ＧＬＹＴ−１阻害剤としてのベンゾイル−テトラヒドロピリジン
本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、非芳香族複素環、又はＯＲ’であり；Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ’’であり；Ｒ’’は、低級アルキルであり；Ａｒは、フェニル（場合により、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳＯ２Ｒ’’で置換されている）であり；ｎは、０、１、又は２である］の化合物及び薬学的に活性な酸付加塩、並びに神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化５】
［式中、
Ｒ１は、非芳香族複素環、又はＯＲ’であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ’’であり；
Ｒ’’は、低級アルキルであり；
Ａｒは、フェニル（場合により、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳＯ２Ｒ’’で置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２である］
の化合物、及び薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、一般式Ｉの化合物、これらの化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物、並びに神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を有することが見出された。
【０００５】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神障害などの一時的な陽性症状、並びに感情鈍麻、注意障害及び引きこもりなどの持続性陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性で壊滅的な神経系疾病である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。数十年にわたり、ドーパミン作動系の遮断に関与する治療介入を導く「ドーパミン機能亢進」仮説に研究の焦点を当ててきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的なアプローチは、機能的転帰の最も多い前兆である陰性及び認知症状に十分対処していない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【０００６】
統合失調症の補完モデルは、１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連した薬剤（ケタミン）のような化合物によりグルタミン酸系を遮断することで生じる精神異常作用に基づき提案された。興味深いことに、健康な被験者において、ＰＣＰ−誘発精神異常発現作用は、認知機能障害と同様に陽性及び陰性症状を内包し、それ故に患者に統合失調症に非常に似た症状を呈する（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 and refs. herein）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットを低減したレベルで発現しているトランスジェニックマウスは、ＮＭＤＡレセプター活性を減じることで統合失調症のような行動をとるモデルを支持する、薬理学的に誘発された統合失調症のモデルにおいて観察されるのと同様の行動障害を示す（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００７】
グルタミン酸神経伝達は、特にＮＭＤＡレセプター活性において、ＮＭＤＡレセプターがシナプス可塑性及び記憶形成の閾値を開閉する段階的なスイッチとしての役割を果たすような、シナプス可塑性、学習及び記憶に重大な役割を果たしている（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰に発現しているトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性が強化され、優れた学習及び記憶能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【０００８】
従って、グルタミン酸の欠乏が統合失調症の病態生理に関与するならば、グルタミン酸の伝達を特にＮＭＤＡレセプターの活性化を介して増強することは、抗精神病及び認知増強の両方の効果を生むことを予見できるであろう。
【０００９】
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、ストリキニン感受性グリシンレセプターと結合して抑制性アミノ酸として働き、また、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター機能に対しグルタミン酸との重要なコアゴニストとして作用して興奮性活性に影響を及ぼす。グルタミン酸は活性に依存してシナプス終末から放出されるが、一方グリシンは明らかに一定のレベル以上で存在し、レセプターをそのグルタミン酸に対する反応に関して調節／制御するようである。
【００１０】
神経伝達物質のシナプス密度を制御する最も効果的な方法の一つは、シナプスにおいてその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、神経伝達物質を細胞外空間から取り除くことで、その細胞外寿命を制御し、これによりシナプス伝達の規模を調節する（Gainetdinov RR et a1, 2002, Trends in Pharm. Sci, 23(8): 367-373）。
【００１１】
グリシントランスポーターは、神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及びクロリドファミリーの一部を形成するが、シナプス後グリシン作動性作用の終了、並びにシナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みによる、細胞外グリシンの低濃度の保持において重要な役割を果たしている。
【００１２】
２つの異なるグリシントランスポーター遺伝子は、哺乳動物の脳からクローンされ（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これにより〜５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つのトランスポーターが生じる。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモータ使用から生じた４つのアイソフォームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。これらのアイソフォームの２つのみが、げっ歯類の脳に見出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の不均一性を呈する。２つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）は、げっ歯類の脳内に確認されている。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているのに対し、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は顕著なグリア分布を有し、ストリキニン感受性グリシンレセプターに相当するエリアのみではなく、そのエリアの外側（ＮＭＤＡレセプター機能の調節に関与していると仮定されている）にも見つかっている（Lopez- Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。したがって、ＮＭＤＡレセプター活性を高める１つの戦略は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターを阻害することにより、シナプスのＮＭＤＡレセプターの局所微小環境におけるグリシン濃度を上げることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730- 15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703）。
【００１３】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患及び精神神経疾患の処置に適している。関連する疾患状態の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）、重篤な大鬱病性障害のような精神病性気分障害、双極性障害を伴う急性躁病または鬱病のような精神障害を伴う気分障害、及び統合失調症を伴う気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobio1, 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson Ml, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、認知症（加齢に伴う認知症及びアルツハイマー型の老年性認知症を含む）のような認知障害、哺乳類（ヒトを含む）における記憶障害、注意欠陥障害、並びに疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００１４】
したがって、ＧｌｙＴ−１阻害によりＮＭＤＡレセプターの活性を増加させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害、又はアルツハイマー病のような認知過程が悪化する他の疾患を治療する薬剤につながり得る。
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害によるＮＭＤＡレセプターの活性化に関連する疾患を処置する医薬を製造するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が悪化する他の疾患などの疾病の抑制または予防における、式Ｉの化合物の使用である。
