ヒトののぼせを治療または予防するためのGABA類似体のプロドラッグおよびその医薬組成物を使用する方法が開示され、のぼせを治療または予防するのに有用なGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物が開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示の方法と医薬組成物は、一般的に患者ののぼせ（hot flash）の治療または予防に関する。さらに詳しくは患者ののぼせを治療または予防するためのGABA類似体のプロドラッグを使用する方法およびその医薬組成物、およびのぼせを治療または予防するのに有用なGABA類似体のプロドラッグの医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
のぼせ（または潮紅）は、更年期および閉経後の女性で一般的に起き、胸部に突然暖かみを感じ、それがしばしば顔面や首に進むことが特徴である。かかる症状は一般的に数分間続き、皮膚に潮紅が目に見えるようになる。かかる症状はしばしば、発汗（sweating）、めまい、吐き気、動悸、および発汗（diphoresis）を伴う。かかる症状は睡眠を妨害し、クオリティオブライフを妨害する。のぼせの原因は完全には理解されていないが、これらは、視床下部の温度調節設定値の一時的低下により生じる体温調節の乱れかも知れない（Kronenbergら、Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 1312-1324; Shanafeltら, Mayo Clin. Proc. 2002, 77, 1207-1218）。抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン）を服用している女性でものぼせが起きるため、閉経後の女性ではかかるのぼせは低下するエストロゲンレベルの結果であるかも知れない。また男性も、転移性前立腺癌のためのアンドロゲン除去療法（睾丸摘除術またはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストによる治療）後にのぼせを経験する（Kouriefsら、British J. Urol. Int. 2002, 89, 379-383）。
【０００３】
エストロゲン補充療法は女性ののぼせの最も直接的で有効な治療法であるが、かかる治療法が禁忌となる女性がいる（例えば、乳癌、または乳癌の強い家族歴、凝固の履歴、重症の扁桃痛の女性、または薬剤を服用している女性）。直接的なエストロゲン補充療法が好ましくない女性の更年期の重症の結果（例えば、骨粗鬆症および血清脂質レベルの上昇）を予防または治療するための代替薬物療法が存在する。この範疇には、選択的エストロゲン受容体調節物質（SERMs）、例えばラロキシフェン（Cullinan、米国特許第5,534,526号を参照）があり、これはある組織（例えば骨）のエストロゲン受容体に結合してこれを活性化し、および他の組織（すなわち乳房および子宮）の受容体を阻止する。従ってこれらの調節物質の多くは、長期のエストロゲン療法がこれらの臓器に与えるような負の影響は無い。しかしエストロゲンと比較して、SERMsはのぼせの予防には有効ではない。
【０００４】
エストロゲン補充療法以外に、のぼせを緩和する有効な手段はあまり存在しない。低用量の経口投与用酢酸メゲストロール（Loprinziら、New Engl. J. Med. 1994, 331, 347-351）、ベンラファキシン（Loprinziら、Lancet 2000, 356, 2059-2063; Quellaら、J. Urol. 1999, 162, 98-102）、中枢活性のα−アゴニストである経皮的クロニジン（Goldbergら、J. Clin. Onc. 1994, 12, 155-158）、および種々の薬草療法（Shanafeltら、Mayo Clin. Proc. 2002, 77, 1207-1218）が、男性および女性患者ののぼせを治療するのに使用されている。
【０００５】
最近のいくつかの臨床試験は、γ−アミノ酪酸（本明細書においてγ−アミノ酪酸を「GABA」と略記する）類似体ガバペンチン(1)は、女性および男性患者ののぼせの頻度と重症度を低減するのに有効であることを示唆している（Guttuso, Neurology 2000, 54, 2161-2163; Loprinziら、Mayo Clin. Proc. 2002, 77, 1159-1163; Jefferyら、Ann. Pharmacother. 2002, 36, 433-435; Guttusoら、Obstet. Gynecol. 2003, 101, 337-345）。これらの試験で治療された被験体には、閉経後女性、乳癌履歴のある女性、子宮摘出を受けた女性、および前立腺癌の治療のためにゴナドトロピンホルモン放出ホルモン療法および／または抗アンドロゲン療法を受けている男性を含む。59人の閉経後女性を使用して行われたガバペンチンの二重盲検プラセボ比較試験は、ベースラインからののぼせ頻度の顕著な減少を証明した（Guttusoら、Obstet. Gynecol. 2003, 101, 337-345）.
【化１】

ガバペンチンはアメリカ合衆国において、てんかん性発作および帯状疱疹後の神経痛の治療のために認可されている。この薬剤はまた、種々の原因の神経痛、ならびにうつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、パニック障害、炎症性疾患、不眠症、消化管障害、尿失禁およびエタノール禁断症状の比較試験で有効性を示した（Magnus, Epilepsia 1999, 40, S66-72）。GABA類似体（例えばガバペンチン）の広い薬剤活性は、GABAと比較して優れた薬剤的性質（例えば脳血液関門を通過する能力）を有する関連化合物の製造に対する大きな関心を刺激している（例えば、Satzingerら、米国特許第4,024,175号；Silvermanら、米国特許第5,563,175号；Horwellら、米国特許第6,020,370号；Silvermanら、米国特許第6,028,214号；Horwellら、米国特許第6,103,932号；Silvermanら、米国特許第6,117,906号；Silverman、国際公報WO92/09560号；Silvermanら、国際公報WO93/23383号；Horwellら、国際公報WO97/29101号；Horwellら、国際公報WO97/33858号；Horwellら、国際公報WO97/33859号；Bryansら、国際公報WO98/17627号；Gugliettaら、国際公報WO99/08671号；Bryansら、国際公報WO99/21824号；Bryansら、国際公報WO99/31057号；Belliottiら、国際公報WO99/31074号；Bryansら、国際公報WO99/31075号；Bryansら、国際公報WO99/61424号；Bryansら、国際公報WO00/15611号；Belliotiら、国際公報WO00/31020号；Bryansら、国際公報WO00/50027号；およびBryansら、国際公報WO02/00209号を参照）。特に関連する1つの類似体は、プレガバリン（pregabalin）(2)であり、これは疼痛およびてんかんの前臨床モデルでガバペンチンより力価が強く、現在フェーズIIIの臨床治験中である。
【０００６】
上記症状（のぼせを含む）を調節するガバペンチンの作用機序は確実にはわかっていないが、ガバペンチン、プレガバリンおよび関連類似体は、神経電圧作動性カルシウムチャネルのα2δサブユニットと相互作用することが知られている（Geeら、J. Biol. Chem. 1996, 271, 5768-5776; Bryansら、J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845）。Guttusoは、電圧作動性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合する化合物を患者に投与することにより、患者ののぼせを治療する方法を記載した。好適な化合物には、GABA類似体であるガバペンチンとプレガバリンがある（Guttuso、米国特許第6,310,098号）。
【０００７】
多くのGABA類似体（ガバペンチンとプレガバリンを含む）の臨床的使用が引き起こす1つの重要な問題は、急速な全身性クリアランスである。すなわちこれらの薬剤は、全身循環中で治療または予防濃度を維持するために頻繁な投与が必要である（Bryansら、Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177）。例えば300〜600mg用量のガバペンチンを1日3回投与する投与法は、代表的には抗けいれん療法で使用される。より高用量（3回または4回に分割した1800〜3600mg/日）は代表的には、神経症性疼痛の治療のために使用される。
【０００８】
経口持続放出性製剤は従来、迅速な全身性クリアランスを示す薬剤の投与頻度を減少させるために使用されているが、ガバペンチンとプレガバリンは大腸を介して吸収されないため、これらの経口持続放出性製剤は開発されていない。むしろこれらの化合物は代表的には、1つ以上のアミノ酸トランスポーターにより小腸を介して吸収される（例えば、「大きな中性アミノ酸トランスポーター」、Jezykら、Pharm. Res. 1999, 16, 519-526を参照）。消化管の近位吸収領域での従来のおよび持続放出性経口製剤の限定された滞留時間は、これらの薬剤の従来の経口製剤の日々の頻繁な投与を必要とし、これらの薬剤への持続放出技術の応用を妨げてきた。
【０００９】
GABA類似体の急速な全身性クリアランスの問題を克服するための1つの方法は、Gallopらの国際公報WO02/100347号とWO02/100349号に開示された種類のGABA類似体プロドラッグを含有する延長放出製剤を投与することに依存する。かかるプロドラッグは、親薬剤よりも広範囲の消化管から吸収されることができ、大腸壁を介して吸収されることができ、ここで持続放出性経口製剤は代表的には、そのGI移動時間の大部分を過ごす。これらのプロドラッグは、in vivoで吸収されると親GABA類似体に変換される。
【００１０】
のぼせを治療または予防するために現在利用可能な治療薬は、重い副作用を有するかまたは有効性が低い。従って小さい副作用でのぼせを治療または予防することができる、特に延長放出製剤のGABA類似体のプロドラッグのような物質を送達する方法に対するニーズがある。
【発明の開示】
【００１１】
患者ののぼせを治療または予防する方法が本明細書に開示される。この方法は、男性および女性ののぼせを治療または予防するのに有用であり、特に更年期および閉経後のヒトの女性ののぼせを治療するのに有用である。
【００１２】
ある態様において、GABA類似体またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドのプロドラッグの治療的有効量を患者に投与することを含む、患者ののぼせを治療または予防する方法が提供される。
【００１３】
第2の態様において、GABA類似体またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドのプロドラッグの治療的有効量と、薬剤学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者ののぼせを治療または予防する方法が提供される。
【００１４】
本明細書に開示の方法および医薬組成物は、GABA類似体の特定のプロドラッグに限定されないことを理解されたい。従って開示された方法は、任意のGABA類似体プロドラッグについて実施することができる。好適なクラスのGABA類似体プロドラッグは、電圧作動性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合するものである。これらのうち、ガバペンチンとプレガバリンのプロドラッグが好適である。
【００１５】
ある実施態様においてGABA類似体のプロドラッグは式(I)：
【化２】

