説明

GSK−3阻害剤としてのピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン

本発明は、式(I)の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグと、前記化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩(式中、R、RおよびRは、本明細書中で定義する通りである);それらの医薬製剤;ならびに、とりわけ、双極性障害、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、統合失調症、うつ病、脱毛症、および癌などの状態、疾患、および症状の治療におけるそれらの使用を提供する。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ−2(cdk−2)、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ−5(cdk−5)、およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK−3)の阻害剤である置換ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オンに関する。そのようなものとして、それらは、とりわけ、双極性障害、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、統合失調症、うつ病、脱毛症、および癌などの状態、疾患、および症状の治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
セリン/スレオニンキナーゼcdk−2は、正常な細胞周期に不可欠であり、多くの腫瘍学的障害の一般的特徴である異常な細胞周期によって生じる障害において重要な役割を果たしている。したがって、cdk−2の阻害剤は、様々なタイプの癌および異常な細胞増殖に関係している他の疾患または状態の治療に有用である。例えば、Meijer、他、Pharmacol.and Therapeutics、82(2〜3)、279〜284(1999)、Sausville、他、Pharmacol.and Therapeutics、82(2〜3)、285〜292(1999)を参照されたい。セリン/スオニンキナーゼcdk−5は、その補助因子p25、またはより長い補助因子p35と共に、神経変性障害と関係付けられてきたため、cdk−5の阻害剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、およびハンチントン病などの障害の治療に有用である。cdk−5阻害剤を用いるこのような神経変性障害の治療は、cdk−5が、タウタンパク質、およびスレオニン75におけるドーパミン−サイクリックAMP調節リンタンパク質(DARPP−32)のリン酸化に関与していることから、ドーパミン作動性伝達において役割を果たしていると指摘されているという知見によって支持されている。
【0003】
2種類のアイソフォーム、GSK−3αおよびGSK−3βが同定されているプロリン指向性セリン/スレオニンキナーゼであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK−3)は、グリコーゲン合成の律速酵素であるグリコーゲン合成酵素(GS)をリン酸化する。例えば、Embi、他、Eur.J.Biochem.、107、519〜527(1980)を参照されたい。GSK−3αとGSK−3βは共に、体内で高度に発現される。例えば、Woodgett、他、EMBO、9、2431〜2438(1990)およびLoy、他、J.Peptide Res.、54、85〜91(1999)を参照されたい。GSの他に、多くの代謝タンパク質、シグナル伝達タンパク質、および構造タンパク質を含む多くの他のGSK−3基質が同定されている。GSK−3によって調節される多くのシグナル伝達タンパク質の中でも、活性化タンパク質−1;サイクリックAMP応答配列結合タンパク質(CREB);活性化T細胞の核因子(NF);熱ショック因子−1;β−カテニン;c−Jun;c−Myc;c−Myb;およびNF−κBを含む多くの転写因子が注目に値する。例えば、C.A.Grimes、他、Prog.Neurobiol.、65、391〜426(2001)、H.Eldar−Finkelman、Trends in Molecular Medicine、8、126〜132(2002)、およびP.Cohen、他、Nature、2、1〜8(2001)を参照されたい。したがって、GSK−3の活性を標的にすることは、多くの異なる病理および状態、例えば、アルツハイマー病(A.Castro、他、Exp.Opin.Ther.Pat.、10、1519〜1527(2000));喘息(P.J.Barnes、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.、42、81〜98(2002));癌(Beals、他、Science、275、1930〜1933(1997)、L.Kim、他、Curr.Opin.Genet.Dev.、10、508〜514(2000)、およびQ.Eastman、他、Curr.Opin.Cell Biol.、11,233(1999));糖尿病およびその関連後遺症、例えば、X症候群および肥満症(S.E.Nikoulina、他、Diabetes、51、2190〜2198(2002)、Orena、他、JBC、15765〜15772(2000)、およびSummers、他、J.Biol.Chem.、274、17934〜17940(1999));脱毛症(S.E.Millar、他、Dev.Biol.、207、133〜149(1999)およびE.Fuchs、他、Dev.Cell、1、13〜25(2001));炎症(P.Cohen、Eur.J.Biochem.、268、5001〜5010(2001));うつ病などの気分障害(A.Adnan、他、Chem.Rev.、101、2527〜2540(2001)およびR.S.B.Williams、他、Trends Phamacol.Sci.、21、61〜64(2000));神経細胞死および脳卒中(D.A.E.Cross、他、J.Neurochem.、77、94〜102(2001)およびC.Sasaki、他、Neurol.Res.、23、588〜592(2001));双極性障害(Klein、他、PNAS、93、8455〜8459(1996));骨格筋萎縮症(G.J.Brunn、他、Science、277、99〜101(1997)、R.E.Rhoads、J.Biol.Chem.、274、30337〜30340(1999)、V.R.Dharmesh、他、Am.J.Physiol.Cell Physiol.283、C545〜551(2002)、およびK.Baar、他、A.J.Physiol.、276、C120〜C127(1999));精子の運動性低下(Vijayaraghavan、他、Biol.Reproduction、54、709〜718(1996));および心臓保護(C.Badorff、他、J.Clin.Invest.、109、373〜381(2002)、S.Haq、他、J.Cell Biol.、151、117〜129(2000)、およびH.Tong、他、Circulation Res.、90、377〜379(2002))の治療において顕著な治療への可能性を有する。
【発明の開示】
【0004】
本発明は、式(I)の化合物、
【0005】
【化1】

それらの立体異性体およびプロドラッグと、化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩(式中、R、RおよびRは、本明細書中で定義する通りである);それらの医薬製剤;ならびに、とりわけ、双極性障害、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、統合失調症、うつ病、脱毛症、および癌などの状態、疾患、および症状の治療におけるそれらの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0006】
本発明は、式(I)の化合物、
【0007】
【化2】

それらの立体異性体およびプロドラッグと、化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩に関し、式中、
およびRは、独立して、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C11)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C11)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよく、ここで、
およびRは、独立して、水素;1〜3個のハロゲン;−OHで置換されていてもよいアリール;アリールで置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;または−(C〜C11)シクロアルキルであるが、
ただし、Rが、下式であり(Xは、水素、−CH、−OCH、Cl、Br、または−NOである)、
【0008】
【化3】

が下式である場合、
【0009】
【化4】

は、水素ではない。
【0010】
式(I)の化合物の一般的に好ましいサブグループは、
が、−(C〜C)アルキルまたは−(C〜C)シクロアルキルであり、
が、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよい化合物を含む。
【0011】
式(I)の化合物の別の一般的に好ましいサブグループは、
が、−(C〜C)アルキルまたは−(C〜C)シクロアルキルであり、
が、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素であり、
各々のRまたはRは、独立して、1〜6個の(A)ClまたはFl;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(E)−CN;(F)−CF;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよい化合物を含む。
【0012】
本発明の化合物および中間体は、IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry)かそれともCAS(Chemical Abstracts Service、Columbus、OH)の命名システムに従って命名することができる。
【0013】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭語によって示すことができ、すなわち、(C〜C)アルキルは、整数「a」〜「b」個の炭素原子のアルキル部分を示す。したがって、例えば、「(C〜C)アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを指し、それらのすべての位置異性体、ならびにそれらの直鎖および分岐鎖形態が含まれる。
