【課題】ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグ、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製剤組成物、および一般的疾患および／または障害を治療または予防するための、使用方法使用方法を提供する。
【解決手段】一般式(VIII)のようなGABA類似体のプロドラッグ。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１】

｛式中、ｎは別々に0または1であり；
Ｒ²は各々別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシ、置換化アルコキシ、アシル、置換化アシル、アシルアミノ、置換化アシルアミノ、アルキルアミノ、置換化アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、置換化アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換化アルキルスルホニル、アルキルチオ、置換化アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、アリールオキシ、置換化アリールオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換化ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換化ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルオキシ、置換化ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよび置換化ヘテロアリールオキシから選択され、あるいはＲ²およびＲ¹⁶はそれらが結合される原子と一緒になってシクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで「置換化」とは、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々別々に、同一のまたは異なる以下の単数または複数の置換基で置換される基を指し：−Ｘ、−Ｒ²⁹、−ＯＲ²⁹、−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-（式中、Ｘは各々別々にハロゲンであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、各々別々に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はシクロアルキルであり）；
Ｒ⁷およびＲ¹⁶は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、ヘテロアリール、置換化へテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化へテロアリールアルキルから選択され、ここで「置換化」とは、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々別々に、同一のまたは異なる以下の単数または複数の置換基で置換される基を指し：−Ｘ、−Ｒ²⁹、−ＯＲ²⁹、−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-（式中、Ｘは各々別々にハロゲンであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、各々別々に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はシクロアルキルであり）；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換化へテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいはＲ¹³およびＲ¹⁴はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで「置換化」とは、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々別々に、同一のまたは異なる以下の単数または複数の置換基で置換される基を指し：−Ｘ、−Ｒ²⁹、−ＯＲ²⁹、−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-（式中、Ｘは各々別々にハロゲンであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、各々別々に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はシクロアルキルであり）；
Ｒ²⁵は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで「置換化」とは、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々別々に、同一のまたは異なる以下の単数または複数の置換基で置換される基を指し：−Ｘ、−Ｒ²⁹、−ＯＲ²⁹、−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-（式中、Ｘは各々別々にハロゲンであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、各々別々に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はシクロアルキルであり）、
但し、
Ｒ¹³またはＲ¹⁴のどちらかが水素、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである場合には、Ｒ¹³またはＲ¹⁴のもう一方は水素ではなく、ここで「置換化」とは、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々別々に、同一のまたは異なる以下の単数または複数の置換基で置換される基を指し：−Ｘ、−Ｒ²⁹、−ＯＲ²⁹、−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-（式中、Ｘは各々別々にハロゲンであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、各々別々に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はシクロアルキルであり）；そして
Ｒ²⁵Ｃ（Ｏ）は胆汁酸由来の部分ではない｝
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
ｎが0である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ¹³がメチルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ¹³がエチルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ¹³がプロピルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ¹³がイソプロピルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ¹³がブチルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ¹³がイソブチルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ¹³がｓｅｃ−ブチルであり；
Ｒ⁷およびＲ¹⁴が水素であり；そして
Ｒ²⁵が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ⁷およびＲ¹⁴がそれぞれ水素であり；
Ｒ¹³がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルから成る群から選択され；そして
Ｒ²⁵がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチルおよび１，１−ジエトキシエチルから成る群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ¹³がｎ−プロピルであり；そしてＲ²⁵がｎ−プロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ¹³がメチルであり、そしてＲ²⁵がエチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ¹³がメチルであり、そしてＲ²⁵がイソプロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ¹³がイソプロピルであり、そしてＲ²⁵がイソプロピルである、請求項１０記載の化合 物。
【請求項１５】
Ｒ¹³がイソプロピルであり、そしてＲ²⁵が１，１−ジエトキシエチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ¹³がプロピルであり、そしてＲ²⁵がイソプロピルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ¹³がプロピルであり、そしてＲ²⁵がエチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１および１１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびに製薬上許容可能なビヒクルを含む製剤組成物。
【請求項１９】
患者における癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状を治療または予防するための製剤組成物であって、治療的有効量の、請求項１および１１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびに製薬上許容可能なビヒクルを含む製剤組成物。
【請求項２０】
癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状の治療のための医薬の製造における、請求項１および１１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。

【公開番号】特開２００９−４０７６６（Ｐ２００９−４０７６６Ａ）
【公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７１５８９（Ｐ２００８−１７１５８９）
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【分割の表示】特願２００３−５１６０６７（Ｐ２００３−５１６０６７）の分割
【原出願日】平成１４年６月１１日（２００２．６．１１）
【出願人】（５０３４５５５０３）ゼノポート，インコーポレイティド (22)
【Ｆターム（参考）】