ＧＩＰ上昇抑制剤
【課題】医薬品、食品等に利用することのできるＧＩＰ上昇抑制剤の提供。
【解決手段】構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【解決手段】構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＩＰ上昇抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＩＰ（ガストリックインヒビトリーポリペプチド又はグルコースディペンデントインスリノトロピックポリペプチド）は、グルカゴン・セクレチンファミリーに属する消化管ホルモンの１つである。ＧＩＰはＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）と共にインクレチンと称され、脂質や糖質の摂食時に小腸に存在するＫ細胞より分泌されることが報告されている。また、ＧＩＰは、胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用を有することが知られている（非特許文献１〜３）。そのため、ＧＩＰの上昇抑制は、食後の消化促進や胃もたれの改善に有効であると考えられる。
【０００３】
これまでの研究によって、ＧＩＰの機能を阻害する物質として、３−ブロモ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（ＢＭＰＰ）が知られ、食後ＧＩＰの分泌を抑制するものとして、グアガム等が知られている（特許文献１、非特許文献４〜９）。また、近年では、ＧＩＰ受容体アンタゴニストである（Ｐｒｏ３）ＧＩＰが知られている。しかし、これらの物質は、安全性や効果の面で十分とはいえない。
【０００４】
一方、エゴマはシソ科、アマニはアマ科の一年性の草木で、これらから採取される油脂はその構成脂肪酸のうち５０％以上をα−リノレン酸が占めているという特徴がある。α−リノレン酸はω３系高度不飽和脂肪酸の一つであり、その機能として、例えば、アディポネクチン分泌増加作用（特許文献２）等が報告されている。また、タンパク質、エゴマ油等の脂質及び糖質を含有する栄養組成物に血糖値上昇抑制作用があること（特許文献３）、シソ油やアマニ油等に内臓脂肪量を低下させる傾向がみられること（特許文献４）等が報告されている。
【０００５】
ＧＩＰとの関連については、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の炭素数１８以下の長鎖脂肪酸が血中ＧＩＰ分泌を促すことが知られている（非特許文献１０）。
しかしながら、α−リノレン酸を高含有する油脂とＧＩＰ分泌との関連については何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００１／８７３４１号パンフレット
【特許文献２】特開２００７−２６２０１４号公報
【特許文献３】特許第３５４５７６０号公報
【特許文献４】特開平１０−２３１４９５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ ＪＣら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９６９，４７：１１３−１１４
【非特許文献２】Ｆａｌｋｏ ＪＭら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１９７５，４１：２６０−２６５
【非特許文献３】織田敏次ら、消化管 機能と病態、１９８１年、中外医学社、Ｐ２０５−２１６
【非特許文献４】Ｇａｔｅｎｂｙ ＳＪら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ． １９９６，１３：３５８−３６４
【非特許文献５】Ｅｌｌｉｓ ＰＲら、Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ． １９９５，７４：５３９−５５６
【非特許文献６】Ｓｉｍｏｅｓ Ｎｕｎｅｓ Ｃら、Ｒｅｐｒｏｄ Ｎｕｔｒ Ｄｅｖ． １９９２，３２：１１−２０
【非特許文献７】Ｍｏｒｇａｎ ＬＭら、Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ． １９９０，６４：１０３−１１０
【非特許文献８】Ｒｅｑｕｅｊｏ Ｆら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ． １９９０，７：５１５−５２０
【非特許文献９】Ｍｏｒｇａｎ ＬＭら、Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ． １９８５，５３：４６７−４７５
【非特許文献１０】ＫＷＡＳＯＷＳＫＩら、ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＲＥＰＯＲＴ ５、１９８５：７０１−７０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬品、食品等に利用することのできるＧＩＰ上昇抑制剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＧＩＰの上昇をコントロールできる素材について検討したところ、長鎖脂肪酸であるリノレン酸は血中ＧＩＰ分泌を促すのに対し（非特許文献１０）、全く意外にも、構成脂肪酸にα−リノレン酸を多く含むトリアシルグリセロールは、通常のトリアシルグリセロールに比べてＧＩＰの上昇が低いことを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
（２）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする食後の消化促進剤。
（３）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
（４）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
（５）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする食後の消化促進剤。
（６）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする胃もたれ改善剤。
（７）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的ＧＩＰ上昇抑制方法。
（８）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的な食後の消化促進方法。
（９）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的胃もたれ改善方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤は、優れたＧＩＰ上昇抑制作用を有し、かつ安全性も高いので、例えば、食後の消化促進や胃もたれの改善をするための素材として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において「ＧＩＰ上昇抑制」とは、脂質及び糖質を含む食事、特に脂質を多く含む食事、そのなかでもトリアシルグリセロールを多く含む食事を摂取することにより、小腸に存在するＫ細胞から分泌されたＧＩＰの上昇を抑制することをいう。すなわち、「ＧＩＰ上昇抑制」とは、主として、食後に生じるＧＩＰ上昇を抑制することをいう。
そして、本発明における「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、Ｋ細胞からのＧＩＰ分泌を抑制することでＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ分泌抑制作用、及び血中ＧＩＰ濃度を低下させることによりＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ低下作用のいずれをも含む概念である。
本発明における「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、トリオレインを基準として判断することができる。例えば、被験物質を投与又は摂取した群における血中ＧＩＰ分泌量を、トリオレインを投与又は摂取した対照群の血中ＧＩＰ分泌量と比較し、血中ＧＩＰ分泌量の減少が認められた場合、当該被験物質にはＧＩＰ上昇抑制効果があると評価することができる。評価に際しては、必ずしも統計学的な手法を用いる必要はないが、統計学的に有意差の有無を検定して評価することが好ましい。
【００１３】
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
【００１４】
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
【００１５】
本発明において用いられるトリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、α−リノレン酸の含有量は１０質量％（以下、単に「％」とする）以上であるが、さらに１２．５〜９５％、さらに１５〜９５％、殊更２０〜９５％であるのが、ＧＩＰ上昇抑制効果の点から好ましい。
