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GLP−1化合物
説明

GLP−1化合物

【課題】GLP−1類似体を含むGLP−1化合物、および患者において代謝性疾患を治療する、インスリン発現を高める、およびインスリン分泌を促進するためにGLP−1化合物を使用する方法を提供する。
【解決手段】GLP−1化合物を使用する方法は、有効量の組成物を投与する工程を包含する。このような方法は、たとえば糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、様々な脂質障害、肥満、心臓血管疾患および骨障害を治療するために使用できる。GLP−1化合物は、特定のアミノ酸配列を含むGLP−1類似体を含み、この化合物はGLP−1活性を有する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式III(配列番号13):
Xaa−Xaa−Xaa−Xaa10−Xaa11−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Xaa28−Xaa29−Xaa30−Xaa31−Xaa32−Xaa33−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Gly−Xaa38−Xaa39−Xaa40−Xaa41−C(O)−R(式III、配列番号13)
[式中、
は、ORまたはNRであり;
およびRは、独立して水素または(C−C)アルキルであり;
7位のXaaは、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、3−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジンまたはα−メチル−ヒスチジンであり;
8位のXaaは、Glyであり;
9位のXaaは、Glu、AspまたはLysであり;
10位のXaaは、GlyまたはHisであり;
11位のXaaは、Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
12位のXaaは、His、Trp、PheまたはTyrであり;
13位のXaaは、ThrまたはGlyであり;
14位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
15位のXaaは、AspまたはGluであり;
16位のXaaは、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、TrpまたはLysであり;
17位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
18位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、Tyr、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
19位のXaaは、Tyr、Phe、Trp、Glu、Asp、Gln、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
20位のXaaは、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Met、Trp、Tyr、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
21位のXaaは、Glu、Asp、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
22位のXaaは、2−アミノイソ酪酸であり;
23位のXaaは、Gln、Asn、Arg、Glu、Asp、Lys、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
24位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Arg、Glu、Asp、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
25位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
26位のXaaは、Lys、ホモリシン、Arg、Gln、Glu、Asp、His、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
27位のXaaは、Leu、Glu、Asp、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
28位のXaaは、Phe、Trp、Asp、Glu、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
29位のXaaは、Ile、Leu、Val、Ala、Phe、Asp、Glu、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
30位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、ホモリシン、オルニチン、4−カルボキシ−フェニルアラニン、β−グルタミン酸、β−ホモグルタミン酸またはホモグルタミン酸であり;
31位のXaaは、Trp、Phe、Tyr、Glu、AspまたはLysであり;
32位のXaaは、Leu、Gly、Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
33位のXaaは、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、AspまたはLysであり;
34位のXaaは、Asn、Lys、Arg、Glu、AspまたはHisであり;
35位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
36位のXaaは、Gly、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisであり;
38位のXaaは、Cysであり;
39位のXaaは、Alaであるか、または除かれており;
40位のXaaは、除かれており;
41位のXaaは、除かれており;
39、40または41位のアミノ酸が除かれているとき、そのアミノ酸の下流の各々のアミノ酸も除かれていることを条件とする]
のアミノ酸配列を含むGLP−1類似体を含む、GLP−1活性を有するGLP−1化合物。
【請求項2】
前記GLP−1類似体が、配列番号16または17のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のGLP−1化合物。
【請求項3】
前記GLP−1類似体が、配列番号18のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のGLP−1化合物。
【請求項4】
水溶性ポリマーで共有結合によって改変されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のGLP−1化合物。
【請求項5】
前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、ポリ−(N−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリビニルアルコールから成る群より選択される、請求項4に記載のGLP−1化合物。
【請求項6】
前記GLP−1類似体がペグ化されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のGLP−1化合物。
【請求項7】
医薬的に許容される担体および有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載のGLP−1化合物を含有する医薬組成物。
【請求項8】
代謝性疾患を有する被験体を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項1〜6のいずれか一項に記載のGLP−1化合物または請求項7に記載の医薬組成物を含み、該代謝性疾患が、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、過敏性腸症候群、肥満および代謝症候群の群から選択される、組成物。
【請求項9】
被験体における冠疾患または脂質障害を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項1〜6のいずれか一項に記載のGLP−1化合物または請求項7に記載の医薬組成物を含み、該冠疾患または該脂質障害が、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症および心筋梗塞からなる群より選択される、組成物。
【請求項10】
請求項1〜6のいずれか一項に記載のGLP−1化合物または請求項7に記載の医薬組成物を含む、被験体を治療するための組成物であって、該組成物は、該被験体において、インスリン放出を刺激するか、血糖値を低下させるか、血漿インスリンレベルを上昇させるか、β細胞の量を増加させるか、満腹感を誘導するか、胃液の分泌を低下させるか、胃排出を遅延させるか、または胃の運動性を低下させるのに十分な量の該GLP−1化合物を含む、組成物。

【図1】
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【図2A】
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【図2B】
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【図2C】
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【図2D】
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【図2E】
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【図2F】
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【図2G】
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【図2H】
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【図2I】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【公開番号】特開2012−116864(P2012−116864A)
【公開日】平成24年6月21日(2012.6.21)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−29644(P2012−29644)
【出願日】平成24年2月14日(2012.2.14)
【分割の表示】特願2009−506806(P2009−506806)の分割
【原出願日】平成19年4月20日(2007.4.20)
【出願人】(500203709)アムジェン インコーポレイテッド (76)
【Fターム(参考)】