ＧＬＰ−１の類似体
本発明は、グルカゴン様ペプチド−１のペプチド類似体、その医薬的に許容される塩、哺乳動物を治療するためにそのような類似体を使用する方法、並びに、その故に有用な前記類似体を含んでなる医薬組成物へ向けられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列リスト
本出願は、印刷紙コピーの代わりに４つのＣＤ−Ｒにより提出され、参照により本明細書にそのまま組み込まれる「長い」配列リストを含有する。２００４年２月１０日に記録した前記ＣＤ−Ｒをそれぞれ「ＣＲＦ」、「コピー１」、「コピー２」及び「コピー３」と標識付けして、いずれも唯一の同一の４５６Ｋｂファイル（１２９ＰＰＣＴ２．ＡＰＰ）を含有する。
【０００２】
背景技術
本発明は、グルカゴン様ペプチド−１のペプチド類似体、その医薬的に許容される塩、哺乳動物を治療するためにそのような類似体を使用する方法、並びに、その故に有用な前記類似体を含んでなる医薬組成物へ向けられる。
【０００３】
グルカゴン様ペプチド−１（７−３６）アミド（ＧＬＰ−１）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）は、グルカゴン前駆体のプレグルカゴンの組織特異的翻訳後プロセシングにより腸のＬ細胞において合成され（Varndell, J. M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6）、食事に応答して循環中へ放出される。ＧＬＰ−１の血漿濃度は、絶食レベルのほぼ１５ピコモル／Ｌから食後ピークレベルの４０ピコモル／Ｌへ上昇する。血漿グルコース濃度におけるある一定の上昇に対し、血漿インスリンの増加は、グルコースを経口で投与するとき、静脈内に比較してほぼ３倍高いことが証明されている（Kreymann, B., et al., Lancet 1987:2, 1300-4）。インクレチン（incretin）効果として知られる、このインスリン放出の食事性の亢進は、主として体液性であり、ヒトにおいてはＧＬＰ−１が最も強力な生理学的インクレチンであると今日考えられている。向インスリン効果に加えて、ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌を抑制し、胃の空洞化を遅らせ（Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 1993:38:665-73）、末梢のグルコース処理を高める可能性がある（D'Alessio, D. A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6）。
【０００４】
１９９４年に、ＧＬＰ−１の単回皮下（ｓ／ｃ）投薬によりインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の患者の食後血糖値が完全に正常化され得るという観察により、ＧＬＰ−１の治療ポテンシャルが示唆された（Gutniak, M. K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44）。この効果は、インスリン放出の増加とグルカゴン分泌の低下の両方により仲介されると考えられた。さらに、ＧＬＰ−１の静脈内注入は、ＮＩＤＤＭの患者において食後の胃空洞化を遅らせることが示された（Williams, B., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32）。スルホニル尿素と異なり、ＧＬＰ−１の向インスリン作用は、血漿グルコース濃度に依存している（Holz, G. G. 4th, et al., Nature 1993:361:362-5）。従って、低い血漿グルコース濃度でＧＬＰ−１仲介性インスリン放出がないことにより、重篤な低血糖症に抗して保護される。こういった作用の組合せは、ＮＩＤＤＭを治療するために今日使用されている他の薬剤に優る独自の潜在的な療法上の利点をＧＬＰ−１にもたらす。
【０００５】
数多くの研究により、健常被検者へ与えるとき、ＧＬＰ−１は、インスリン及びグルカゴンの濃度だけでなく、血糖値にも強力に影響を及ぼし（Orskov, C. Diabetologia 35:701-711, 1992；「実験薬理学要覧、グルカゴンＩＩＩ（Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology）」（Lefevbre PJ 監修、ベルリン、Springer Verlag, 1996）中、Holst, J. J., et al.,「糖尿病管理におけるＧＬＰ−１の潜在可能性（Potential of GLP-1 in diabetes management）」(311-326頁))、この効果がグルコース依存性である（Kreymann, B., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G. C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989）ことが示されている。さらに、これは、糖尿病の患者にも有効であり(Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D. M. et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992)、２型糖尿病の被検者の血糖値を正常化し（Nauck, M. A., et al., Diagbetologia 36:741-744, 1993）、１型患者の血糖コントロールを改善し（Creutzfeldt, W. O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996）、その治療薬剤としての使用の可能性を高めている。
【０００６】
しかしながら、ＧＬＰ−１は、代謝的に不安定であり、in vivo では１〜２分の血漿半減期（ｔ１／２）しか有さない。外因的に投与したＧＬＰ−１も、すぐに分解される（Deacon, C. F., et al., Diabetes 44: 1126-1131, 1995）。この代謝不安定性により、ネイティブＧＬＰ−１の治療ポテンシャルは制限される。従って、ネオティブＧＬＰ−１より活性があるか又は代謝的により安定であるＧＬＰ−１類似体へのニーズがある。
【０００７】
発明の要約
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中：
Ａ７は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｕｒａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ａｍｐ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、ｄｅｓ−アミノ−Ｈｉｓであるか又は欠失され；
Ａ８は、Ａｂｕ、β−Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ又はＶａｌであり；
Ａ９は、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ又はＡｓｐであり；
Ａ１０は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；
Ａ１１は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１２は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ１３は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１４は、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ａ１５は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ１６は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＣｈａであり；
Ａ１７は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１８は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１９は、Ｔｙｒ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ａｃｃ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２０は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２１は、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり；
Ａ２２は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＡｉｂであり；
Ａ２３は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又はＧｌｕであり；
Ａ２４は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ又はＡｃｃであり；
Ａ２５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２６は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２７は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ又はＬｙｓであり；
Ａ２８は、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｘ１−Ｐｈｅ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ又はＴｒｐであり；
Ａ２９は、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＰｈｅであり；
Ａ３０は、Ａｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；
Ａ３１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ又はＣｈａであり；
Ａ３２は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｐｈｅ、Ｘ１−Ｐｈｅ又はＡｌａであり；
Ａ３３は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｂｕ、Ｌｙｓ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ３４は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ３５は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ａｉｂ、Ａｃｃ又はＤ−アミノ酸であり；
Ａ３６は、Ｌ若しくはＤ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であるか又は欠失され；
Ａ３７は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ａｄｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｕｎ、Ａｅｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（Ｒ１０））−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか又は欠失され；
Ａ３８は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃであるか又は欠失され；
Ａ３９は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃ、又はＡｕｎであるか又は欠失され；
Ｘ１は、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ及びハロからなる群より選択され；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ、又はＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−Ｚ０であり｛ここでＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ１２）炭化水素部分であり、Ｚ０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２である｝；
Ｘ３は、
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１２であり｛ここでＸ４は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり、ここでｆは、それぞれの出現につき独立して、１から２９までの整数である｝；
Ｒ２とＲ３のそれぞれは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、及びヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルからなる群より独立して選択される；又はＲ２とＲ３の一方は、
【００１３】
【化４】
【００１４】
（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｘ５、
【００１５】
【化５】
【００１６】
であり｛ここでＹは、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２であり；ｒは、０〜４であり；ｑは、０〜４であり；そしてＸ５は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、又はヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである｝；
ｅは、それぞれの出現につき独立して、１から４までの整数であり；
ｍは、それぞれの出現につき独立して、５から２４までの整数であり；
ｎは、それぞれの出現につき独立して、１から５までの整数であり；
Ｒ１０とＲ１１のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【００１７】
【化６】
【００１８】
であり；そして
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］の化合物［但し：
（ｉ）前記化合物は：
（Ｓｅｒ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７９）；
（Ｇｌｙ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８０）；又は
（Ｇｌｙ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８１）でなく；
（ｉｉ）Ａ７が、Ｕｒａ、Ｐａａ又はＰｔａであるとき、そのときＲ２とＲ３は欠失され；並びに
（ｉｉｉ）Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【００１９】
【化７】
【００２０】
であるとき、そのときＲ１１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］、又はその医薬的に許容される塩へ向けられる。
［００６０］
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａ１１がＴｈｒであり；Ａ１３がＴｈｒであり；Ａ１５がＡｓｐであり；Ａ１７がＳｅｒであり；Ａ１８がＳｅｒであり；Ａ２１がＧｌｕであり；Ａ２３がＧｌｎ又はＧｌｕであり；Ａ２７がＧｌｕであり；そしてＡ３１がＴｒｐである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ａ９がＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ又はＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａｃｃ又はＡｉｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａｃｃ又はＡｉｂであり；Ａ１９がＴｙｒであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；Ａ２４がＡｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；Ａ２５がＡｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；Ａ２８がＰｈｅであり；Ａ２９がＩｌｅ又はＡｃｃであり；Ａ３０がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；そしてＡ３３がＶａｌ又はＡｃｃである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ａ１０がＧｌｙであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ２２がＧｌｙ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２４がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２９がＩｌｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ３３がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３５がＡｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＧｌｙであり；そしてＡ３７がＧｌｙ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ｄ−Ａｌａであるか又は欠失される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ｘ４が、それぞれの出現につき−Ｃ（Ｏ）−であり；ｅが、それぞれの出現につき独立して１又は２であり；そしてＲ１がＯＨ又はＮＨ２である化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
直前の化合物の群による化合物の好ましい群は、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、
【００２５】
【化８】
【００２６】
【化９】
【００２７】
である化合物又はその医薬的に許容される塩である。