【００１６】
また、トリアシルグリセロールを構成する残余の構成脂肪酸としては、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよいが、全構成脂肪酸の７０〜１００％が不飽和脂肪酸であることが好ましく、さらに７５〜１００％、さらに８０〜９８％であるのが生理効果の点で好ましい。不飽和脂肪酸の炭素数は１４〜２６、さらに１６〜２４であるのが生理効果の点から好ましい。
【００１７】
また、トリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、飽和脂肪酸の含有量は６０％未満であることが好ましく、より好ましくは０〜３０％、さらに０〜２０％であるのが、外観、生理効果の点で好ましい。飽和脂肪酸としては、炭素数１４〜２４、さらに１６〜２４のものが好ましい。
【００１８】
また、トリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、炭素数８〜１０の中鎖脂肪酸の含有量は、５％以下、さらに０〜２％、さらに０〜１％であるのが好ましい。
【００１９】
トリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、トランス不飽和脂肪酸の含有量は、０〜４％、好ましくは０．１〜３．５％、さらに０．２〜３％であるのが風味、生理効果、外観の点で好ましい。
【００２０】
本発明のトリアシルグリセロールは、公知の方法に従い、グリセロールと脂肪酸との縮合反応により合成することができる。また、常法に従って、後述する食用油脂を所望する脂肪酸組成となるようにエステル交換等を行い、必要に応じて精製することにより得ることができる。
【００２１】
本発明において、トリアシルグリセロールは、これを含有する油脂組成物として使用することもできる。油脂組成物中の油脂は、トリアシルグリセロールの他にジアシルグリセロール、モノアシルグリセロールのいずれか１種以上を含んでいてもよい。
油脂組成物中のトリアシルグリセロールの含有量は８５％以上が好ましく、さらに８８〜９９．８％が好ましく、さらに９０〜９９．５％、さらに９２〜９９％であるのが、ＧＩＰ上昇抑制効果の点から好ましい。
また、油脂組成物中のジアシルグリセロールの含有量は０〜５％が好ましく、さらに０〜４％、さらに０．１〜３％、であるのが、工業生産性、安定性の点から好ましい。モノアシルグリセロールの含有量は、０〜５％が好ましく、さらに０〜２％、さらに０．１〜２％であるのが、風味、工業生産性の点から好ましい。
ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロールの構成脂肪酸は、生理効果、製造上の点から、トリアシルグリセロールと同じであることが好ましい。
【００２２】
また、本発明における油脂組成物に含まれる遊離脂肪酸（塩）の含有量は、５％以下が好ましく、さらに０〜２％、さらに０〜１％であるのが風味、油脂の工業的生産性の点で好ましい。
【００２３】
本発明の油脂組成物に使用できる食用油脂に特に制限はなく、植物性油脂、動物性油脂のいずれでもよい。具体的な原料としては、菜種油（キャノーラ油）、ひまわり油、とうもろこし油、大豆油、あまに油、エゴマ油、米油、紅花油、綿実油、パーム油、やし油、オリーブ油、ぶどう油、アボカド油、ごま油、落花生油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、くるみ油、豚脂、牛脂、鶏油、バター油、魚油等を挙げることができる。なかでも、α−リノレン酸を豊富に含む点から、あまに油、エゴマ油等を用いるのが好ましい。
また、これらの油脂を分別、混合したもの、水素添加や、エステル交換反応等により脂肪酸組成を調整したものも利用できるが、水素添加していないものが、油脂を構成する全脂肪酸中のトランス不飽和脂肪酸含量を低減させる点から好ましい。また、市販品を用いてもよい。
【００２４】
更に、本発明の油脂組成物は、保存時及び調理時の酸化安定性の点より、油脂組成物中に抗酸化剤を０．０１〜２％含有するのが好ましく、さらに０．０１〜１％、さらに０．０１〜０．５％含有するのが好ましい。抗酸化剤としては、天然抗酸化剤、トコフェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
【００２５】
後記実施例に示すように、構成脂肪酸にα−リノレン酸を多く含むトリアシルグリセロールは、トリオレイン摂取による血中ＧＩＰ濃度を有意に低下させる作用を示した。従って、斯かるトリアシルグリセロール及びこれを含有する油脂組成物は、ＧＩＰ上昇抑制のために使用することができる。また、ＧＩＰの上昇抑制は、胃酸分泌の抑制及び胃運動の抑制を軽減させることから、本発明のトリアシルグリセロール及び油脂組成物は、食後の消化促進や胃もたれ、胃酸分泌能の改善のために使用することができる。当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。
また、本発明のトリアシルグリセロール及び油脂組成物は、ＧＩＰ上昇抑制剤、ＧＩＰ上昇を抑制することに基づく食後の消化促進剤、胃もたれ改善剤、胃酸分泌能の改善剤等（以下、「ＧＩＰ上昇抑制剤等」）として使用することができ、さらにこれらの剤を製造するために使用することができる。このとき、当該ＧＩＰ上昇抑制剤等には、当該トリアシルグリセロール及び油脂組成物を単独で、又はこれ以外に、必要に応じて適宜選択した担体等の、配合すべき後述の対象物において許容されるものを使用してもよい。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。
【００２６】
当該ＧＩＰ上昇抑制剤等は、ＧＩＰ上昇抑制や食後の消化促進、胃もたれ改善等の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、食品、又は飼料の有効成分として配合して使用することができる。また、ＧＩＰ上昇抑制剤等は、例えばＧＩＰ上昇抑制、食後の消化促進、胃もたれ改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品に応用できる。
【００２７】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を医薬品の有効成分として用いる場合、当該医薬品は任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、経口、経腸、経粘膜、注射等が挙げられる。経口投与のための製剤の剤型としては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与としては、静脈内注射、筋肉注射剤、吸入、輸液、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
【００２８】
また、斯かる製剤では、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を単独で、又は他の薬学的に許容される担体と組み合わせて使用してもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、流動性促進剤、吸収助剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、香料、被膜剤等が挙げられる。
【００２９】
これらの投与形態のうち、経口投与が好ましく、ＧＩＰ上昇抑制剤等を含む経口投与用製剤中のトリアシルグリセロール及び油脂組成物の含有量は、通常、製剤全質量の０．０１〜１００％であり、０．１〜１００％であるのが好ましく、１〜１００％であるのがより好ましく、５〜１００％であるのがさらに好ましい。
【００３０】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品の有効成分として配合して用いる場合、一般食品のほか、ＧＩＰ上昇抑制や食後の消化促進、胃もたれの改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品、健康強調表示食品、機能強調表示食品、保健食品、健康機能食品又は特定保健用食品等の機能性食品に応用できる。なお当該機能性食品とは、機能の表示が許可された食品であり、一般の食品と区別されるものである。
【００３１】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品の有効成分として用いる場合、当該食品の形態は、固形、半固形または液状であり得る。食品の例としては、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、コーヒー飲料等の飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。
【００３２】
種々の形態の食品を調製するには、ＧＩＰ上昇抑制剤等を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３３】
