ＧＬＰ−１のポリマ複合体
ＧＬＰ−１部分の複合体は１つ以上の水溶性ポリマと共有結合している場合がある。例えば、ＧＬＰ−１ポリマ複合体は、Ｎ末端で水溶性ポリマに解放可能に付着しているＧＬＰ−１部分を含んでいる場合がある。ＧＬＰ−１ポリマ複合体は、ＧＬＰ−１部分がＮ−メチル置換基を保有する水溶性ポリマと共有結合しているＧＬＰ−１部分を含む場合がある。ＧＬＰ−１ポリマ複合体は、ＧＬＰ−１部分がポリマ付着部位で、ポリマ付着部位から分離した部位でＧＬＰ−１部分がグリコシル化された水溶性ポリマと共有結合しているＧＬＰ−１部分を含む場合がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのＮ末端で水溶性ポリマに解放可能に付着するＧＬＰ−１部分を備える、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２】
前記水溶性ポリマは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリ）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリル酸塩）、ポリ（サッカリド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、およびその共重合体ならびに三元重合体から選択される、請求項１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項３】
前記水溶性ポリマはポリエチレングリコールである、請求項２に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項４】
１および２から選択される数の前記ＧＬＰ−１部分上の部位に解放可能に付着する、少なくとも１つの付加的ポリエチレングリコールをさらに備える、請求項３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５】
前記少なくとも１つの付加的ポリエチレングリコールは、Ｌｙｓ２６およびＬｙｓ３４から選択される前記ＧＬＰ−１部分の１つ以上の部位に解放可能に付着する、請求項４に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコールは、前記ＧＬＰ−１部分の単一部位に解放可能に付着する、請求項３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７】
前記水溶性ポリマは、カルバメート、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエテル、イミン、オルトエステル、チオエステル、チオールエステル、および炭酸塩から選択される加水分解性結合を備えるリンカーを介して、前記ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する、請求項１〜４のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８】
前記水溶性ポリマは、カルバメート、カルボン酸エステル、および炭酸塩から選択される加水分解性結合を備えるリンカーを介して、前記ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する、請求項７に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項９】
前記水溶性ポリマは、約５００ダルトンから約８０，０００ダルトンに及ぶ分子量を有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマは、約１，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンに及ぶ分子量を有する、請求項９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマは、線状、分岐、叉状、および多腕から選択される構造を有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１２】
前記水溶性ポリマは線状または分岐している、請求項１１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１３】
前記ＧＬＰ−１部分はグリコシル化される、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１４】
前記ＧＬＰ−１部分は、７−Ｈｉｓ、８−Ａｌａ、および９−Ｇｌｕのうちのいずれか１つ以上の位置でＮメチル置換基を保有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１５】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００１】
ＰＯＬＹは水溶性ポリマであり、ＬＤは加水分解性結合であり、ｋは１、２、および３から選択される整数であり、ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であり、前記［ＰＯＬＹ−ＬＤ−］ポリマセグメントのうちの１つは、前記ＧＬＰ−１部分の前記Ｎ末端に位置する、請求項１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１６】
ＰＯＬＹはポリエチレングリコールを備える、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１７】
ｋは１に等しく、ＬＤは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１８】
ＰＯＬＹは線状ポリマであるか、または２つのポリマ腕を有する分岐ポリマである、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１９】
下記の構造を有し、
【化００２】
式中、ｍＰＥＧはＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−であり、
ｎは、１０から１，８００に及び、
ｐは、１から８に及ぶ整数であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ａｒは、芳香族炭化水素であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２０】
ｐは１であり、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨである、請求項１９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、少なくとも１つのアミド結合を備える、請求項１９または２０に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２は同一である、請求項２１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２３】
Ｘ１およびＸ２は独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、式中、ｑは２、３、４、および５から選択される、請求項１９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２４】
Ａｒは、ペンタレン、インデン、ナフタレン、インダセン、アセナフチレン、およびフルオレンから選択される、請求項２１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２５】
【化００３】
から選択される構造を有し、式中、−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、請求項１９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２６】
下記の構造を有し、
【化００４】