２つ前のパラグラフによる化合物中の化合物の別の好ましい群は、Ｒ１０が（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、又は
【００２８】
【化１０】
【００２９】
であり、Ｒ１１がＨである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ｒ１０が（Ｃ４〜Ｃ２０）アシル、（Ｃ４〜Ｃ２０）アルキルスルホニル、又は
【００３０】
【化１１】
【００３１】
である化合物又はその医薬的に許容される塩である。
４つ前のパラグラフによる化合物中の化合物の別の好ましい群は、Ａ８がＧｌｙ、Ｓｅｒ、又はＶａｌである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
［００６８］
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ａ８がＧｌｙ又はＳｅｒである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００３３】
［００６９］
直前の化合物の群の好ましい化合物は、式：
【００３４】
【化１２】
【００３５】
【化１３】
【００３６】
【化１４】
【００３７】
【化１５】
【００３８】
【化１６】
【００３９】
【化１７】
【００４０】
【化１８】
【００４１】
【化１９】
【００４２】
【化２０】
【００４３】
【化２１】
【００４４】
【化２２】
【００４５】
【化２３】
【００４６】
【化２４】
【００４７】
【化２５】
【００４８】
【化２６】
【００４９】
【化２７】
【００５０】
【化２８】
【００５１】
【化２９】
【００５２】
【化３０】
【００５３】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７０］
２つ前のパラグラフに記載の化合物の群の別の好ましい化合物は、式：
【００５４】
【化３１】
【００５５】
【化３２】
【００５６】
【化３３】
【００５７】
【化３４】
【００５８】
【化３５】
【００５９】
【化３６】
【００６０】
【化３７】
【００６１】
【化３８】
【００６２】
【化３９】
【００６３】
【化４０】
【００６４】
【化４１】
【００６５】
【化４２】
【００６６】
【化４３】
【００６７】
【化４４】
【００６８】
【化４５】
【００６９】
【化４６】
【００７０】
【化４７】
【００７１】
【化４８】
【００７２】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７１］
２つ前のパラグラフに記載の化合物の群の好ましい化合物は、式：
【００７３】
【化４９】
【００７４】
【化５０】
【００７５】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７２］
２つ前のパラグラフに記載の化合物の群の好ましい化合物は、式：
【００７６】
【化５１】
【００７７】
【化５２】
【００７８】
【化５３】
【００７９】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７３］
より好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を特徴とし、前記化合物は：
【００８０】
【化５４】
【００８１】
【化５５】
【００８２】
又はその医薬的に許容される塩である。
［００７４］
なおより好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を特徴とし、前記化合物は：
【００８３】
【化５６】
【００８４】
又はその医薬的に許容される塩である。
さらになおより好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を特徴とし、前記化合物は：
【００８５】
【化５７】
【００８６】
又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面において特徴となるのは、式（Ｉ）よる化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。
【００８７】
本発明の別の側面において特徴となるのは、ＧＬＰ−１受容体からのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含んでなる。
【００８８】
本発明の別の側面において特徴となるのは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療の必要な被検者において治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、前記疾患は、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である。
【００８９】
上記３つのパラグラフにおいて説明した側面のそれぞれの好ましい態様において、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００６０］〜［００６８］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩である。より好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、本明細書において具体的に開示される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。より好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００６９］〜［００７０］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。より好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００７１］〜［００７２］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。なおより好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００７３］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。なおより好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００７４］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。最も好ましい態様において、式（Ｉ）による前記化合物は、（Ｓｅｒ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６７）又はその医薬的に許容される塩である。
【００９０】
Ｎ末端のアミノ酸を例外として、本開示におけるアミノ酸のあらゆる略字（例、Ａｌａ）は、構造：−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−を表し、ここでＲは、アミノ酸の側鎖である（例、ＡｌａではＣＨ３）。Ｎ末端アミノ酸では、略字が（Ｒ２Ｒ３）−Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲはアミノ酸の側鎖であり、そしてＲ２とＲ３は上記に定義される通りであるが、但し、Ａ７がＵｒａ、Ｐａａ又はＰｔａであるとき、いずれの場合もＵｒａ、Ｐａａ及びＰｔａがここではｄｅｓ−アミノ酸とみなされるので、Ｒ２とＲ３は存在しない。
【００９１】
ある他のアミノ酸の略字は、本明細書において以下の意味で利用する：
Ａｂｕ α−アミノ酪酸；
Ａｄｏ １２−アミノドデカン酸；
Ａｅｃ 構造：
【００９２】
【化５８】
【００９３】
により表される、４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジン；
Ａｉｂ α−アミノイソ酪酸；
Ａｉｃ ２−アミノインダン−２−カルボン酸；
β−Ａｌａ β−アラニン；
Ａｍｐ ４−アミノ−フェニルアラニン；
Ａｕｎ １１−アミノウンデカン酸；
Ａｖａ ５−アミノ吉草酸；
Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン；
Ｇａｂａ γ−アミノ酪酸；
ｈＡｒｇ ホモアルギニン；
ＨＥＰＡ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジミル酢酸；
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸；
Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ Ｎ−メチル−アラニン；
Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ Ｎ−メチル−アスパラギン酸；
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ Ｎ−メチル−グルタミン酸；
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ Ｎ−メチル−グリシン；
Ｎα−Ｍｅ−Ｈｉｓ Ｎ−メチル−ヒスチジン；
１−Ｎａｌ β−（１−ナフチル）アラニン；
２−Ｎａｌ β−（２−ナフチル）アラニン；
Ｎｌｅ ノルロイシン；
Ｏｒｎ オルニチン；
Ｐａａ ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリル酸；
３−Ｐａｌ β−（３−ピリジニル）アラニン；
４−Ｐａｌ β−（４−ピリジニル）アラニン；
Ｐｔａ （４−ピリジルチオ）酢酸；
Ｔｌｅ ｔｅｒｔ−ブチルグリシン；
Ｔｍａ−Ｈｉｓ Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン；
Ｔｂａ ｔｅｒｔ−ブチルアラニン；及び
Ｕｒａ ウロカニン酸。
【００９４】
Ａｃｃが意味するのは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ３ｃ）；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａ４ｃ）；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａ５ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ６ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸（Ａ７ｃ）；１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸（Ａ８ｃ）；及び１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸（Ａ９ｃ）の群より選択されるアミノ酸である。
【００９５】
用語、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４のヒドロキシ置換基を含有する部分を意味する。
用語ＣＯＸ５は、−Ｃ＝Ｏ・Ｘ５を表す。−Ｃ＝Ｏ・Ｘ５の例には、限定しないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが含まれる。
【００９６】
Ｌｙｓ（Ｎε−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【００９７】
【化５９】
【００９８】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−アルキルスルホニル）が意味するものは、以下の構造：
【００９９】
【化６０】
【０１００】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−（２−（４−アルキル−１−ピペラジン）−アセチル））が意味するものは、以下の構造：
【０１０１】
【化６１】
【０１０２】
により表される。
Ａｓｐ（１−（４−アルキル−ピペラジン））が意味するものは、以下の構造：
【０１０３】
【化６２】
【０１０４】
により表される。
Ａｓｐ（１−アルキルアミノ）が意味するものは、以下の構造：
【０１０５】
【化６３】
【０１０６】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｅｃ−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【０１０７】
【化６４】
【０１０８】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−ａｃｅ−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【０１０９】
【化６５】
【０１１０】
により表される。
Ｓｅｒ（Ｏ−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【０１１１】
【化６６】
【０１１２】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−アルカノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−アルキルスルホニル）、Ｌｙｓ（Ｎε−（２−（４−アルキル−１−ピペラジン）−アセチル））、Ａｓｐ（１−（４−アルキル−ピペラジン））、Ａｓｐ（１−アルキルアミノ）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｅｃ−アルカノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−ａｃｅ−アルカノイル）、及びＳｅｒ（Ｏ−アルカノイル）に図示される構造における変数ｎは、１から３０までの整数である。
【０１１３】
本明細書に使用する他の略字の完全名は、以下の通りである：
Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル；
２ＢｒＺ ２−ブロモベンジルオキシカルボニル；
Ｂｚｌ ベンジル；
２ＣｌＺ ２−クロロベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＤＮＰ ２，４−ジニトロフェニル；
Ｆｍ ホルミル；
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル；
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＦ フッ化水素；
ＨＯＡｃ 酢酸；
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＯｃＨｅｘ Ｏ−シクロヘキシル；
ＰＡＭ樹脂 ４−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
Ｔｏｓ トシル；及び
Ｘａｎ キサンチル。
【０１１４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３０）炭化水素部分」には、アルキル、アルケニル、及びアルキニルが含まれ、アルケニル及びアルキニルの場合は、Ｃ２〜Ｃ３０がある。
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【０１１５】
本発明のペプチドは、本明細書において別のフォーマット、例えば（Ａ５ｃ８）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７４）により示され、天然の配列より置換されたアミノ酸を最初の括弧のセット内に置く（例えば、ｈＧＬＰ−１のＡｌａ８に対するＡ５ｃ８）。略字のＧＬＰ−１は、グルカゴン様ペプチド−１を意味し；ｈＧＬＰ−１は、ヒトグルカゴン様ペプチド−１を意味する。「ｈＧＬＰ−１」に続く括弧内の数字は、このペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する。例えば、ｈＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）は、ヒトＧＬＰ−１のペプチド配列のアミノ酸７〜３６を意味する。ｈＧＬＰ−１（７−３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７６）の配列は、Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, pp. 333-342 に収載されている。ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２中の「ＮＨ２」の表記は、このペプチドのＣ末端がアミド化していることを示す。ｈＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）は、Ｃ末端が遊離酸であることを意味する。ｈＧＬＰ−１（７−３８）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７７）において、３７及び３８位の残基は、それぞれＧｌｙ及びＡｒｇである。
【０１１６】
発明の詳細な説明
本発明のペプチドは、標準の固相ペプチド合成によって製造することができる。例えば、Stewart, J. M., et al.,「固相合成（Solid Phase Synthesis）」（ピアス・ケミカル社、第２版、1984年）を参照のこと。上記一般式の置換基Ｒ２及びＲ３は、当該技術分野で知られている標準法によってＮ末端アミノ酸の遊離アミンへ付加することができる。例えば、アルキル基（例、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル）は、還元アルキル化を使用して付加することができる。ヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１〜Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも還元アルキル化を使用して付加してよく、ここでは遊離ヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えばＣＯＥ１は、塩化メチレン中３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと完了樹脂を１時間混合することにより、遊離酸、例えばＥ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加することができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する（例、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸）ならば、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて実施すべきである。
【０１１７】
Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２（即ち、Ｚ０＝ＣＯＮＨ２）であるとき、ペプチドの合成は、ＢｏｃＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨより開始して、これをＭＢＨＡ樹脂へカップリングさせる。Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（即ち、Ｚ０＝ＣＯＯＨ）であるとき、ペプチドの合成は、ＢｏｃＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨより開始して、これをＰＡＭ樹脂へカップリングさせる。この特別な工程では、４モル当量のＢｏｃＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＨＢＴＵ及びＨＯＢｔと１０モル当量のＤＩＥＡを使用する。カップリング時間は、約８時間である。
【０１１８】
保護化アミノ酸、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−１−シクロヘキサン−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨ）は、以下のように合成した。１９．１ｇ（０．１３３モル）の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Acros Organics, Fisher Scientific, ペンシルヴェニア州ピッツバーグ）を２００ｍｌのジオキサンと１００ｍｌの水に溶かした。これへ６７ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、この溶液を氷水浴に冷やした。この溶液へ３２．０ｇ（０．１４７モル）の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジオキサンを減圧で除去し、残存する水溶液へ２００ｍｌの酢酸エチルを加えた。この混合物を氷水浴に冷やし、４Ｎ ＨＣｌを加えることによって、水層のｐＨを約３へ調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、水（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンにおいて再結晶させて、９．２ｇ（０．０３８６モル）の精製生成物（即ち、出発材料から２９％の収率）を得た。
【０１１９】
Ｂｏｃ−Ａ５ｃ−ＯＨは、Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨに類似したやり方で合成した。他の保護化Ａｃｃアミノ酸は、本明細書の教示により可能であるものに類似したやり方で当業者により製造することができる。
【０１２０】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ａｉｂ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ及び／又はＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨを含有する本発明のＧＬＰ−１類似体の合成において、カップリング時間は、これらの残基とそれらの直後にある残基について２時間である。他の場合、カップリング時間は、ほぼ５分である。（Ｔｍａ−Ｈｉｓ７）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７８）の合成では、４ｍｌ ＤＭＦ中ＨＢＴＵ（２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）を使用して、最終カップリング反応においてペプチド−樹脂のＮ末端遊離アミンと反応させる。カップリング時間は、約２時間である。
【０１２１】
上記一般式の置換基Ｒ２及びＲ３は、当該技術分野で知られている標準法によってＮ末端アミノ酸の遊離アミンへ付加することができる。例えば、アルキル基（例、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル）は、還元アルキル化を使用して付加することができる。ヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１〜Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも還元アルキル化を使用して付加してよく、ここでは遊離ヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えばＣＯＸ１は、塩化メチレン中３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと完了樹脂を約１時間混合することにより、遊離酸、例えばＸ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加することができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する（例、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸）ならば、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて実施すべきである。
【０１２２】
本発明の化合物について、ＧＬＰ−１に結合する化合物としての活性を以下の手順に従って試験することができる。
細胞培養：
ＧＬＰ−１受容体を発現するＲＩＮ ５Ｆラットインスリノーマ細胞（ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−２０５８，アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア州マナッサス）を、１０％胎仔ウシ血清を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養して、５％ ＣＯ２／９５％空気の加湿雰囲気において約３７℃で維持した。
【０１２３】
放射リガンド結合：
２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中のＲＩＮ細胞のＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ニューヨーク州ウェストベリ）（設定６，１５秒）でのホモジェナイゼーションにより放射リガンド結合試験用に膜を調製した。ホモジェネートを遠心分離（３９，０００ｇ／１０分）により２回洗浄し、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．１ｍｇ／ｍｌ バシトラシン（シグマケミカル、ミズーリ州セントルイス）、及び０．１％ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに最終ペレットを再懸濁させた。アッセイのために、アリコート（０．４ｍｌ）を、０．０５ｍｌの非標識競合試験ペプチドを含めるか含めずに、０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（〜２２００Ｃｉ／ミリモル、New England Nuclear，マサチューセッツ州ボストン）とともにインキュベートした。１００分間のインキュベーション（２５℃）の後で、０．５％ポリエチレンイミンに予浸しておいたＧＦ／Ｃフィルター（Brandel，メリーランド州ゲイサースブルグ）に通す迅速濾過によって、結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）を遊離のものから分離した。次いで、フィルターを５ｍｌアリコートの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌで３回洗浄し、フィルターに捕捉された結合放射活性をγ−スペクトリメトリー（Wallac LKB，メリーランド州ゲイサースブルグ）により計数した。［結合した全（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）］−［１０００ｎＭ ＧＬＰ−１（７−３６）（Bachem，カリフォルニア州トーレンス）の存在下に結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）］として特異結合を定義した。
【０１２４】
本発明のペプチドは、医薬的に許容される塩の形態で提供することができる。そのような塩の例には、限定されないが、有機酸（例、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はパモ酸）、無機酸（例、塩酸、硫酸、又はリン酸）、及び高分子の酸（例、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）と形成されるものが含まれる。本発明のペプチドの塩を作製する典型的な方法は、当該技術分野でよく知られていて、塩交換の標準法により達成することができる。従って、本発明のペプチドのＴＦＡ塩（ＴＦＡ塩は、ＴＦＡ含有緩衝溶液で溶出させる分取用ＨＰＬＣを使用することによるペプチドの精製より生じる）は、このペプチドを少量の０．２５Ｎ酢酸水溶液に溶かすことによって、酢酸塩のような別の塩へ変換することができる。生じる溶液を半分取用ＨＰＬＣカラム（Zorbax，３００ ＳＢ，Ｃ−８）へ適用する。このカラムを（１）０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液で０．５時間、（２）０．２５Ｎ酢酸水溶液で０．５時間、そして（３）４ｍｌ／分の流速の線形勾配（３０分にわたり２０％〜１００％のＢ溶液）（Ａ溶液は０．２５Ｎ酢酸水溶液であり；Ｂ溶液はアセトニトリル／水（８０／２０）中０．２５Ｎ酢酸である）で溶出させる。ペプチドを含有する分画を採取して、凍結乾燥させる。
【０１２５】
当業者によく知られるように、ＧＬＰ−１の既知の使用と潜在的な使用は、多様で多岐にわたる（Todd, J. F., et al., Clinical Science, 1998, 95, pp. 325-329; 及び Todd, J. F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp. 533-536 を参照のこと）。従って、アゴニスト効果を誘発させる目的で本発明の化合物を投与すると、ＧＬＰ−１そのものと同じ効果及び使用をもたらすことができる。ＧＬＰ−１のこれらの多様な使用は、以下のように要約してよい：Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、神経変性疾患、腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺性浮腫、高血圧、及び、食物摂取の抑制が所望される障害の治療。アンタゴニスト効果を被検者より誘発させる本発明のＧＬＰ−１類似体は、以下を治療するために使用することができる：胃切除術又は小腸切除術に関連した低血糖症又は吸収不良症候群。
【０１２６】
故に、本発明には、その範囲内に、有効成分として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを医薬的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明の組成物中の有効成分の投与量は変動してよいが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与の経路、そして治療の期間に依存する。一般に、本発明の活性に有効な投与量は、１ｘ１０−７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１ｘ１０−４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これは、単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下注射、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路で投与してよく、それぞれの投与経路に適した剤形を提供するために医薬的に許容される担体とともに製剤化してよい。
【０１２８】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体とともに活性化合物を混合する。そのような剤形は、通常の実践のように、そのような希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。さらに、錠剤と丸剤は、腸溶コーティング剤とともに製造してよい。
【０１２９】
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で通常使用される、水のような不活性希釈液を含有する、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈液以外に、組成物には、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味剤、芳香剤、発芳香剤のようなアジュバントが含まれる場合がある。
【０１３０】
本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水性又は非水性溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水性溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はとうもろこし油のような植物油、ゼラチン、及び、オレイン酸エチルのような注射可能の有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらはまた、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、組成物中へ滅菌剤を取り込むことによって、組成物に照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。それらはまた、滅菌水や他の無菌の注射可能な媒体に使用の直前に溶かすことができる無菌の固形組成物の形態で製造してよい。
【０１３１】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂又は坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る組成物である。
経鼻又は舌下投与用の組成物もまた、当該技術分野でよく知られた標準的な賦形剤とともに製造する。
【０１３２】
さらに、本発明の化合物は、以下の特許及び特許出願に記載されるような持続放出組成物において投与してよい。米国特許第５，６７２，６５９号は、生物活性剤及びポリエステルを含んでなる持続放出組成物を教示する。米国特許第５，５９５，７６０号は、生物活性剤をゲル化可能な形態で含んでなる持続放出組成物を教示する。１９９７年９月９日出願の米国特許出願第０８／９２９，３６３号は、生物活性剤及びキトサンを含んでなる、高分子の持続放出組成物を教示する。１９９６年１１月１日出願の米国特許出願第０８／７４０，７７８号は、生物活性剤及びシクロデキストリンを含んでなる持続放出組成物を教示する。１９９８年１月２９日出願の米国特許出願第０９／０１５，３９４号は、生物活性剤の吸収可能な持続放出組成物を教示する。１９９８年７月２３日出願の米国特許出願第０９／１２１，６５３号は、ペプチドのような治療薬剤を含んでなるミクロ粒子を水中油系法で作製する方法を教示する。１９９８年８月１０日出願の米国特許出願第０９／１３１，４７２号は、ペプチドのような治療薬剤とリン酸化ポリマーを含んでなる複合体を教示する。１９９８年１１月２日出願の米国特許出願第０９／１８４，４１３号は、ペプチドのような治療薬剤と重合不能ラクトンを担うポリマーを含んでなる複合体を教示する。上記の特許及び出願の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で言及される公表物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、いずれも参照により組み込まれる。
【０１３４】
合成：
以下の実施例は、本発明のペプチドを作製するための合成法について記載し、該方法は、ペプチド合成の当業者によく知られている。提供される場合、試薬の量は、概ね、０．２０ミリモルスケールで合成を行うために利用するものである。当業者には他の方法もよく知られているので、実施例は、例示の目的のために提供するのであって、本発明の範囲をいかなるやり方でも限定するものではない。
【０１３５】
側鎖保護がある／ない多種多様なアミノ酸がいくつかの市販供給源より入手可能である。例えば、以下のアミノ酸（括弧は、存在すれば、側鎖保護基を明示する）が、Bachem（カリフォルニア州トーランス）；Nova Biochem（カリフォルニア州ラホヤ）；Chem-Impex International（イリノイ州ウッドデール）；及び Synthetech（オレゴン州オールバニー）より入手可能である：Ｂｏｃ−Ａｄｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｕｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｖａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ。
【０１３６】
実施例１：（Ｓｅｒ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の合成
表題ペプチドは、加速Ｂｏｃ化学固相ペプチド合成を行うために改良したアプライド・バイオシステムズ（カリフォルニア州フォスターシティ）モデル４３０Ａペプチド合成機で合成することができる（Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992) を参照のこと）。０．９１ミリモル／ｇの置換部分がある４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Peninsula Laboratories, カリフォルニア州ベルモント）を使用してよい。Ｂｏｃアミノ酸（Bachem, カリフォルニア州トーランス；Nova Biochem, カリフォルニア州ラホヤ）を、例えば、以下の側鎖保護とともに使用してよい：Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ。Ｂｏｃ基は、１００％ ＴＦＡ、２ｘ１分間の処理により除去する。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ミリモル）は、４ｍＬのＤＭＦにおいてＨＢＴＵ（２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）で予め活性化して、ペプチド−樹脂ＴＦＡ塩の中和に先立つことなくカップリングさせる。
【０１３７】