【００１６】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知機能障害、及びアルツハイマー病である。
【００１７】
更に、本発明は、全てのラセミ混合物、それらに対応する全てのエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【００１８】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。
【００１９】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「非芳香族複素環」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員複素環を意味する。好ましい環は、１−ピロリジン、１−ピペリジン、１−ピペラジン、又は１−モルホリンである。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられており、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３などである。
【００２３】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がモルホリンである化合物であり、例えば以下のものである：
４−［１−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン。
【００２５】
更に好ましいのは、Ｒ１が−Ｏ−低級アルキル（ハロゲンで置換されている）である化合物であり、その化合物は、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
である。
【００２６】
更に好ましいのは、Ｒ１が−Ｏ−低級アルキルである化合物であり、その化合物は、
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
である。
【００２７】
好ましい式Ｉの化合物は、更に、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである化合物であり、例えば以下の化合物である：
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン。
【００２８】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば下記の方法により調製でき、その方法は、
ａ）式
【化６】
の化合物を、式
【化７】
の化合物と、式ＩＩＩ−１の化合物についてはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下で、反応させて、
式
【化８】
［式中、ｈａｌは、塩素などのハロゲン原子であり、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］の化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００２９】
式Ｉの化合物は、ａ）を変形した方法及び以下のスキーム１に従って調製されてもよい。全ての出発物質は、文献に記載のように市販のものでも、又は当該技術において周知の方法により調製されたものでもよい。下記の略号が使用されている：
【００３０】
【化９】
【００３１】
一般式Ｉの化合物は、式ＩＩの４−アリール−置換−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を、式ＩＩＩ（Ａ：ＯＨ）の対応する酸とＴＢＴＵのような活性化剤の存在下で、又は式ＩＩＩ（Ａ：Ｃｌ）の対応する活性化した酸と、反応させて調製できる。式ＩＩＩの酸は、式ＩＶの酸を式Ｒ１Ｈの求核剤と反応させて調製できる。式ＩＩの４−アリール−置換−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン誘導体は、スキーム１に示すように、スズキ条件下で（Eastwood et al. tetrahedron Letters (2000), 41, (19),3705-3708）、ボロン酸エステルＶをＡｒＸとパラジウム触媒の存在下で反応させ、続いて保護基を開裂して調製できる。保護基は、典型的にはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００３２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理して、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００３３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、有益な薬理学的特性を備えている。詳細には、本発明の化合物がグリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
【００３４】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【００３５】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：Nutrient mixture F-12（Gibco life technologies）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５％（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg／ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies）
【００３６】
取込緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM （＋）Ｄ−グルコース。
Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Invitrogen Cat n°R758-07）細胞に、ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトさせた。
【００３７】
グリシン取込阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、哺乳動物の細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡをトランスフェクトしたもの）を、９６−ウエル培養プレートに、ハイグロマイシンなしで、完全Ｆ−１２培地中４０，０００細胞／ウエルの密度で接種した。２日目に、培地を吸引し、細胞を取込緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を（ｉ）潜在的競合物無し、（ｉｉ）１０mM 非放射性グリシン、（ｉｉｉ）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと２２℃で２０分間インキュベートした。潜在的阻害剤の濃度範囲を、５０％の効果（例えばＩＣ５０、５０％のグリシン取込みを阻害する競合物濃度）を生じる阻害剤の濃度を計算するためのデータを生成するのに使用した。次に［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci／mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含む溶液に直ちに加えた。プレートを、穏やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引して反応を止め、氷冷ＵＢで洗浄した（３回）。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、細胞中の放射能をシンチレーションカウンターを用いてカウントした。
【００３８】
好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１でのＩＣ５０（μM）を＜０．９で示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４１】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００４２】
更に、製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００４３】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００４４】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患、例えば、統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病の治療又は予防を含む適応症である。
【００４５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００４６】
錠剤の処方（湿式造粒）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００４７】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００４８】
カプセル剤の処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００４９】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００５０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００５１】
全ての出発物質は、文献に記載のように市販のものでも、又は当該技術において周知の方法により調製されたものでもよい。
【００５２】
実施例１
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノン
【００５３】
【化１０】
【００５４】
１ａ：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、混合物を２N ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００５５】
１ｂ：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド
トルエン中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（４．０ｇ、１６mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ２滴及びチオニルクロリド（５．７ml、７９．３mmol）を加えた。混合物を８０℃まで５０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥して、標記化合物（４．０ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【００５６】
１ｃ：（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ １ml中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド４０．６mg（０．１５mmol）、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（市販）２９mg（０．１８mmol）及びＮＥｔ３ ６２．５ul（０．４５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発した後、残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ／ＨＣＯＯＨ ３／５／２ １mlに取り、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ精製に付して、蒸発した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．１（ＭＨ＋、１００％）
【００５７】
実施例２
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロフェニル）メタノン
【００５８】
【化１１】
【００５９】
実施例１の合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド及び４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．１（ＭＨ＋、１００％）
【００６０】
実施例３
４−［１−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【００６１】
【化１２】
【００６２】
実施例１の合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド及び４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（CAS:460365-22-4）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６３】
実施例４
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００６４】
【化１３】
【００６５】
４ａ：２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸
水１００ml中の亜硫酸ナトリウム３３．５９ｇ（２６７mmol）の溶液を、２−クロロ−５−フルオロスルホニル−安息香酸２１．２ｇ（８９mmol）及び１０M ＮａＯＨ水溶液２６．６ml（２６７mmol）で０℃で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で酸性化し、水を減圧下で除去した。メタノールを加え、沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。メタノール及びジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物１５ｇ（７６．５％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６６】
４ｂ：２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール２０ml及び水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸１ｇ（４mmol）の混合物を、１０N ＮａＯＨでｐＨ＝９に処理し、その後ヨウ化メチル１．７ｇ（１２mmol）を加えた。混合物を、ＮａＯＨを時々加えてｐＨ＝９を維持しながら８０℃まで４８時間加熱した。全ての揮発物を除去した後、濃ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ精製に付して、生成物画分を蒸発した後、標記化合物３２３mg（３４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６７】
４ｃ：５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）安息香酸
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、ＮＥｔ３ ５ml中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ ０．６４mmol及び２，２，２−トリフルオロ−エタノール２５mlの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発して、残渣を得て、それをアセトニトリル／水勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６８】
４ｄ：４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド６ml中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS:286961-14-6）０．９７mmolの溶液に、炭酸カリウム２．９１mmol、ｐ−ブロモベンゾトリフルオリド１．０２mmol、及びジクロロ（１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体０．０６mmolを順次加えた。次に反応物を８０℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、ヘプタン）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（Ｍ−イソブチレン）
【００６９】
４ｅ：４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
ジクロロメタン２ml中の４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５２mmolの混合物を、トリフルオロ酢酸０．２mlで処理した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に濃縮し、水／ＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８．３（ＭＨ＋、１００％）
【００７０】
４ｆ：５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド０．７５ml中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸０．１７mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．１９mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８５５mmol及び４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン０．２０５mmolを順次加えた。次に反応物を室温で４５分間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン、酢酸エチル ０〜１００％）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．６（ＭＨ＋、１００％）
【００７１】
実施例５
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００７２】
【化１４】
【００７３】
５ａ：５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
モルホリン２ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例４、工程ｂ）１６３．８mg（０．７mmol）の混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。全ての揮発物を蒸発した後、残渣をメタノール／ギ酸 ３／１ ２mlに取り、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ精製に付して、生成物画分蒸発した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００７４】
５ｂ：（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸及び４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（ＭＨ＋、１００％）
【００７５】
実施例６
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
【００７６】
【化１５】
【００７７】
６ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
標記化合物を、実施例４、工程ｄ及びｅに記載の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモメチルスルホンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００７８】
６ｂ：［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸及び４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００７９】
実施例７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００８０】
【化１６】
【００８１】
７ａ：２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