式中、ＬＤ１は−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、Ａｒ１は、オルト、メタ、およびパラ置換フェニルから選択される芳香族基であり、−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表し、ｋは１、２、および３から選択される整数である、請求項１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２７】
【化００５】
から選択される構造を有し、式中、ｎは約１０から約１，８００に及び、−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２８】
少なくとも有効量の請求項１〜６、１５〜２０、および２３〜２７のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体、および薬学的に許容される賦形剤を備える、医薬組成物。
【請求項２９】
基礎インスリンをさらに備える、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＧＬＰ−１をさらに備える、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
乾燥粉末形状であり、少なくとも有効量の請求項１〜６、１５〜２０、および２３〜２７のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、医薬組成物。
【請求項３２】
少なくとも有効量の請求項１〜６、１５〜２０、および２３〜２７のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、吸入可能な乾燥粉末組成物。
【請求項３３】
インスリンをさらに備える、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
基礎インスリンをさらに備える、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＧＬＰ−１をさらに備える、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する単一の水溶性ポリマを有するＧＬＰ−１モノポリマ複合体の、少なくとも有効量の位置異性体の混合物を備える、医薬組成物であって、前記モノポリマ複合体のうちの１つは、前記ＧＬＰ−１部分の前記Ｎ末端に共有結合する前記水溶性ポリマを保有する、医薬組成物。
【請求項３７】
前記水溶性ポリマはポリエチレングリコールである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｌｙｓ２６またはＬｙｓ３４のいずれかで前記ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する前記水溶性ポリマを有するＧＬＰ−１モノポリマ複合体を備える、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
インスリンをさらに備える、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
基礎インスリンをさらに備える、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＧＬＰ−１をさらに備える、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＧＬＰ−１ポリマ複合体の少なくとも有効量の混合物を備える医薬組成物であって、少なくとも１つのＧＬＰ−１ポリマ複合体は、そのＮ末端でＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する水溶性ポリマを保有する、医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物は、イミダゾール窒素におけるＨｉｓ７の側鎖で前記ＧＬＰ−１部分に、解放可能に、または安定的のいずれかで共有結合する前記水溶性ポリマを有するＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、請求項４２に記載の医薬組成品。
【請求項４４】
ＧＬＰ−１ポリマ複合体を調製するための方法であって、加水分解性結合を形成するために適したアミノ反応性官能基を備える水溶性ポリマ試薬にＧＬＰ−１部分を、前記水溶性ポリマ試薬のアミノ反応性官能基と前記ＧＬＰ−１部分のＮ末端アミノ基の反応を促進するために効果的な接合条件下で、加水分解性結合を形成するのに適したアミノ反応性官能基を備える水溶性ポリマ試薬にＧＬＰ−１部分を接触させるステップを含み、それによって、そのＮ末端で前記水溶性ポリマに解放可能に付着する前記ＧＬＰ−１部分を備えるＧＬＰ−１ポリマ複合体を形成する、方法。
【請求項４５】
前記接合条件は、約３から約７に及ぶｐＨを有する溶液を備える、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体を分離するステップをさらに含む、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体を精製するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記精製するステップは、クロマトグラフィまたは膜分離を備える、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記アミノ反応性官能基は、反応性炭酸塩またはカルボン酸エステルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記接触させるステップで採用される前記ＧＬＰ−１部分は、保護ε−アミノリジンを備える、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記接触させるステップの後で、前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体の前記保護ε−アミノリジンを脱保護するステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記グリコシル化ＧＬＰ−１は、前記ＧＬＰ−１部分の１つ以上の部位に共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項１３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５３】
前記単、二、または三糖類は、前記ＧＬＰ‐１部分の１つ以上の部位に共有結合し、前記１つ以上の部位はそれぞれ、前記Ｎ末端（Ｈｉｓ７）、Ａｌａ８、Ｇｌｕ９、Ｔｈｒ１１、Ｔｈｒ１３、Ｓｅｒ１４、Ｓｅｒ１７、Ｓｅｒ１８、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｙ２２、Ｇｌｎ２３、Ｌｙｓ２６、およびＬｙｓ３４から選択される１つ以上の部位で自然発生するか、または置換される、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈｒのうちの１つを備える、請求項１３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５４】
前記糖類は単糖類を備える、請求項５３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５５】
前記ＧＬＰ−１部分のＡｌａ８部位で置換されるＡｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈのうちの１つと共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項５３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５６】
前記糖類は、グルコース、マンノース、キシロース、マルトース、メリビオース、およびマルトトリオースから選択される、請求項５３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５７】