ペプチド鎖アセンブリーの最後に、樹脂を２０％メルカプトエタノール／１０％ ＤＩＥＡのＤＭＦ溶液で２ｘ３０分間処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を外す。次いで、１００％ ＴＦＡ、２ｘ２分の処理によりＮ末端Ｂｏｃ基を外す。ＤＭＦ中１０％ ＤＩＥＡ（１ｘ１分）でのペプチド−樹脂の中和の後で、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ ＤＭＦの溶液、２ｘ３０分間での処理によりＴｒｐの側鎖上のホルミル基を外す。次いで、このペプチド−樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧で乾燥させる。１ｍＬのアニソール及びジチオスレイトール（２４ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨＦにおいて０℃でほぼ７５分間ペプチド−樹脂を撹拌することによって、最終の切断を実施する。窒素のフローによってＨＦを除去してから、残渣をエーテル（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、４Ｎ ＨＯＡｃ（６ｘ１０ｍＬ）で抽出する。
【０１３８】
水性抽出液中のペプチド混合物は、逆相ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｃ１８カラム（Nest Group, マサチューセッツ州サウスバラ）を使用する逆相分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製する。１０ｍｌ／分の流速の線形勾配（１０５分にわたり２０％〜５０％のＢ溶液）（Ａ溶液＝０．１％ ＴＦＡ含有水；Ｂ溶液＝０．１％ ＴＦＡ含有アセトニトリル）でカラムを溶出させる。分画を採取して、分析用ＨＰＬＣで確認する。次いで、精製生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー質量分光計（ＭＳ（ＥＳ））の解析を使用して、最終生成物の分子量を確認することができる。
【０１３９】
実施例２〜７
以下のペプチドも、ペプチドアセンブリーの間に適切なアミノ酸を置換して、実施例１に説明した手順に従って合成することができる。
【０１４０】
実施例２：（Ａｂｕ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６８）
実施例３：（Ｖａｌ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６９）
実施例４：（β−Ａｌａ８,３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７０）
実施例５：（Ａｂｕ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７１）
実施例６：（Ｖａｌ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７２）
実施例７：（β−Ａｌａ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７３）
上記実施例のいずれも、ペプチドアセンブリーの間に出発材料を適宜置換して、上記に記載の手順に従って作製することができる。
【０１４１】
他の態様
上記の記載より、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができて、その精神及び範囲より逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修飾を行って，それを様々な使用及び条件へ適応させることができる。従って、他の態様も本発明の特許請求項内にある。
【技術分野】
【０００１】
配列リスト
本出願は、印刷紙コピーの代わりに４つのＣＤ−Ｒにより提出され、参照により本明細書にそのまま組み込まれる「長い」配列リストを含有する。２００４年２月１０日に記録した前記ＣＤ−Ｒをそれぞれ「ＣＲＦ」、「コピー１」、「コピー２」及び「コピー３」と標識付けして、いずれも唯一の同一の４５６Ｋｂファイル（１２９ＰＰＣＴ２．ＡＰＰ）を含有する。
【０００２】
背景技術
本発明は、グルカゴン様ペプチド−１のペプチド類似体、その医薬的に許容される塩、哺乳動物を治療するためにそのような類似体を使用する方法、並びに、その故に有用な前記類似体を含んでなる医薬組成物へ向けられる。
【０００３】
グルカゴン様ペプチド−１（７−３６）アミド（ＧＬＰ−１）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）は、グルカゴン前駆体のプレグルカゴンの組織特異的翻訳後プロセシングにより腸のＬ細胞において合成され（Varndell, J. M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6）、食事に応答して循環中へ放出される。ＧＬＰ−１の血漿濃度は、絶食レベルのほぼ１５ピコモル／Ｌから食後ピークレベルの４０ピコモル／Ｌへ上昇する。血漿グルコース濃度におけるある一定の上昇に対し、血漿インスリンの増加は、グルコースを経口で投与するとき、静脈内に比較してほぼ３倍高いことが証明されている（Kreymann, B., et al., Lancet 1987:2, 1300-4）。インクレチン（incretin）効果として知られる、このインスリン放出の食事性の亢進は、主として体液性であり、ヒトにおいてはＧＬＰ−１が最も強力な生理学的インクレチンであると今日考えられている。向インスリン効果に加えて、ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌を抑制し、胃の空洞化を遅らせ（Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 1993:38:665-73）、末梢のグルコース処理を高める可能性がある（D'Alessio, D. A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6）。
【０００４】
１９９４年に、ＧＬＰ−１の単回皮下（ｓ／ｃ）投薬によりインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の患者の食後血糖値が完全に正常化され得るという観察により、ＧＬＰ−１の治療ポテンシャルが示唆された（Gutniak, M. K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44）。この効果は、インスリン放出の増加とグルカゴン分泌の低下の両方により仲介されると考えられた。さらに、ＧＬＰ−１の静脈内注入は、ＮＩＤＤＭの患者において食後の胃空洞化を遅らせることが示された（Williams, B., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32）。スルホニル尿素と異なり、ＧＬＰ−１の向インスリン作用は、血漿グルコース濃度に依存している（Holz, G. G. 4th, et al., Nature 1993:361:362-5）。従って、低い血漿グルコース濃度でＧＬＰ−１仲介性インスリン放出がないことにより、重篤な低血糖症に抗して保護される。こういった作用の組合せは、ＮＩＤＤＭを治療するために今日使用されている他の薬剤に優る独自の潜在的な療法上の利点をＧＬＰ−１にもたらす。
【０００５】
数多くの研究により、健常被検者へ与えるとき、ＧＬＰ−１は、インスリン及びグルカゴンの濃度だけでなく、血糖値にも強力に影響を及ぼし（Orskov, C. Diabetologia 35:701-711, 1992；「実験薬理学要覧、グルカゴンＩＩＩ（Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology）」（Lefevbre PJ 監修、ベルリン、Springer Verlag, 1996）中、Holst, J. J., et al.,「糖尿病管理におけるＧＬＰ−１の潜在可能性（Potential of GLP-1 in diabetes management）」(311-326頁))、この効果がグルコース依存性である（Kreymann, B., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G. C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989）ことが示されている。さらに、これは、糖尿病の患者にも有効であり(Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D. M. et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992)、２型糖尿病の被検者の血糖値を正常化し（Nauck, M. A., et al., Diagbetologia 36:741-744, 1993）、１型患者の血糖コントロールを改善し（Creutzfeldt, W. O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996）、その治療薬剤としての使用の可能性を高めている。
【０００６】
しかしながら、ＧＬＰ−１は、代謝的に不安定であり、in vivo では１〜２分の血漿半減期（ｔ１／２）しか有さない。外因的に投与したＧＬＰ−１も、すぐに分解される（Deacon, C. F., et al., Diabetes 44: 1126-1131, 1995）。この代謝不安定性により、ネイティブＧＬＰ−１の治療ポテンシャルは制限される。従って、ネオティブＧＬＰ−１より活性があるか又は代謝的により安定であるＧＬＰ−１類似体へのニーズがある。
【０００７】
発明の要約
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中：
Ａ７は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｕｒａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ａｍｐ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、ｄｅｓ−アミノ−Ｈｉｓであるか又は欠失され；
Ａ８は、Ａｂｕ、β−Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ又はＶａｌであり；
Ａ９は、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ又はＡｓｐであり；
Ａ１０は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；
Ａ１１は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１２は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ１３は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１４は、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ａ１５は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ１６は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＣｈａであり；
Ａ１７は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１８は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１９は、Ｔｙｒ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ａｃｃ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２０は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２１は、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり；
Ａ２２は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＡｉｂであり；
Ａ２３は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又はＧｌｕであり；
Ａ２４は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ又はＡｃｃであり；
Ａ２５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２６は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２７は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ又はＬｙｓであり；
Ａ２８は、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｘ１−Ｐｈｅ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ又はＴｒｐであり；
Ａ２９は、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＰｈｅであり；
Ａ３０は、Ａｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；
Ａ３１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ又はＣｈａであり；
Ａ３２は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｐｈｅ、Ｘ１−Ｐｈｅ又はＡｌａであり；
Ａ３３は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｂｕ、Ｌｙｓ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ３４は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ３５は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ａｉｂ、Ａｃｃ又はＤ−アミノ酸であり；
Ａ３６は、Ｌ若しくはＤ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であるか又は欠失され；
Ａ３７は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ａｄｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｕｎ、Ａｅｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（Ｒ１０））−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか又は欠失され；
Ａ３８は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃであるか又は欠失され；
Ａ３９は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃ、又はＡｕｎであるか又は欠失され；
Ｘ１は、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ及びハロからなる群より選択され；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ、又はＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−Ｚ０であり｛ここでＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ１２）炭化水素部分であり、Ｚ０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２である｝；
Ｘ３は、
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１２であり｛ここでＸ４は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり、ここでｆは、それぞれの出現につき独立して、１から２９までの整数である｝；
Ｒ２とＲ３のそれぞれは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、及びヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルからなる群より独立して選択される；又はＲ２とＲ３の一方は、
【００１３】
【化４】
【００１４】
（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｘ５、
【００１５】
【化５】
【００１６】
であり｛ここでＹは、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２であり；ｒは、０〜４であり；ｑは、０〜４であり；そしてＸ５は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、又はヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである｝；
ｅは、それぞれの出現につき独立して、１から４までの整数であり；
ｍは、それぞれの出現につき独立して、５から２４までの整数であり；
ｎは、それぞれの出現につき独立して、１から５までの整数であり；
Ｒ１０とＲ１１のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【００１７】
【化６】
【００１８】
であり；そして
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］の化合物［但し：
（ｉ）前記化合物は：
（Ｓｅｒ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７９）；
（Ｇｌｙ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８０）；又は
（Ｇｌｙ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８１）でなく；
（ｉｉ）Ａ７が、Ｕｒａ、Ｐａａ又はＰｔａであるとき、そのときＲ２とＲ３は欠失され；並びに
（ｉｉｉ）Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【００１９】
【化７】
【００２０】
