説明

GPR119調節因子としてのL−(ピペリジン−4−イル)−ピラゾール誘導体

Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する式Iの化合物、および動物における、Gタンパク質共役受容体GPR119の調節と関連付けられる疾患の治療のためのその使用が本明細書に記載される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iを有する化合物
【化1】

[式中、
Xは、
【化2】

であり、
Yは、O、CH(R)、またはNRであり、
Zは、−C(O)−O−R、またはC〜Cアルキル、CF、ハロゲン、シアノ、C〜Cシクロアルキル、もしくはシクロアルキル部分の1個の炭素原子がメチルもしくはエチルで任意選択により置換されていてもよいC〜Cシクロアルキルで置換されているピリミジンであり、
mは、1、2または3であり、
nは、0、1または2であり、
は、水素、C〜Cアルキル、またはC〜Cシクロアルキルであり、
2aは、水素、フルオロ、またはC〜Cアルキルであり、
2bは、水素またはフルオロであり、但し、R2aがC〜Cアルキルであるとき、R2bは水素であり、
各Rは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシ、−SO−R、−P(O)(OR)(OR)、−C(O)−NR、−N(CH)−CO−O−(C〜C)アルキル、−NH−CO−O−(C〜C)アルキル、−NH−CO−(C〜C)アルキル、−N(CH)−CO−(C〜C)アルキル、−NH−(CH−OH、ならびに酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員ヘテロアリール基からなる群から個別に選択され、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよく、
4aは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cハロアルキル、またはハロゲンであり、前記アルキルは、ヒドロキシルまたはC〜Cアルコキシで置換されていてもよく、
4bは、水素、C〜Cアルキル、−CH−C〜Cハロアルキル、−C〜Cアルキル−OH、または−CH−C〜Cアルコキシであり、
は水素であり、またはRが水素であるとき、その場合Rは水素またはC〜Cアルキルであり、
は、C〜CアルキルまたはC〜Cシクロアルキルであり、前記シクロアルキル部分の1個の炭素原子は、メチルまたはエチルで任意選択により置換されていてもよく、
は、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、NH、または−(CH−OHを示し、
は、水素またはC〜Cアルキルを示し、
は、水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、−(CH−OH、−(CH−O−CH、−(CH−OH、−(CH−O−CH、3−オキセタニル、または3−ヒドロキシシクロブチルを示し、
またはRが−C(O)−NRであるとき、RおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成することができる]
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項2】
Xが
【化3】

であり、
YがOであり、
mが1または2であり、
Zが−C(O)−O−Rであり、
が水素であり、
2aが水素であり、
2bが水素であり、
各Rが、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CF、OCF、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、SO−R、−P(O)(OR)(OR)、−CO−NR、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Xが
【化4】

であり、
YがOであり、
mが1または2であり、
Zが−C(O)−O−Rであり、
が水素であり、
2aがフルオロであり、
2bが水素であり、
各Rが、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CF、OCF、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、SO−R、−P(O)(OR)(OR)、−CO−NR、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
各Rが、独立に、フルオロ、メチル、シアノ、−C(O)NR、−SO−R、テトラゾール、ピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
各Rが、独立に、フルオロ、メチル、シアノ、−C(O)NR、−SO−R
【化5】

であり、
4aおよびR4bが、それぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルキル−OHである、
請求項1、2または4に記載の化合物。
【請求項6】
Xが
【化6】

であり、
YがOまたはNHであり、
Zが−C(O)−O−Rであり、
nが0または1であり、
が水素であり、
2aが水素であり
2bが水素であり、
が、存在する場合、C〜Cアルキル、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
Xが
【化7】

であり、
YがOまたはNHであり、
Zが−C(O)−O−Rであり、
nが0または1であり、
が水素であり、
2aがフルオロであり、
2bが水素であり、
が、存在する場合、C〜Cアルキル、または酸素および窒素からそれぞれ独立に選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよく、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
がイソプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
以下の化合物
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−3−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイルフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメトキシホスホリル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;または
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された、治療有効量で存在する請求項1から9のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項11】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
【請求項12】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、イミプリタピド、R56918(CAS番号403987)、CAS番号913541−47−6、ロルカセリン、セチリスタット、PYY3−36、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)、およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンQ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン3、エキセンディン4、トロダスケミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項14】
有効量の請求項1から9のいずれかに記載の化合物の、その必要がある患者への投与を含む、糖尿病の治療方法。
【請求項15】
治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与するステップを含む、代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療方法。
【請求項16】
高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年性非定型糖尿病(YOAD)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(たとえば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームX、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管コンプライアンスの障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態の治療方法であって、有効量の請求項1から9のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項17】
代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療方法であって、そのような治療の必要がある患者に、
(i)請求項12に記載の第一の組成物、および
(ii)抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤と少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む第二の組成物
を含む2種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項18】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が同時に投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が逐次的に、任意の順序で投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する疾患、状態、または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から9に記載の化合物の使用。
【請求項21】
糖尿病または前記糖尿病に付随する病的状態を治療するための医薬の調製における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2012−528847(P2012−528847A)
【公表日】平成24年11月15日(2012.11.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−513706(P2012−513706)
【出願日】平成22年5月27日(2010.5.27)
【国際出願番号】PCT/IB2010/052377
【国際公開番号】WO2010/140092
【国際公開日】平成22年12月9日(2010.12.9)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】