Ｇｌｕ２１およびＧｌｎ２３のうちの１つまたは両方の位置で共有結合する単、二、または三糖類をさらに備える、請求項５３から５６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５８】
請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、エアゾール化組成物。
【請求項５９】
ＧＬＰ−１部分を、それを必要とする哺乳類対象に送達するための方法であって、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載の有効量のＧＬＰ−１ポリマ複合体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
前記投与するステップは、皮下および吸入から選択される経路による、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記投与するステップは吸入により、前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体はエアゾール化形状である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＧＬＰ−１部分を、それを必要とする哺乳類対象に送達するための方法であって、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載の有効量のＧＬＰ−１ポリマ複合体を前記対象に経肺的に投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
ＧＬＰ−１部分を、哺乳類対象に送達するための方法であって、
エアゾール化組成物を形成するように、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える医薬品組成物をエアゾール化するステップと、
吸入によって、前記エアゾール化組成物を前記対象の肺に投与するステップとを含む、方法。
【請求項６４】
ＧＬＰ−１による治療に反応する哺乳類対象における症状を治療するための方法であって、水溶性ポリマに解放可能に付着するＧＬＰ−１部分を備えるＧＬＰ−１ポリマ複合体を、前記対象に投与するステップを含み、前記複合体は、前記投与するステップの前に生物活性が不足しており、それにより、前記投与するステップの結果、前記ＧＬＰ−１部分は前記複合体から解放され、天然ＧＬＰ−１に対して認められるものよりも長い期間にわたって、前記対象の血糖値の低下をもたらすのに効果的である、方法。
【請求項６５】
それを必要とする哺乳類対象の前記血糖値を低下させる方法であって、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載の有効量のＧＬＰ−１ポリマ複合体を前記対象に投与するステップを含み、それによって、投与後少なくとも約８時間の長期間にわたって前記対象の血糖値の低下をを生じる、方法。
【請求項６６】
少なくとも８時間の長時間にわたって、それを必要とする哺乳類対象の前記血糖値を下げるための、請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６７】
少なくとも８時間の長時間にわたって、哺乳類対象の前記血糖値を下げるための薬剤の調製のための、請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６８】
哺乳類対象の肺に送達される薬剤の前記調製のための、請求項１に記載のＧＬＰ−１複合体の使用であって、送達には、糖尿病の治療のために、前記対象の肺に沈着し、そこから吸収するために吸入によって前記薬剤を投与するステップを備える、使用。
【請求項６９】
ＧＬＰ−１部分はＮメチル置換基を保有する、水溶性ポリマに共有結合するＧＬＰ−１部分を備える、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７０】
前記ＧＬＰ−１部分は、７−Ｈｉｓ、８−Ａｌａ、および９−Ｇｌｕのうち１つ以上の位置でＮメチル置換基を保有する、請求項６９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７１】
ポリマ付着部位で水溶性ポリマと共有結合するＧＬＰ−１部分を備えるＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、前記ＧＬＰ−１部分は、ポリマ付着部位とは別の部位でグリコシル化される、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７２】
前記グリコシル化ＧＬＰ−１は、前記ＧＬＰ−１の１つ以上の部位に共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項７１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７３】
前記単、二、または三糖類は、前記ＧＬＰ‐１部分の１つ以上の部位に共有結合し、前記１つ以上の部位はそれぞれ、Ｎ末端（Ｈｉｓ７）、Ａｌａ８、Ｇｌｕ９、Ｔｈｒ１１、Ｔｈｒ１３、Ｓｅｒ１４、Ｓｅｒ１７、Ｓｅｒ１８、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｙ２２、Ｇｌｎ２３、Ｌｙｓ２６、およびＬｙｓ３４から選択される１つ以上の部位で自然発生するか、または置換される、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈｒのうちの１つを備える、請求項７１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７４】
前記糖類は単糖類を備える、請求項７３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７５】
前記ＧＬＰ−１部分のＡｌａ８部位で置換される、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈのうちの１つと共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項７３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７６】
前記糖類は、グルコース、マンノース、キシロース、マルトース、メリビオース、およびマルトトリオースから選択される、請求項７３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７７】
Ｇｌｕ２１およびＧｌｎ２３のうちの１つまたは両方の位置で共有結合する単、二、または三糖類をさらに備える、請求項７３から７６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７８】
段階的な方法で成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させるステップを伴う、段階的な固相ペプチド合成によって生成されるグリコシル化およびＰＥＧ化したＧＬＰ−１複合体を備える組成物であって、前記保護アミノ酸のうちの少なくとも１つはグリコシル化され、続いてＰＥＧ化され、前記組成物は、少なくとも約９５％の単一種類のグリコシル化およびＰＥＧ化されたＧＬＰ−１複合体の純度を有する、組成物。
【請求項７９】
段階的な方法で、成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させるステップであって、前記保護アミノ酸のうちの少なくとも１つは、グリコシル化ＧＬＰ−１を形成するのに効果的な条件下で、接触させるステップの前にグリコシル化される、ステップと、
前記水溶性ポリマに付着するグリコシル化ＧＬＰ−１部分を備える前記グリコシル化ＧＬＰ−１ポリマ複合体を形成するのに効果的な接合条件下で、前記グリコシル化ＧＬＰ−１を水溶性ポリマ試薬に接触させるステップと、
を含む、グリコシル化ＧＬＰ−１ポリマ複合体を生成する方法。
【請求項８０】