の構造、およびその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを有する（ここで、
nは0または1であり；
yはOまたはSであり；
R¹⁶は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR²とR¹⁶は随時、これらが結合している原子とともにシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
【００１６】
R³とR⁶は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
【００１７】
R⁴とR⁵は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR⁴とR⁵は随時、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、置換シクロヘテロアルキル環、または架橋シクロアルキル環を形成し；
【００１８】
R⁷は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
【００１９】
R¹³とR¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR¹³とR¹⁴は随時、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；そして
【００２０】
R²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される）。
【００２１】
第3の態様において、のぼせに罹った患者を治療するための医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、GABA類似体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドのプロドラッグの治療的有効量と、薬剤学的に許容されるビヒクルとを含む。
【００２２】
第4の態様において、のぼせのリスクのある患者ののぼせを予防するための医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、GABA類似体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドのプロドラッグの治療的有効量と、薬剤学的に許容されるビヒクルとを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
定義
「化合物」は、本明細書に開示の一般式に包含される任意の化合物を含むGABA類似体を含む。化合物は、その化学構造および／または化学名により特定される。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化合構造が化合物の本体を決定する。本明細書に記載の化合物は、1つ以上のキラル中心および／または2重結合を有し、従って立体異性体、例えば2重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在する。従って本明細書に記載の化学構造は、例示化合物のすべての可能なエナンチオマーと立体異性体とを含み、立体異性体的に純粋な型（例えば、幾何異性体的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオ異性体的に純粋）およびエナンチオマーと立体異性体の混合物を含む。エナンチオマーと立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離法またはキラル合成法を使用して、その成分エナンチオマーに分解される。化合物はまた、いくつかの互変異性体型（エノール型、ケト型およびこれらの混合物）で存在する。従って本明細書に記載の化学構造は、例示化合物のすべての可能な互変異性体型を包含する。記載の化合物はまた、1つ以上の原子が通常天然に見られる原子量とは異なる原子量を有するアイソトープ標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれるアイソトープの例には、特に限定されないが、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷Oなどがある。化合物は非溶媒和型ならびに溶媒和型で存在してもよく、水和物型およびN-オキシドを含む。一般に化合物は、水和されている、溶媒和化されているか、またはN-オキシドである。いくつかの化合物は、複数の結晶型または不定形型で存在する。一般にすべての物理型は、本明細書で企図される使用について同等であり、本発明の範囲内に含まれると考えられる。さらに、化合物の部分構造が例示される時、カッコはその部分構造の分子の残りへの結合点を示す。
【００２４】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」は、親のアルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和または不飽和の、分岐鎖、直鎖の、または環状の1価の炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアルキル基には、特に限定されないが、メチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロプ-1-エン-1-イル；シクロプロプ-2-エン-1-イル、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イルなど；ブチル類、例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチルプロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブテ-1-エン-1-イル、ブテ-1-エン-2-イル、2-メチルプロプ-1-エン-1-イル、ブテ-2-エン-1-イル、ブテ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブテ-1-エン-1-イル、シクロブテ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブチ-1-イン-1-イル、ブチ-1-イン-3-イル、ブチ-3-イン-1-イルなど；などがある。
【００２５】
「アルキル」という用語は具体的に、ある程度またはレベルの飽和を含む基、すなわち1つの炭素−炭素結合のみを有する基、1つ以上の2重炭素−炭素結合を有する基、1つ以上の3重炭素−炭素結合を有する基、および1重、2重および3重炭素−炭素結合の混合物を有する基を含む。特定のレベルの飽和を企図する場合、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という表現が使用される。好ましくはアルキル基は、1〜20個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子を含む。例えば(C₁-C₆)アルキルは、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【００２６】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルカニル」は、親のアルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和の分岐鎖、直鎖、または環状のアルキルラジカルを意味する。代表的なアルカニル基には、特に限定されないが、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イルなど；ブタニル類、例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタパン-1-イルなど；などがある。
【００２７】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルケニル」は、親のアルケンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、少なくとも1つの炭素−炭素2重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖、または環状のアルキルラジカルを意味する。この基は、2重結合周りでシスまたはトランス構造である。代表的なアルケニル基には、特に限定されないが、エテニル；プロペニル類、例えばプロペ-1-エン-1-イル、プロペ-1-エン-2-イル、プロペ-2-エン-1-イル（アリル）、プロペ-2-エン-2-イル、シクロプロペ-1-エン-1-イル；シクロプロペ-2-エン-1-イル；ブテニル類、例えばブテ-1-エン-1-イル、ブテ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロペ-1-エン-1-イル、ブテ-2-エン-1-イル、ブテ-2-エン-1-イル、ブテ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブテ-1-エン-1-イル、シクロブテ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなど；などがある。
【００２８】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキニル」は、親のアルキンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、少なくとも1つの炭素−炭素3重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖、または環状のアルキルラジカルを意味する。代表的なアルキニル基には、特に限定されないが、エチニル；プロピニル類、例えばプロピ-1-イン-1-イル、プロピ-2-イン-1-イルなど；ブチニル類、例えばブチ-1-イン-1-イル、ブチ-1-イン-3-イル、ブチ-3-イン-1-イルなど；などがある。
【００２９】
それ自体または別の置換基の一部としての「アシル」は、ラジカル-C(O)R³⁰を意味し、ここでR³⁰は、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例には、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクリルヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどがある。
【００３０】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルコキシ」は、ラジカル-OR³¹を意味し、ここでR³¹は、本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表的な例には、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。
【００３１】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルコキシカルボニル」は、ラジカル-OR³²を意味し、ここでR³²は、本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表的な例には、特に限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどがある。
【００３２】
それ自体または別の置換基の一部としての「アリール」は、親の芳香環系の単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、1価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基には、特に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナトリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから得られる基がある。好ましくはアリール基は、6〜20個の炭素原子、さらに好ましくは6〜12個の炭素原子を含む。
【００３３】
それ自体または別の置換基の一部としての「アリールアルキル」は、炭素原子、代表的には末端またはsp³炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基で置換された非環状ラジカルを意味する。代表的なアリールアルキル基には、特に限定されないが、ベンジル、2-フェニレタン-1-イル、2-フェニレテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチレタン-1-イル、2-ナフチレテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニレタン-1-イルなどがある。具体的なアルキル成分が企図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという名前が使用される。好ましくはアリールアルキル基は、(C₆-C₃₀)アリールアルキル、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は(C₁-C₁₀)であり、アリール成分は(C₆-C₂₀)であり、さらに好ましくはアリールアルキル基は(C₆-C₂₀)アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は(C₁-C₈)であり、アリール成分は(C₆-C₁₂)である。
【００３４】
「AUC」は、ゼロ時間から無限大時間まで外挿された血漿薬剤濃度対時間曲線下の面積である。
【００３５】
「架橋シクロアルキル」は、以下よりなる群から選択されるラジカルを意味する：
【化３】

（式中：
Aは(CR³⁸R³⁹)bであり；
R³⁸とR³⁹は独立に、水素とメチルよりなる群から選択され；
R³⁶とR³⁷は独立に、水素とメチルよりなる群から選択され；
bは1〜4の整数であり；そして
cは0〜2の整数である）。
それ自体または別の置換基の一部としての「カルバモイル」は、-C(O)NR⁴⁰R⁴¹を意味し、ここでR⁴⁰とR⁴¹は独立に、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００３６】
「Cmax」は、薬剤の血管外投与後の血漿中の最大薬物濃度である。
それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを意味する。具体的な飽和レベルが企図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という名前が使用される。代表的なシクロアルキル基には、特に限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから得られる基がある。好ましくはシクロアルキル基は(C₃-C₁₀)シクロアルキル、好ましくは(C₃-C₇)シクロアルキルである。
【００３７】
それ自体または別の置換基の一部としての「シクロヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が同じかまたは異なるヘテロ原子により独立に置換された、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを意味する。炭素原子を置換する代表的なヘテロ原子には、特に限定されないが、N、P、O、S、Siなどがある。具体的な飽和レベルが企図される場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という名前が使用される。代表的なシクロヘテロアルキル基には、特に限定されないが、エポキシド、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから得られる基がある。
【００３８】
「GABA類似体」は、特に明記しない場合は、以下の構造を有する化合物を意味する：
【化４】