【0014】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合している炭素原子の直鎖または分岐の一価飽和脂肪族鎖を指し、アルコキシ基は、1個または複数の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含んでいてもよい。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。
【0015】
用語「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分岐の一価の鎖を指し、アルキル基は、1個または複数の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含んでいてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ビニル、アリル、2−メチルプロペニル、2−ブテニル、1,3−ブタジエニル、エチニル、プロパルギル、2−ブチニルなどが含まれる。
【0016】
用語「アリール」は、環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【0017】
用語「シクロアルキル」は、アリール基と融合していてもよい飽和単環式または多環式シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は、1個または複数の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含んでいてもよいが、芳香族ではない。シクロアルキル基の例には、アダマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルなどが含まれる。
【0018】
用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを表す。
【0019】
用語「ヘテロアリール」は、1個または複数の炭素原子が、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式または多環式芳香族炭化水素基を意味する。ヘテロアリール基が2個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一または異なってもよい。ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド[3,4−b]インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、キサンテニルなどが含まれる。
【0020】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、芳香族または複素芳香族炭化水素基と融合していてもよい飽和単環式または多環式シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が2個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一または異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンゾアゼピニル、1,3−ジヒドロイソインドリル、ジオキサニル、カルバゾリル、ジオキソラニル、ジチアニル、インドリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、フェノキサジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−2H−1,4−チアジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオキサンテニル、チオキサニル、トリチアニルなどが含まれる。
【0021】
用語「チオアルコキシ」は、酸素原子がイオウ原子に置き換えられている、本明細書において上記で定義したアルコキシ基を意味する。
【0022】
環式基は、2種以上の方法で別の基と結合することができる。結合配置が特に規定されていない場合、すべての可能な配置が意図されている。例えば、用語「ピリジル」には、2−、3−、または4−ピリジルが含まれ、用語「チエニル」には、2−または3−チエニルが含まれる。
【0023】
語句「薬学的に許容できる」は、指定された担体、媒体、希釈剤、1種または複数の賦形剤、および/または塩が、製剤を構成する他の成分と化学的および/または物理的に適合し、それらのレシピエントと生理学的に適合していることを示す。
【0024】
用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体である化合物を指し、投与後に、化学的または生理学的プロセスを介し(例えば、生理学的pHにされるか、あるいは酵素活性により)生体内で薬物を放出する。プロドラッグの調製および使用に関する議論については、T.HiguchiおよびW.Stella、「Prodrugs as Novel Delivery Systems」、ACS Symposium Seriesの14巻により、およびBioreverible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に提供されている。
【0025】
用語「ラジカル」は、化学反応において単一原子として挙動する原子の群を意味し、例えば、有機ラジカルは、それを含む化合物に特徴的な特性を付与するか、あるいは一連の反応、または変換中に変化しない原子の群である。
【0026】
用語「塩」は、式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグの有機および無機塩を指す。これらの塩は、化合物の最後の単離および精製中にin situで、または式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグを適当な有機または無機の酸または塩基と反応させ、そのようにして生成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。追加例については、例えば、Berge他、J.Pharm.Sci.、66、1〜19(1977)を参照されたい。
【0027】
用語「置換された」は、分子上のある水素原子が、ある異なる原子または分子で置き換えられていることを意味する。水素原子と置き換わる原子または分子は、「置換基」として示される。
【0028】
記号「−」は、共有結合を表す。
【0029】
語句「反応不活性溶媒」または「不活性溶媒」は、出発物質、試薬、中間体、または生成物と、それらの望ましい特性に悪影響を及ぼすように相互作用しない溶媒、または溶媒の混合物を指す。
【0030】
本明細書で用いる用語「治療すること(treating)」、「治療される(treated)」、または「治療(treatment)」には、予防的(preventative)(例えば、予防的(prophylactic))、緩和的、または治癒的使用もしくは結果が含まれる。
【0031】
式(I)の化合物は、不斉またはキラル中心を含むことがあるため、様々な立体異性体として存在することがある。式(I)の化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合を含んでいる場合、cisおよびtrans体、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【0032】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によるなどの当業者に公知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像体は、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によって鏡像体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって分離することができる。また、式(I)の化合物の一部は、アトロプ異性体であり(例えば、置換ビアリール)、本発明の一部と見なされる。
【0033】
式(I)の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがあり、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態を共に包含することが意図されている。
【0034】
式(I)の化合物は、構造式(I)および(Ia)によって以下に表されている平衡状態にある互変異性混合物として存在することがある。例示の都合上、本発明の化合物は、単一の互変異性体(I)を含むように描かれるが、互変異性体(I)と(Ia)は共に、本発明の範囲に包含される。
【0035】
【化5】

【0036】
また、本発明は、1個または複数の原子が、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がなかったら、本明細書中に列挙される化合物と同一である式(I)の同位体標識化合物を包含する。式(I)の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する式(I)の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグと、化合物、立体異性体、またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【0037】
式(I)のある種の同位体標識化合物、例えば、Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわちH、および炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの調製が比較的容易で検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわちHなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加、または所要用量の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。一般的に、式(I)の同位体標識化合物は、以下に示すスキームおよび/または実施例で開示される手順と類似した手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【0038】