実施例４、工程ｃの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びイソプロパノールから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００８２】
７ｂ：（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸及び４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）
【００８３】
実施例８
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００８４】
【化１７】
【００８５】
８ａ：２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
実施例４、工程ｃの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びシクロペンタノールから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．９（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００８６】
８ｂ：（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸及び４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．９（Ｍ＋、１００％）
【００８７】
実施例９
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
【００８８】
【化１８】
【００８９】
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸（CAS:845616-14-0）及び４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．１（ＭＨ＋、１００％）
【００９０】
実施例１０
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【００９１】
【化１９】
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（CAS:845616-03-7）及び４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．０（ＭＨ＋、１００％）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化５】
［式中、
Ｒ１は、非芳香族複素環、又はＯＲ’であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ’’であり；
Ｒ’’は、低級アルキルであり；
Ａｒは、フェニル（場合により、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳＯ２Ｒ’’で置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２である］
の化合物、及び薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、一般式Ｉの化合物、これらの化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物、並びに神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を有することが見出された。
【０００５】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神障害などの一時的な陽性症状、並びに感情鈍麻、注意障害及び引きこもりなどの持続性陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性で壊滅的な神経系疾病である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。数十年にわたり、ドーパミン作動系の遮断に関与する治療介入を導く「ドーパミン機能亢進」仮説に研究の焦点を当ててきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的なアプローチは、機能的転帰の最も多い前兆である陰性及び認知症状に十分対処していない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【０００６】
統合失調症の補完モデルは、１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連した薬剤（ケタミン）のような化合物によりグルタミン酸系を遮断することで生じる精神異常作用に基づき提案された。興味深いことに、健康な被験者において、ＰＣＰ−誘発精神異常発現作用は、認知機能障害と同様に陽性及び陰性症状を内包し、それ故に患者に統合失調症に非常に似た症状を呈する（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 and refs. herein）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットを低減したレベルで発現しているトランスジェニックマウスは、ＮＭＤＡレセプター活性を減じることで統合失調症のような行動をとるモデルを支持する、薬理学的に誘発された統合失調症のモデルにおいて観察されるのと同様の行動障害を示す（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００７】
グルタミン酸神経伝達は、特にＮＭＤＡレセプター活性において、ＮＭＤＡレセプターがシナプス可塑性及び記憶形成の閾値を開閉する段階的なスイッチとしての役割を果たすような、シナプス可塑性、学習及び記憶に重大な役割を果たしている（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰に発現しているトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性が強化され、優れた学習及び記憶能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【０００８】
従って、グルタミン酸の欠乏が統合失調症の病態生理に関与するならば、グルタミン酸の伝達を特にＮＭＤＡレセプターの活性化を介して増強することは、抗精神病及び認知増強の両方の効果を生むことを予見できるであろう。
【０００９】
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、ストリキニン感受性グリシンレセプターと結合して抑制性アミノ酸として働き、また、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター機能に対しグルタミン酸との重要なコアゴニストとして作用して興奮性活性に影響を及ぼす。グルタミン酸は活性に依存してシナプス終末から放出されるが、一方グリシンは明らかに一定のレベル以上で存在し、レセプターをそのグルタミン酸に対する反応に関して調節／制御するようである。
【００１０】
神経伝達物質のシナプス密度を制御する最も効果的な方法の一つは、シナプスにおいてその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、神経伝達物質を細胞外空間から取り除くことで、その細胞外寿命を制御し、これによりシナプス伝達の規模を調節する（Gainetdinov RR et a1, 2002, Trends in Pharm. Sci, 23(8): 367-373）。
【００１１】
グリシントランスポーターは、神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及びクロリドファミリーの一部を形成するが、シナプス後グリシン作動性作用の終了、並びにシナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みによる、細胞外グリシンの低濃度の保持において重要な役割を果たしている。
【００１２】
２つの異なるグリシントランスポーター遺伝子は、哺乳動物の脳からクローンされ（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これにより〜５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つのトランスポーターが生じる。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモータ使用から生じた４つのアイソフォームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。これらのアイソフォームの２つのみが、げっ歯類の脳に見出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の不均一性を呈する。２つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）は、げっ歯類の脳内に確認されている。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているのに対し、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は顕著なグリア分布を有し、ストリキニン感受性グリシンレセプターに相当するエリアのみではなく、そのエリアの外側（ＮＭＤＡレセプター機能の調節に関与していると仮定されている）にも見つかっている（Lopez- Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。したがって、ＮＭＤＡレセプター活性を高める１つの戦略は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターを阻害することにより、シナプスのＮＭＤＡレセプターの局所微小環境におけるグリシン濃度を上げることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730- 15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703）。