であるとき、そのときＲ１１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］、又はその医薬的に許容される塩へ向けられる。
［００６０］
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａ１１がＴｈｒであり；Ａ１３がＴｈｒであり；Ａ１５がＡｓｐであり；Ａ１７がＳｅｒであり；Ａ１８がＳｅｒであり；Ａ２１がＧｌｕであり；Ａ２３がＧｌｎ又はＧｌｕであり；Ａ２７がＧｌｕであり；そしてＡ３１がＴｒｐである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ａ９がＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ又はＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａｃｃ又はＡｉｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａｃｃ又はＡｉｂであり；Ａ１９がＴｙｒであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；Ａ２４がＡｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；Ａ２５がＡｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；Ａ２８がＰｈｅであり；Ａ２９がＩｌｅ又はＡｃｃであり；Ａ３０がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；そしてＡ３３がＶａｌ又はＡｃｃである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ａ１０がＧｌｙであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ２２がＧｌｙ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２４がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２９がＩｌｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ３３がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３５がＡｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＧｌｙであり；そしてＡ３７がＧｌｙ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ｄ−Ａｌａであるか又は欠失される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ｘ４が、それぞれの出現につき−Ｃ（Ｏ）−であり；ｅが、それぞれの出現につき独立して１又は２であり；そしてＲ１がＯＨ又はＮＨ２である化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
直前の化合物の群による化合物の好ましい群は、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、
【００２５】
【化８】
【００２６】
【化９】
【００２７】
である化合物又はその医薬的に許容される塩である。
２つ前のパラグラフによる化合物中の化合物の別の好ましい群は、Ｒ１０が（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、又は
【００２８】
【化１０】
【００２９】
であり、Ｒ１１がＨである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ｒ１０が（Ｃ４〜Ｃ２０）アシル、（Ｃ４〜Ｃ２０）アルキルスルホニル、又は
【００３０】
【化１１】
【００３１】
である化合物又はその医薬的に許容される塩である。
４つ前のパラグラフによる化合物中の化合物の別の好ましい群は、Ａ８がＧｌｙ、Ｓｅｒ、又はＶａｌである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
［００６８］
直前の化合物の群の化合物の好ましい群は、Ａ８がＧｌｙ又はＳｅｒである化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００３３】
［００６９］
直前の化合物の群の好ましい化合物は、式：
【００３４】
【化１２】
【００３５】
【化１３】
【００３６】
【化１４】
【００３７】
【化１５】
【００３８】
【化１６】
【００３９】
【化１７】
【００４０】
【化１８】
【００４１】
【化１９】
【００４２】
【化２０】
【００４３】
【化２１】
【００４４】
【化２２】
【００４５】
【化２３】
【００４６】
【化２４】
【００４７】
【化２５】
【００４８】
【化２６】
【００４９】
【化２７】
【００５０】
【化２８】
【００５１】
【化２９】
【００５２】
【化３０】
【００５３】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７０］
２つ前のパラグラフに記載の化合物の群の別の好ましい化合物は、式：
【００５４】
【化３１】
【００５５】
【化３２】
【００５６】
【化３３】
【００５７】
【化３４】
【００５８】
【化３５】
【００５９】
【化３６】
【００６０】
【化３７】
【００６１】
【化３８】
【００６２】
【化３９】
【００６３】
【化４０】
【００６４】
【化４１】
【００６５】
【化４２】
【００６６】
【化４３】
【００６７】
【化４４】
【００６８】
【化４５】
【００６９】
【化４６】
【００７０】
【化４７】
【００７１】
【化４８】
【００７２】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７１］
２つ前のパラグラフに記載の化合物の群の好ましい化合物は、式：
【００７３】
【化４９】
【００７４】
【化５０】
【００７５】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７２］
２つ前のパラグラフに記載の化合物の群の好ましい化合物は、式：
【００７６】
【化５１】
【００７７】
【化５２】
【００７８】
【化５３】
【００７９】
による化合物又はその医薬的に許容される塩である。
［００７３］
より好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を特徴とし、前記化合物は：
【００８０】
【化５４】
【００８１】
【化５５】
【００８２】
又はその医薬的に許容される塩である。
［００７４］
なおより好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を特徴とし、前記化合物は：
【００８３】
【化５６】
【００８４】
又はその医薬的に許容される塩である。
さらになおより好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を特徴とし、前記化合物は：
【００８５】
【化５７】
【００８６】
又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面において特徴となるのは、式（Ｉ）よる化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。
【００８７】
本発明の別の側面において特徴となるのは、ＧＬＰ−１受容体からのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含んでなる。
【００８８】
本発明の別の側面において特徴となるのは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療の必要な被検者において治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含んでなる。好ましくは、前記疾患は、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である。
【００８９】
上記３つのパラグラフにおいて説明した側面のそれぞれの好ましい態様において、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００６０］〜［００６８］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩である。より好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、本明細書において具体的に開示される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。より好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００６９］〜［００７０］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。より好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００７１］〜［００７２］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。なおより好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００７３］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。なおより好ましくは、式（Ｉ）による前記化合物は、パラグラフ［００７４］に開示される化合物又はその医薬的に許容される塩の中から選択される。最も好ましい態様において、式（Ｉ）による前記化合物は、（Ｓｅｒ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６７）又はその医薬的に許容される塩である。
【００９０】
Ｎ末端のアミノ酸を例外として、本開示におけるアミノ酸のあらゆる略字（例、Ａｌａ）は、構造：−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−を表し、ここでＲは、アミノ酸の側鎖である（例、ＡｌａではＣＨ３）。Ｎ末端アミノ酸では、略字が（Ｒ２Ｒ３）−Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲはアミノ酸の側鎖であり、そしてＲ２とＲ３は上記に定義される通りであるが、但し、Ａ７がＵｒａ、Ｐａａ又はＰｔａであるとき、いずれの場合もＵｒａ、Ｐａａ及びＰｔａがここではｄｅｓ−アミノ酸とみなされるので、Ｒ２とＲ３は存在しない。
【００９１】
ある他のアミノ酸の略字は、本明細書において以下の意味で利用する：
Ａｂｕ α−アミノ酪酸；
Ａｄｏ １２−アミノドデカン酸；
Ａｅｃ 構造：
【００９２】
【化５８】
【００９３】
により表される、４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジン；
Ａｉｂ α−アミノイソ酪酸；
Ａｉｃ ２−アミノインダン−２−カルボン酸；
β−Ａｌａ β−アラニン；
Ａｍｐ ４−アミノ−フェニルアラニン；
Ａｕｎ １１−アミノウンデカン酸；
Ａｖａ ５−アミノ吉草酸；
Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン；
Ｇａｂａ γ−アミノ酪酸；
ｈＡｒｇ ホモアルギニン；
ＨＥＰＡ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジミル酢酸；
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸；
Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ Ｎ−メチル−アラニン；
Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ Ｎ−メチル−アスパラギン酸；
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ Ｎ−メチル−グルタミン酸；
Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｙ Ｎ−メチル−グリシン；
Ｎα−Ｍｅ−Ｈｉｓ Ｎ−メチル−ヒスチジン；
１−Ｎａｌ β−（１−ナフチル）アラニン；
２−Ｎａｌ β−（２−ナフチル）アラニン；
Ｎｌｅ ノルロイシン；
Ｏｒｎ オルニチン；
Ｐａａ ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリル酸；
３−Ｐａｌ β−（３−ピリジニル）アラニン；
４−Ｐａｌ β−（４−ピリジニル）アラニン；
Ｐｔａ （４−ピリジルチオ）酢酸；
Ｔｌｅ ｔｅｒｔ−ブチルグリシン；
Ｔｍａ−Ｈｉｓ Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン；
Ｔｂａ ｔｅｒｔ−ブチルアラニン；及び
Ｕｒａ ウロカニン酸。
【００９４】
Ａｃｃが意味するのは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ３ｃ）；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａ４ｃ）；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａ５ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ６ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸（Ａ７ｃ）；１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸（Ａ８ｃ）；及び１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸（Ａ９ｃ）の群より選択されるアミノ酸である。
【００９５】
用語、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４のヒドロキシ置換基を含有する部分を意味する。
用語ＣＯＸ５は、−Ｃ＝Ｏ・Ｘ５を表す。−Ｃ＝Ｏ・Ｘ５の例には、限定しないが、アセチル及びフェニルプロピオニルが含まれる。
【００９６】
Ｌｙｓ（Ｎε−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【００９７】
【化５９】
【００９８】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−アルキルスルホニル）が意味するものは、以下の構造：
【００９９】
【化６０】
【０１００】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−（２−（４−アルキル−１−ピペラジン）−アセチル））が意味するものは、以下の構造：
【０１０１】
【化６１】
【０１０２】
により表される。
Ａｓｐ（１−（４−アルキル−ピペラジン））が意味するものは、以下の構造：
【０１０３】
【化６２】
【０１０４】
により表される。
Ａｓｐ（１−アルキルアミノ）が意味するものは、以下の構造：
【０１０５】
【化６３】
【０１０６】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｅｃ−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【０１０７】
【化６４】
【０１０８】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−ａｃｅ−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【０１０９】
【化６５】
【０１１０】
により表される。
Ｓｅｒ（Ｏ−アルカノイル）が意味するものは、以下の構造：
【０１１１】
【化６６】
【０１１２】
により表される。
Ｌｙｓ（Ｎε−アルカノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−アルキルスルホニル）、Ｌｙｓ（Ｎε−（２−（４−アルキル−１−ピペラジン）−アセチル））、Ａｓｐ（１−（４−アルキル−ピペラジン））、Ａｓｐ（１−アルキルアミノ）、Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｅｃ−アルカノイル）、Ｌｙｓ（Ｎε−ａｃｅ−アルカノイル）、及びＳｅｒ（Ｏ−アルカノイル）に図示される構造における変数ｎは、１から３０までの整数である。
【０１１３】
本明細書に使用する他の略字の完全名は、以下の通りである：
Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル；
２ＢｒＺ ２−ブロモベンジルオキシカルボニル；
Ｂｚｌ ベンジル；
２ＣｌＺ ２−クロロベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＤＮＰ ２，４−ジニトロフェニル；
Ｆｍ ホルミル；
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル；
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＦ フッ化水素；
ＨＯＡｃ 酢酸；
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＯｃＨｅｘ Ｏ−シクロヘキシル；
ＰＡＭ樹脂 ４−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
Ｔｏｓ トシル；及び
Ｘａｎ キサンチル。
【０１１４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３０）炭化水素部分」には、アルキル、アルケニル、及びアルキニルが含まれ、アルケニル及びアルキニルの場合は、Ｃ２〜Ｃ３０がある。
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【０１１５】