別の態様において、本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3媒介性状態、疾患、または症状を、そのような治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩;式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物;またはある量の式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、ある量の1種または複数の(i)抗血管新生剤、(ii)シグナル伝達阻害剤、(iii)抗増殖剤、(iv)NK−1受容体拮抗薬、(v)5HT1D受容体拮抗薬、(vi)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、(vii)抗精神病剤、(viii)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、(ix)神経保護剤、(x)組織プラスミノーゲンアクチベータ(TPA)、(xi)好中球阻害因子(NIF)、および(xii)カリウムチャンネル調節因子の組合せ;または上述の組合せを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0039】
本発明の方法に従って治療可能な好ましい状態、疾患、および症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安症、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱性(frailty)、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、雄の妊性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、脳卒中、X症候群、および外傷性脳損傷からなる群から選択される状態、疾患、および症状である。
【0040】
虚弱性の特徴は、落下による損傷の高い危険性、病気からの回復の困難、入院の長期化、および日常生活に関する支援を必要とする長期傷害をもたらす骨格筋量の進行性で執拗な喪失である。通常、筋量および体力の低下は、生活の質低下、自立の喪失、および死亡につながる。通常、虚弱性は加齢と関連しているが、疾患性悪液質、運動不足、または薬剤性サルコペニアなどの他の要因により筋喪失および力の低下が起きた場合にも生じることがある。虚弱性を表すのに用いられてきた別の用語はサルコペニアであり、これは、骨格筋量の喪失、または質の一般用語である。総合的な質に寄与する骨格筋特性の例には、収縮性、線維のサイズおよびタイプ、易疲労感、ホルモン応答、グルコース取り込み/代謝、および毛細血管密度が含まれる。
【0041】
一般的に好ましい抗血管新生剤は、例えば、マトリクスメタロプロテイナーゼ−2(MMP−2)阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ−9(MMP−9)阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ−II(COX−II)阻害剤を含む。有用なMMP−2およびMMP−9阻害剤の例は、例えば、PCT国際出願公開番号WO 98/34915およびWO 98/34918、ならびに米国特許番号5,240,958;5,310,763;5,455,258;5,506,242;5,530,161;5,552,419;5,672,615;5,861,510;5,863,949;5,932,595;5,994,351;6,077,864;6,087,392;6,090,852;6,110,964;6,147,061;6,147,074,6,303,636;6,380,219;および6,387,931に開示されている。本発明の組合せおよび方法において有用なCOX−II阻害剤の例は、セレブレックス(登録商標)(セレコキシブ、米国特許番号5,466,823)、バルデコキシブ(米国特許番号5,633,272)、およびロフェコキシブ(米国特許番号5,474,995)を含む。一般的に好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんどまたはまったく示さない阻害剤である。特に好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、他のMMP阻害剤、すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13に比べてMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害する阻害剤である。本発明の組合せおよび方法において有用なMMP阻害剤の具体例は、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、および以下の化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物を含む。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(R)−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【0042】
一般的に好ましいシグナル伝達阻害剤は、例えば、EGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子などの上皮成長因子受容体(EGFR)応答阻害剤;血管内皮増殖因子(VEGF)阻害剤;およびerbB2受容体と結合する分子または抗体、例えばハーセプチン(登録商標)(Genentech Inc.;South San Francisco、CA)などのerbB2受容体阻害剤を含む。EGFR阻害剤は、例えば、PCT国際出願公開番号WO 98/14451、ならびに米国特許番号5,679,683;5,747,498;および6,391,874に記載されている。EGFRを阻害する薬剤は、例えば、モノクローナル抗体C225および抗EGFR 22Mab(Imclone Systems、Inc.)、ZD−1839、BIBX−1382、MDX−103、VRCTC−310、およびEGF融合毒素(Seragen Inc.;Hopkinton、MA)を含む。VEGF阻害剤は、例えば、PCT国際出願公開番号WO 99/24440、ならびに米国特許番号5,792,783;5,834,504;5,851,999;5,883,113;5,886,020;6,051,593;6,114,371;6,133,305;6,162,804,6,174,889;6,207,669;6,235,741;6,291,455;6,294,532;6,310,238;6,380,203;および6,395,734に開示されている。特異的VEGF阻害剤は、例えば、Su−5416、IM862、抗VEGFモノクローナル抗体(Cytran Inc.;Kirkland、WA)、およびアンギオザイム(angiozyme)(Ribozyme;Boulder、CO)を含む。ErbB2受容体阻害剤は、例えば、PCT国際出願公開番号WO 97/13760、WO 99/35132およびWO 99/35146、ならびに米国特許番号5,679,683;5,587,458;5,877,305;6,207,669;および6,391,874に開示されている。特異的erbB2受容体阻害剤は、例えば、GW−282974(Glaxo Wellcome plc.)、およびモノクローナル抗体AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc.;The Woodlands、TX)を含む。
【0043】
一般的に好ましい抗増殖剤は、例えば、細胞傷害性リンパ球抗原4(CTLA4)抗体、およびCTLA4を遮断する能力がある他の薬剤;ならびにファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む。
【0044】
NK−1受容体拮抗薬の例は、例えば、米国特許番号5,122,525;5,162,339:5,232,929;5,332,817;5,703,240;5,716,965;5,719,147;5,744,480;5,763,699;5,773,450;5,807,867;5,843,966;5,852,038;5,886,009;および5,939,433に開示されている。
【0045】
本発明の組合せおよび方法において有用な5HT1D受容体拮抗薬の例は、例えば、PCT国際出願公開番号WO 94/21619ならびに米国特許番号5,358,948;5,510,350;6,380,186;6,403,592;6,423,708;および6,462,048に開示されている。
【0046】
本発明の組合せおよび方法において有用なSSRIの例は、例えば、フルオキセチン(米国特許番号4,314,081)、パロキセチン(米国特許番号4,007,196)、セルトラリン(米国特許番号4,536,518)、フルボキサミン(米国特許番号4,085,225)、塩酸ベンラファクシン(EFFEXOR(登録商標)、米国特許番号4,535,186)、塩酸ネファゾドン(SERZONE(登録商標)、米国特許番号4,338,317)、および塩酸ブプロピオン(WELLBUTRIN(登録商標)、米国特許番号3,819,706および3,885,046)を含む。
【0047】
本発明の組合せおよび方法において有用な一般的に好ましい抗精神病薬は、例えば、ジプラシドン(GEODON(登録商標)、米国特許番号5,312,925)、オランザピン(米国特許番号5,229,382)、リスペリドン(米国特許番号4,804,663)、L−745,870、ソネピプラゾール(sonepiprazole)、RP−62203(ファナンセリン)、NGD−941、バラペリドン、フレシノキサン(米国特許番号4,833,142)、およびゲピロン(米国特許番号4,423,049)を含む。
【0048】
本発明の組合せおよび方法において有用な一般的に好ましいアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル(アリセプト(登録商標)、米国特許番号4,895,841)、リバスチグミン(EXELON(登録商標)、米国特許番号4,948,807)、メトリホナート(米国特許番号2,701,225)、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、ヒューペルジン、およびイコペジル(米国特許番号5,538,984)を含む。
【0049】
本発明の組合せおよび方法において有用な一般的に好ましい神経保護剤は、例えば、NMDA受容体拮抗薬を含む。特異的NMDA受容体拮抗薬は、例えば、(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノール(米国特許番号5,272,160);エリプロジル(米国特許番号4,690,931);およびガベステネル(gavestenel)(米国特許番号5,373,018)を含む。さらなるNMDA拮抗薬の例は、例えば、米国特許番号4,690,931;5,185,343;5,272,160;5,356,905;5,373,018;5,744,483;5,962,472;6,046,213;6,124,317;6,124,323;6,130,234;6,218,404;6,333,036,および6,448,270;ならびにPCT国際出願公開番号WO 97/23202およびWO 98/18793に開示されている。
