【課題】ＧＬＰ−１類似体を含むＧＬＰ−１化合物、および患者において代謝性疾患を治療する、インスリン発現を高める、およびインスリン分泌を促進するためにＧＬＰ−１化合物を使用する方法を提供する。
【解決手段】ＧＬＰ−１化合物を使用する方法は、有効量の組成物を投与する工程を包含する。このような方法は、たとえば糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、様々な脂質障害、肥満、心臓血管疾患および骨障害を治療するために使用できる。ＧＬＰ−１化合物は、特定のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１類似体を含み、この化合物はＧＬＰ−１活性を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ（配列番号１３）：
Ｘａａ_７−Ｘａａ_８−Ｘａａ_９−Ｘａａ_１０−Ｘａａ_１１−Ｘａａ_１２−Ｘａａ_１３−Ｘａａ_１４−Ｘａａ_１５−Ｘａａ_１６−Ｘａａ_１７−Ｘａａ_１８−Ｘａａ_１９−Ｘａａ_２０−Ｘａａ_２１−Ｘａａ_２２−Ｘａａ_２３−Ｘａａ_２４−Ｘａａ_２５−Ｘａａ_２６−Ｘａａ_２７−Ｘａａ_２８−Ｘａａ_２９−Ｘａａ_３０−Ｘａａ_３１−Ｘａａ_３２−Ｘａａ_３３−Ｘａａ_３４−Ｘａａ_３５−Ｘａａ_３６−Ｇｌｙ−Ｘａａ_３８−Ｘａａ_３９−Ｘａａ_４０−Ｘａａ_４１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１（式ＩＩＩ、配列番号１３）
［式中、
Ｒ_１は、ＯＲ_２またはＮＲ_２Ｒ_３であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであり；
７位のＸａａは、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、３−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジンまたはα−メチル−ヒスチジンであり；
８位のＸａａは、Ｇｌｙであり；
９位のＸａａは、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
１０位のＸａａは、ＧｌｙまたはＨｉｓであり；
１１位のＸａａは、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
１２位のＸａａは、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒであり；
１３位のＸａａは、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
１４位のＸａａは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
１５位のＸａａは、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
１６位のＸａａは、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ＴｒｐまたはＬｙｓであり；
１７位のＸａａは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
１８位のＸａａは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
１９位のＸａａは、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２０位のＸａａは、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２１位のＸａａは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２２位のＸａａは、２−アミノイソ酪酸であり；
２３位のＸａａは、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２４位のＸａａは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２５位のＸａａは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２６位のＸａａは、Ｌｙｓ、ホモリシン、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２７位のＸａａは、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２８位のＸａａは、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
２９位のＸａａは、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
３０位のＸａａは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、ホモリシン、オルニチン、４−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり；
３１位のＸａａは、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
３２位のＸａａは、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
３３位のＸａａは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
３４位のＸａａは、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＨｉｓであり；
３５位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
３６位のＸａａは、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＨｉｓであり；
３８位のＸａａは、Ｃｙｓであり；
３９位のＸａａは、Ａｌａであるか、または除かれており；
４０位のＸａａは、除かれており；
４１位のＸａａは、除かれており；
３９、４０または４１位のアミノ酸が除かれているとき、そのアミノ酸の下流の各々のアミノ酸も除かれていることを条件とする］
のアミノ酸配列を含むＧＬＰ−１類似体を含む、ＧＬＰ−１活性を有するＧＬＰ−１化合物。
【請求項２】
前記ＧＬＰ−１類似体が、配列番号１６または１７のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＧＬＰ−１化合物。
【請求項３】
前記ＧＬＰ−１類似体が、配列番号１８のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＧＬＰ−１化合物。
【請求項４】
水溶性ポリマーで共有結合によって改変されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１化合物。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリビニルアルコールから成る群より選択される、請求項４に記載のＧＬＰ−１化合物。
【請求項６】
前記ＧＬＰ−１類似体がペグ化されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１化合物。
【請求項７】
医薬的に許容される担体および有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
代謝性疾患を有する被験体を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１化合物または請求項７に記載の医薬組成物を含み、該代謝性疾患が、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、過敏性腸症候群、肥満および代謝症候群の群から選択される、組成物。
【請求項９】
被験体における冠疾患または脂質障害を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１化合物または請求項７に記載の医薬組成物を含み、該冠疾患または該脂質障害が、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症および心筋梗塞からなる群より選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１化合物または請求項７に記載の医薬組成物を含む、被験体を治療するための組成物であって、該組成物は、該被験体において、インスリン放出を刺激するか、血糖値を低下させるか、血漿インスリンレベルを上昇させるか、β細胞の量を増加させるか、満腹感を誘導するか、胃液の分泌を低下させるか、胃排出を遅延させるか、または胃の運動性を低下させるのに十分な量の該ＧＬＰ−１化合物を含む、組成物。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ】

【図２Ｇ】

【図２Ｈ】

【図２Ｉ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【公開番号】特開２０１２−１１６８６４（Ｐ２０１２−１１６８６４Ａ）
【公開日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２９６４４（Ｐ２０１２−２９６４４）
【出願日】平成２４年２月１４日（２０１２．２．１４）
【分割の表示】特願２００９−５０６８０６（Ｐ２００９−５０６８０６）の分割
【原出願日】平成１９年４月２０日（２００７．４．２０）
【出願人】（５００２０３７０９）アムジェン　インコーポレイテッド (76)
【Ｆターム（参考）】