また、ＧＩＰ上昇抑制剤等を含む食品中におけるトリアシルグリセロール及び油脂組成物の含有量は、その使用形態により異なるが、通常、飲料の形態では、通常０．０１〜５０％であり、０．０１〜２０％が好ましく、０．０１〜１０％がより好ましく、１〜５０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。また、錠剤や加工食品等の固形食品形態では、通常０．００１〜１００％であり、０．０１〜８０％が好ましく、０．０１〜５０％がより好ましく、１〜８０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。
【００３４】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を飼料の有効成分として用いる場合には、当該飼料としては、例えば牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、マグロ、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。
尚、飼料を製造する場合には、ＧＩＰ上昇抑制剤等を単独で、又はこの他に、牛、豚、羊等の肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類等一般に用いられる飼料原料、更に一般的に飼料に使用されるゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を必要に応じて配合し、常法により当該飼料を加工製造することができる。
【００３５】
また、ＧＩＰ上昇抑制剤等を含む飼料中におけるトリアシルグリセロール及び油脂組成物の含有量は、その使用形態により異なるが、通常、液体の形態では、通常０．０１〜５０％であり、０．０１〜２０％が好ましく、０．０１〜１０％がより好ましく、１〜５０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。また、錠剤や加工品等の固形の形態では、通常０．０１〜１００％であり、０．０１〜８０％が好ましく、０．０１〜５０％がより好ましく、１〜８０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。
【００３６】
上記製剤等の投与又は摂取量は、患者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合、通常、成人１人１日あたりαーリノレン酸を多く含むトリアシルグリセロールとして０．１〜２０ｇが好ましい。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与又は摂取され得るが、１日１回〜数回に分けて投与又は摂取することが好ましい。
【００３７】
投与又は摂取する対象は、動物由来の組織、器官、細胞、又はそれらの分画物であり得る。当該組織、器官、細胞、又はそれらの分画物は、好ましくは、ＧＩＰを分泌する能力を有する天然由来又は生物学的若しくは生物工学的に改変された組織、器官、細胞、又はそれらの分画物である。
【００３８】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等は、摂食・摂餌時或いは摂食・摂餌前に投与又は摂取するのが好ましく、特に摂食中・摂餌前５分から３０分以内に投与又は摂取するのが好ましい。摂食・摂餌の栄養組成としては、特に限定されないが、糖質、脂質、蛋白質、ビタミン、ミネラルを含む通常の食事・餌であり、好ましくは、そのエネルギー構成比は、糖質と脂質の比率が１００：０〜１０：９０の食事である。投与又は摂取対象者としてはＧＩＰ上昇抑制を必要とするヒト、食後の消化促進を必要とするヒト、胃もたれの改善を必要とするヒト、胃酸分泌の抑制の軽減を必要とするヒト、又は胃運動の抑制の軽減を必要とするヒトが好ましい。また健常者も好ましく、健常者であってもＧＩＰ上昇抑制を望むヒト、食後の消化促進を望むヒト、胃もたれの改善を望むヒト、胃酸分泌の抑制の軽減を望むヒト、又は胃運動の抑制の軽減を望むが好ましい。さらに空腹時血中ＧＩＰ値が３０ｐｇ／ｍＬ以上のヒト、または胃液分泌機能検査において、基礎分泌量が３０ｍＬ／時間以下のヒトが好ましい。
【実施例】
【００３９】
＜油脂の構成脂肪酸組成＞
（脂肪酸誘導化）
油脂２５ｍｇを量り取り、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム−メタノール溶液を２．０ｍＬ加えて、１００℃で７分加熱した。次いで、三フッ化ホウ素−メタノール試薬を２ｍＬ加えて、１００℃で５分加熱した。冷却後、２，２，４−トリメチルペンタンを１ｍＬと塩化ナトリウム飽和水溶液４ｍＬを加えて振り混ぜた後、２，２，４−トリメチルペンタン層を回収し、ガスクロマトグラフィー分析用試料とした。
【００４０】
（ガスクロマトグラフィーシステム概要）
ガスクロマトグラフィー：６８９０Ｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ ＧＣ Ｓｙｓｔｅｍ（商品名、アジレントテクノロジー社製）
オートサンプラー：７６８３ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（商品名、アジレントテクノロジー社製）
（ガスクロマトグラフィー条件）
温度 注入口：２５０℃、ＦＩＤ検出器：２５０℃
オーブン 初期温度：５０℃、初期温度保持時間：１分、昇温速度：２５℃／分（最終温度：１２０℃）、２℃／分（最終温度：２５０℃）
流量：１．４９ｍＬ／分
注入モード：スプリット（スプリット比：１／１００）
カラム：ＤＢ―２３（商品名、０．２５μｍ×２５０μｍ×３０ｍ、アジレントテクノロジー社製）
【００４１】
油脂の脂肪酸組成は次式に従い算出した。
脂肪酸組成（％）＝Ａ／Ｂ×１００
（式中、Ａは各脂肪酸のピーク面積を示し、Ｂはピークの総面積を示す。）
【００４２】
＜油脂のグリセリド組成＞
ガラス製サンプル瓶に、油脂サンプル約１０ｍｇとトリメチルシリル化剤（「シリル化剤ＴＨ」、関東化学製）０．５ｍＬを加え、密栓し、７０℃で１５分間加熱した。これに水１．０ｍＬとヘキサン１．５ｍＬを加え、振とうした。静置後、上層をガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）に供して分析した。
（ＧＬＣ条件）
ガスクロマトグラフィー：６８９０Ｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ ＧＣ Ｓｙｓｔｅｍ（商品名、アジレントテクノロジー社製）
インテグレーター：ケミステーションＢ ０２．０１ ＳＲ２（アジレントテクノジー社製）
ディテクター：ＦＩＤ、Ｔ＝３５０℃
オーブン温度：８０℃から１０℃／分で３４０℃まで昇温、１５分間保持
キャリアガス：１．０ｍＬ Ｈｅ／ｍｉｎ
注入モード：スプリット（１：５０）、Ｔ＝３２０℃
カラム：ＤＢ−１ｈｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ社製）
【００４３】
実施例１ ＧＩＰ上昇抑制作用の検討
【００４４】
評価には、試験群としてエゴマ油（サミット製油）、アマニ油（サミット製油）、ダイズ油（サミット製油）、ナタネ油（サミット製油）、コントロール群としてトリオレイン（シグマ社）を用いた。各油脂組成物の脂肪酸組成は表１に、グリセリド組成は表２に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
脂質及び糖の負荷量がそれぞれ２ｍｇ／ｇ体重になるように、脂質として各油脂組成物、糖としてグルコース（和光純薬）、０．２％卵黄レシチン（和光純薬）、蒸留水を表３に示すような組成で混合し、超音波処理して作製した乳剤を用いた。
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を標準粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア）において１週間予備飼育した。飼育環境は室温を２２±２℃、湿度を５５±１０％とし、照明時間を７時から１９時とした。その後、１７時間絶食し、ジエチルエーテル麻酔下、初期採血を眼窩静脈叢より行った（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）後、各乳剤（ｎ＝１０）を胃内投与後１０、３０、６０分後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行った。採血した血液は氷中保存した後、１１０００ ｒｐｍ、６分にて遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿は測定まで−８０℃で保管した。また、血漿中のＧＩＰ濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧＩＰ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏ．）、より定量し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【００４８】