前記成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させる前記ステップは、保護端を有する連結アミノ酸を形成するように、前記成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させるステップ、前記保護端を脱保護するステップ、および前記接触させるステップおよび脱保護するステップを繰り返すステップを備える、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記保護アミノ酸は、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のうちの１つによって保護される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００６】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
【化００７】
は、のイオン化水素原子Ｈαを持つ芳香族含有部分であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８３】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００８】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
Ａｒ１は、第１の芳香族部分であり
Ａｒ２は、第２の芳香族部分であり、
Ｈαは、イオン化水素原子であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８４】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００９】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
Ａｒ１は、第１の芳香族部分であり、
Ａｒ２は、第２の芳香族部分であり、
Ｈαは、イオン化水素原子であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８５】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化０１０】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
Ａｒ１は、第１の芳香族部分であり、
Ａｒ２は、第２の芳香族部分であり、
Ｈαは、イオン化水素原子であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８６】
ＰＯＬＹ１およびＰＯＬＹ２のそれぞれは、ポリ（エチレングリコール）である、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８７】
各ポリ（エチレングリコール）は、約５００ダルトンから約４０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項８６に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８８】
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８９】
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項９０】
Ｙ１はＯであり、Ｙ２はＯである、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項９１】
有効量の請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体、および薬学的に許容される賦形剤を備える、医薬組成物。
【請求項９２】
請求項８２〜８５のいずれかに記載の複合体を患者に投与するステップを含む、ＧＬＰ−１ポリマ複合体を送達する方法。
【請求項９３】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９４】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、肺投与後約２時間から約１２時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９５】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を皮下投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、皮下投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９６】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与前の血糖の約２５％から約６０％に及ぶ最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９７】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者は投与後最大約１６０時間まで低下した血糖を有する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９８】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者は肺投与後最大約６０時間まで低下した血糖を有する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９９】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者は投与後、約１２６ｍｇ／ｄｌ未満の血糖値を有する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１００】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０１】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、肺投与後約２時間から約１２時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０２】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を皮下投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、皮下投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０３】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与前の血糖の約２５％から約６０％に及ぶ最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０４】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者は投与後最大約１６０時間まで低下した血糖を有する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０５】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者は肺投与後最大約６０時間まで低下した血糖を有する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０６】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者は投与後、約１２６ｍｇ／ｄｌ未満の血糖値を有する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１】
そのＮ末端で水溶性ポリマに解放可能に付着するＧＬＰ−１部分を備える、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２】