【００１３】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患及び精神神経疾患の処置に適している。関連する疾患状態の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）、重篤な大鬱病性障害のような精神病性気分障害、双極性障害を伴う急性躁病または鬱病のような精神障害を伴う気分障害、及び統合失調症を伴う気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobio1, 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson Ml, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、認知症（加齢に伴う認知症及びアルツハイマー型の老年性認知症を含む）のような認知障害、哺乳類（ヒトを含む）における記憶障害、注意欠陥障害、並びに疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００１４】
したがって、ＧｌｙＴ−１阻害によりＮＭＤＡレセプターの活性を増加させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害、又はアルツハイマー病のような認知過程が悪化する他の疾患を治療する薬剤につながり得る。
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害によるＮＭＤＡレセプターの活性化に関連する疾患を処置する医薬を製造するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が悪化する他の疾患などの疾病の抑制または予防における、式Ｉの化合物の使用である。
【００１６】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知機能障害、及びアルツハイマー病である。
【００１７】
更に、本発明は、全てのラセミ混合物、それらに対応する全てのエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
【００１８】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。
【００１９】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「非芳香族複素環」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員複素環を意味する。好ましい環は、１−ピロリジン、１−ピペリジン、１−ピペラジン、又は１−モルホリンである。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられており、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３などである。
【００２３】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がモルホリンである化合物であり、例えば以下のものである：
４−［１−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン。
【００２５】
更に好ましいのは、Ｒ１が−Ｏ−低級アルキル（ハロゲンで置換されている）である化合物であり、その化合物は、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
である。
【００２６】
更に好ましいのは、Ｒ１が−Ｏ−低級アルキルである化合物であり、その化合物は、
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
である。
【００２７】
好ましい式Ｉの化合物は、更に、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである化合物であり、例えば以下の化合物である：
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン。
【００２８】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば下記の方法により調製でき、その方法は、
ａ）式
【化６】
の化合物を、式
【化７】
の化合物と、式ＩＩＩ−１の化合物についてはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下で、反応させて、
式
【化８】
［式中、ｈａｌは、塩素などのハロゲン原子であり、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］の化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００２９】
式Ｉの化合物は、ａ）を変形した方法及び以下のスキーム１に従って調製されてもよい。全ての出発物質は、文献に記載のように市販のものでも、又は当該技術において周知の方法により調製されたものでもよい。下記の略号が使用されている：
【００３０】
【化９】
【００３１】
一般式Ｉの化合物は、式ＩＩの４−アリール−置換−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン誘導体を、式ＩＩＩ（Ａ：ＯＨ）の対応する酸とＴＢＴＵのような活性化剤の存在下で、又は式ＩＩＩ（Ａ：Ｃｌ）の対応する活性化した酸と、反応させて調製できる。式ＩＩＩの酸は、式ＩＶの酸を式Ｒ１Ｈの求核剤と反応させて調製できる。式ＩＩの４−アリール−置換−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン誘導体は、スキーム１に示すように、スズキ条件下で（Eastwood et al. tetrahedron Letters (2000), 41, (19),3705-3708）、ボロン酸エステルＶをＡｒＸとパラジウム触媒の存在下で反応させ、続いて保護基を開裂して調製できる。保護基は、典型的にはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００３２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理して、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００３３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、有益な薬理学的特性を備えている。詳細には、本発明の化合物がグリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
【００３４】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【００３５】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：Nutrient mixture F-12（Gibco life technologies）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５％（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg／ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies）
【００３６】
取込緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM （＋）Ｄ−グルコース。
Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Invitrogen Cat n°R758-07）細胞に、ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトさせた。
【００３７】
グリシン取込阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、哺乳動物の細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡをトランスフェクトしたもの）を、９６−ウエル培養プレートに、ハイグロマイシンなしで、完全Ｆ−１２培地中４０，０００細胞／ウエルの密度で接種した。２日目に、培地を吸引し、細胞を取込緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を（ｉ）潜在的競合物無し、（ｉｉ）１０mM 非放射性グリシン、（ｉｉｉ）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと２２℃で２０分間インキュベートした。潜在的阻害剤の濃度範囲を、５０％の効果（例えばＩＣ５０、５０％のグリシン取込みを阻害する競合物濃度）を生じる阻害剤の濃度を計算するためのデータを生成するのに使用した。次に［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci／mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含む溶液に直ちに加えた。プレートを、穏やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引して反応を止め、氷冷ＵＢで洗浄した（３回）。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、細胞中の放射能をシンチレーションカウンターを用いてカウントした。
【００３８】
好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１でのＩＣ５０（μM）を＜０．９で示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４１】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００４２】
更に、製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００４３】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００４４】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患、例えば、統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病の治療又は予防を含む適応症である。