トリオレイン投与群（コントロール群）における乳剤投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣ（初期値に対する上昇量）を１００とした場合の、各油脂組成物投与６０分後までのＧＩＰ ＡＵＣの相対値を表４に示す。
数値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、コントロール群に対するｔ検定を行ない、両側検定でｐ値が０．０５以下の場合を有意差ありとし、表に＊（ｖｓトリオレイン）を示した。
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
α−リノレン酸を豊富に含むエゴマ油及びアマニ油投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣは、トリオレインに比べて有意に少なかった。一般的な食用油脂として用いられる大豆油及びナタネ油のＧＩＰ上昇ＡＵＣについては、トリオレインと有意な差は認められなかった。
【００５２】
実施例２ 低用量でのＧＩＰ上昇抑制作用の検討
【００５３】
評価には、試験群として全量のうち３０％をエゴマ油で置換したナタネ油、コントロール群として１００％ナタネ油を用いた。各油脂組成物の脂肪酸組成は表５に、グリセリド組成は表６に示した。試験油の調整には実施例１と同様にエゴマ油（サミット製油）、ナタネ油（サミット製油）を用いた。
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
脂質及び糖の負荷量がそれぞれ２ｍｇ／ｇ体重になるように、脂質として各油脂組成物、糖として１２０℃で１５分間糊化したアミオカ澱粉（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ）、０．２％卵黄レシチン（和光純薬）、１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、蒸留水を表７に示すような組成で混合し、超音波処理して作製した乳剤を用いた。
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を標準粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア）において１週間予備飼育した。飼育環境は室温を２２±２℃、湿度を５５±１０％とし、照明時間を７時から１９時とした。その後、１７時間絶食し、ジエチルエーテル麻酔下、初期採血を眼窩静脈叢より行った（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）後、各乳剤（ｎ＝１６）を胃内投与後１０、３０、６０分後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行った。採血した血液は氷中保存した後、１１０００ ｒｐｍ、６分にて遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿は測定まで−８０℃で保管した。また、血漿中のＧＩＰ濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧＩＰ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏ．）により定量し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【００５７】
ナタネ油投与群（コントロール群）における乳剤投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣを１００とした場合の、各油脂組成物投与６０分後までのＧＩＰ ＡＵＣの相対値を表８に示す。
数値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、コントロール群に対するｔ検定を行ない、両側検定でｐ値が０．０５以下の場合を有意差ありとし、表に＊（ｖｓナタネ油）を示した。
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
α−リノレン酸をより多く含むエゴマ油３０％置換ナタネ油の投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣは、１００％ナタネ油に比べて有意に少なかった。α−リノレン酸は低用量でもＧＩＰ低減効果を示す可能性が示唆された。
【００６１】
実施例３ 低用量でのＧＩＰ上昇抑制作用の検討
【００６２】
評価には、試験群としてα−リノレン酸含有量が約２０％となるよう、全量のうち２０％をアマニ油で置換したナタネ油、コントロール群として１００％コーン油を用いた。各油脂組成物の脂肪酸組成は表９に示した。
【００６３】
【表９】
【００６４】
脂質及び糖の負荷量がそれぞれ２ｍｇ／ｇ体重になるように、脂質として各油脂組成物、糖として１２０℃で１５分間糊化したアミオカ澱粉（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ）、０．２％卵黄レシチン（和光純薬）、１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、蒸留水を表１０に示すような組成で混合し、超音波処理して作製した乳剤を用いた。
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を標準粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア）において１週間予備飼育した。飼育環境は室温を２２±２℃、湿度を５５±１０％とし、照明時間を７時から１９時とした。その後、１７時間絶食し、ジエチルエーテル麻酔下、初期採血を眼窩静脈叢より行った（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）後、各乳剤（ｎ＝１６）を胃内投与後１０、３０、６０分後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行った。採血した血液は氷中保存した後、１１０００ｒｐｍ、６分にて遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿は測定まで−８０℃で保管した。また、血漿中のＧＩＰ濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧＩＰ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏ．）により定量した。
【００６５】
コーン油投与群（コントロール群）における乳剤投与後の最大ＧＩＰ上昇値を１００とした場合の、アマニ油置換ナタネ油投与後の最大ＧＩＰ上昇値を表１１に示す。なお最大ＧＩＰ上昇値は、ＧＩＰ濃度の平均値が最も高くなった時点での最大値で、各群とも乳剤の投与から１０分後にＧＩＰ濃度の平均値が最大になった。
数値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、コントロール群に対するｔ検定を行ない、両側検定でｐ値が０．０５以下の場合を有意差ありとし、表に＊（ｖｓコーン油）を示した。
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】
α−リノレン酸をより多く含むアマニ油２０％置換ナタネ油投与後の最大ＧＩＰ上昇は、１００％コーン油に比べて有意に少なかった。α−リノレン酸は低用量でもＧＩＰ上昇抑制効果を示す可能性が示唆された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＩＰ上昇抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＩＰ（ガストリックインヒビトリーポリペプチド又はグルコースディペンデントインスリノトロピックポリペプチド）は、グルカゴン・セクレチンファミリーに属する消化管ホルモンの１つである。ＧＩＰはＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）と共にインクレチンと称され、脂質や糖質の摂食時に小腸に存在するＫ細胞より分泌されることが報告されている。また、ＧＩＰは、胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用を有することが知られている（非特許文献１〜３）。そのため、ＧＩＰの上昇抑制は、食後の消化促進や胃もたれの改善に有効であると考えられる。
【０００３】
これまでの研究によって、ＧＩＰの機能を阻害する物質として、３−ブロモ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（ＢＭＰＰ）が知られ、食後ＧＩＰの分泌を抑制するものとして、グアガム等が知られている（特許文献１、非特許文献４〜９）。また、近年では、ＧＩＰ受容体アンタゴニストである（Ｐｒｏ３）ＧＩＰが知られている。しかし、これらの物質は、安全性や効果の面で十分とはいえない。
【０００４】
