化合物とする工程を含む、請求項４または５のいずれか一項記載の式Ｉ−ａの製造方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化７】
の化合物におけるＣ１−６−アルコキシであるＲ１部分を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれか一項記載の方法に従って製造される、式ＩまたはＩ−ａの化合物。
【請求項１３】
疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む疾病および障害の制御または予防で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物、または（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含有するか、あるいは（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤が、疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害を含む疾病および障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物、あるいは（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの使用。
【請求項１７】
薬剤が、疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害を含む疾病および障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
本明細書に記載したような発明。
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し；
Ｒ３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲａＲｂであり（ここでＲａおよびＲｂが、独立して、水素またはＣ１−６−アルキルである）；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
Ｒ３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ナトリウム塩；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；および
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉ−ａ：
【化２】
〔式中、
Ｒ３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕。
【請求項５】
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；および
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
からなる群より選択される 請求項４記載の式Ｉ−ａの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉ：
【化３】
〔式中、
Ｒ３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである、請求項６記載の式Ｉ−ｂの化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化４】
の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、Ｒ２がＯＨであり、そしてＲ３〜Ｒ６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化５】
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）の化合物を、式：ＣＦ３ＣＯＣＯＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３項いずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
【請求項１０】
式Ｉ−１：
【化６】
（式中、Ｒ１がＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２がＯＨである）の化合物の環化反応により、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ２〜Ｒ６が請求項４に定義したとおりである）の化合物とする工程を含む、請求項４または５のいずれか一項記載の式Ｉ−ａの製造方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化７】
の化合物におけるＣ１−６−アルコキシであるＲ１部分を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２〜Ｒ６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれか一項記載の方法に従って製造される、式ＩまたはＩ−ａの化合物。
【請求項１３】
疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む疾病および障害の制御または予防で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物、または（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含有するか、あるいは（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤が、疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害を含む疾病および障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物、あるいは（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの使用。
【請求項１７】
薬剤が、疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害を含む疾病および障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
本明細書に記載したような発明。
【公表番号】特表２００９−５０２８５６（Ｐ２００９−５０２８５６Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３１３（Ｐ２００８−５２３３１３）
【出願日】平成１８年７月１８日（２００６．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４３４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４８４３
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１８日（２００６．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４３４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４８４３
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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