【0050】
一般的に好ましいカリウムチャンネル調節因子は、例えば、BMS−204352(flindokaliner、米国特許番号5,602,169)を含む。
【0051】
上記米国特許のすべての開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0052】
別の態様において、本発明は、そのような阻害を必要とする哺乳類においてグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3活性を阻害する方法であって、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3を阻害する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩;または、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0053】
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、1日あたり約0.0001mg〜約1,000mgの範囲の用量レベルで哺乳類に投与することができる。約70kgの体重を有する正常な成人したヒトの場合、体重1kgあたり約0.01mg〜約500mgの範囲の用量が通常十分である。しかしながら、治療する対象の年齢および体重、所期の投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、一般的用量範囲における多少の変動を必要とすることがある。特定の哺乳類対象に対する用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を享受する当業者の能力の範囲内である。
【0054】
本発明の方法によれば、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、またはある量の1種または複数の(i)抗血管新生剤、(ii)シグナル伝達阻害剤、(iii)抗増殖剤、(iv)NK−1受容体拮抗薬、(v)5HT1D受容体拮抗薬、(vi)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、(vii)抗精神病剤、(viii)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、(ix)神経保護剤、(x)組織プラスミノーゲンアクチベータ(TPA)、(xi)好中球阻害因子(NIF)、および(xii)カリウムチャンネル調節因子との上述の組合せは、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。したがって、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または上述の組合せは、対象に対して別々に、または任意の従来型の経口、直腸、経皮、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(例えば、散剤、軟膏剤、または点滴剤)、もしくは口腔内、または経鼻剤形で一緒に投与することができる。
【0055】
非経口注射に適している医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射液剤または分散剤への即時再構成用滅菌散剤を含む。適当な水性および非水性担体、媒体、および希釈剤の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適当な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【0056】
本発明の医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤をさらに含むことができる。本発明の組成物の微生物汚染の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などで行うことができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどが含まれることが望ましいこともある。注射用医薬組成物の長期の吸収は、吸収を遅らせる能力のある試剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行うことができる。
【0057】
経口投与のための固形剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも1種の不活性な従来型の医薬賦形剤(または担体)、または(a)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸;(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム;(c)保湿剤、例えば、グリセロール;(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複雑なケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(e)溶解遅延剤(solution retarders)、例えば、パラフィン;(f)吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム化合物;(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート;(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト;および/または(i)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤をさらに含むことができる。
【0058】
同様のタイプの固形組成物は、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【0059】
錠剤、糖剤、カプセル剤、および顆粒剤などの固形製剤は、腸溶コーティングおよび当業者に良く知られている他のコーティングなどのコーティングとシェルから調製することができる。また、それらは、乳白剤を含むこともあり、1種または複数の活性化合物を遅延的、持続的、または制御的に放出するような組成物であってよい。用いることができる包埋型組成物の例は、高分子物質およびワックスである。また、1種または複数の活性化合物は、適切な場合、1種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル封入形態をとることができる。
【0060】
経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【0061】
このような不活性な希釈剤の他に、医薬組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および着香剤(perfuming agent)を含むこともできる。
【0062】
懸濁剤は、1種または複数の活性化合物に加え、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などをさらに含むことができる。
【0063】
直腸または膣投与のための組成物は、坐剤を含むことが好ましく、坐剤は、通常の室温では固体であるが、体温で液体であるため、直腸または膣腔内で融解することにより活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と1種または複数の活性化合物を混合することによって調製することができる。
【0064】
局所投与のための剤形は、軟膏剤、散剤、スプレー剤および吸入剤を含むことができる。1種または複数の活性剤は、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤、および必要かもしれない保存剤、緩衝液、または噴射剤と滅菌状態で混合される。
【0065】
式(I)の化合物は、本明細書で以下のスキーム1〜6に開示される例示的合成経路に従って、ならびに当業者に知られている他の従来型の有機物調製法によって調製することができる。当然のことながら、本スキームにおいて開示される方法は、本発明を例示する目的であり、いかなる方法でも本発明についての限定として解釈されるものではない。
【0066】
【化6】

【0067】
スキーム1において、適切に置換されたメチルエステル(1)を、n−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下でアセトニトリルと反応させると、α−シアノケトン(2)が得られる。通常、この反応は、周囲温度以下、好ましくは−78℃において、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行われる。得られるα−シアノケトン(2)をtert−ブチルヒドラジンと環化縮合させると、保護されたアミノピラゾール(3)が得られる。通常、環化縮合は、高温、好ましくは用いる溶媒の還流温度において、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で行われる。次いで、アミノピラゾール(3)を、適切に置換されたジ−ケトエステルと縮合させると、ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン誘導体(4)が得られる。通常、縮合は、高温、好ましくは約70〜100℃において、氷酢酸などの極性プロトン性溶媒中で行われる。(4)の水素化は、触媒量のパラジウム炭素の存在下、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で行うことが好ましい。好ましくはジクロロエタンなどの非極性溶媒中のトリフルオロ酢酸(TFA)でtert−ブチル保護基を除去すると、(I)が得られる。
【0068】
あるいは、Rが水素である式(I)の化合物は、本明細書で以下のスキーム2に開示される例示的合成経路に従って調製することができる。Rが、具体的に列挙された基を含み、Rが水素である式(I)の化合物を調製するための関連合成経路は、スキーム3〜6で以下に開示する。
【0069】
【化7】

【0070】
スキーム2において、適切に置換されたアミノピラゾール誘導体(6)を、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸)および適切に置換されたアルデヒドR−CHOと縮合させると、(I)が得られる。環化縮合は、高温、好ましくは用いる特定の溶媒の還流温度において、または還流温度近くで、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で行うことが好ましい。例えば、J.Quiroga、他、Heterocyclic Comm.、5(2)、115〜122(1999)、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい。アミノピラゾール出発物質(6)は、公知の方法に従って、あるいは、調製順序の第二ステップにおいてtert−ブチルヒドラジンの代わりにヒドラジンを用い、スキーム1の方法に従って調製することができる。