本発明のペプチドは、本明細書において別のフォーマット、例えば（Ａ５ｃ８）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７４）により示され、天然の配列より置換されたアミノ酸を最初の括弧のセット内に置く（例えば、ｈＧＬＰ−１のＡｌａ８に対するＡ５ｃ８）。略字のＧＬＰ−１は、グルカゴン様ペプチド−１を意味し；ｈＧＬＰ−１は、ヒトグルカゴン様ペプチド−１を意味する。「ｈＧＬＰ−１」に続く括弧内の数字は、このペプチド中に存在するアミノ酸の番号を意味する。例えば、ｈＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）は、ヒトＧＬＰ−１のペプチド配列のアミノ酸７〜３６を意味する。ｈＧＬＰ−１（７−３７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７６）の配列は、Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, pp. 333-342 に収載されている。ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２中の「ＮＨ２」の表記は、このペプチドのＣ末端がアミド化していることを示す。ｈＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）は、Ｃ末端が遊離酸であることを意味する。ｈＧＬＰ−１（７−３８）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７７）において、３７及び３８位の残基は、それぞれＧｌｙ及びＡｒｇである。
【０１１６】
発明の詳細な説明
本発明のペプチドは、標準の固相ペプチド合成によって製造することができる。例えば、Stewart, J. M., et al.,「固相合成（Solid Phase Synthesis）」（ピアス・ケミカル社、第２版、1984年）を参照のこと。上記一般式の置換基Ｒ２及びＲ３は、当該技術分野で知られている標準法によってＮ末端アミノ酸の遊離アミンへ付加することができる。例えば、アルキル基（例、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル）は、還元アルキル化を使用して付加することができる。ヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１〜Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも還元アルキル化を使用して付加してよく、ここでは遊離ヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えばＣＯＥ１は、塩化メチレン中３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと完了樹脂を１時間混合することにより、遊離酸、例えばＥ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加することができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する（例、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸）ならば、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて実施すべきである。
【０１１７】
Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２（即ち、Ｚ０＝ＣＯＮＨ２）であるとき、ペプチドの合成は、ＢｏｃＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨより開始して、これをＭＢＨＡ樹脂へカップリングさせる。Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（即ち、Ｚ０＝ＣＯＯＨ）であるとき、ペプチドの合成は、ＢｏｃＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨより開始して、これをＰＡＭ樹脂へカップリングさせる。この特別な工程では、４モル当量のＢｏｃＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＨＢＴＵ及びＨＯＢｔと１０モル当量のＤＩＥＡを使用する。カップリング時間は、約８時間である。
【０１１８】
保護化アミノ酸、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−１−シクロヘキサン−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨ）は、以下のように合成した。１９．１ｇ（０．１３３モル）の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Acros Organics, Fisher Scientific, ペンシルヴェニア州ピッツバーグ）を２００ｍｌのジオキサンと１００ｍｌの水に溶かした。これへ６７ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、この溶液を氷水浴に冷やした。この溶液へ３２．０ｇ（０．１４７モル）の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジオキサンを減圧で除去し、残存する水溶液へ２００ｍｌの酢酸エチルを加えた。この混合物を氷水浴に冷やし、４Ｎ ＨＣｌを加えることによって、水層のｐＨを約３へ調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、水（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンにおいて再結晶させて、９．２ｇ（０．０３８６モル）の精製生成物（即ち、出発材料から２９％の収率）を得た。
【０１１９】
Ｂｏｃ−Ａ５ｃ−ＯＨは、Ｂｏｃ−Ａ６ｃ−ＯＨに類似したやり方で合成した。他の保護化Ａｃｃアミノ酸は、本明細書の教示により可能であるものに類似したやり方で当業者により製造することができる。
【０１２０】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、Ａｉｂ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ及び／又はＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨを含有する本発明のＧＬＰ−１類似体の合成において、カップリング時間は、これらの残基とそれらの直後にある残基について２時間である。他の場合、カップリング時間は、ほぼ５分である。（Ｔｍａ−Ｈｉｓ７）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７８）の合成では、４ｍｌ ＤＭＦ中ＨＢＴＵ（２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）を使用して、最終カップリング反応においてペプチド−樹脂のＮ末端遊離アミンと反応させる。カップリング時間は、約２時間である。
【０１２１】
上記一般式の置換基Ｒ２及びＲ３は、当該技術分野で知られている標準法によってＮ末端アミノ酸の遊離アミンへ付加することができる。例えば、アルキル基（例、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル）は、還元アルキル化を使用して付加することができる。ヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１〜Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも還元アルキル化を使用して付加してよく、ここでは遊離ヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えばＣＯＸ１は、塩化メチレン中３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと完了樹脂を約１時間混合することにより、遊離酸、例えばＸ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加することができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する（例、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸）ならば、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて実施すべきである。
【０１２２】
本発明の化合物について、ＧＬＰ−１に結合する化合物としての活性を以下の手順に従って試験することができる。
細胞培養：
ＧＬＰ−１受容体を発現するＲＩＮ ５Ｆラットインスリノーマ細胞（ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−２０５８，アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア州マナッサス）を、１０％胎仔ウシ血清を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養して、５％ ＣＯ２／９５％空気の加湿雰囲気において約３７℃で維持した。
【０１２３】
放射リガンド結合：
２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中のＲＩＮ細胞のＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ニューヨーク州ウェストベリ）（設定６，１５秒）でのホモジェナイゼーションにより放射リガンド結合試験用に膜を調製した。ホモジェネートを遠心分離（３９，０００ｇ／１０分）により２回洗浄し、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．１ｍｇ／ｍｌ バシトラシン（シグマケミカル、ミズーリ州セントルイス）、及び０．１％ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに最終ペレットを再懸濁させた。アッセイのために、アリコート（０．４ｍｌ）を、０．０５ｍｌの非標識競合試験ペプチドを含めるか含めずに、０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（〜２２００Ｃｉ／ミリモル、New England Nuclear，マサチューセッツ州ボストン）とともにインキュベートした。１００分間のインキュベーション（２５℃）の後で、０．５％ポリエチレンイミンに予浸しておいたＧＦ／Ｃフィルター（Brandel，メリーランド州ゲイサースブルグ）に通す迅速濾過によって、結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）を遊離のものから分離した。次いで、フィルターを５ｍｌアリコートの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌで３回洗浄し、フィルターに捕捉された結合放射活性をγ−スペクトリメトリー（Wallac LKB，メリーランド州ゲイサースブルグ）により計数した。［結合した全（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）］−［１０００ｎＭ ＧＬＰ−１（７−３６）（Bachem，カリフォルニア州トーレンス）の存在下に結合した（１２５Ｉ）ＧＬＰ−１（７−３６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７５）］として特異結合を定義した。
【０１２４】
本発明のペプチドは、医薬的に許容される塩の形態で提供することができる。そのような塩の例には、限定されないが、有機酸（例、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はパモ酸）、無機酸（例、塩酸、硫酸、又はリン酸）、及び高分子の酸（例、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）と形成されるものが含まれる。本発明のペプチドの塩を作製する典型的な方法は、当該技術分野でよく知られていて、塩交換の標準法により達成することができる。従って、本発明のペプチドのＴＦＡ塩（ＴＦＡ塩は、ＴＦＡ含有緩衝溶液で溶出させる分取用ＨＰＬＣを使用することによるペプチドの精製より生じる）は、このペプチドを少量の０．２５Ｎ酢酸水溶液に溶かすことによって、酢酸塩のような別の塩へ変換することができる。生じる溶液を半分取用ＨＰＬＣカラム（Zorbax，３００ ＳＢ，Ｃ−８）へ適用する。このカラムを（１）０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液で０．５時間、（２）０．２５Ｎ酢酸水溶液で０．５時間、そして（３）４ｍｌ／分の流速の線形勾配（３０分にわたり２０％〜１００％のＢ溶液）（Ａ溶液は０．２５Ｎ酢酸水溶液であり；Ｂ溶液はアセトニトリル／水（８０／２０）中０．２５Ｎ酢酸である）で溶出させる。ペプチドを含有する分画を採取して、凍結乾燥させる。
【０１２５】
当業者によく知られるように、ＧＬＰ−１の既知の使用と潜在的な使用は、多様で多岐にわたる（Todd, J. F., et al., Clinical Science, 1998, 95, pp. 325-329; 及び Todd, J. F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp. 533-536 を参照のこと）。従って、アゴニスト効果を誘発させる目的で本発明の化合物を投与すると、ＧＬＰ−１そのものと同じ効果及び使用をもたらすことができる。ＧＬＰ−１のこれらの多様な使用は、以下のように要約してよい：Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、神経変性疾患、腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺性浮腫、高血圧、及び、食物摂取の抑制が所望される障害の治療。アンタゴニスト効果を被検者より誘発させる本発明のＧＬＰ−１類似体は、以下を治療するために使用することができる：胃切除術又は小腸切除術に関連した低血糖症又は吸収不良症候群。
【０１２６】
故に、本発明には、その範囲内に、有効成分として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを医薬的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明の組成物中の有効成分の投与量は変動してよいが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与の経路、そして治療の期間に依存する。一般に、本発明の活性に有効な投与量は、１ｘ１０−７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１ｘ１０−４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これは、単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下注射、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路で投与してよく、それぞれの投与経路に適した剤形を提供するために医薬的に許容される担体とともに製剤化してよい。
【０１２８】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体とともに活性化合物を混合する。そのような剤形は、通常の実践のように、そのような希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。さらに、錠剤と丸剤は、腸溶コーティング剤とともに製造してよい。
【０１２９】
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で通常使用される、水のような不活性希釈液を含有する、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈液以外に、組成物には、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味剤、芳香剤、発芳香剤のようなアジュバントが含まれる場合がある。
【０１３０】
本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水性又は非水性溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水性溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はとうもろこし油のような植物油、ゼラチン、及び、オレイン酸エチルのような注射可能の有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それらはまた、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、組成物中へ滅菌剤を取り込むことによって、組成物に照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。それらはまた、滅菌水や他の無菌の注射可能な媒体に使用の直前に溶かすことができる無菌の固形組成物の形態で製造してよい。
【０１３１】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂又は坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る組成物である。
経鼻又は舌下投与用の組成物もまた、当該技術分野でよく知られた標準的な賦形剤とともに製造する。
【０１３２】
さらに、本発明の化合物は、以下の特許及び特許出願に記載されるような持続放出組成物において投与してよい。米国特許第５，６７２，６５９号は、生物活性剤及びポリエステルを含んでなる持続放出組成物を教示する。米国特許第５，５９５，７６０号は、生物活性剤をゲル化可能な形態で含んでなる持続放出組成物を教示する。１９９７年９月９日出願の米国特許出願第０８／９２９，３６３号は、生物活性剤及びキトサンを含んでなる、高分子の持続放出組成物を教示する。１９９６年１１月１日出願の米国特許出願第０８／７４０，７７８号は、生物活性剤及びシクロデキストリンを含んでなる持続放出組成物を教示する。１９９８年１月２９日出願の米国特許出願第０９／０１５，３９４号は、生物活性剤の吸収可能な持続放出組成物を教示する。１９９８年７月２３日出願の米国特許出願第０９／１２１，６５３号は、ペプチドのような治療薬剤を含んでなるミクロ粒子を水中油系法で作製する方法を教示する。１９９８年８月１０日出願の米国特許出願第０９／１３１，４７２号は、ペプチドのような治療薬剤とリン酸化ポリマーを含んでなる複合体を教示する。１９９８年１１月２日出願の米国特許出願第０９／１８４，４１３号は、ペプチドのような治療薬剤と重合不能ラクトンを担うポリマーを含んでなる複合体を教示する。上記の特許及び出願の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で言及される公表物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、いずれも参照により組み込まれる。
【０１３４】
合成：