前記水溶性ポリマは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリ）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリル酸塩）、ポリ（サッカリド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、およびその共重合体ならびに三元重合体から選択される、請求項１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項３】
前記水溶性ポリマはポリエチレングリコールである、請求項２に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項４】
１および２から選択される数の前記ＧＬＰ−１部分上の部位に解放可能に付着する、少なくとも１つの付加的ポリエチレングリコールをさらに備える、請求項３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５】
前記少なくとも１つの付加的ポリエチレングリコールは、Ｌｙｓ２６およびＬｙｓ３４から選択される前記ＧＬＰ−１部分の１つ以上の部位に解放可能に付着する、請求項４に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコールは、前記ＧＬＰ−１部分の単一部位に解放可能に付着する、請求項３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７】
前記水溶性ポリマは、カルバメート、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエテル、イミン、オルトエステル、チオエステル、チオールエステル、および炭酸塩から選択される加水分解性結合を備えるリンカーを介して、前記ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する、請求項１〜４のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８】
前記水溶性ポリマは、カルバメート、カルボン酸エステル、および炭酸塩から選択される加水分解性結合を備えるリンカーを介して、前記ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する、請求項７に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項９】
前記水溶性ポリマは、約５００ダルトンから約８０，０００ダルトンに及ぶ分子量を有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマは、約１，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンに及ぶ分子量を有する、請求項９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマは、線状、分岐、叉状、および多腕から選択される構造を有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１２】
前記水溶性ポリマは線状または分岐している、請求項１１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１３】
前記ＧＬＰ−１部分はグリコシル化される、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１４】
前記ＧＬＰ−１部分は、７−Ｈｉｓ、８−Ａｌａ、および９−Ｇｌｕのうちのいずれか１つ以上の位置でＮメチル置換基を保有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１５】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００１】
ＰＯＬＹは水溶性ポリマであり、ＬＤは加水分解性結合であり、ｋは１、２、および３から選択される整数であり、ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であり、前記［ＰＯＬＹ−ＬＤ−］ポリマセグメントのうちの１つは、前記ＧＬＰ−１部分の前記Ｎ末端に位置する、請求項１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１６】
ＰＯＬＹはポリエチレングリコールを備える、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１７】
ｋは１に等しく、ＬＤは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１８】
ＰＯＬＹは線状ポリマであるか、または２つのポリマ腕を有する分岐ポリマである、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項１９】
下記の構造を有し、
【化００２】
式中、ｍＰＥＧはＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−であり、
ｎは、１０から１，８００に及び、
ｐは、１から８に及ぶ整数であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ａｒは、芳香族炭化水素であり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２０】
ｐは１であり、Ｒ１およびＲ２は両方ともＨである、請求項１９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ、少なくとも１つのアミド結合を備える、請求項１９または２０に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２は同一である、請求項２１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２３】
Ｘ１およびＸ２は独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、式中、ｑは２、３、４、および５から選択される、請求項１９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２４】
Ａｒは、ペンタレン、インデン、ナフタレン、インダセン、アセナフチレン、およびフルオレンから選択される、請求項２１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２５】
【化００３】
から選択される構造を有し、式中、−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、請求項１９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２６】
下記の構造を有し、
【化００４】
式中、ＬＤ１は−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−のいずれかであり、Ａｒ１は、オルト、メタ、およびパラ置換フェニルから選択される芳香族基であり、−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表し、ｋは１、２、および３から選択される整数である、請求項１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２７】
【化００５】
から選択される構造を有し、式中、ｎは約１０から約１，８００に及び、−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、請求項１５に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項２８】
少なくとも有効量の請求項１〜６、１５〜２０、および２３〜２７のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体、および薬学的に許容される賦形剤を備える、医薬組成物。
【請求項２９】