（式中：
Rは水素であるか、またはRとR⁶はこれらが結合している原子とともに、アゼチジン、置換アゼチジン、ピロリジンまたは置換ピロリジン環を形成し；
【００３９】
R³とR⁶は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
【００４０】
R⁴とR⁵は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR⁴とR⁵は、随時これらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または架橋シクロアルキル環を形成する）。
【００４１】
「のぼせ」は、胸部で始まり首や顔面に進行する強い熱感の急激な発症を特徴とする血管運動性イベントを意味する。これはしばしば、不安、動悸、多汗、および皮膚の赤い斑点を伴う。のぼせ症状は、患者の作業能力、睡眠、および全身の健康の認識に悪影響を与える。
【００４２】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニル」は、1つ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が同じかまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換された、それぞれアルキル、アルカニル、アルケニル、およびアルキニル基を意味する。これらの基に含まれる代表的なヘテロ原子基には、特に限定されないが、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR⁴²R⁴³、-=N-N=-、-N=N-、-N=N-NR⁴⁴R⁴⁵、-PR⁴⁶-、-P(O)₂-、-POR⁴⁷-、-O-P(O)₂-、-SO-、-SO₂-、-SnR⁴⁸R⁴⁹-などがあり、ここでR⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸およびR⁴⁹は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。
【００４３】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、親の複素環式芳香環系の単一の原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、1価複素環式芳香族ラジカルを意味する。代表的なヘテロアリール基には、特に限定されないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフタリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから得られる基がある。好ましくはヘテロアリール基は、5〜20員のヘテロアリール、さらに好ましくは5〜10員のヘテロアリールである。好適なヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから得られるものである。
【００４４】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、代表的には末端またはsp³炭素原子に結合した水素原子の1つがヘテロアリール基で置換された非環状ラジカルを意味する。具体的なアルキル成分が企図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／またはヘテロアリールアルキニルという名前が使用される。好適な実施態様においてヘテロアリールアルキル基は、6〜30員ヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は1〜10員であり、ヘテロアリール成分は5〜20員ヘテロアリール、さらに好ましくは6〜20員ヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル成分は1〜8員であり、ヘテロアリール成分は5〜12員ヘテロアリールである。
【００４５】
「親の芳香環系」とは、共役π電子系を有する環状または多環系を意味する。「親の芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の1つ以上が芳香族であり、環の1つ以上が飽和または不飽和である縮合環系であり、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどがある。代表的な親の芳香環系には、特に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどがある。
【００４６】
「親の複素環式芳香環系」は、1つ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が同じかまたは異なるヘテロ原子により独立に置換された親の芳香環系を意味する。炭素原子を置換する代表的なヘテロ原子には、特に限定されないが、N、P、O、S、Siなどがある。「親の複素環式芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の1つ以上が芳香族であり、環の1つ以上が飽和または不飽和である縮合環系であり、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどがある。代表的な親の複素環式芳香環系には、特に限定されないが、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフタリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどがある。
【００４７】
「患者」とは、哺乳動物特にヒトを意味する。
「薬剤学的に許容される塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を意味する。かかる塩には：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラルリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換される時形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合することにより形成される塩がある。
【００４８】
「薬剤学的に許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を意味する。
【００４９】
「患者」はヒトを含む。「ヒト」と「患者」という用語は本明細書において同義で使用される。
【００５０】
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害に罹るリスクの低下を意味する（すなわち、疾患に暴露されたかまたはその素因があるがその疾患の症状をまだ経験もしくは発現していない患者での、疾患の少なくとも1つの臨床的症状を発現させないようにする）。
【００５１】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するのに体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、必ずしもではないがしばしば、親薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性である。ヒドロキシル含有薬物は、例えばスルホン酸塩、エステルまたは炭酸塩プロドラッグに変換され、これはin vivoで加水分解されてヒドロキシル化合物を提供する。アミノ含有薬物は、例えばカルバメート、アミド、エナミン、イミン、N-ホスホニル、N-ホスホリルまたはN-スルフェニルプロドラッグに変換され、これはin vivoで加水分解されてアミノ化合物を提供する。カルボン酸薬物はエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロドラッグに変換され、これはin vivoで加水分解されてカルボン酸化合物を提供する。上記とは異なる官能基を有する薬物のプロドラッグは、当業者に公知である。
【００５２】
「プロ成分（promoiety）」は、薬物分子内の官能基を遮蔽するために使用される時、薬物をプロドラッグに変換する保護基の形を意味する。代表的にはプロ成分は、酵素的または非酵素的手段によりin vivoで切断される結合を介して、薬物に結合される。
【００５３】
「保護基」は、分子の反応性官能基に結合している時、官能基の反応性を遮蔽、低下または妨害する原子の群を意味する。保護基の例は、Greenら、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Wiley、第2歯に、1991）、およびHarrisonら、「合成有機法概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、第1〜8巻（ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、1971-1996）に記載されている。代表的なアミノ保護基には、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「SES」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などがある。代表的ヒドロキシル保護基には、特に限定されないが、ヒドロキシ基がアセチル化またはアルキル化されているもの、例えばベンジル、およびトリチルエステル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルがある。
【００５４】
「置換された」とは、1つ以上の水素原子が同じかまたは異なる置換基で独立に置換されている基を意味する。代表的な置換基には、特に限定されないが、-M、-R⁶⁰、-O^-、=O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-S^-、=S、-NR⁶⁰R⁶¹、=NR⁶⁰、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R⁶⁰、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R⁶⁰、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OR⁶⁰)(O^-)、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(S)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-C(O)O^-、-C(S)OR⁶⁰、-NR⁶2C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹、-NR⁶²C(NR⁶³)NR⁶⁰R⁶¹および-C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹である（ここでMは独立にハロゲンであり；R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルアリール、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか、またはR⁶⁰とR⁶¹はこれらが結合している窒素原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；およびR⁶⁴とR⁶⁵は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか、またはR⁶⁴とR⁶⁵はこれらが結合している窒素原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する）。好ましくは置換基には、-M、-R⁶⁰、=O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-S^-、=S、-NR⁶⁰R⁶¹、=NR⁶⁰、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)₂R⁶⁰、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R⁶⁰、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OR⁶⁰)(O^-)、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(S)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-C(O)O^-、-NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹、さらに好ましくは-M、-R⁶⁰、=O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-NR⁶⁰R⁶¹、-CF₃、-CN、-NO₂、-S(O)₂R⁶⁰、-P(O)(OR⁶⁰)(O^-)、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-C(O)O^-、最も好ましくは-M、-R⁶⁰、=O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-NR⁶⁰R⁶¹、-CF₃、-CN、-NO₂、-S(O)₂R⁶⁰、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)O^-（ここで、R⁶⁰、R⁶¹およびR⁶²は上記で定義したものである）がある。
【００５５】
「持続放出」とは、その物質の従来の製剤の経口投与により達成されるものと比較して、より長時間にわたって全身の血流中でその物質、またはその活性代謝物の治療または予防量を達成するのに有効な速度で、製剤から物質を放出することを意味する。ある実施態様において薬剤の放出は、少なくとも6時間にわたって起きる。別の実施態様において薬剤の放出は、少なくとも8時間にわたって起きる。さらに別の実施態様において薬剤の放出は、少なくとも12時間にわたって起きる。
【００５６】
ある疾患または障害の「治療する」または「治療」とは、ある実施態様において、疾患または障害の改善を意味する（すなわち、その臨床症状の少なくとも1つの発現を停止または低下させる）。別の実施態様において「治療する」または「治療」とは、患者が認識できないかも知れない少なくとも1つのパラメータを改善することを意味する。さらに別の実施態様において「治療する」または「治療」とは、疾患または障害を物理的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方により阻害することを意味する。さらに別の実施態様において「治療する」または「治療」とは、疾患または障害の発症を遅らせることを意味する。
【００５７】
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために患者に投与される時、疾患のかかる治療をするのに充分な量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患とその重症度、および治療される患者の年齢、体重などにより変化する。
【００５８】
詳細については本発明の好適な実施態様を参照されたい。本発明は好適な実施態様とともに説明されるが、これは本発明をこれらの好適な実施態様に限定するものではないことを理解されたい。その反対に本発明は、特許請求の範囲により規定されるように、本発明の精神と範囲に含まれる代替態様、変更態様、および同等態様を包含する。
【００５９】
GABA類似体のプロドラッグ
ある実施態様においてGABA類似体のプロドラッグは式(I)：
【化５】

の構造、およびその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを有する（ここで、
nは0または1であり；
yはOまたはSであり；
R¹⁶は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR²とR¹⁶は随時、これらが結合している原子とともにシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
【００６０】
R³とR⁶は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
【００６１】
R⁴とR⁵は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR⁴とR⁵は随時、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、置換シクロヘテロアルキル環、または架橋シクロヘテロアルキル環を形成し；
【００６２】
R⁷は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
【００６３】
R¹³とR¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR¹³とR¹⁴は随時、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；そして
【００６４】
R²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される）。
【００６５】
ある実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは3-ピリジルである。
【００６６】
さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、または置換シクロアルカニルである。さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は、水素、アルカニルまたはシクロアルカニルである。さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらに別の実施態様においてR¹³は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、R¹⁴は水素であるか、またはR¹³はメチルであり、R¹⁴はメチルである。
【００６７】
さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは3-ピリジルである。さらに別の実施態様においてR¹³は、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは3-ピリジルであり、R¹⁴は水素である。
【００６８】
さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである。さらに別の実施態様においてR¹³はアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり、R¹⁴はメチルである。さらに別の実施態様においてR¹³はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、またはシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【００６９】
さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は一緒に、これらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は一緒に、これらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様においてR¹³とR¹⁴は一緒にこれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する。
【００７０】
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はアシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは3-ピリジルである。
【００７１】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシルまたは置換アシルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルまたはフェナセチルである。
【００７２】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アルカニルまたは置換アルカニルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1,1-ジメトキシエチルまたは1,1-ジエトキシエチルである。
【００７３】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、または3-ピリジルである。
【００７４】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００７５】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである（好ましくは、R¹³はアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり、R¹⁴はメチルである）。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピニオル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは3-ピリジルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、アセチル、プロピニオル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは3-ピリジルである。
【００７６】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、R¹³とR¹⁴はこれらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴はこれらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、または置換シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピニオル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルであり、R¹³とR¹⁴はこれらが結合している原子とともに、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する。
【００７７】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシルまたは置換アシルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは置換カルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アセチル、プロピニオル、ブチリル、ベンゾイル、またはフェナセチルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。
【００７８】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アルカニルまたは置換アルカニルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは置換カルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。さらに別の実施態様においてR²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。
【００７９】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはカルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。さらに別の実施態様においてR²⁵は、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、または3-ピリジルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。
【００８０】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。好ましくは、R²⁵はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである時、R¹⁴はメチルである）。
【００８１】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、または置換シクロアルカニルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。上記実施態様においてR²⁵は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
【００８２】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、フェニル、ベンジル、フェネチル、または3-ピリジルである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
【００８３】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイルである（好ましくは、R¹³がアルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、または置換カルバモイルである時、R¹⁴はメチルであり、さらに好ましくは、R¹³がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、またはシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである）。上記実施態様においてR²⁵は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
【００８４】
さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は、これらが結合している原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は、これらが結合している原子とともにシクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様においてR²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、R¹³とR¹⁴は、これらが結合している原子とともにシクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する。さらに別の実施態様においてR²⁵は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3-ピリジルである。
【００８５】
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R⁴とR⁵はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環または置換シクロブチル環を形成する。さらに別の実施態様において置換シクロブチル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
【００８６】
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R⁴とR⁵はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロペンチル環または置換シクロペンチル環を形成する。さらに別の実施態様において置換シクロペンチル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルで置換される。さらに別の実施態様においてシクロペンチル環はアルカニルで置換される。さらに別の実施態様においてシクロペンチル環は、以下よりなる群から選択される：
【化６】

上記実施態様のさらに具体的な例において、R⁷は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R⁴とR⁵はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロヘキシル環または置換シクロヘキシル環を形成する。さらに別の実施態様において置換シクロヘキシル環は、アルカニル、置換アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルで置換される。さらに別の実施態様においてシクロヘキシル環はアルカニルで置換される。さらに別の実施態様においてシクロヘキシル環は、以下よりなる群から選択される：
【化７】