【００４５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００４６】
錠剤の処方（湿式造粒）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００４７】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００４８】
カプセル剤の処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００４９】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００５０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００５１】
全ての出発物質は、文献に記載のように市販のものでも、又は当該技術において周知の方法により調製されたものでもよい。
【００５２】
実施例１
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノン
【００５３】
【化１０】
【００５４】
１ａ：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、混合物を２N ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００５５】
１ｂ：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド
トルエン中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（４．０ｇ、１６mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ２滴及びチオニルクロリド（５．７ml、７９．３mmol）を加えた。混合物を８０℃まで５０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥して、標記化合物（４．０ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【００５６】
１ｃ：（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノン
ＤＣＭ １ml中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド４０．６mg（０．１５mmol）、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（市販）２９mg（０．１８mmol）及びＮＥｔ３ ６２．５ul（０．４５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発した後、残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ／ＨＣＯＯＨ ３／５／２ １mlに取り、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ精製に付して、蒸発した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．１（ＭＨ＋、１００％）
【００５７】
実施例２
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロフェニル）メタノン
【００５８】
【化１１】
【００５９】
実施例１の合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド及び４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．１（ＭＨ＋、１００％）
【００６０】
実施例３
４−［１−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【００６１】
【化１２】
【００６２】
実施例１の合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド及び４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（CAS:460365-22-4）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６３】
実施例４
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００６４】
【化１３】
【００６５】
４ａ：２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸
水１００ml中の亜硫酸ナトリウム３３．５９ｇ（２６７mmol）の溶液を、２−クロロ−５−フルオロスルホニル−安息香酸２１．２ｇ（８９mmol）及び１０M ＮａＯＨ水溶液２６．６ml（２６７mmol）で０℃で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で酸性化し、水を減圧下で除去した。メタノールを加え、沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。メタノール及びジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物１５ｇ（７６．５％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６６】
４ｂ：２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール２０ml及び水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸１ｇ（４mmol）の混合物を、１０N ＮａＯＨでｐＨ＝９に処理し、その後ヨウ化メチル１．７ｇ（１２mmol）を加えた。混合物を、ＮａＯＨを時々加えてｐＨ＝９を維持しながら８０℃まで４８時間加熱した。全ての揮発物を除去した後、濃ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ精製に付して、生成物画分を蒸発した後、標記化合物３２３mg（３４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６７】
４ｃ：５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）安息香酸
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、ＮＥｔ３ ５ml中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ ０．６４mmol及び２，２，２−トリフルオロ−エタノール２５mlの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発して、残渣を得て、それをアセトニトリル／水勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００６８】
４ｄ：４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド６ml中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS:286961-14-6）０．９７mmolの溶液に、炭酸カリウム２．９１mmol、ｐ−ブロモベンゾトリフルオリド１．０２mmol、及びジクロロ（１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体０．０６mmolを順次加えた。次に反応物を８０℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、ヘプタン）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（Ｍ−イソブチレン）
【００６９】
４ｅ：４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
ジクロロメタン２ml中の４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５２mmolの混合物を、トリフルオロ酢酸０．２mlで処理した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に濃縮し、水／ＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８．３（ＭＨ＋、１００％）
【００７０】
４ｆ：５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド０．７５ml中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸０．１７mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．１９mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８５５mmol及び４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン０．２０５mmolを順次加えた。次に反応物を室温で４５分間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン、酢酸エチル ０〜１００％）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．６（ＭＨ＋、１００％）
【００７１】
実施例５
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００７２】
【化１４】
【００７３】
５ａ：５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