【0071】
が、置換シクロアルキル基、好ましくは置換シクロブチル基を含む式(I)の化合物は、本明細書で以下のスキーム3〜6に開示されるように都合良く調製することができる。
【0072】
が、シクロアルキル基、好ましくは−NRC(=O)Rで置換されているシクロブチル基を含み、Rが水素である式(I)の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム3に概説されているように調製することができる。
【0073】
【化8】

【0074】
スキーム3において、保護されたピラゾール(3a)を、スキーム2において本明細書で上記に記載したように、メルドラム酸および式R−CHOのアルデヒドと環化縮合させる。次いで、得られるジメトキシ化合物(7)を標準的条件下で脱保護すると、ケトン(8)が得られる。例えば、室温近くから約80℃の温度において、塩化水素、p−トルエンスルホン酸一水和物、またはp−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸で、アセトンなどの反応不活性溶媒中、(7)の溶液を処理することによる。脱保護は、約65℃において行うことが好ましい。室温近くから約150℃の反応温度において、好ましくは用いる溶媒の還流温度において、反応不活性溶媒、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフラン中、保護されたアミン、好ましくは4−メトキシ−ベンジルアミン(PMB−NH)により(8)を還元アミノ化すると、アミン(9)が得られる。通常、還元は、還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化リチウムアルミニウムにより、室温近くから約50℃の温度において反応不活性溶媒中で行われる。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基の存在下、アミン(9)を、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルなどの反応不活性溶媒中、クロロギ酸アルキル、酸塩化物、酸無水物、またはカルボン酸およびポリマー担持カップリング剤、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、トリプロピルホスホン酸無水物、クロロギ酸アルキル、ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムから調製される活性化カルボン酸誘導体とカップリングさせる。活性化剤トリプロピルホスホン酸無水物およびトリエチルアミンは、約−78℃〜約40℃の温度において用いることが好ましい。次いで、化合物(10)を、約20℃〜約100℃、好ましくは約65℃〜75℃の温度において無溶媒、または1,2−ジクロロエタンなどの反応不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸で脱保護すると、(I)が得られる。
【0075】
が、シクロアルキル基、好ましくは−OHまたは−OC(=O)NRで置換されているシクロブチル基を含む式(I)の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム4に概説されているように調製することができる。
【0076】
【化9】

【0077】
スキーム4において、スキーム3からのケトン(8)を、スキーム1に開示されているように脱保護すると、ケトン(Ia)が得られる。アルコール(Ib)を得るためのケトン(Ia)の還元は、公知の方法に従って行うことができる。通常、還元は、約−78℃から用いる溶媒の還流温度までの温度において反応不活性溶媒中、ヒドリド還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化リチウムアルミニウムにより行われる。還元は、約−78℃から室温近くにおいてテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムを用いて行うことが好ましい。カルバメート(Ic)を形成するためのカルボニルドナーによるアルコール(I)の官能基化は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルなどの反応不活性溶媒の存在下で行われることが好都合である。好ましいカルボニルドナーは、室温近くから用いる溶媒の還流温度までの温度におけるイソシアネート、塩化カルバモイル、または活性化カルバモイル誘導体を含み、本明細書で上記のスキーム3において開示されたドナーが含まれる。
【0078】
が、シクロアルキル基、好ましくは様々なアリールまたはヘテロアリール基で置換されているシクロブチル基を含む式(I)の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム5に概説されているように調製することができる。
【0079】
【化10】

【0080】
スキーム5において、スキーム3からのケトン(8)を、有機リチウム、有機マグネシウムハロゲン化物、有機セリウム、有機チタン、有機亜鉛、有機銅、または有機アルミニウム試薬などの有機金属試薬の存在下でブロモシアノベンゼン誘導体と反応させると、アルコール(11)が得られる。有機マグネシウムハロゲン化物(グリニャール試薬)または有機リチウムが好ましい。通常、反応は、約−78℃〜約40℃の温度(約−78℃〜約0℃が好ましい)においてテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中で行われる。ニトリル(Id)を得るための(11)のアルコール部分の除去は、約−10℃〜約50℃の温度(室温近くから約40℃が好ましい)においてシラン、好ましくはトリエチルシランまたはトリフェニルシランの存在下、無溶媒、または塩化メチレン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、(11)を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と反応させることによって行うことができる。あるいは、(11)のアルコール部分は、2ステップ手順を用いて除去できることが好ましい。まず、アルコール(11)を、室温近くから用いる溶媒の還流温度近くにおいて、1,2−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、酸、好ましくはメタンスルホン酸で処理する。ニトリル(Id)を得るための得られる中間体オレフィンの還元は、45psi(約310kPa)の圧力において、標準的水素化条件下、好ましくは水素の存在下でパラジウム炭素を用いて行われる。アルデヒド(Ie)を形成するための(Id)の還元は、約−78℃から室温近くの温度において、好ましくは−78℃において、反応不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行うことができる。アルコール(If)を形成するための(Ie)の還元は、公知の方法に従って行うことができる。アルデヒド(Ie)は、室温において、メタノールなどの低級アルコール中、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることが好ましい。あるいは、(Ie)を、本明細書で上記のスキーム3において開示したように、1級または2級アミンにより還元的にアミノ化し、アミン(Ig)を得ることができる。還元アミノ化は、テトラヒドロフラン中シアノ水素化ホウ素ナトリウムで行うことが好ましい。
【0081】
あるいは、Rが、シクロアルキル基、好ましくは様々なアリールまたはヘテロアリール基で置換されているシクロブチル基を含む式(I)の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム6に概説されているように調製することができる。
【0082】
【化11】

【0083】
スキーム6において、まず、アミノピラゾール(3a)を、カップリング剤の存在下でトリフルオロ酢酸との反応によって保護すると、ケタール(12)が得られる。反応は、カップリング剤1−プロパンホスホン酸環状無水物を用いて酢酸エチル中室温において行うことが好ましい。ケトン(13)を得るための(12)のケタール保護基の除去は、公知の方法によって行うことができる。(12)は、約65℃の温度においてアセトン中、p−トルエンスルホン酸一水和物で処理することが好ましい。次いで、本明細書で上記のスキーム5において開示したように、ケトン(13)をブロモシアノベンゼン誘導体および有機金属試薬と反応させると、アルコール(14)が得られ、続いて脱ヒドロキシル化するとニトリル(15)が得られ、やはり本明細書で上記のスキーム5に開示したように、アルデヒド(16)へ還元する。アミン、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで(16)を還元アミノ化すると、アミン(17)が得られる。アミノピラゾール(18)を得るための(17)のtert−ブチルおよびトリフルオロ酢酸保護基の除去は、従来の方法を用いて行うことができる。例えば、tert−ブチル保護基の除去は、室温近くから約100℃、好ましくは約65℃〜75℃において、無溶媒、または塩化メチレンなどの反応不活性溶媒中、(17)を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と反応させることによって除去することができる。同様に、トリフルオロ酢酸保護基の除去は、室温近くにおいて(17)をアンモニアのメタノール溶液と反応させることによって行うことができる。次いで、アミノピラゾール(18)を、メルドラム酸および適切に置換されたアルデヒドR−CHOと環化縮合させると、(Ig)が得られる。
【0084】
調製実験
特に断りのない限り、以下の実験的略語は、以下に示す意味を有する。
APCI−大気圧化学イオン化
n−BuLi−n−ブチルリチウム
CDI−1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCE−ジクロロエタン
DIBAL−H−水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DMF−N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−ジメチルスルホキシド
EtOAc−酢酸エチル
EtOH−エタノール
HPLC−高速液体クロマトグラフィー
hr−時間
LAH−水素化リチウムアルミニウム
LRMS−低分解能質量分析法
MeOH−メタノール
min−分
mL−ミリリットル
mmol−ミリモル
MPLC−中圧液体クロマトグラフィー
MS−質量分析法
NMR−核磁気共鳴
THF−テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィー
TFA−トリフルオロ酢酸
【0085】