上記実施態様のさらに具体的な例において、R⁷は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R⁴とR⁵はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。ある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1であり、R²は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂、または-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂である。さらに別の実施態様においてnは1であり、R²とR¹⁶はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。好ましくはR⁴とR⁵はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロヘテロアルカニル環を形成する。さらに好ましくはシクロヘテロアルカニル環は、以下よりなる群から選択される：
【化８】

（式中、ZはO、S(O)_P、またはNR¹⁸であり；
pは0、1または2であり；そして
R¹⁸は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、およびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される）。さらに好ましくはシクロヘテロアルカニル環は、以下よりなる群から選択される：
【化９】

上記実施態様のより具体的な例において、R⁷は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、R⁴とR⁵はこれらが結合している炭素原子とともに、架橋シクロアルキル環を形成する。ある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1であり、R²は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂、または-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂である。別の実施態様においてnは1であり、R²とR¹⁶はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。好ましくは架橋シクロアルキル基は、以下である：
【化１０】

上記実施態様のより具体的な例において、R⁷は水素である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、Yは0であり、R⁶とR⁷は水素であり、R⁴はアルキルまたはシクロアルキルであり、R⁵は水素またはアルキルであり、R³は水素またはアルキルである。ある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1であり、R²は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂、または-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂である。別の実施態様においてnは1であり、R²とR¹⁶はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。好ましくはR⁴はシクロアルキルであり、R⁵は水素またはメチルであり、そしてR³は水素またはメチルである。好ましくはR³は水素であり、R⁴はイソブチルであり、そしてR⁵は水素である。
【００８７】
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、Yは0であり、R⁵とR⁷は水素またはアルカニルであり、R³とR⁶は水素であり、そしてR⁴は置換ヘテロアルキルである。好ましくはR⁴は、以下である：
【化１１】

（式中、
AはNR¹⁹、OまたはSであり；
Bはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアミノであり；
【００８８】
R¹⁹は水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；
jは0〜4の整数であり；そして
lは0〜3の整数である）。
さらに好ましくは、kは1である。
式(I)の化合物のさらに別の実施態様において、Yは0であり、R⁵とR⁷は水素またはアルカニルであり、R³とR⁶は水素であり、そしてR⁴は置換アルカニル、シクロアルカニルまたは置換シクロアルカニルである。好ましくはR⁴は、以下よりなる群から選択される：
【化１２】

好ましくはR⁴は、以下である：
【化１３】

（式中、
hは1〜6の整数であり；そして
iは0〜6の整数である）。
さらに好ましくはhは1、2、3、または4であり、iは0または1である。さらに好ましくはR⁴は、以下よりなる群から選択される：
【化１４】

好ましくは式(I)の化合物は、式(IV)のGABA類似体から得られる：
【化１５】

（式中、式(I)のGABA類似体は、
1-アミノメチル-1-シクロヘキサン酢酸（すなわちガバペンチン）、
1-アミノメチル-1-(3-メチルシクロヘキサン)酢酸；
1-アミノメチル-1-(4-メチルシクロヘキサン)酢酸、
1-アミノメチル-1-(4-イソプロピルシクロヘキサン)酢酸、
1-アミノメチル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキサン)酢酸、
1-アミノメチル-1-(3,3-ジメチルシクロヘキサン)酢酸、
1-アミノメチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン)酢酸、
1-アミノメチル-1-シクロペンタン酢酸、
1-アミノメチル-1-(3-メチルシクロペンタン）酢酸、
1-アミノメチル-1-(3,4-ジメチルシクロペンタン)酢酸、
7-アミノメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イル酢酸；
9-アミノメチル-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル酢酸、
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸、
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸、
4-アミノメチル-4-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)酢酸、
3-アミノメチル-3-(テトラヒドロピラン-3-イル)酢酸、
(S)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘキサン酸（すなわち、プレガバリン）、
3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、
3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、
3-アミノメチル-5-メチル-ノナン酸、
3-アミノメチル-5-メチル-デカン酸、
3-アミノメチル-5-シクロプロピル-ヘキサン酸、
3-アミノメチル-5-シクロブチル-ヘキサン酸、
3-アミノメチル-5-シクロペンチル-ヘキサン酸、
3-アミノメチル-5-シクロヘキシル-ヘキサン酸、
3-アミノメチル-5-フェニル-ヘキサン酸、
3-アミノメチル-5-フェニル-ペンタン酸、
3-アミノメチル-4-シクロブチル-酪酸、
3-アミノメチル-4-シクロペンチル-酪酸、
3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-酪酸、
3-アミノメチル-4-フェノキシ-酪酸、
3-アミノメチル-5-フェノキシ-ヘキサン酸、および
3-アミノメチル-5-ベンジルスルファニル-ペンタン酸よりなる群から選択される）。
さらに別の実施態様において式(I)の化合物は、式(II)と(III)の構造を有する：
【化１６】

（式中、n、R²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶およびR²⁵は上記で定義したものである）。
式(II)と(III)の化合物のある実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。nが1である時、好ましくはα−アミノ酸はL-立体配置である。
【００８９】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、nは1であり、R¹⁶は水素であり、そしてR²は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂、または-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂である。別の実施態様において、R¹⁶は水素であり、そしてR²は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルである。さらに別の実施態様においてnは1であり、R²とR¹⁶はこれらが結合している原子とともに、ピロリジン環を形成する。
【００９０】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³は水素であり、R¹⁴は水素である。
【００９１】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はメチルであり、R¹⁴は水素である。
【００９２】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はエチルであり、R¹⁴は水素である。
【００９３】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はプロピルであり、R¹⁴は水素である。
【００９４】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はイソプロピルであり、R¹⁴は水素である。
【００９５】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はブチルであり、R¹⁴は水素である。
【００９６】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はイソブチルであり、R¹⁴は水素である。
【００９７】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はsec-ブチルであり、R¹⁴は水素である。
【００９８】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はtert-ブチルであり、R¹⁴は水素である。
【００９９】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はシクロペンチルであり、R¹⁴は水素である。
【０１００】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はシクロヘキシルであり、R¹⁴は水素である。
【０１０１】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はメチルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０２】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はメトキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０３】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はエトキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０４】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はプロポキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０５】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はイソプロポキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０６】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はブトキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０７】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はイソブトキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０８】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はsec-ブトキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１０９】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はtert-ブトキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１１０】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R¹⁴はメチルである。
【０１１１】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はフェニルであり、R¹⁴は水素である。
【０１１２】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はベンジルであり、R¹⁴は水素である。
【０１１３】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³はフェネチルであり、R¹⁴は水素である。
【０１１４】
式(II)と(III)の化合物のさらに別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-エチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル、1,1-ジメトキシプロピル、1,1-ジエトキシプロピル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-プロピル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-プロピル、1,1-ジメトキシブチル、1,1-ジエトキシブチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ブチル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ブチル、1,1-ジメトキシベンジル、1,1-ジエトキシベンジル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ベンジル、1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-ベンジル、1,1-ジメトキシ-2-フェネチル、1,1-ジエトキシ-2-フェネチル、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェネチル、または1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および3-ピリジルよりなる群から選択され、R¹³は3-ピリジルであり、R¹⁴は水素である。
【０１１５】
さらに別の実施態様において式(II)と(III)の化合物は、それぞれ式(V)と(VI)
【化１７】