一方、エゴマはシソ科、アマニはアマ科の一年性の草木で、これらから採取される油脂はその構成脂肪酸のうち５０％以上をα−リノレン酸が占めているという特徴がある。α−リノレン酸はω３系高度不飽和脂肪酸の一つであり、その機能として、例えば、アディポネクチン分泌増加作用（特許文献２）等が報告されている。また、タンパク質、エゴマ油等の脂質及び糖質を含有する栄養組成物に血糖値上昇抑制作用があること（特許文献３）、シソ油やアマニ油等に内臓脂肪量を低下させる傾向がみられること（特許文献４）等が報告されている。
【０００５】
ＧＩＰとの関連については、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の炭素数１８以下の長鎖脂肪酸が血中ＧＩＰ分泌を促すことが知られている（非特許文献１０）。
しかしながら、α−リノレン酸を高含有する油脂とＧＩＰ分泌との関連については何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００１／８７３４１号パンフレット
【特許文献２】特開２００７−２６２０１４号公報
【特許文献３】特許第３５４５７６０号公報
【特許文献４】特開平１０−２３１４９５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ ＪＣら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９６９，４７：１１３−１１４
【非特許文献２】Ｆａｌｋｏ ＪＭら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１９７５，４１：２６０−２６５
【非特許文献３】織田敏次ら、消化管 機能と病態、１９８１年、中外医学社、Ｐ２０５−２１６
【非特許文献４】Ｇａｔｅｎｂｙ ＳＪら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ． １９９６，１３：３５８−３６４
【非特許文献５】Ｅｌｌｉｓ ＰＲら、Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ． １９９５，７４：５３９−５５６
【非特許文献６】Ｓｉｍｏｅｓ Ｎｕｎｅｓ Ｃら、Ｒｅｐｒｏｄ Ｎｕｔｒ Ｄｅｖ． １９９２，３２：１１−２０
【非特許文献７】Ｍｏｒｇａｎ ＬＭら、Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ． １９９０，６４：１０３−１１０
【非特許文献８】Ｒｅｑｕｅｊｏ Ｆら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ． １９９０，７：５１５−５２０
【非特許文献９】Ｍｏｒｇａｎ ＬＭら、Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ． １９８５，５３：４６７−４７５
【非特許文献１０】ＫＷＡＳＯＷＳＫＩら、ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＲＥＰＯＲＴ ５、１９８５：７０１−７０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬品、食品等に利用することのできるＧＩＰ上昇抑制剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＧＩＰの上昇をコントロールできる素材について検討したところ、長鎖脂肪酸であるリノレン酸は血中ＧＩＰ分泌を促すのに対し（非特許文献１０）、全く意外にも、構成脂肪酸にα−リノレン酸を多く含むトリアシルグリセロールは、通常のトリアシルグリセロールに比べてＧＩＰの上昇が低いことを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
（２）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする食後の消化促進剤。
（３）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
（４）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
（５）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする食後の消化促進剤。
（６）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする胃もたれ改善剤。
（７）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的ＧＩＰ上昇抑制方法。
（８）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的な食後の消化促進方法。
（９）構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的胃もたれ改善方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤は、優れたＧＩＰ上昇抑制作用を有し、かつ安全性も高いので、例えば、食後の消化促進や胃もたれの改善をするための素材として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において「ＧＩＰ上昇抑制」とは、脂質及び糖質を含む食事、特に脂質を多く含む食事、そのなかでもトリアシルグリセロールを多く含む食事を摂取することにより、小腸に存在するＫ細胞から分泌されたＧＩＰの上昇を抑制することをいう。すなわち、「ＧＩＰ上昇抑制」とは、主として、食後に生じるＧＩＰ上昇を抑制することをいう。
そして、本発明における「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、Ｋ細胞からのＧＩＰ分泌を抑制することでＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ分泌抑制作用、及び血中ＧＩＰ濃度を低下させることによりＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ低下作用のいずれをも含む概念である。
本発明における「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、トリオレインを基準として判断することができる。例えば、被験物質を投与又は摂取した群における血中ＧＩＰ分泌量を、トリオレインを投与又は摂取した対照群の血中ＧＩＰ分泌量と比較し、血中ＧＩＰ分泌量の減少が認められた場合、当該被験物質にはＧＩＰ上昇抑制効果があると評価することができる。評価に際しては、必ずしも統計学的な手法を用いる必要はないが、統計学的に有意差の有無を検定して評価することが好ましい。
【００１３】
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
【００１４】
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
【００１５】
本発明において用いられるトリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、α−リノレン酸の含有量は１０質量％（以下、単に「％」とする）以上であるが、さらに１２．５〜９５％、さらに１５〜９５％、殊更２０〜９５％であるのが、ＧＩＰ上昇抑制効果の点から好ましい。
【００１６】
また、トリアシルグリセロールを構成する残余の構成脂肪酸としては、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよいが、全構成脂肪酸の７０〜１００％が不飽和脂肪酸であることが好ましく、さらに７５〜１００％、さらに８０〜９８％であるのが生理効果の点で好ましい。不飽和脂肪酸の炭素数は１４〜２６、さらに１６〜２４であるのが生理効果の点から好ましい。
【００１７】
また、トリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、飽和脂肪酸の含有量は６０％未満であることが好ましく、より好ましくは０〜３０％、さらに０〜２０％であるのが、外観、生理効果の点で好ましい。飽和脂肪酸としては、炭素数１４〜２４、さらに１６〜２４のものが好ましい。
【００１８】
また、トリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、炭素数８〜１０の中鎖脂肪酸の含有量は、５％以下、さらに０〜２％、さらに０〜１％であるのが好ましい。
【００１９】
トリアシルグリセロールの全構成脂肪酸中、トランス不飽和脂肪酸の含有量は、０〜４％、好ましくは０．１〜３．５％、さらに０．２〜３％であるのが風味、生理効果、外観の点で好ましい。
【００２０】
本発明のトリアシルグリセロールは、公知の方法に従い、グリセロールと脂肪酸との縮合反応により合成することができる。また、常法に従って、後述する食用油脂を所望する脂肪酸組成となるようにエステル交換等を行い、必要に応じて精製することにより得ることができる。
【００２１】
本発明において、トリアシルグリセロールは、これを含有する油脂組成物として使用することもできる。油脂組成物中の油脂は、トリアシルグリセロールの他にジアシルグリセロール、モノアシルグリセロールのいずれか１種以上を含んでいてもよい。