以下の実施例は、本発明のペプチドを作製するための合成法について記載し、該方法は、ペプチド合成の当業者によく知られている。提供される場合、試薬の量は、概ね、０．２０ミリモルスケールで合成を行うために利用するものである。当業者には他の方法もよく知られているので、実施例は、例示の目的のために提供するのであって、本発明の範囲をいかなるやり方でも限定するものではない。
【０１３５】
側鎖保護がある／ない多種多様なアミノ酸がいくつかの市販供給源より入手可能である。例えば、以下のアミノ酸（括弧は、存在すれば、側鎖保護基を明示する）が、Bachem（カリフォルニア州トーランス）；Nova Biochem（カリフォルニア州ラホヤ）；Chem-Impex International（イリノイ州ウッドデール）；及び Synthetech（オレゴン州オールバニー）より入手可能である：Ｂｏｃ−Ａｄｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｕｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｖａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｎａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ。
【０１３６】
実施例１：（Ｓｅｒ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の合成
表題ペプチドは、加速Ｂｏｃ化学固相ペプチド合成を行うために改良したアプライド・バイオシステムズ（カリフォルニア州フォスターシティ）モデル４３０Ａペプチド合成機で合成することができる（Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992) を参照のこと）。０．９１ミリモル／ｇの置換部分がある４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Peninsula Laboratories, カリフォルニア州ベルモント）を使用してよい。Ｂｏｃアミノ酸（Bachem, カリフォルニア州トーランス；Nova Biochem, カリフォルニア州ラホヤ）を、例えば、以下の側鎖保護とともに使用してよい：Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣｌＺ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｍ）−ＯＨ。Ｂｏｃ基は、１００％ ＴＦＡ、２ｘ１分間の処理により除去する。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ミリモル）は、４ｍＬのＤＭＦにおいてＨＢＴＵ（２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）で予め活性化して、ペプチド−樹脂ＴＦＡ塩の中和に先立つことなくカップリングさせる。
【０１３７】
ペプチド鎖アセンブリーの最後に、樹脂を２０％メルカプトエタノール／１０％ ＤＩＥＡのＤＭＦ溶液で２ｘ３０分間処理して、Ｈｉｓ側鎖上のＤＮＰ基を外す。次いで、１００％ ＴＦＡ、２ｘ２分の処理によりＮ末端Ｂｏｃ基を外す。ＤＭＦ中１０％ ＤＩＥＡ（１ｘ１分）でのペプチド−樹脂の中和の後で、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％ ＤＭＦの溶液、２ｘ３０分間での処理によりＴｒｐの側鎖上のホルミル基を外す。次いで、このペプチド−樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧で乾燥させる。１ｍＬのアニソール及びジチオスレイトール（２４ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨＦにおいて０℃でほぼ７５分間ペプチド−樹脂を撹拌することによって、最終の切断を実施する。窒素のフローによってＨＦを除去してから、残渣をエーテル（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、４Ｎ ＨＯＡｃ（６ｘ１０ｍＬ）で抽出する。
【０１３８】
水性抽出液中のペプチド混合物は、逆相ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｃ１８カラム（Nest Group, マサチューセッツ州サウスバラ）を使用する逆相分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製する。１０ｍｌ／分の流速の線形勾配（１０５分にわたり２０％〜５０％のＢ溶液）（Ａ溶液＝０．１％ ＴＦＡ含有水；Ｂ溶液＝０．１％ ＴＦＡ含有アセトニトリル）でカラムを溶出させる。分画を採取して、分析用ＨＰＬＣで確認する。次いで、精製生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー質量分光計（ＭＳ（ＥＳ））の解析を使用して、最終生成物の分子量を確認することができる。
【０１３９】
実施例２〜７
以下のペプチドも、ペプチドアセンブリーの間に適切なアミノ酸を置換して、実施例１に説明した手順に従って合成することができる。
【０１４０】
実施例２：（Ａｂｕ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６８）
実施例３：（Ｖａｌ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６９）
実施例４：（β−Ａｌａ８,３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７０）
実施例５：（Ａｂｕ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７１）
実施例６：（Ｖａｌ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７２）
実施例７：（β−Ａｌａ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７３）
上記実施例のいずれも、ペプチドアセンブリーの間に出発材料を適宜置換して、上記に記載の手順に従って作製することができる。
【０１４１】
他の態様
上記の記載より、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができて、その精神及び範囲より逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修飾を行って，それを様々な使用及び条件へ適応させることができる。従って、他の態様も本発明の特許請求項内にある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａ７は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｕｒａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ａｍｐ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、ｄｅｓ−アミノ−Ｈｉｓであるか又は欠失され；
Ａ８は、Ａｂｕ、β−Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ又はＶａｌであり；
Ａ９は、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ又はＡｓｐであり；
Ａ１０は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；
Ａ１１は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１２は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ１３は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１４は、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ａ１５は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ１６は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＣｈａであり；
Ａ１７は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１８は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１９は、Ｔｙｒ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ａｃｃ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２０は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２１は、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり；
Ａ２２は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＡｉｂであり；
Ａ２３は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又はＧｌｕであり；
Ａ２４は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ又はＡｃｃであり；
Ａ２５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２６は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２７は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ又はＬｙｓであり；
Ａ２８は、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｘ１−Ｐｈｅ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ又はＴｒｐであり；
Ａ２９は、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＰｈｅであり；
Ａ３０は、Ａｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；
Ａ３１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ又はＣｈａであり；
Ａ３２は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｐｈｅ、Ｘ１−Ｐｈｅ又はＡｌａであり；
Ａ３３は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｂｕ、Ｌｙｓ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ３４は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ３５は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ａｉｂ、Ａｃｃ又はＤ−アミノ酸であり；
Ａ３６は、Ｌ若しくはＤ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であるか又は欠失され；
Ａ３７は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ａｄｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｕｎ、Ａｅｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（Ｒ１０））−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか又は欠失され；
Ａ３８は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃであるか又は欠失され；
Ａ３９は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃ、又はＡｕｎであるか又は欠失され；
Ｘ１は、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ及びハロからなる群より選択され；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ、又はＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−Ｚ０であり｛ここでＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ１２）炭化水素部分であり、Ｚ０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２である｝；
Ｘ３は、
【化２】
【化３】
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１２であり｛ここでＸ４は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり、ここでｆは、それぞれの出現につき独立して、１から２９までの整数である｝；
Ｒ２とＲ３のそれぞれは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、及びヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルからなる群より独立して選択される；又はＲ２とＲ３の一方は、
【化４】
（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｘ５、
【化５】
であり｛ここでＹは、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２であり；ｒは、０〜４であり；ｑは、０〜４であり；そしてＸ５は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、又はヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである｝；
ｅは、それぞれの出現につき独立して、１から４までの整数であり；
ｍは、それぞれの出現につき独立して、５から２４までの整数であり；
ｎは、それぞれの出現につき独立して、１から５までの整数であり；
Ｒ１０とＲ１１のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【化６】
であり；そして
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］の化合物［但し：
（ｉ）前記化合物は：
（Ｓｅｒ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７９）；
（Ｇｌｙ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８０）；又は
（Ｇｌｙ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８１）でなく；
（ｉｉ）Ａ７が、Ｕｒａ、Ｐａａ又はＰｔａであるとき、そのときＲ２とＲ３は欠失され；並びに
（ｉｉｉ）Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【化７】
であるとき、そのときＲ１１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１１がＴｈｒであり；Ａ１３がＴｈｒであり；Ａ１５がＡｓｐであり；Ａ１７がＳｅｒであり；Ａ１８がＳｅｒであり；Ａ２１がＧｌｕであり；Ａ２３がＧｌｎ又はＧｌｕであり；Ａ２７がＧｌｕであり；そしてＡ３１がＴｒｐである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ９がＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ又はＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａｃｃ又はＡｉｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａｃｃ又はＡｉｂであり；Ａ１９がＴｙｒであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；Ａ２４がＡｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；Ａ２５がＡｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；Ａ２８がＰｈｅであり；Ａ２９がＩｌｅ又はＡｃｃであり；Ａ３０がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；そしてＡ３３がＶａｌ又はＡｃｃである、請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ１０がＧｌｙであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ２２がＧｌｙ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２４がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２９がＩｌｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ３３がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３５がＡｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＧｌｙであり；そしてＡ３７がＧｌｙ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ｄ−Ａｌａであるか又は欠失される、請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ４が、それぞれの出現につき−Ｃ（Ｏ）−であり；ｅが、それぞれの出現につき独立して１又は２であり；そしてＲ１がＯＨ又はＮＨ２である、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、
【化８】
【化９】
である、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１０が（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、又は