の構造、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを有する（ここで、R⁷とR¹⁴はそれぞれ水素であり、R¹³はC₁-C₆であり、R²⁵はC₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆置換アルキルである）。好ましくはR¹³は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、およびsec-ブチルよりなる群から選択され、そしてR²⁵は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、および1,1-ジエトキシエチルよりなる群から選択される。
【０１１６】
式(V)と(VI)の化合物のある実施態様において、R¹³はメチルである。式(V)と(VI)の化合物の別の実施態様において、R²⁵はメチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はメチルであり、R²⁵はメチル、エチル、n-プロピル、またはn-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はエチルであり、R²⁵はメチル、n-プロピル、またはイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はn-プロピルであり、R²⁵はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはn-ブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はイソプロピルであり、R²⁵はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、またはイソブチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はn-プロピルであり、R²⁵はn-プロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はメチルであり、R²⁵はエチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はメチルであり、R²⁵はイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はイソプロピルであり、R²⁵はイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はイソプロピルであり、R²⁵は1,1-ジエトキシエチルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はプロピルであり、R²⁵はイソプロピルである。式(V)と(VI)の化合物のさらに別の実施態様において、R¹³はプロピルであり、R²⁵はエチルである。
【０１１７】
ある実施態様において、R²⁵がイソプロピルであり、R¹³がメチルであり、R¹⁴が水素である式(V)の化合物は、Estradaら、米国特許出願第 号（これは、2003年10月14日出願の米国仮特許出願第60/511,287号の利益を請求する）に開示されるように、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の結晶型である。
【０１１８】
式(V)の化合物の具体例には、1-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシイソプロポキシピバロキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ピバロキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-アセトキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-ブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、1-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、および1-｛[(α-ピバロキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸がある。
【０１１９】
式(VI)の化合物の具体例には、3-｛[(α-アセトキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシメトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ピバロキシイソプロポキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-アセトキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-プロパノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-ブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、3-｛[(α-イソブタノイルオキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸、および3-｛[(α-ピバロキシブトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-5-メチルヘキサン酸がある。
【０１２０】
GABA類似体のプロドラッグの合成方法
式(I)、(II)、(III)、(V)および(VI)の化合物の合成法を含むGABA類似体のプロドラッグの合成法は、Gallopら、国際公報WO02/100347号、Gallopら、米国特許出願第10/313,825号（2002年12月6日出願）、およびBhatら、米国特許出願第 号（これは米国仮特許出願第60/487,642号（2003年7月15日出願）の利益を請求する）に開示されている。GABA類似体のプロドラッグの他の合成法もまた開示されている（Bryansら、国際公報WO01/90052号；英国特許出願GB2,362,646号；ヨーロッパ特許出願EP1,201,240号、および1,178,034号；Yatvinら、米国特許第6,024,977号；Gallopら、国際公報WO02/28881号；Gallopら、国際公報WO02/28883号；Gallopら、国際公報WO02/28411号；Gallopら、国際公報WO02/32376号；Gallopら、国際公報WO02/42414号を参照）。
【０１２１】
GABA類似体のプロドラッグの治療的使用
ある実施態様において、GABA類似体のプロドラッグおよび／またはその医薬組成物がのぼせの患者に投与される。別の実施態様において、GABA類似体のプロドラッグおよび／またはその医薬組成物が、のぼせに対する予防措置として患者に投与される。のぼせを治療または予防するためのGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物の適切性は、当業者に公知の方法により容易に決定される。本方法は、のぼせの回数および／または頻度を低下もしくは予防すること、のぼせの重症度を低下もしくは予防すること、またはその両方を包含する。
【０１２２】
患者は哺乳動物、好ましくはヒトである。患者は女性または男性であるが、のぼせの原因は性別により顕著に異なることを当業者は理解するであろう。例えば女性患者では、のぼせは更年期または閉経後のホルモン変動により生じる主要な症状である。しかしのぼせはまた、抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンなど）により薬剤に誘導されるか、またはエストロゲン産生組織の除去の手術により誘導される（例えば、腹式子宮全摘出述、両側卵管卵巣摘出術など）。男性患者ではのぼせは代表的には、転移性前立腺癌のためのアンドロゲン依存性治療法の副作用として起きる。これらは、手術誘導性（例えば、両側睾丸摘除術）または薬剤誘導性［例えばゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ナファレリンなど）および抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミドなど）による治療］のことがある。
【０１２３】
本明細書に開示の化合物、特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸は、血中で治療濃度に達するのに必要な時間が短い（すなわち、本明細書に開示の化合物は、経口投与されると親の薬剤よりTmaxが短い）ため、のぼせの治療または予防において、親の薬剤分子（例えば、ガバペンチンまたは他のGABA類似体）より有効である。理論に拘束されるつもりは無いが、本明細書に開示の化合物、特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸は、ガバペンチンおよび他の公知のGABA類似体が吸収される機構とは異なる機構により、消化管管腔から血中に吸収される。例えばガバペンチンは、ヒト小腸中の局在化している担体トランスポーターにより、消化管壁を通過して能動的に輸送されると考えられる。ガバペンチントランスポーターは容易に飽和され、これは、いったんトランスポーターが飽和すると、ガバペンチンのさらなる吸収はあまり起きないため、血中に吸収されるガバペンチンの量が、経口投与されるガバペンチンの量と比例しないことを示す。ガバペンチンと比較して、本明細書に開示の化合物、特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸は、消化管のより大きな部分（結腸を含む）に沿って消化管壁から吸収される。
【０１２４】
本明細書に開示の化合物は、持続放出製剤に調製されて、消化管、特に結腸への放出を与える数時間の持続放出を与えるため、化合物（特に特にガバペンチンプロドラッグである1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸）はまた、のぼせの治療または予防において各親薬剤（例えば、ガバペンチンまたは他のGABA類似体）より有効である。持続放出経口製剤で使用される本明細書に開示の化合物は、血中の治療的に有効な薬剤濃度を維持するのに必要な投与頻度を減少させ得る。
【０１２５】
治療的／予防的投与
GABA類似体のプロドラッグを含有する製剤は、のぼせを治療または予防するのに有利に使用される。この製剤は、単独でまたは他の薬剤と併用して投与または適用される。この製剤はまた、他の薬剤学的に許容される物質（GABA類似体の他のプロドラッグを含む）と組合せて、患者にGABA類似体のプロドラッグを送達することができる。患者は哺乳動物であり、さらに好ましくはヒトである。
【０１２６】
本治療法で使用される時、この製剤はGABA類似体のプロドラッグをin vivoで放出すると、好ましくは患者の全身の循環中にGABA類似体（例えばガバペンチンまたはプレガバリン）を与える。理論に拘束されるつもりは無いが、プロドラッグのプロ成分は化学的および／または酵素的に切断される。哺乳動物の胃、小腸管腔、小腸組織、血液、肝臓、脳または他の適当な組織に存在する1つ以上の酵素が、プロドラッグのプロ成分を切断する。切断の機構は本方法にとって重要ではない。好ましくは、プロドラッグからプロ成分の切断により生成するGABA類似体は、Augartら、米国特許第6,054,482号に記載の理由により、多量のラクタム汚染物質を含有しない（好ましくは、0.5重量％未満、さらに好ましくは0.2重量％未満、最も好ましくは0.1重量％未満）。プロドラッグからのラクタム汚染物質の放出の程度は、標準的なin vitro分析法を使用して評価される。
【０１２７】
いくつかの治療的に有効なGABA類似体（すなわちガバペンチンとプレガバリン）は、消化管粘膜の受動透過性が低い（その双性イオン的特徴のために）。これらの2つのGABA類似体薬剤は、1つ以上のアミノ酸トランスポーター（例えば「大きい中性アミノ酸トランスポーター」）により消化管から能動的に輸送されるが、このトランスポーターは主に小腸の限定された領域の管腔の裏側の細胞内で発現される。これは、薬剤吸収の限定されたウィンドウを形成し、用量の増加とともに低下する全体的用量依存性薬剤バイオアベイラビリティを発生させる。好適なクラスのGABA類似体プロドラッグは、経口投与に適したものである。かかる経口投与されるGABA類似体プロドラッグを用いて、プロ成分は好ましくは消化管による吸収後に切断される（例えば、患者の小腸、血液、肝臓、または他の適当な組織）。消化管粘膜からの吸収が低いGABA類似体（例えばガバペンチンおよびプレガバリン）の場合、プロドラッグを大腸（すなわち、結腸）で発現される1つ以上のトランスポーターの基質にするか、および／または粘膜を介して受動的に吸収されるように設計することができる。
【０１２８】
医薬組成物
本明細書に開示の医薬組成物は、患者に正しい投与型が提供できるようにするため、適当量の薬剤学的に許容されるビヒクルとともに、好ましくは純粋な型で1つ以上のGABA類似体プロドラッグの治療的有効量を含有する。患者に投与される時、プロドラッグと薬剤学的に許容されるビヒクルは好ましくは無菌である。適当な薬剤学的ビヒクルはまた、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本医薬組成物は、所望であれば少量の湿潤剤、乳化剤、またはpH緩衝剤を含有することができる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤が使用できる。
【０１２９】
医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、粉砕、乳化、封入、捕捉、または凍結乾燥法により製造してもよい。医薬組成物は、従来法で1つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して調製され、これらは本明細書に開示の化合物の薬剤学的に使用できる調製物への処理を促進する。正しい調製は、選択される投与経路に依存する。
【０１３０】
本医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出性製剤、坐剤、エマルジョン、エアゾル剤、噴霧剤、懸濁剤、または使用に適した他の任意の型でもよい。ある実施態様において薬剤学的に許容されるビヒクルはカプセルである（例えばGrosswaldら、米国特許第5,698,155号参照）。適当な薬剤学的ビヒクルの他の例は当該分野で開示されている（レミントンの薬剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、Philadelphia College of Pharmacy and Science、第19版、1995）。好適な医薬組成物は、経口投与用に、特に経口の持続放出投与用に調製される。
【０１３１】
経口投与用の医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒、散剤、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形でもよい。経口投与される組成物は、味のよい薬剤にするために、1つ以上の随時の物質、例えば甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン）、着香剤（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、またはサクランボ着色剤）、および保存剤を含有してもよい。さらに錠剤または丸剤の形の時は、組成物は、消化管中での崩壊と吸収とを遅らせるために被覆され、こうして長期間にわたって持続的作用を与える。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的ビヒクルを含むことができる。かかるビヒクルは好ましくは薬剤学的等級である。
【０１３２】
経口液体調製物、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のために、適当な担体、賦形剤または希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール）油、アルコール、pH4〜pH6のやや酸性の緩衝剤（例えば、約5mM〜約50mMの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などを含む。さらに、着香剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなども加えられる。
【０１３３】
GABA類似体プロドラッグが酸性である時、これは上記調製物中に遊離の酸、薬剤学的に許容される塩、溶媒和物または水和物として含まれる。薬剤学的に許容される塩は、実質的に遊離の酸の活性を保持し、塩基との反応により調製され、対応する遊離の酸の形より水溶液および他のプロトン性溶媒中でより溶解性である。
【０１３４】
医薬組成物は好ましくは、GABA類似体および／またはGABA類似体プロドラッグの分子内環化により形成されるラクタム副産物を、全くもしくはほとんど含まない。好適な実施態様において医薬組成物は、実質的にラクタムを形成することなく（好ましくは、0.5重量％未満のラクタム、さらに好ましくは0.2重量％未満のラクタム、最も好ましくは0.1重量％未満のラクタム）長期間（好ましくは1年以上）安定である。
【０１３５】
持続放出性経口用製剤
のぼせを治療または予防するためにGABA類似体プロドラッグの経口投与を含む方法については、その方法は、経口投与によりプロドラッグの持続放出を与える多くの異なる製剤で実施することができる。かかる持続放出性経口用製剤は、一般的に消化管の部位にプロドラッグを送達するようにうまく改変されるため、大腸の裏の細胞により吸収されるGABA類似体プロドラッグを投与するのに特に適している。
【０１３６】