調製1
5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
ステップA
THF800mLに、−78℃においてn−BuLi(312.0mL、780.0mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。反応温度が平衡になった後(約15分)、添加漏斗を介してアセトニトリル(40.7mL、780.0mmol)のTHF100mL溶液を20分かけて滴加した。得られた乳白色のスラリーを1時間撹拌し、シクロブタンカルボン酸エチル(53.9mL、390.1mmol)のTHF150mL溶液を、フラスコの側面から20分かけて加えた。1時間後、反応物を−45℃(アセトニトリル/CO)まで温め、2時間撹拌した。溶液を冷やしながら2N HCl(約390mL)の滴加によりクエンチしてpHを7とし、次いでEtOAc(1L)で希釈した。層を分離し、水層をCHCl(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオニトリル(定量的収率)が得られ、さらに精製することなく使用した。R0.32(40%EtOAc/ヘキサン)。m/z(APCI)138(M−1)。
【0086】
ステップB
EtOH(300mL)に溶かした上記で調製した粗製3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオニトリル(10.0g、81.3mmol)の分量に、ヒドラジンを加えた。得られた混合物を75℃(油浴)まで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をEtOAc中にとり、NaHCO飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、100EtOAc(2L)および10% MeOH/CHCl(2L)で溶出するBiotage(登録商標)75S MPLCシステム(A Dynax Corp.、Charlottesville、VA)のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、褐色の油として表題化合物(10.0g、収率91%)が得られた。400MHz H NMR(CDCl)d 5.47(s,1H)、5.25(bs,3H)、3.40(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、2.34〜2.27(m,2H)、2.16〜1.88(m,4H)。LRMS m/z(APCI)138(M+1)。
【実施例】
【0087】
(実施例1)
4−(4−クロロ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
EtOH(20mL)に溶かした5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(1.0g、7.3mmol)に、4−クロロベンズアルデヒド(1.1g、8.0mmol)と、続いてメルドラム酸(1.1g、8.0mmol)を加えた。次いで、反応混合物を75℃(油浴)まで加熱した。30分後、反応物を室温まで冷却し、固体を濾過し、次いで、MeOH(5mL)およびヘキサン(10mL)で洗浄した。固体を集めて減圧下で乾燥すると、無色の固体として表題化合物(1.3g、収率59%)が得られた。
500MHz H NMR(DMSO−d)d 12.0(s,1H)、10.3(s,1H)、7.34(d,J=8.7Hz,2H)、7.11(d,J=8.3Hz,2H)、4.20(dd,J=7.1,4.2Hz,1H)、3.17(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.84(dd,15.8,7.1Hz,1H)、2.44(dd,J=16.2,4.6Hz,1H)、2.09〜1.87(m,4H)、1.83〜1.69(m,1H)、1.68〜1.61(m,1H)。13C NMR(125Mz,DMSO−d)d 169.8、149.5、144.1、142.8、131.7、129.4、129.2、101.1、41.3、33.9、31.0、28.8、28.4、18.7。LRMS m/z(APCI)303(M+1)。
【0088】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例1に記載した方法に類似した方法で調製した。
【0089】
(実施例2)
3−シクロブチル−4−フェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(DMSO−d)d 12.0(s,1H)、10.3(s,1H)、7.25(dd,J=7.5,1.2Hz,2H)、7.18(dddd,J=6.6,6.6,1.2,1.2Hz,1H)、7.10(dd,J=8.3,1.2Hz,2H)、4.17(dd,J=7.1,4.6Hz,1H)、3.15(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.81(dd,J=15.8,7.5Hz,1H)、2.47(dd,J=15.7,5.0Hz,1H)、2.50〜2.45(m,1H)、2.09〜1.84(m,4H)、1.80〜1.71(m,1H)、1.68〜1.60(m,1H)。13C NMR(125Mz,DMSO−d)d 170.1、149.5、145.0、142.7、129.2、127.5、127.2、101.5、41.4、34.6、34.5、31.0 28.5、18.7。LRMS m/z(APCI)268.3(M+1)。
【0090】
(実施例3)
3−シクロブチル−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
300MHz H NMR(DMSO−d)d 12.0(s,1H)、10.3(s,1H,7.00(d,J=8.7Hz,2H)、6.82(d,J=8.7Hz,2H)、4.11(dd,J=6.6,4.6Hz,1H)、3.69(s,3H)、3.15(dddd,8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.79(dd,J=15.8,7.1Hz,1H)、2.43(dd,J=15.8,4.6Hz,1H)、2.09〜1.87(m,4H)、1.82〜1.72(m,1H)、1.70〜1.60(m,1H)。125MHz 13C NMR(DMSO−d)d 170.1、158.5、149.5、142.6、136.9、128.5、114.5、101.8、55.7、41.7、33.7、28.8、28.5、18.7。LRMS m/z(APCI)298.2(M+1)。
【0091】
(実施例4)
3−シクロブチル−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(DMSO−d)d 12.1(s,1H)、10.4(s,1H)、7.55(ddd,JH−F=10.4,10.4,6.6Hz,1H)、6.90(ddd,JH−F 11.2,9.1,7.1Hz,1H)、4.41(dd,J=7.5,5.0Hz,1H)、3.15(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、2.87(dd,J=16.2,7.5Hz,1H)、2.43 外側dの中心(dd,J=DMSOがマスク,4.6Hz,1H)、2.11〜1.73(m,5H)、1.70〜1.62(m,1H)。LRMS m/z(APCI)322(M+1)。
【0092】
(実施例5)
3−シクロブチル−4−エチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.44(bs,1H)、3.56(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、2.85〜2.72(m,2H)、2.61(dd,J=15.8,2.1Hz,1H)、2.40〜2.34(m,4H)、1.52(dddd,J=7.1,7.1,7.1,7.1Hz,2H)、0.90(t,J=7.5Hz,3H)。
【0093】
(実施例6)
3−シクロブチル−4−イソプロピル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.58(bs,1H)、3.54(dddd,8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.71(m,3H)、2.38〜2.29(m,4H)、2.09〜1.95(m,2H)、1.95〜1.75(m,1H);0.90〜0.87(m,6H)。
【0094】
(実施例7)
3−シクロブチル−4−プロピル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.55(bsm 1H)、3,54(dddd,9.1,9.1,9.1,9.1Hz,1H)、2.92〜2.86(m,1H)、2.78(dd,J=16.2,7.1Hz,1H)、2.59(dd,J=16.2,2.5Hz,1H)、2.38〜2.29(m,4H)、2.12〜2.05(m,2H)、2.01〜1.95(m,2H)、1.37〜1.21(m,2H)、0.89(t,7.1Hz,3H);0.89(t,J=7.1Hz,3H)。
【0095】
(実施例8)
シクロブチル−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 11.86(bs,1H)、10.10(s,1H)、7.52(s,1H)、6.44(s,1H)、4.05(dd,J=5.4,5.4Hz,1H)、2.73〜2.63(m,2H)、2.16〜1.96(m,4H)、1.95〜1.76(m,1H)、1,74〜1.66(m,1H)。
【0096】
(実施例9)
3−シクロブチル−4−イソブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.50(bs,1H)、3.54(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.97〜2.90(m,1H)、2.76(dd,J=15.8,6.6Hz,1H)、2.59(dd,J=15.8,2.1Hz,1H)、2.36(dddd,15.3,8.7,8.7,8.7Hz,4H)、2.08〜1.95(m,2H)、1.56(dddd,J=19.5,8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、1.56(dddd,13.3,13.3,6.6,6.6Hz,1H)、1.33(ddd,J=13.3,13.3,5.4Hz,2H)、0.95(d,J=6.2Hz,3H)、0.88(d,J=6.2Hz,3H)
【0097】
(実施例10)