基礎インスリンをさらに備える、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＧＬＰ−１をさらに備える、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
乾燥粉末形状であり、少なくとも有効量の請求項１〜６、１５〜２０、および２３〜２７のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、医薬組成物。
【請求項３２】
少なくとも有効量の請求項１〜６、１５〜２０、および２３〜２７のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、吸入可能な乾燥粉末組成物。
【請求項３３】
インスリンをさらに備える、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
基礎インスリンをさらに備える、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＧＬＰ−１をさらに備える、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する単一の水溶性ポリマを有するＧＬＰ−１モノポリマ複合体の、少なくとも有効量の位置異性体の混合物を備える、医薬組成物であって、前記モノポリマ複合体のうちの１つは、前記ＧＬＰ−１部分の前記Ｎ末端に共有結合する前記水溶性ポリマを保有する、医薬組成物。
【請求項３７】
前記水溶性ポリマはポリエチレングリコールである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｌｙｓ２６またはＬｙｓ３４のいずれかで前記ＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する前記水溶性ポリマを有するＧＬＰ−１モノポリマ複合体を備える、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
インスリンをさらに備える、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
基礎インスリンをさらに備える、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＧＬＰ−１をさらに備える、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＧＬＰ−１ポリマ複合体の少なくとも有効量の混合物を備える医薬組成物であって、少なくとも１つのＧＬＰ−１ポリマ複合体は、そのＮ末端でＧＬＰ−１部分に解放可能に付着する水溶性ポリマを保有する、医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物は、イミダゾール窒素におけるＨｉｓ７の側鎖で前記ＧＬＰ−１部分に、解放可能に、または安定的のいずれかで共有結合する前記水溶性ポリマを有するＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、請求項４２に記載の医薬組成品。
【請求項４４】
ＧＬＰ−１ポリマ複合体を調製するための方法であって、加水分解性結合を形成するために適したアミノ反応性官能基を備える水溶性ポリマ試薬にＧＬＰ−１部分を、前記水溶性ポリマ試薬のアミノ反応性官能基と前記ＧＬＰ−１部分のＮ末端アミノ基の反応を促進するために効果的な接合条件下で、加水分解性結合を形成するのに適したアミノ反応性官能基を備える水溶性ポリマ試薬にＧＬＰ−１部分を接触させるステップを含み、それによって、そのＮ末端で前記水溶性ポリマに解放可能に付着する前記ＧＬＰ−１部分を備えるＧＬＰ−１ポリマ複合体を形成する、方法。
【請求項４５】
前記接合条件は、約３から約７に及ぶｐＨを有する溶液を備える、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体を分離するステップをさらに含む、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体を精製するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記精製するステップは、クロマトグラフィまたは膜分離を備える、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記アミノ反応性官能基は、反応性炭酸塩またはカルボン酸エステルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記接触させるステップで採用される前記ＧＬＰ−１部分は、保護ε−アミノリジンを備える、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記接触させるステップの後で、前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体の前記保護ε−アミノリジンを脱保護するステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記グリコシル化ＧＬＰ−１は、前記ＧＬＰ−１部分の１つ以上の部位に共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項１３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５３】
前記単、二、または三糖類は、前記ＧＬＰ‐１部分の１つ以上の部位に共有結合し、前記１つ以上の部位はそれぞれ、前記Ｎ末端（Ｈｉｓ７）、Ａｌａ８、Ｇｌｕ９、Ｔｈｒ１１、Ｔｈｒ１３、Ｓｅｒ１４、Ｓｅｒ１７、Ｓｅｒ１８、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｙ２２、Ｇｌｎ２３、Ｌｙｓ２６、およびＬｙｓ３４から選択される１つ以上の部位で自然発生するか、または置換される、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈｒのうちの１つを備える、請求項１３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５４】
前記糖類は単糖類を備える、請求項５３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５５】
前記ＧＬＰ−１部分のＡｌａ８部位で置換されるＡｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈのうちの１つと共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項５３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５６】
前記糖類は、グルコース、マンノース、キシロース、マルトース、メリビオース、およびマルトトリオースから選択される、請求項５３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５７】
Ｇｌｕ２１およびＧｌｎ２３のうちの１つまたは両方の位置で共有結合する単、二、または三糖類をさらに備える、請求項５３から５６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項５８】
請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える、エアゾール化組成物。
【請求項５９】
ＧＬＰ−１部分を、それを必要とする哺乳類対象に送達するための方法であって、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載の有効量のＧＬＰ−１ポリマ複合体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