本発明のある実施態様において製剤は、溶解または拡散により、長時間、好ましくは少なくとも6時間以上、さらに好ましくは少なくとも8時間以上、およびまた好ましくは少なくとも12時間以上、プロドラッグを放出するビーズを含む。プロドラッグ放出ビーズは、プロドラッグと薬剤学的に許容されるビヒクル（随時、滑沢剤、抗酸化剤、および緩衝剤を含む）とを含む中央の組成物またはコアを有してもよい。ビーズは直径が約1〜約2mmの医学調製物でもよい。個々のビーズは、用量のプロドラッグ（例えば約40mgのプロドラッグまでの用量）を含有してもよい。ある実施態様においてビーズは、消化管からの放出を促進するために、非架橋物質で形成される。ビーズは、時間調整した放出プロフィールを与える放出速度調節ポリマーで被覆してもよい。
【０１３７】
時間調整放出ビーズは、治療的に有効なプロドラッグ投与のために錠剤に製造される。ビーズは例えばアクリル樹脂で被覆し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような賦形剤と混合した複数のビーズの直接打錠によりマトリックス錠剤に製造される。当該分野で開示されているビーズの製造は、Lu, Int. J. Pharm. 112, pp117-124 (1994); レミントンの薬剤科学（Pharmaceutical Sciences by Remington）, 第14版、1626-1628頁 (1970); Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, pp1825-1835; Benedikt, 米国特許第4,083,949号に、錠剤の製造として開示されている（レミントンの薬剤科学（Pharmaceutical Sciences by Remington）, 第17版、第90章、1603-1625頁 (1985)）。
【０１３８】
別の実施態様において、経口持続放出ポンプが使用される（Langer, 前述；Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudekら、1989, New Engl. J. Med. 321:574）。
【０１３９】
別の実施態様においてポリマー材料を使用することができる（「制御放出の医学的応用（Medical Appliation of Controlled Release）」、LangerとWise（編）、シーアールシー・プレス（CRC Press）、フロリダ州ボカラートン (1974)；「制御薬剤バイオアベイラビリティ（Controlled Drug Bioavailability）」、Drug Design and Performance, SmolenとBall（編）、ワイリー（Wiley）、ニューヨーク（1984）；Langerら、1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61；Levyら、1985, Science 228:190；Duringら、1989, Ann. Neurol. 25:351；Howardら、1989, J. Neurosurg. 71:105を参照）。好適な実施態様においてポリマー材料は、経口持続放出送達のために使用される。好適なポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースがある（ヒドロキシプロピルメチルセルロースが最も好ましい）。他の好適なセルロースエーテルが記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9）。薬剤放出に影響を与える因子は当業者に公知であり、当該分野で開示されている（Bambaら、Int. J. Pharm. 1979, 2, 307）。
【０１４０】
別の実施態様において、経口持続放出投与のために腸溶コーティング調製物を使用することができる。好適なコーティング材料には、pH依存性溶解度（すなわちpH制御放出）を有するポリマー、膨潤、溶解または侵食の遅いかまたはpH依存性速度を有するポリマー（時間調整放出）、酵素により分解されるポリマー（すなわち酵素制御放出）、および圧力の増加により破壊される硬い層を形成するポリマー（すなわち圧力制御放出）がある。
【０１４１】
さらに別の実施態様において、経口持続放出投与のために薬物放出脂質マトリックスを使用することができる。1つの特に好適な例は、プロドラッグの固体微粒子が脂質（例えばベヘン酸グリセリリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリル）の薄い制御放出層で被覆される時であり、これはFarahら、米国特許第6,375,987号、およびJoachimら、米国特許第6,379,700号に開示されている。脂質被覆粒子は、随時圧縮して錠剤を形成することができる。持続放出経口投与に適した他の制御放出脂質ベースのマトリックス材料は、Roussinら、米国特許第6,171,615号に開示されたポリグリコール化グリセリドがある。
【０１４２】
さらに別の実施態様において、経口持続放出投与のためにプロドラッグ放出蝋を使用することができる。適当な持続プロドラッグ放出蝋の例は、Cainら、米国特許第3,402,240号（カルナウバ蝋、カンデディラ（candedilla）蝋、エスパルト蝋、およびオーリクリー蝋）；Shtohrynら、米国特許第4,820,523号（水素化植物油、蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィン、カンデディラ、地蝋、およびこれらの混合物）；およびWalters, 米国特許第4,421,736号（パラフィンとヒマシ蝋の混合物）に開示されている。
【０１４３】
さらに別の実施態様において、経口持続放出投与のために浸透圧送達系が使用される（Vermaら、Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708）。好適な実施形態においてアルザ社（Alza Corporation）（カリホルニア州マウンテンビュー）が製造したオロス（OROS）（登録商標）システムが、経口持続放出送達装置のために使用される（Theeuwesら、米国特許第3,845,770号；Theeuwesら、米国特許第3,916,899号）。
【０１４４】
さらに別の実施態様において、制御放出系を標的の近傍に置くことができ、こうすると全身用量の一部のみしか必要ではない（Goodson, 「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、前述、第2巻、115-138頁（1984））。Langer, 1990, Science 249:1527-1533に記載の他の制御放出系も使用される。
【０１４５】
別の実施態様において製剤は、ポリマー基質上に被覆されたGABA類似体のプロドラッグを含む。ポリマーは侵食性または非侵食性ポリマーでもよい。被覆基質は、自身の上に折り畳まれて二重層ポリマー製剤を提供してもよい。例えばGABA類似体のプロドラッグは、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネートのようなポリマー上に被覆することができ、被覆ポリマーは自身の上に折り畳まれて二重層の製剤を与える。実際は、生侵食性製剤は制御速度で侵食されて、持続放出期間にわたってプロドラッグを放出する。代表的な生体分解性ポリマーには、生体分解性ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセチル）、ポリ（無水物）、生体分解性ポリ（ジヒドロピラン）、およびポリ（ジオキシノン）よりなる群から選択されるメンバーを含み、これらは当該分野で公知である（Rosoff, 「薬剤の制御放出（Controlled Release of Drugs）」、第2章、53-95頁(1989)；Hellerら、米国特許第3,811,444号；米国特許第3,962,414号；Capozza, 米国特許第4,066,747号；Schmitt, 米国特許第4,070,347号；Choiら、米国特許第4,079,038号；choiら、米国特許第4,093,709号）。
【０１４６】
別の実施態様において製剤は、ポリマーを介する拡散により、または孔を介して、またはポリマーマトリックスの破裂によりプロドラッグを放出するポリマー中に充填されたプロドラッグを含む。薬剤送達ポリマー製剤は、ポリマー中または上に均一に含有される10mg〜2500mgの濃度を含む。製剤は、用量送達の初めに少なくとも1つの露出された表面を含む。非露出表面は（存在するなら）、プロドラッグの通過に対して非透過性の薬剤学的に許容される物質で被覆される。製剤は当業者に公知の方法で製造される。製剤を与える例は、ポリエチレングリコールのような薬剤学的に許容される担体を既知量のプロドラッグと高温（例えば37℃）で混合し、これをシラスチック医学等級のエラストマー（例えばオクタン酸塩）に架橋剤を用いて加え、次に鋳型に入れる。随時続く各層についてこの工程を繰り返す。この系は約１時間で設定されて製剤を与える。製剤を製造するための代表的なポリマーは、オレフィン、ビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、およびシリコーンポリマー（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ポリビニル、ポリメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギン酸塩、ポリアミドおよびポリシリコーンに代表される）を含む。ポリマーおよびこれらの製造法は、当該分野で公知である（Colemanら、Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdinkら、Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leongら、Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roffら、「一般的ポリマーのハンドブック（Handbook of Common Polymers）」、1971, シーアールシー・プレス（CRC Press）；Chienら、米国特許第3,992,518号）。
【０１４７】
別の実施態様において製剤は、複数の小さな丸剤を含む。小さな時間調整放出丸剤は、24時間までの長時間にわたって持続放出プロドラッグ送達プロフィールを達成するために、種々の時間用量を与えるための多くの個々の用量を提供する。このマトリックスは、多糖、寒天、アガロース、天然ゴム、アルギン酸ナトリウムを含むアルカリアルギン酸塩、カラゲニン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ（hypnea）、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、および親水性コロイドよりなる群から選択される親水性ポリマーを含む。親水性マトリックスは、4〜50の複数の小さな丸剤を含み、各小さな丸剤は、10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mgなどの用量を含む。小さな丸剤は、プロドラッグの時間調整放出を提供するために、0.001mm〜10mmの厚さの放出速度制御壁を含む。代表的な壁形成材料には、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、およびグリセリルトリデノエートよりなる群から選択される。他の壁形成材料には、酢酸ポリビニル、フタル酸、フタル酸メチルセルロース、および微多孔オレフィンがある。小さな丸剤の製造法は、Urquhartら、米国特許第4,434,153号；Urquhartら、米国特許第4,721,613号；Theeuwes, 米国特許第4,853,229号；Barry, 米国特許第2,996,431号；Neville, 米国特許第3,139,383号；Mehta, 米国特許第4,752,470号に開示されている。
【０１４８】
ある実施態様において製剤は浸透圧製剤を含み、これはプロドラッグを含む治療用組成物の周りに半透性の壁を含む。患者に使用する時、均一な組成物を含む浸透圧製剤は、半透性壁を介する濃度勾配に応答して、半透性壁を介して製剤中に液体を吸収する。製剤の治療用組成物は浸透圧の差を生じ、これが治療用組成物を24時間（またはある場合には30時間）までの長時間にわたって製剤から排出させて、制御性かつ持続性のプロドラッグ放出を与える。これらの送達基準は、即時型の放出製剤の急激な変化のあるプロフィールとは反対に、基本的にゼロ次の送達プロフィールを与えることができる。
【０１４９】
別の実施態様において製剤は、コンパートメントを囲む壁を含む別の浸透圧製剤を含み、この壁は、液体の通過に対して透過性でありコンパートメント中に存在するプロドラッグの通過に対して実質的に不透過性である半透性のポリマー組成物と、コンパートメント中にプロドラッグ含有層と、製剤からプロドラッグ組成物層を押し出すためにサイズを膨張するための液体を吸収する浸透圧調製物を含むコンパートメント中のヒドロゲル押出し層組成物と、およびプロドラッグ組成物を放出するための壁中の少なくとも1つの通路とを含む。この方法は、半透性壁の透過性と半透性壁を介する浸透圧により測定される液体吸収速度で、半透性壁から液体を吸収して層を膨張させ、こうして出口通路を経由して製剤からプロドラッグを患者に長時間（24時間または30時間まで）送達することによりプロドラッグを送達する。ヒドロゲル層組成物は、1,000,000重量平均分子量の酸化ポリエチレン、2,000,000分子量の酸化ポリエチレン、4,000,000分子量の酸化ポリエチレン、5,000,000分子量の酸化ポリエチレン、7,000,000分子量の酸化ポリエチレン、および1,000,000〜8,000,000分子量の酸化ポリエチレンよりなる群から選択される1,000,000〜8,000,000の酸化ポリアルキレン；または10mg〜1000mgの10,000〜6,000,000重量平均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウム）よりなる群から選択されるメンバーとしての10mg〜1000mgのヒドロゲルを含んでよい。ヒドロゲル膨張層は、本製造で0.0mg〜350mg；本製造で0.1mg〜250mgの7,5000〜4,5000,00重量平均分子量のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、またはヒドロキシペンチルセルロース）；塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、ショ糖、グルコース、およびソルビトールよりなる群から選択される1mg〜50mgの浸透圧物質；0〜5mgの着色剤（例えば酸化第二鉄）；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルブチルセルロースよりなる群から選択される、0mg〜30mg、本製造で0.1mg〜30mgの9,000〜225,000数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチロロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンE、レシチンおよびエタノールアミンよりなる群から選択される0.00〜1.5mgの抗酸化剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸の混合物、および脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸よりなる群から選択される0.0mg〜7mgの滑沢剤を含む。
【０１５０】
浸透圧製剤では半透性壁は液体の通過に対して透過性であり、プロドラッグの通過に対して不透過性である組成物を含む。この壁は非毒性であり、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロースおよび三酢酸セルロースよりなる群から選択されるポリマーを含む。この壁は75重量％〜100重量％のセルロース性壁形成性ポリマーを含むか；または壁は、0.01重量％〜80重量％のポリエチレングリコール、またはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）よりなる群から選択される1重量％〜25重量％のセルロースエーテルを含む。壁を含む全成分の総重量は100重量％に等しい。内部コンパートメントは、プロドラッグ含有組成物を単独で、または膨張可能なヒドロゲル組成物と層を成して含む。コンパートメント中の膨張可能なヒドロゲル組成物は、半透性壁を通過して液体を吸収し、ヒドロゲルを膨張させ、コンパートメントのスペースを占め、こうして薬剤組成物は製剤から押し出される。治療層と膨張層は、経時的な患者へのプロドラッグの放出のための製剤の操作中に一緒に作用する。製剤は、製剤の外部を内部コンパートメントと連結する通路を壁に有する。浸透圧により作用する製剤は、最大24時間にわたってゼロ次の放出速度で、製剤から患者にプロドラッグを送達するように作成することができる。
【０１５１】
本明細書において用語「通路」は、製剤のコンパートメントからのプロドラッグの計量放出に適した手段と方法を含む。出口は、プロドラッグの浸透圧制御放出を与えるオリフィス、穴、開口部、孔、多孔性要素、中空繊維、毛細管、チャネル、多孔性層、または多孔性要素を含む少なくとも1つの通路を含む。通路は、使用される液体環境で侵食されるかまたは壁からしみ出す材料を含み、少なくとも1つの制御放出寸法の通路を与える。通路を形成するのに適した代表的材料は、壁中の浸出性ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸、ゼラチン性繊維、ポリ（ビニルアルコール）、浸出性多糖、塩、および酸化物を含む。孔通路または2つ以上の多孔性通路は、浸出性化合物（例えばソルビトール）を壁から浸出させることにより形成される。通路は、製剤からのプロドラッグの計量放出のために制御放出寸法を有し、例えば丸型、三角、四角および楕円形である。製剤は、壁の1つの表面または2つ以上の表面上で、離れて位置する1つ以上の通路を有するように構築される。表現「液体環境」は、ヒト患者中の（消化管を含む）水性または生物学的液体を意味する。通路と通路を形成するための装置は、Theeuwesら、米国特許第3,845,770号；Theeuwesら、米国特許第3,916,899号；Saundersら、米国特許第4,063,064号；Theeuwesら、米国特許第4,088,864号、およびAyerら、米国特許第4,816,263号に開示されている。浸出により形成される通路は、Ayerら、米国特許第4,200,098号、およびAyerら、米国特許第4,285,987号に開示されている。