3−シクロブチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.82(bs,1H)、7.59(d,J=8.3Hz,2H)、7.30(d,J=8.3Hz,2H)、4.30(dd,J=5.2,5.2Hz,1H)、3.22(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.12(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.82(dd,J=16.6,5.2Hz,1H)、2.21〜2.02(m,4H)、1.99〜1.81(m,2H)。
【0098】
(実施例11)
4−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ベンゾニトリル
500MHz H NMR(CDCl)d 10.71(bs,1H)、7.64(d,J=8.3Hz,2H)、7.29(d,J=8.8Hz,2H)、3.20(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.11(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.8(dd,16.1,5.2Hz,1H)、2.21〜2.01(m,4H)、1.93(dddd,J=19.2,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、1.89〜1.81(m,1H);
【0099】
(実施例12)
3−シクロブチル−4−p−トリル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.65(bs,1H)、7.12(d,J=8.3Hz,2H)、7.06(d,J=7.9Hz,2H)、4.18(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.19(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.04(dd,J=16.6,7.3Hz,1H)、2.82(dd,16.6,6.2Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.18〜2.02(m,4H)、1.92〜1.80(m,2H)。
【0100】
(実施例13)
3−シクロブチル−4−(3−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.60(bs,1H)、7.30(ddd,J=7.4,7.4,6.2Hz,1H)、6.96(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)、6.94(d,J=2.6Hz,1H)、6.86(d,J=9.3Hz,1H)、4.23 J=6.2Hz,1H)、3.23(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.08(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.82(dd,J=16.6,5.7Hz,1H)、2.21〜2.04(m,4H)、1.96〜1.81(m,2H)。
【0101】
(実施例14)
4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.97(bs,1H)、7.18(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.95(dd,J=8.3,5.7Hz,1H)、6.90(ddd,J=7.8,7.8,2.6Hz,1H)、4.71(dd,J=7.8,4.2Hz,1H)、3.74(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.11(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.83(dd,J=16.1,4.2Hz,1H)、2.20〜2.03(m,4H)、1.97〜1.88(m,2H)、1.86〜1.79(m,2H)。
【0102】
(実施例15)
3−シクロブチル−4−(2−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.67(bs,1H)、7.26〜7.23(m,1H)、7.07(dd,J=18.1,10.9Hz,2H)、6.99(ddd,J=7.8,7.8,1.6Hz,1H)、4.59(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)、3.27(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.10(dd,J=16.6,7.8Hz,2H)、2.19〜2.10(m,4H)、1.95〜1.79(m,2H)。
【0103】
(実施例16)
3−シクロブチル−4−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.69(bs,1H)、8.09(dd,J=3.6,3.6Hz,2H)、7.59(dd,J=3.6,3.6Hz,2H)、7.21(d,6.7Hz,1H)、7.04(d,J=7.3Hz,1H)、5.04(bs,1H)、3.27〜3.14(m,2H)、3.00(dd,J=16.1,0.0Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.11(dddd,19.2,9.6,9.6,9.6Hz,3H)、2.00(m,1H)、1.87(m,1H)、1.81〜1.72(m,2H)。
【0104】
(実施例17)
3−シクロブチル−4−(4−ジメチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
LRMS m/z(APCI)229(M+1)。
【0105】
(実施例18)
3−シクロブチル−4−シクロヘキシル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d L3.54(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、2.76〜2.69(m,3H)、2.40〜2.56(m,4H)、2.12〜1.96(m,2H)、1.77〜1.59(m,5H)、1.39〜0.92(m,6H);125MHz 13C NMR(CDCl)d 173.8、148.2、143.2、101.5、43.7、35.8、34.6、41.4、30.2、29.9、29.2、28.9、26.7、26.6、26.5、19.1。LRMS m/z(APCI)274(M+1)。
【0106】
(実施例19)
3−シクロブチル−4−シクロヘキサ−3−エニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.58(bs,1H)、5.64(d,J=8.3Hz,2H)、3.60〜3.50(m,1H)、2.88〜1.20(m,16H)。LRMS m/z(APCI)272(M+1)。
【0107】
(実施例20)
4−sec−ブチル−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
LRMS m/z(APCI)247(M+1)。
【0108】
(実施例21)
4−ベンジルオキシメチル−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.66(s,1H)、7.33〜7.24(m,5H)、4.51(s,2H)、3.54(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.47(dd,J=16.1,5.7Hz,1H)、3.44〜3.38(m,1H)、3.25〜32.8(m,1H)、2.92〜2.78(m,2H)、2.38〜2.20(m,4H)、2.08〜1.90(m,2H)。LRMS m/z(APCI)312(M+1)。
【0109】
(実施例22)
4−ベンジル−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.74(s,1H)、7.31〜7.20(m,3H)、7.09〜7.06(m,2H)、3.14(dddd,J=7.8,7.8,7.8,2.1Hz,1H)、2.92〜2.74(m,4H)、2.67(dd,J=16.1,2.6Hz,1H)、2.24〜2.01(m,4H)、1.98〜1.84(m,2H)。LRMS m/z(APCI)282(M+1)。
【0110】
(実施例23)
3−シクロブチル−4−(2−メチルスルファニル−エチル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 12.09(s,1H)、10.66(s,1H)、3.64〜3.54(m,1H)、3.14〜3.06(m,1H)、2.89〜2.82(m,1H)、2.60(d,J=16.1Hz,1H)、2.48〜2.26(m,6H)、2.10(s,3H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.84〜1.62(m,3H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.8、147.6、143.0、102.1、38.2、35.0、31.5、31.2、29.3、28.8、27.6、19.1、15.7。LRMS m/z(APCI)266(M+1)。
【0111】
(実施例24)
2−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
LRMS m/z(APCI)304(M+1)。
【0112】
(実施例25)
3−シクロブチル−4−シクロプロピル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 12.03(s,1H)、10.52(s,1H)、3.64(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、2.84(dd,15.6,6.7Hz,1H)、2.72(dd,J=16.1,4.1Hz,1H)、2.47〜2.27(m,5H)、2.12〜1.96(m,2H)、0.93〜0.86(m,1H)、0.53〜0.47(m,2H)、0.24〜0.10(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 173.2、148.2、143.1、101.4、39.2、33.2、31.4、29.6、28.6、19.0、16.4、4.0、3.2。LRMS m/z(APCI)332(M+1)。
【0113】
(実施例26)