油脂組成物中のトリアシルグリセロールの含有量は８５％以上が好ましく、さらに８８〜９９．８％が好ましく、さらに９０〜９９．５％、さらに９２〜９９％であるのが、ＧＩＰ上昇抑制効果の点から好ましい。
また、油脂組成物中のジアシルグリセロールの含有量は０〜５％が好ましく、さらに０〜４％、さらに０．１〜３％、であるのが、工業生産性、安定性の点から好ましい。モノアシルグリセロールの含有量は、０〜５％が好ましく、さらに０〜２％、さらに０．１〜２％であるのが、風味、工業生産性の点から好ましい。
ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロールの構成脂肪酸は、生理効果、製造上の点から、トリアシルグリセロールと同じであることが好ましい。
【００２２】
また、本発明における油脂組成物に含まれる遊離脂肪酸（塩）の含有量は、５％以下が好ましく、さらに０〜２％、さらに０〜１％であるのが風味、油脂の工業的生産性の点で好ましい。
【００２３】
本発明の油脂組成物に使用できる食用油脂に特に制限はなく、植物性油脂、動物性油脂のいずれでもよい。具体的な原料としては、菜種油（キャノーラ油）、ひまわり油、とうもろこし油、大豆油、あまに油、エゴマ油、米油、紅花油、綿実油、パーム油、やし油、オリーブ油、ぶどう油、アボカド油、ごま油、落花生油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、くるみ油、豚脂、牛脂、鶏油、バター油、魚油等を挙げることができる。なかでも、α−リノレン酸を豊富に含む点から、あまに油、エゴマ油等を用いるのが好ましい。
また、これらの油脂を分別、混合したもの、水素添加や、エステル交換反応等により脂肪酸組成を調整したものも利用できるが、水素添加していないものが、油脂を構成する全脂肪酸中のトランス不飽和脂肪酸含量を低減させる点から好ましい。また、市販品を用いてもよい。
【００２４】
更に、本発明の油脂組成物は、保存時及び調理時の酸化安定性の点より、油脂組成物中に抗酸化剤を０．０１〜２％含有するのが好ましく、さらに０．０１〜１％、さらに０．０１〜０．５％含有するのが好ましい。抗酸化剤としては、天然抗酸化剤、トコフェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
【００２５】
後記実施例に示すように、構成脂肪酸にα−リノレン酸を多く含むトリアシルグリセロールは、トリオレイン摂取による血中ＧＩＰ濃度を有意に低下させる作用を示した。従って、斯かるトリアシルグリセロール及びこれを含有する油脂組成物は、ＧＩＰ上昇抑制のために使用することができる。また、ＧＩＰの上昇抑制は、胃酸分泌の抑制及び胃運動の抑制を軽減させることから、本発明のトリアシルグリセロール及び油脂組成物は、食後の消化促進や胃もたれ、胃酸分泌能の改善のために使用することができる。当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。
また、本発明のトリアシルグリセロール及び油脂組成物は、ＧＩＰ上昇抑制剤、ＧＩＰ上昇を抑制することに基づく食後の消化促進剤、胃もたれ改善剤、胃酸分泌能の改善剤等（以下、「ＧＩＰ上昇抑制剤等」）として使用することができ、さらにこれらの剤を製造するために使用することができる。このとき、当該ＧＩＰ上昇抑制剤等には、当該トリアシルグリセロール及び油脂組成物を単独で、又はこれ以外に、必要に応じて適宜選択した担体等の、配合すべき後述の対象物において許容されるものを使用してもよい。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。
【００２６】
当該ＧＩＰ上昇抑制剤等は、ＧＩＰ上昇抑制や食後の消化促進、胃もたれ改善等の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、食品、又は飼料の有効成分として配合して使用することができる。また、ＧＩＰ上昇抑制剤等は、例えばＧＩＰ上昇抑制、食後の消化促進、胃もたれ改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品に応用できる。
【００２７】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を医薬品の有効成分として用いる場合、当該医薬品は任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、経口、経腸、経粘膜、注射等が挙げられる。経口投与のための製剤の剤型としては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与としては、静脈内注射、筋肉注射剤、吸入、輸液、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
【００２８】
また、斯かる製剤では、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を単独で、又は他の薬学的に許容される担体と組み合わせて使用してもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、流動性促進剤、吸収助剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、香料、被膜剤等が挙げられる。
【００２９】
これらの投与形態のうち、経口投与が好ましく、ＧＩＰ上昇抑制剤等を含む経口投与用製剤中のトリアシルグリセロール及び油脂組成物の含有量は、通常、製剤全質量の０．０１〜１００％であり、０．１〜１００％であるのが好ましく、１〜１００％であるのがより好ましく、５〜１００％であるのがさらに好ましい。
【００３０】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品の有効成分として配合して用いる場合、一般食品のほか、ＧＩＰ上昇抑制や食後の消化促進、胃もたれの改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品、健康強調表示食品、機能強調表示食品、保健食品、健康機能食品又は特定保健用食品等の機能性食品に応用できる。なお当該機能性食品とは、機能の表示が許可された食品であり、一般の食品と区別されるものである。
【００３１】
本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品の有効成分として用いる場合、当該食品の形態は、固形、半固形または液状であり得る。食品の例としては、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、コーヒー飲料等の飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。
【００３２】
種々の形態の食品を調製するには、ＧＩＰ上昇抑制剤等を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３３】
また、ＧＩＰ上昇抑制剤等を含む食品中におけるトリアシルグリセロール及び油脂組成物の含有量は、その使用形態により異なるが、通常、飲料の形態では、通常０．０１〜５０％であり、０．０１〜２０％が好ましく、０．０１〜１０％がより好ましく、１〜５０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。また、錠剤や加工食品等の固形食品形態では、通常０．００１〜１００％であり、０．０１〜８０％が好ましく、０．０１〜５０％がより好ましく、１〜８０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。
【００３４】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を飼料の有効成分として用いる場合には、当該飼料としては、例えば牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、マグロ、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。
尚、飼料を製造する場合には、ＧＩＰ上昇抑制剤等を単独で、又はこの他に、牛、豚、羊等の肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類等一般に用いられる飼料原料、更に一般的に飼料に使用されるゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を必要に応じて配合し、常法により当該飼料を加工製造することができる。
【００３５】
また、ＧＩＰ上昇抑制剤等を含む飼料中におけるトリアシルグリセロール及び油脂組成物の含有量は、その使用形態により異なるが、通常、液体の形態では、通常０．０１〜５０％であり、０．０１〜２０％が好ましく、０．０１〜１０％がより好ましく、１〜５０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。また、錠剤や加工品等の固形の形態では、通常０．０１〜１００％であり、０．０１〜８０％が好ましく、０．０１〜５０％がより好ましく、１〜８０％がさらに好ましく、５〜５０％がさらに好ましい。