前記投与するステップは、皮下および吸入から選択される経路による、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記投与するステップは吸入により、前記ＧＬＰ−１ポリマ複合体はエアゾール化形状である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＧＬＰ−１部分を、それを必要とする哺乳類対象に送達するための方法であって、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載の有効量のＧＬＰ−１ポリマ複合体を前記対象に経肺的に投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
ＧＬＰ−１部分を、哺乳類対象に送達するための方法であって、
エアゾール化組成物を形成するように、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体を備える医薬品組成物をエアゾール化するステップと、
吸入によって、前記エアゾール化組成物を前記対象の肺に投与するステップとを含む、方法。
【請求項６４】
ＧＬＰ−１による治療に反応する哺乳類対象における症状を治療するための方法であって、水溶性ポリマに解放可能に付着するＧＬＰ−１部分を備えるＧＬＰ−１ポリマ複合体を、前記対象に投与するステップを含み、前記複合体は、前記投与するステップの前に生物活性が不足しており、それにより、前記投与するステップの結果、前記ＧＬＰ−１部分は前記複合体から解放され、天然ＧＬＰ−１に対して認められるものよりも長い期間にわたって、前記対象の血糖値の低下をもたらすのに効果的である、方法。
【請求項６５】
それを必要とする哺乳類対象の前記血糖値を低下させる方法であって、請求項１〜６、１５〜２０、２３〜２７、および５３〜５６のいずれかに記載の有効量のＧＬＰ−１ポリマ複合体を前記対象に投与するステップを含み、それによって、投与後少なくとも約８時間の長期間にわたって前記対象の血糖値の低下をを生じる、方法。
【請求項６６】
少なくとも８時間の長時間にわたって、それを必要とする哺乳類対象の前記血糖値を下げるための、請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６７】
少なくとも８時間の長時間にわたって、哺乳類対象の前記血糖値を下げるための薬剤の調製のための、請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６８】
哺乳類対象の肺に送達される薬剤の前記調製のための、請求項１に記載のＧＬＰ−１複合体の使用であって、送達には、糖尿病の治療のために、前記対象の肺に沈着し、そこから吸収するために吸入によって前記薬剤を投与するステップを備える、使用。
【請求項６９】
ＧＬＰ−１部分はＮメチル置換基を保有する、水溶性ポリマに共有結合するＧＬＰ−１部分を備える、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７０】
前記ＧＬＰ−１部分は、７−Ｈｉｓ、８−Ａｌａ、および９−Ｇｌｕのうち１つ以上の位置でＮメチル置換基を保有する、請求項６９に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７１】
ポリマ付着部位で水溶性ポリマと共有結合するＧＬＰ−１部分を備えるＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、前記ＧＬＰ−１部分は、ポリマ付着部位とは別の部位でグリコシル化される、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７２】
前記グリコシル化ＧＬＰ−１は、前記ＧＬＰ−１の１つ以上の部位に共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項７１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７３】
前記単、二、または三糖類は、前記ＧＬＰ‐１部分の１つ以上の部位に共有結合し、前記１つ以上の部位はそれぞれ、Ｎ末端（Ｈｉｓ７）、Ａｌａ８、Ｇｌｕ９、Ｔｈｒ１１、Ｔｈｒ１３、Ｓｅｒ１４、Ｓｅｒ１７、Ｓｅｒ１８、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｙ２２、Ｇｌｎ２３、Ｌｙｓ２６、およびＬｙｓ３４から選択される１つ以上の部位で自然発生するか、または置換される、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈｒのうちの１つを備える、請求項７１に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７４】
前記糖類は単糖類を備える、請求項７３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７５】
前記ＧＬＰ−１部分のＡｌａ８部位で置換される、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＴｈのうちの１つと共有結合する単、二、または三糖類を保有する、請求項７３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７６】
前記糖類は、グルコース、マンノース、キシロース、マルトース、メリビオース、およびマルトトリオースから選択される、請求項７３に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７７】
Ｇｌｕ２１およびＧｌｎ２３のうちの１つまたは両方の位置で共有結合する単、二、または三糖類をさらに備える、請求項７３から７６のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項７８】
段階的な方法で成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させるステップを伴う、段階的な固相ペプチド合成によって生成されるグリコシル化およびＰＥＧ化したＧＬＰ−１複合体を備える組成物であって、前記保護アミノ酸のうちの少なくとも１つはグリコシル化され、続いてＰＥＧ化され、前記組成物は、少なくとも約９５％の単一種類のグリコシル化およびＰＥＧ化されたＧＬＰ−１複合体の純度を有する、組成物。
【請求項７９】
段階的な方法で、成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させるステップであって、前記保護アミノ酸のうちの少なくとも１つは、グリコシル化ＧＬＰ−１を形成するのに効果的な条件下で、接触させるステップの前にグリコシル化される、ステップと、
前記水溶性ポリマに付着するグリコシル化ＧＬＰ−１部分を備える前記グリコシル化ＧＬＰ−１ポリマ複合体を形成するのに効果的な接合条件下で、前記グリコシル化ＧＬＰ−１を水溶性ポリマ試薬に接触させるステップと、
を含む、グリコシル化ＧＬＰ−１ポリマ複合体を生成する方法。
【請求項８０】
前記成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させる前記ステップは、保護端を有する連結アミノ酸を形成するように、前記成長ペプチド鎖を保護アミノ酸に接触させるステップ、前記保護端を脱保護するステップ、および前記接触させるステップおよび脱保護するステップを繰り返すステップを備える、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記保護アミノ酸は、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のうちの１つによって保護される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００６】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
【化００７】
は、のイオン化水素原子Ｈαを持つ芳香族含有部分であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８３】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００８】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
Ａｒ１は、第１の芳香族部分であり
Ａｒ２は、第２の芳香族部分であり、