【０１５２】
使用される持続放出性経口用製剤の具体的な型に無関係に、プロドラッグは好ましくは、少なくとも約6時間、好ましくは少なくとも約8時間、および最も好ましくは少なくとも約12時間にわたって、製剤から放出される。さらに製剤は好ましくは、0〜20％のプロドラッグを0〜2時間に、20〜50％のプロドラッグを2〜12時間に、50〜85％のプロドラッグを3〜20時間に、および75％以上のプロドラッグを5〜18時間に放出する。さらに持続放出性経口用製剤は、患者の血漿中のプロドラッグの濃度（投与されるプロドラッグの用量に比例する曲線下の面積（AUC）を有する）と最大濃度Cmaxを与える。Cmaxは、即時放出経口製剤からの等量のプロドラッグを投与することにより得られるCmaxの75％未満、好ましくは60％未満であり、AUCは、即時放出経口製剤からの等量のプロドラッグを投与することにより得られるAUCと実質的に同じである。
【０１５３】
好ましくは本発明の製剤は1日2回（さらに好ましくは1日1回）投与される。
投与法と用量
のぼせの治療法には、かかる治療の必要な患者へのGABA類似体プロドラッグまたはGABA類似体プロドラッグを含有する医薬組成物の投与が必要である。この化合物および／またはその医薬組成物は、好ましくは経口投与される。この化合物および／またはその医薬組成物はまた、任意の他の従来の経路（例えば注入または大型丸薬）により、上皮もしくは皮膚粘膜裏層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および小腸粘膜など）を介する吸収により投与してもよい。投与は全身性または局所的である。化合物および／またはその医薬組成物を投与するのに使用できる種々の送達系が公知である（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入）。投与法には、特に限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入、または局所的、特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への投与がある。好ましくは化合物および／またはその医薬組成物は、持続放出製剤により、さらに好ましくは経口持続放出製剤により送達される。
【０１５４】
患者ののぼせの治療に有効なGABA類似体プロドラッグの量（ホルモンとして、手術、薬剤、または他の方法により誘導されても）は、症状の具体的な性質に依存し、当該分野で公知の標準的臨床的方法により決定することができる。さらに最適な用量範囲を確定するために、in vitroまたはin vivoの測定法が随時行われる。投与されるプロドラッグの量はもちろん、特に、治療される被験体、被験体の体重、疾患の重症度、投与方法、および担当医師の判断に依存する。
【０１５５】
好ましくは製剤は、1日2回以下、さらに好ましくは1日1回のみ患者に投与するように改変される。投与は、単独でまたは他の薬剤と組合せて行われ、のぼせの有効な治療に必要なだけ続けられる。
【０１５６】
経口投与のための適当な用量範囲は、具体的なGABA類似体薬剤（プロ成分から切断される）の力価に依存するが、一般的には1日に体重1kg当たり約0.1mg〜200mg、さらに好ましくは約1〜約100mgである。好ましくはGABA類似体プロドラッグはガバペンチンまたはプレガバリンのプロドラッグである。GABA類似体がガバペンチンである時、成人患者のこの薬剤の代表的な1日用量は300mg／日〜3600mg／日であり、ガバペンチンプロドラッグの用量は、等しいモル量のガバペンチンを与えるように調整される。他のGABA類似体がガバペンチンより強力なことがあり、切断される薬剤と任意のプロドラッグについてより少量でよい（等しいモルベースで測定される）。例えば100mg／日〜1200mg／日の範囲のプレガバリンの代表的用量が適切である。用量範囲は、当業者に公知の方法により容易に決定される。
【０１５７】
併用療法
ある実施態様においてGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、異なるGABA類似体プロドラッグでもよい少なくとも1つの他の治療薬との併用療法で使用することができる。GABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物および治療薬は付加的に作用し、さらに好ましくは相乗的に作用する。ある実施態様においてGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、他の治療薬の投与と同時に投与される。別の実施態様においてGABA類似体プロドラッグおよび／またはその医薬組成物は、他の治療薬の投与の前または後に投与される。
【実施例】
【０１５８】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらは持続放出製剤の調製法、およびのぼせを治療または予防するためのGABA類似体プロドラッグの使用法を詳細に説明する。当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく材料と方法に多くの改変態様が行われることは明らかであろう。
【０１５９】
のぼせの治療のための閉経後女性への1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の投与
過去12ヶ月にわたってのぼせを経験（少なくとも1日平均6回、範囲1日6〜20回）し、過去2ヶ月にわたってホルモン療法により治療されていない（すなわち、エストロゲン、プロゲスチン、タモキシフェンまたはロイプロリド療法無し）20人の閉経後女性を、のぼせ症状の頻度と重症度に対するガバペンチンプロドラッグの投与の効果についてのオープンラベル臨床試験に集めた。2週間のベースラインスクリーニング評価後に、300mgのカプセルの即時放出製剤として調製されたプロドラッグ1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸（Gallopら、国際公報WO02/100347号に記載のように合成した）を、2カプセルを1日3回（1800mg／日、約900mgのガバペンチン同等物／日に等しい）で2週間投与する。Guttusoら、Ogstet. Gynecol. 2003, 101, 337-345のプロトコールに従って、各患者はのぼせの頻度と重症度を日記に記録する。1日ののぼせの頻度は、1週間ののぼせの回数を合計し、これをデータを記録した週の日数で割って算出する。主要な結果の尺度は、ベースラインから治療の2週目の最後までののぼせ頻度の変化パーセントである。ベースラインからの35％を超える平均のぼせ強度の低下が治療患者で明らかであり、閉経後女性ののぼせを治療するのにこのガバペンチンプロドラッグの効力を示している。
【０１６０】
1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の持続放出性経口用製剤の調製
ガバペンチンプロドラッグ1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸を含有する持続放出性経口浸透圧送達製剤を、Ayerら、米国特許第5,707,663号に記載の方法に従って調製する。従って660グラムの1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸と30グラムの薬剤学的に許容されるポリ（エチレンオキシド）（分子量5,000,000）を、流動床造粒機のボウルに加えた。マイクロ封入工程をコンピューター化し、サイクルで粉砕する。この工程はまず乾燥薬剤とポリマー粉末を3分間流動化し、混合した顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を用いてマイクロ封入する。このポリマー溶液は、11,200の分子量の35グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを400グラムの水に溶解することにより調製される。操作条件は以下の通りである：噴霧速度50グラム／分／ノズル（2つのノズルが使用される）、入り口温度50℃；出口温度37℃、およびプロセス空気流400ft³／分。被覆プロセスの間、15分毎の溶液噴霧後にフィルターバッグを10秒間振盪させて被覆されていない材料を除去する。全部で270グラムの溶液を適用する。溶液噴霧後、マイクロ封入した粉末を造粒機中で乾燥させて、水分含量を0.25％にする。次に、乾燥した顆粒を16メッシュのスクリーンを通過させる。次に全部で5.3グラムのステアリン酸マグネシウムを計量し、40メッシュのスクリーンを通過させ、Vブレンダーを使用して2分間顆粒に混合させる。顆粒を乾燥剤を入れてきつく密封したバッグで保存する。
【０１６１】
次に、浸透圧排除−押出し組成物を以下のように調製する：まず、3.7kgの塩化ナトリウムと150グラムの赤い酸化第二鉄を別々に、クアドロコミル（Quadro comil）を使用して8メッシュのスクリーンを通過させる。次に、スクリーンを通過させた成分と7.6kgの薬剤学的に許容される等級のポリ（エチレンオキシド）（分子量7,500,000）と250グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量11,200）を、グラット（Glatt）流動床造粒機のボウルに入れる。次に、乾燥粉末を空気懸濁させ、3分間混合する。結合剤溶液を調製するために、420グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量11,200）を4.85kgの水に溶解させ、9.4グラムのブチル化ヒドロキシトルエンを60グラムの変性エタノールに溶解させる。この2つの溶液を合わせ、混合して最終的に結合剤溶液を作成する。プロセス中に追跡した条件は以下の通りである：溶液噴霧速度400ｇ／分（3つのノズルが使用される）；入り口温度45℃；出口温度24℃、およびプロセス空気流1,500ft³／分。造粒プロセスをコンピューター化し、サイクルで自動化する。各サイクルは1.5分の溶液噴霧と、次に可能な粉末沈着物を除去するための10秒間のバッグ振盪を含む。全部で4.4kgの溶液を噴霧する。溶液噴霧後、造粒粒子を造粒機中で21℃で50分間乾燥させて水分含量を0.3％とする。顆粒を取り出し、8メッシュのスクリーンでサイズを調整する。次に、16メッシュのスクリーンでスクリーニングした28グラムのステアリン酸マグネシウムを、タンブラーを使用して顆粒と8rpmで3分間混合する。
【０１６２】
次に、1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸薬剤組成物と押出し組成物を、タブレット成形機を使用して圧縮して以下の錠剤形の二重層コアとする：まず700mgの1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸薬剤組成物をパンチに加え、かるく前加圧し、次に421mgの押出し組成物を加え、層を1.5トン（3000lbs）の圧力ヘッド下で0.75”長さの修飾カプセル接触層配置に加圧する。加圧プロセスは、湿度調節環境下で行われる。プロセスの間の相対湿度は35％RH（相対湿度）またはそれ以下である。圧縮したコアを、乾燥剤を入れてきつく密封したバッグで保存する。
【０１６３】
次に、二重層構成を半透性壁で被覆する。壁生成組成物は、約40％アセチル含量の100％酢酸セルロースを含む。ポリマーを100％アセトンに溶解して4％固体の溶液を作成する。壁生成組成物を錠剤コーター中で、90mg／コアの乾燥重量が達成されるまで、26グラム／分で二重層コア上およびその周りに噴霧する。
【０１６４】
次に10ミル（0.254mm）の出口通路を機械的にドリルで半透性壁に開けて、薬剤層を投与系の外部と連絡させる。まず50℃で30％相対湿度で120時間乾燥させ、次にこの系を50℃で2時間乾燥させて過剰の水分を除去させて、残存溶媒を除去する。この方法で製造された薬物製剤は、約90重量％の1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸、4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量11,200）、4重量％のポリ（エチレンオキシド）（分子量5,000,000）、および1重量％のステアリン酸マグネシウムを薬剤層に含む。押出し組成物は、63.7重量％のポリ（エチレンオキシド）（分子量7,500,000）、30重量％の塩化ナトリウム、5重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量11,200）、1重量％の赤い酸化第二鉄、0.25重量％のステアリン酸マグネシウム、および0.075重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む。壁は、約40％のアセチル含量の100重量％の酢酸セルロースである。この製剤は1つの通路（10ミル、0.254mm）を有し、人工胃液中で1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の放出速度が＞20mg／時間であり、薬剤放出の半減期が＞8時間である。
【０１６５】
持続放出性経口用製剤を用いる1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸の投与による閉経後女性ののぼせの治療
過去12ヶ月にわたってのぼせを経験（少なくとも1日平均6回、範囲1日6〜20回）し、過去2ヶ月にわたってホルモン療法により治療されていない（すなわち、エストロゲン、プロゲスチン、タモキシフェンまたはロイプロリド療法無し）20人の閉経後女性を、のぼせ症状の頻度と重症度に対するガバペンチンプロドラッグの投与の効果についてのオープンラベル臨床試験に集めた。2週間のベースラインスクリーニング評価後に、700mgの薬剤を含有する浸透圧持続放出カプセルとして調製されたプロドラッグ1-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-1-シクロヘキサン酢酸（持続放出カプセルの調製は上記セクション5.2に記載されている）を、2カプセルを1日2回（2800mg／日、約1400mgのガバペンチン同等物／日に等しい）で2週間投与する。Guttusoら、Ogstet. Gynecol. 2003, 101, 337-345のプロトコールに従って、各患者はのぼせの頻度と重症度を日記に記録する。1日ののぼせの頻度は、1週間ののぼせの回数を合計し、これをデータを記録した週の日数で割って算出する。主要な結果の尺度は、ベースラインから治療の2週目の最後までののぼせ頻度の変化パーセントである。ベースラインからの35％を超える平均のぼせ強度の低下が治療患者で明らかであり、閉経後女性ののぼせを治療するのにこの持続放出性経口用製剤からのガバペンチンプロドラッグの送達が有効であることを示している。
【０１６６】
当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、材料と方法に多くの改変態様が行われることは明らかであろう。従って本実施態様は例示的なものであり、限定的ではなく、本発明は本明細書に記載の詳細に限定されるものではなく、特許請求の範囲と同等物内で改変できるものである。
【０１６７】
本明細書で引用したすべての刊行物および特許は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
GABA類似体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物のプロドラッグの治療的有効量を、治療または予防の必要な患者に投与することを含む、患者ののぼせを治療または予防する方法。
【請求項２】
GABA類似体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物のプロドラッグの治療的有効量と、薬剤学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を、治療または予防の必要な患者に投与することを含む、患者ののぼせを治療または予防する方法。
【請求項３】
GABA類似体はガバペンチンまたはプレガバリンである、請求項1の方法。
【請求項４】
GABA類似体は、約10mg〜約5000mg／日の量で投与される、請求項3の方法。
【請求項５】
患者は女性患者である、請求項1の方法。
【請求項６】
女性患者は閉経後である、請求項5の方法。
【請求項７】
更年期は薬剤誘導性または手術誘導性である、請求項6の方法。
【請求項８】
患者は男性患者である、請求項1の方法。
【請求項９】
のぼせは薬剤誘導性である、請求項5または請求項8の方法。
【請求項１０】
プロドラッグは、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻内、点滴注入、腔内または膀胱内、眼内、動脈内、病変内、移植、または粘膜への適用により投与される、請求項1の方法。
【請求項１１】
プロドラッグは経口投与される、請求項1の方法。
【請求項１２】
プロドラッグを持続放出性経口用製剤で投与することを含む、請求項1の方法。
【請求項１３】
製剤は、膨潤後少なくとも約6時間にわたって徐々にプロドラッグを放出し、こうして患者の血漿中で治療濃度のGABA類似体を与える、請求項12の方法。
【請求項１４】
製剤は、浸透圧製剤、プロドラッグ放出ポリマー、プロドラッグ放出脂質、プロドラッグ放出蝋、小さな時間調整放出丸剤、またはプロドラッグ放出ビーズである、請求項12の方法。
【請求項１５】
請求項1の方法であって、GABA類似体のプロドラッグは式(I)：
【化１】