【００３６】
上記製剤等の投与又は摂取量は、患者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合、通常、成人１人１日あたりαーリノレン酸を多く含むトリアシルグリセロールとして０．１〜２０ｇが好ましい。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与又は摂取され得るが、１日１回〜数回に分けて投与又は摂取することが好ましい。
【００３７】
投与又は摂取する対象は、動物由来の組織、器官、細胞、又はそれらの分画物であり得る。当該組織、器官、細胞、又はそれらの分画物は、好ましくは、ＧＩＰを分泌する能力を有する天然由来又は生物学的若しくは生物工学的に改変された組織、器官、細胞、又はそれらの分画物である。
【００３８】
また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等は、摂食・摂餌時或いは摂食・摂餌前に投与又は摂取するのが好ましく、特に摂食中・摂餌前５分から３０分以内に投与又は摂取するのが好ましい。摂食・摂餌の栄養組成としては、特に限定されないが、糖質、脂質、蛋白質、ビタミン、ミネラルを含む通常の食事・餌であり、好ましくは、そのエネルギー構成比は、糖質と脂質の比率が１００：０〜１０：９０の食事である。投与又は摂取対象者としてはＧＩＰ上昇抑制を必要とするヒト、食後の消化促進を必要とするヒト、胃もたれの改善を必要とするヒト、胃酸分泌の抑制の軽減を必要とするヒト、又は胃運動の抑制の軽減を必要とするヒトが好ましい。また健常者も好ましく、健常者であってもＧＩＰ上昇抑制を望むヒト、食後の消化促進を望むヒト、胃もたれの改善を望むヒト、胃酸分泌の抑制の軽減を望むヒト、又は胃運動の抑制の軽減を望むが好ましい。さらに空腹時血中ＧＩＰ値が３０ｐｇ／ｍＬ以上のヒト、または胃液分泌機能検査において、基礎分泌量が３０ｍＬ／時間以下のヒトが好ましい。
【実施例】
【００３９】
＜油脂の構成脂肪酸組成＞
（脂肪酸誘導化）
油脂２５ｍｇを量り取り、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム−メタノール溶液を２．０ｍＬ加えて、１００℃で７分加熱した。次いで、三フッ化ホウ素−メタノール試薬を２ｍＬ加えて、１００℃で５分加熱した。冷却後、２，２，４−トリメチルペンタンを１ｍＬと塩化ナトリウム飽和水溶液４ｍＬを加えて振り混ぜた後、２，２，４−トリメチルペンタン層を回収し、ガスクロマトグラフィー分析用試料とした。
【００４０】
（ガスクロマトグラフィーシステム概要）
ガスクロマトグラフィー：６８９０Ｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ ＧＣ Ｓｙｓｔｅｍ（商品名、アジレントテクノロジー社製）
オートサンプラー：７６８３ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（商品名、アジレントテクノロジー社製）
（ガスクロマトグラフィー条件）
温度 注入口：２５０℃、ＦＩＤ検出器：２５０℃
オーブン 初期温度：５０℃、初期温度保持時間：１分、昇温速度：２５℃／分（最終温度：１２０℃）、２℃／分（最終温度：２５０℃）
流量：１．４９ｍＬ／分
注入モード：スプリット（スプリット比：１／１００）
カラム：ＤＢ―２３（商品名、０．２５μｍ×２５０μｍ×３０ｍ、アジレントテクノロジー社製）
【００４１】
油脂の脂肪酸組成は次式に従い算出した。
脂肪酸組成（％）＝Ａ／Ｂ×１００
（式中、Ａは各脂肪酸のピーク面積を示し、Ｂはピークの総面積を示す。）
【００４２】
＜油脂のグリセリド組成＞
ガラス製サンプル瓶に、油脂サンプル約１０ｍｇとトリメチルシリル化剤（「シリル化剤ＴＨ」、関東化学製）０．５ｍＬを加え、密栓し、７０℃で１５分間加熱した。これに水１．０ｍＬとヘキサン１．５ｍＬを加え、振とうした。静置後、上層をガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）に供して分析した。
（ＧＬＣ条件）
ガスクロマトグラフィー：６８９０Ｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ ＧＣ Ｓｙｓｔｅｍ（商品名、アジレントテクノロジー社製）
インテグレーター：ケミステーションＢ ０２．０１ ＳＲ２（アジレントテクノジー社製）
ディテクター：ＦＩＤ、Ｔ＝３５０℃
オーブン温度：８０℃から１０℃／分で３４０℃まで昇温、１５分間保持
キャリアガス：１．０ｍＬ Ｈｅ／ｍｉｎ
注入モード：スプリット（１：５０）、Ｔ＝３２０℃
カラム：ＤＢ−１ｈｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ社製）
【００４３】
実施例１ ＧＩＰ上昇抑制作用の検討
【００４４】
評価には、試験群としてエゴマ油（サミット製油）、アマニ油（サミット製油）、ダイズ油（サミット製油）、ナタネ油（サミット製油）、コントロール群としてトリオレイン（シグマ社）を用いた。各油脂組成物の脂肪酸組成は表１に、グリセリド組成は表２に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
脂質及び糖の負荷量がそれぞれ２ｍｇ／ｇ体重になるように、脂質として各油脂組成物、糖としてグルコース（和光純薬）、０．２％卵黄レシチン（和光純薬）、蒸留水を表３に示すような組成で混合し、超音波処理して作製した乳剤を用いた。
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を標準粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア）において１週間予備飼育した。飼育環境は室温を２２±２℃、湿度を５５±１０％とし、照明時間を７時から１９時とした。その後、１７時間絶食し、ジエチルエーテル麻酔下、初期採血を眼窩静脈叢より行った（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）後、各乳剤（ｎ＝１０）を胃内投与後１０、３０、６０分後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行った。採血した血液は氷中保存した後、１１０００ ｒｐｍ、６分にて遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿は測定まで−８０℃で保管した。また、血漿中のＧＩＰ濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧＩＰ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏ．）、より定量し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【００４８】
トリオレイン投与群（コントロール群）における乳剤投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣ（初期値に対する上昇量）を１００とした場合の、各油脂組成物投与６０分後までのＧＩＰ ＡＵＣの相対値を表４に示す。
数値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、コントロール群に対するｔ検定を行ない、両側検定でｐ値が０．０５以下の場合を有意差ありとし、表に＊（ｖｓトリオレイン）を示した。
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
α−リノレン酸を豊富に含むエゴマ油及びアマニ油投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣは、トリオレインに比べて有意に少なかった。一般的な食用油脂として用いられる大豆油及びナタネ油のＧＩＰ上昇ＡＵＣについては、トリオレインと有意な差は認められなかった。
【００５２】
実施例２ 低用量でのＧＩＰ上昇抑制作用の検討
【００５３】
評価には、試験群として全量のうち３０％をエゴマ油で置換したナタネ油、コントロール群として１００％ナタネ油を用いた。各油脂組成物の脂肪酸組成は表５に、グリセリド組成は表６に示した。試験油の調整には実施例１と同様にエゴマ油（サミット製油）、ナタネ油（サミット製油）を用いた。
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
脂質及び糖の負荷量がそれぞれ２ｍｇ／ｇ体重になるように、脂質として各油脂組成物、糖として１２０℃で１５分間糊化したアミオカ澱粉（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ）、０．２％卵黄レシチン（和光純薬）、１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、蒸留水を表７に示すような組成で混合し、超音波処理して作製した乳剤を用いた。