Ｈαは、イオン化水素原子であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８４】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化００９】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
Ａｒ１は、第１の芳香族部分であり、
Ａｒ２は、第２の芳香族部分であり、
Ｈαは、イオン化水素原子であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８５】
下記の構造を有するＧＬＰ−１ポリマ複合体であって、
【化０１０】
式中、
ＰＯＬＹ１は、第１の水溶性ポリマであり、
ＰＯＬＹ２は、第２の水溶性ポリマであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれ独立して、約１から約１８原子の原子長を有するスペーサ部分であり、
Ａｒ１は、第１の芳香族部分であり、
Ａｒ２は、第２の芳香族部分であり、
Ｈαは、イオン化水素原子であり、
Ｒ１は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは低アルキル基であり、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、ＯまたはＳであり、
−ＮＨ−ＧＬＰ−１はＧＬＰ−１部分であって、−ＮＨ−ＧＬＰ−１の前記−ＮＨ−は、前記ＧＬＰ−１部分のアミノ基を表す、ＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８６】
ＰＯＬＹ１およびＰＯＬＹ２のそれぞれは、ポリ（エチレングリコール）である、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８７】
各ポリ（エチレングリコール）は、約５００ダルトンから約４０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項８６に記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８８】
Ｘ１およびＸ２は独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項８９】
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項９０】
Ｙ１はＯであり、Ｙ２はＯである、請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体。
【請求項９１】
有効量の請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１ポリマ複合体、および薬学的に許容される賦形剤を備える、医薬組成物。
【請求項９２】
請求項８２〜８５のいずれかに記載の複合体を患者に投与するステップを含む、ＧＬＰ−１ポリマ複合体を送達する方法。
【請求項９３】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９４】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、肺投与後約２時間から約１２時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９５】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を皮下投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、皮下投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９６】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与前の血糖の約２５％から約６０％に及ぶ最小値に達する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９７】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者は投与後最大約１６０時間まで低下した血糖を有する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９８】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者は肺投与後最大約６０時間まで低下した血糖を有する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項９９】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者は投与後、約１２６ｍｇ／ｄｌ未満の血糖値を有する、請求項２８に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１００】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０１】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、肺投与後約２時間から約１２時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０２】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を皮下投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、皮下投与後約２時間から約３０時間に及ぶ時間で最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０３】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者の前記血糖は、投与前の血糖の約２５％から約６０％に及ぶ最小値に達する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０４】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者は投与後最大約１６０時間まで低下した血糖を有する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０５】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を投与するステップを含み、前記患者は肺投与後最大約６０時間まで低下した血糖を有する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【請求項１０６】
それを必要とする患者に前記医薬組成物を経肺的に投与するステップを含み、前記患者は投与後、約１２６ｍｇ／ｄｌ未満の血糖値を有する、請求項９１に記載の医薬組成物を送達する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００９−５１９９６１（Ｐ２００９−５１９９６１Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５８８２（Ｐ２００８−５４５８８２）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５５３４
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５００３２１４３８）ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５５３４
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５００３２１４３８）ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】
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