の構造、およびその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはN-オキシドを有する方法（ここで、
nは0または1であり；
yはOまたはSであり；
R¹⁶は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
R²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR²とR¹⁶は随時、これらが結合している原子とともにシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
R³とR⁶は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
R⁴とR⁵は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR⁴とR⁵は随時、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、置換シクロヘテロアルキル環、または架橋シクロヘテロアルキル環を形成し；
R⁷は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
R¹³とR¹⁴はそれぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、またはR¹³とR¹⁴は随時、これらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；そして
R²⁵は、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される）。
【請求項１６】
GABA類似体のプロドラッグは、式(II)と(III)の構造を有する請求項15の方法：
【化２】

【請求項１７】
nは0である、請求項16の方法。
【請求項１８】
請求項16の方法であって、nは1であり、R¹⁶は水素であり、R²は水素、メチル、2-プロピル、2-ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-イミダゾリルメチル、3-インドリルメチル、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂、または-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂よりなる群から選択される、請求項16の方法。
【請求項１９】
R²⁵は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびsec-ブチルよりなる群から選択され、R¹³はメチルであり、R¹⁴は水素である、請求項17の方法。
【請求項２０】
R²⁵はイソプロピルであり、R¹³はメチルであり、R¹⁴は水素である、請求項17の方法。
【請求項２１】
GABA類似体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物のプロドラッグの治療的有効量と、薬剤学的に許容されるビヒクルとを含む、のぼせに罹っている患者を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
GABA類似体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物のプロドラッグの治療的有効量と、薬剤学的に許容されるビヒクルとを含む、のぼせのリスクのある患者ののぼせを予防するための医薬組成物。

【公表番号】特表２００６−５２２１４６（Ｐ２００６−５２２１４６Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９６１４（Ｐ２００６−５０９６１４）
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９２８９
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０３４５５５０３）ゼノポート，インコーポレイティド (22)
【Ｆターム（参考）】