モルホリン２ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例４、工程ｂ）１６３．８mg（０．７mmol）の混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。全ての揮発物を蒸発した後、残渣をメタノール／ギ酸 ３／１ ２mlに取り、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ精製に付して、生成物画分蒸発した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００７４】
５ｂ：（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸及び４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（ＭＨ＋、１００％）
【００７５】
実施例６
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
【００７６】
【化１５】
【００７７】
６ａ：４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
標記化合物を、実施例４、工程ｄ及びｅに記載の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモメチルスルホンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００７８】
６ｂ：［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸及び４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００７９】
実施例７
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００８０】
【化１６】
【００８１】
７ａ：２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
実施例４、工程ｃの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びイソプロパノールから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００８２】
７ｂ：（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸及び４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）
【００８３】
実施例８
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【００８４】
【化１７】
【００８５】
８ａ：２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
実施例４、工程ｃの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びシクロペンタノールから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．９（Ｍ−Ｈ、１００％）
【００８６】
８ｂ：（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸及び４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．９（Ｍ＋、１００％）
【００８７】
実施例９
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
【００８８】
【化１８】
【００８９】
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸（CAS:845616-14-0）及び４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．１（ＭＨ＋、１００％）
【００９０】
実施例１０
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【００９１】
【化１９】
実施例４、工程ｆの合成について記載の手順に従って、標記化合物を２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（CAS:845616-03-7）及び４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．０（ＭＨ＋、１００％）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
［式中、
Ｒ１は、非芳香族複素環、又はＯＲ’であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ’’であり；
Ｒ’’は、低級アルキルであり；
Ａｒは、フェニル（場合により、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳＯ２Ｒ’’で置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２である］
の化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、モルホリンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、４−［１−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル、（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｏ−低級アルキル（ハロゲンで置換されている）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｏ−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリルである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ａ）式
【化２】
の化合物を、式
【化３】
の化合物と、式ＩＩＩ−１の化合物については活性化剤の存在下で、反応させて、
式
【化４】
［式中、ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］の化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１に定義された式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載した方法又は同等の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の１個以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病を処置するための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
一般式
【化１】
［式中、
Ｒ１は、非芳香族複素環、又はＯＲ’であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ’’であり；
Ｒ’’は、低級アルキルであり；
Ａｒは、フェニル（場合により、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳＯ２Ｒ’’で置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２である］
の化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、モルホリンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、４−［１−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル、（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｏ−低級アルキル（ハロゲンで置換されている）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｏ−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリルである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン、又は
［４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ａ）式
【化２】
の化合物を、式
【化３】
の化合物と、式ＩＩＩ−１の化合物については活性化剤の存在下で、反応させて、
式
【化４】
［式中、ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］の化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１に定義された式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載した方法又は同等の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の１個以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病を処置するための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２００８−５２６７９４（Ｐ２００８−５２６７９４Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４９８２２（Ｐ２００７−５４９８２２）
【出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１４０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７２４３２
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１４０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７２４３２
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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