【化１０】
であり、Ｒ１１がＨである、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１０が（Ｃ４〜Ｃ２０）アシル、（Ｃ４〜Ｃ２０）アルキルスルホニル、又は
【化１１】
である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ８がＧｌｙ、Ｓｅｒ、又はＶａｌである、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ８がＧｌｙ又はＳｅｒである、請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
による、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
による、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
である、請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
【化４４】
【化４５】
である、請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
【化４６】
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
【化４７】
である、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
【化４８】
である、請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
ＧＬＰ−１受容体からのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
前記疾患がＩ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａ７は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｕｒａ、Ｐａａ、Ｐｔａ、Ａｍｐ、Ｔｍａ−Ｈｉｓ、ｄｅｓ−アミノ−Ｈｉｓであるか又は欠失され；
Ａ８は、Ａｂｕ、β−Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ又はＶａｌであり；
Ａ９は、Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ又はＡｓｐであり；
Ａ１０は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；
Ａ１１は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１２は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ１３は、Ｔｈｒ又はＳｅｒであり；
Ａ１４は、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ａ１５は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ１６は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＣｈａであり；
Ａ１７は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１８は、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり；
Ａ１９は、Ｔｙｒ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ａｃｃ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２０は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ２１は、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり；
Ａ２２は、Ｇｌｙ、Ａｃｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ又はＡｉｂであり；
Ａ２３は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ又はＧｌｕであり；
Ａ２４は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ又はＡｃｃであり；
Ａ２５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ｔｌｅ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２６は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ２７は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ又はＬｙｓであり；
Ａ２８は、Ｐｈｅ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｘ１−Ｐｈｅ、Ａｉｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ又はＴｒｐであり；
Ａ２９は、Ｉｌｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｌａ又はＰｈｅであり；
Ａ３０は、Ａｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；
Ａ３１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ又はＣｈａであり；
Ａ３２は、Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｔｌｅ、Ｐｈｅ、Ｘ１−Ｐｈｅ又はＡｌａであり；
Ａ３３は、Ｖａｌ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｃｈａ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｂｕ、Ｌｙｓ又はＸ１−Ｐｈｅであり；
Ａ３４は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ３５は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、ＨＮ−ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ａｉｂ、Ａｃｃ又はＤ−アミノ酸であり；
Ａ３６は、Ｌ若しくはＤ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であるか又は欠失され；
Ａ３７は、Ｇｌｙ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｖａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ａｄｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｕｎ、Ａｅｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（Ｒ１０））−Ｃ（Ｏ）、Ｄ−アミノ酸であるか又は欠失され；
Ａ３８は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、Ｄ若しくはＬ−ｈＡｒｇ、Ｄ若しくはＬ−Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃであるか又は欠失され；
Ａ３９は、Ｄ若しくはＬ−Ｌｙｓ、Ｄ若しくはＬ−Ａｒｇ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）、Ａｖａ、Ａｄｏ、Ａｅｃ、又はＡｕｎであるか又は欠失され；
Ｘ１は、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ及びハロからなる群より選択され；
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルコキシ、又はＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−Ｚ０であり｛ここでＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ１２）炭化水素部分であり、Ｚ０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２である｝；
Ｘ３は、
【化２】
【化３】
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１２であり｛ここでＸ４は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−であり、ここでｆは、それぞれの出現につき独立して、１から２９までの整数である｝；
Ｒ２とＲ３のそれぞれは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、及びヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルからなる群より独立して選択される；又はＲ２とＲ３の一方は、
【化４】
（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｘ５、
【化５】
であり｛ここでＹは、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２であり；ｒは、０〜４であり；ｑは、０〜４であり；そしてＸ５は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、ヒドロキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、又はヒドロキシナフチル（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである｝；
ｅは、それぞれの出現につき独立して、１から４までの整数であり；
ｍは、それぞれの出現につき独立して、５から２４までの整数であり；
ｎは、それぞれの出現につき独立して、１から５までの整数であり；
Ｒ１０とＲ１１のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【化６】
であり；そして
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］の化合物［但し：
（ｉ）前記化合物は：
（Ｓｅｒ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７７９）；
（Ｇｌｙ８，Ａｉｂ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８０）；又は
（Ｇｌｙ８，β−Ａｌａ３５）ｈＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７８１）でなく；
（ｉｉ）Ａ７が、Ｕｒａ、Ｐａａ又はＰｔａであるとき、そのときＲ２とＲ３は欠失され；並びに
（ｉｉｉ）Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、−Ｃ（（ＮＨ）（ＮＨ２））又は
【化７】
であるとき、そのときＲ１１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルである］、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１１がＴｈｒであり；Ａ１３がＴｈｒであり；Ａ１５がＡｓｐであり；Ａ１７がＳｅｒであり；Ａ１８がＳｅｒであり；Ａ２１がＧｌｕであり；Ａ２３がＧｌｎ又はＧｌｕであり；Ａ２７がＧｌｕであり；そしてＡ３１がＴｒｐである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ９がＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ又はＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａｃｃ又はＡｉｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａｃｃ又はＡｉｂであり；Ａ１９がＴｙｒであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；Ａ２４がＡｌａ、Ａｉｂ又はＡｃｃであり；Ａ２５がＡｌａ、Ａｉｂ、Ａｃｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１））−Ｃ（Ｏ）又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｅ−Ｘ３）−Ｃ（Ｏ）であり；Ａ２８がＰｈｅであり；Ａ２９がＩｌｅ又はＡｃｃであり；Ａ３０がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａｃｃ又はＣｈａであり；そしてＡ３３がＶａｌ又はＡｃｃである、請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ１０がＧｌｙであり；Ａ１２がＰｈｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ１６がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ２０がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ２２がＧｌｙ、β−Ａｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２４がＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ２９がＩｌｅ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３２がＬｅｕ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＣｈａであり；Ａ３３がＶａｌ、Ａ６ｃ又はＡ５ｃであり；Ａ３５がＡｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ａ６ｃ、Ａ５ｃ又はＧｌｙであり；そしてＡ３７がＧｌｙ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、Ａｄｏ、Ｄ−Ａｌａであるか又は欠失される、請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ４が、それぞれの出現につき−Ｃ（Ｏ）−であり；ｅが、それぞれの出現につき独立して１又は２であり；そしてＲ１がＯＨ又はＮＨ２である、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、
【化８】
【化９】
である、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１０が（Ｃ１〜Ｃ３０）アシル、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキルスルホニル、又は
【化１０】
であり、Ｒ１１がＨである、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１０が（Ｃ４〜Ｃ２０）アシル、（Ｃ４〜Ｃ２０）アルキルスルホニル、又は
【化１１】
である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ８がＧｌｙ、Ｓｅｒ、又はＶａｌである、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ８がＧｌｙ又はＳｅｒである、請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
による、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
による、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
である、請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
【化４４】
【化４５】
である、請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
【化４６】
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
【化４７】
である、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
【化４８】
である、請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
ＧＬＰ−１受容体からのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
前記疾患がＩ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２４５７９（Ｐ２００７−５２４５７９Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０３５９４（Ｐ２００６−５０３５９４）
【出願日】平成１６年２月１７日（２００４．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００４４２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４３１５
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５００５１１６０４）ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１７日（２００４．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００４４２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４３１５
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５００５１１６０４）ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス (22)
【Ｆターム（参考）】
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