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を標準粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア）において１週間予備飼育した。飼育環境は室温を２２±２℃、湿度を５５±１０％とし、照明時間を７時から１９時とした。その後、１７時間絶食し、ジエチルエーテル麻酔下、初期採血を眼窩静脈叢より行った（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）後、各乳剤（ｎ＝１６）を胃内投与後１０、３０、６０分後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行った。採血した血液は氷中保存した後、１１０００ ｒｐｍ、６分にて遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿は測定まで−８０℃で保管した。また、血漿中のＧＩＰ濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧＩＰ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏ．）により定量し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
【００５７】
ナタネ油投与群（コントロール群）における乳剤投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣを１００とした場合の、各油脂組成物投与６０分後までのＧＩＰ ＡＵＣの相対値を表８に示す。
数値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、コントロール群に対するｔ検定を行ない、両側検定でｐ値が０．０５以下の場合を有意差ありとし、表に＊（ｖｓナタネ油）を示した。
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
α−リノレン酸をより多く含むエゴマ油３０％置換ナタネ油の投与６０分後までの血漿ＧＩＰ濃度のＡＵＣは、１００％ナタネ油に比べて有意に少なかった。α−リノレン酸は低用量でもＧＩＰ低減効果を示す可能性が示唆された。
【００６１】
実施例３ 低用量でのＧＩＰ上昇抑制作用の検討
【００６２】
評価には、試験群としてα−リノレン酸含有量が約２０％となるよう、全量のうち２０％をアマニ油で置換したナタネ油、コントロール群として１００％コーン油を用いた。各油脂組成物の脂肪酸組成は表９に示した。
【００６３】
【表９】
【００６４】
脂質及び糖の負荷量がそれぞれ２ｍｇ／ｇ体重になるように、脂質として各油脂組成物、糖として１２０℃で１５分間糊化したアミオカ澱粉（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ）、０．２％卵黄レシチン（和光純薬）、１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ）、蒸留水を表１０に示すような組成で混合し、超音波処理して作製した乳剤を用いた。
７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を標準粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア）において１週間予備飼育した。飼育環境は室温を２２±２℃、湿度を５５±１０％とし、照明時間を７時から１９時とした。その後、１７時間絶食し、ジエチルエーテル麻酔下、初期採血を眼窩静脈叢より行った（ヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管、ＶＩＴＲＥＸ製）後、各乳剤（ｎ＝１６）を胃内投与後１０、３０、６０分後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行った。採血した血液は氷中保存した後、１１０００ｒｐｍ、６分にて遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿は測定まで−８０℃で保管した。また、血漿中のＧＩＰ濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧＩＰ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏ．）により定量した。
【００６５】
コーン油投与群（コントロール群）における乳剤投与後の最大ＧＩＰ上昇値を１００とした場合の、アマニ油置換ナタネ油投与後の最大ＧＩＰ上昇値を表１１に示す。なお最大ＧＩＰ上昇値は、ＧＩＰ濃度の平均値が最も高くなった時点での最大値で、各群とも乳剤の投与から１０分後にＧＩＰ濃度の平均値が最大になった。
数値は平均±標準偏差で示した。群間の統計学的有意差については、コントロール群に対するｔ検定を行ない、両側検定でｐ値が０．０５以下の場合を有意差ありとし、表に＊（ｖｓコーン油）を示した。
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】
α−リノレン酸をより多く含むアマニ油２０％置換ナタネ油投与後の最大ＧＩＰ上昇は、１００％コーン油に比べて有意に少なかった。α−リノレン酸は低用量でもＧＩＰ上昇抑制効果を示す可能性が示唆された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項２】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする食後の消化促進剤。
【請求項３】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
【請求項４】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項５】
油脂組成物中にトリアシルグリセロールを８５質量％以上含有する請求項４記載のＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項６】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする食後の消化促進剤。
【請求項７】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする胃もたれ改善剤。
【請求項８】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的ＧＩＰ上昇抑制方法。
【請求項９】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的な食後の消化促進方法。
【請求項１０】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的胃もたれ改善方法。
【請求項１】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項２】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする食後の消化促進剤。
【請求項３】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分とする胃もたれ改善剤。
【請求項４】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項５】
油脂組成物中にトリアシルグリセロールを８５質量％以上含有する請求項４記載のＧＩＰ上昇抑制剤。
【請求項６】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする食後の消化促進剤。
【請求項７】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを含有する油脂組成物を有効成分とする胃もたれ改善剤。
【請求項８】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的ＧＩＰ上昇抑制方法。
【請求項９】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的な食後の消化促進方法。
【請求項１０】
構成脂肪酸の１０質量％以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロールを有効成分として摂取する非治療的胃もたれ改善方法。
【公開番号】特開２０１３−７５８８７（Ｐ２０１３−７５８８７Ａ）
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１９４９３１（Ｐ２０１２−１９４９３１）
【出願日】平成２４年９月５日（２０１２．９．５）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年９月５日（２０１２．９．５）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
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