3−シクロブチル−4−(4−エチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 11.93(s,1H)、10.60(s,1H)、7.13(d,J=7.8Hz,2H)、7.10(d,J=7.8Hz,2H)、4.19(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.19(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.05(dd,J=16.1,6.7Hz,1H)、2.84(dd,J=16.1,5.7Hz,1H)、2.63(q,J=7.8Hz,2H)、2.18〜2.00(m,4H)、1.92〜1.78(m,2H)、1.23(t,J=7.8Hz,3H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.3、148.2、143.4、143.1、140.7、128.4、127.3、101.7、41.3、34.8、31.3、28.6、28.4、28.2、19.0、15.8。LRMS m/z(APCI)296(M+1)。
【0114】
(実施例27)
3−シクロブチル−4−o−トリル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 11.62(s,1H)、10.32(s,1H)、7.20〜7.10(m,3H)、7.02〜7.00(m,1H)、4.47(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.08(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1h)、3.01(dd,J=16.1,7.2Hz,1H)、2.73(dd,J=16.6,7.3Hz,1H)、2.42(s,3H)、2.08〜1.94(m,4H)、1.88〜1.72(m,2H)。LRMS m/z(APCI)282(M+1)。
【0115】
(実施例28)
4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.81(s,1H)、7.99(d,J=2.6Hz,1H)、7.05(d,J=2.1Hz,1H)、4.44(dd,J=7.8,3.1Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.32(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.07(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.90(dd,J=16.6,3.1Hz,1H)、2.28〜2.04(m,4H)、2.00〜1.82(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.0、159.8、148.9、143.7、136.3、127.0、124.5、98.8、54.1、38.1、31.1、28.5、28.0、19.1。LRMS m/z(APCI)333(M+1)。
【0116】
(実施例29)
4−(4−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
LRMS m/z(APCI)333(M+1)。
【0117】
(実施例30)
4−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.75(s,1H)、7.40(dd,J=7.3,1.6Hz,1H)、7.21〜7.15(m,2H)、7.00(dd,J=7.3,2.1Hz,1H)、4.76(dd,J=7.8,4.1Hz,1H)、3.24(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.11(dd,J=16.6,8.3Hz,1H)、2.85(dd,J=16.6,8.3Hz,1H)、2.14〜2.01(m,4H)、1.94〜1.76(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.8、149.0、143.5、140.6、133.1、130.0、128.8、128.6、127.5、101.3、39.2、31.3、28.0、19.0。LRMS m/z(APCI)302(M+1)。
【0118】
(実施例31)
3−シクロブチル−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.98(s,1H)、6.97〜9.92(m,1H)、6.87〜6.75(m,2H)、4.54(dd,J=7.3,4.1Hz,1H)、3.28(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、3.10(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.84(dd,J=16.6,4.1Hz,1H)、2.26〜1.82(m,6H)。LRMS m/z(APCI)304(M+1)。
【0119】
(実施例32)
3−シクロブチル−4−ナフタレン−2−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.65(s,1H)、7.88〜7.78(m,3H)、7.59(s,1H)、7.51〜7.45(m,2H)、7.37(dd,J=8.3,1.6Hz,1H)、4.40(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.18(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.15(dd,J=16.6,7.2Hz,1H)、2.95(dd,J=16.6,6.02Hz,1H)、2.19〜1.97(m,4H)、1.85〜1.75(m,2H)。LRMS m/z(APCI)318(M+1)。
【0120】
(実施例33)
3−シクロブチル−4−ナフタレン−1−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 12.2(s,1H)、10.9(s,1H)、8.12(d,J=8.3Hz,1H)、7.92(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(d,J=8.3Hz,1H)、7.58(ddd,J=7.8,7.8,1.0Hz,1H)、7.54(dd,J=8.3,8.3Hz,1H)、7.38(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、7.13(d,J=7.3Hz,1H)、5.06(dd,J=7.3,4.7Hz,1H)、3.26(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、3.11,(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.05(dd,J=16.1,4.7Hz,1H)、2.11〜1.68(m,6H)。LRMS m/z(APCI)318(M+1)。
【0121】
(実施例34)
3−シクロブチル−4−(4−ジメチルアミノ−2−メチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.0(s,1H)、6.87(d,J=8.3Hz,1H)、6.57(d,J=2.6Hz,1H)、6.52(dd,J=8.3,2.6Hz,1H)、4.37(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、3.10(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、2.94(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.93(s,6H)、2.70(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.37((s,3H)、2.09〜1.98(m,4H)、1.87〜1.75(m,2H)。LRMS m/z(APCI)325(M+1)。
【0122】
(実施例35)
4−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
500MHz H NMR(CDCl)d 10.5(s,1H)、8.00(d,J=8.3Hz,1H)、7.27(d,J=8.8Hz,1H)、4.82(dd,J=6.2,6.2Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.17(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.09(dd,J=16.6,7.7Hz,1H)、2.82(dd,J=16.5,6.2Hz,1H)、2.12(2.01(m,4H)、1.92〜1.77(m,2H)。LRMS m/z(APCI)326(M+1)。
【0123】
(実施例36)
3−シクロブチル−4−(2,4−ジメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.5(s,1H)、7.01(s,1H)、6.93(d,J=8.3Hz,1H)、6.89(d,J=7.7Hz,1H)、4.43(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.09(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、2.99(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.71(dd,J=16.1,7.7Hz,1H)、2.38(s,3H)、2.30(s,3H)、2.08〜1.97(m,4H)、1.87〜1.79(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.1、149.0、138.2、136.5、134.8、131.6、127.4、127.3、101.5、40.2、31.3、30.9、28.3、27.9、21.2、19.6、18.9。LRMS m/z(APCI)296(M+1)。
【0124】
(実施例37)
3−シクロブチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.5(s,1H)、7.69(d,J=7.3Hz,1H)、7.48(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)、7.37(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)、7.29(d,J=8.3Hz,1H)、4.68(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、3.12(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、3.10(dddd,J=8.1,8.1,8.1,8.1Hz,1H)、2.75(dd,J=16.6,5.7Hz,1H)、2.08〜1.76(m,6H)。LRMS m/z(APCI)336(M+1)。
【0125】
(実施例38)
3−シクロブチル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.8(s,1H)、7.11(ddd,J=8.3,8.3,8.3Hz,1H)、6.98(ddd,J=9.8,7.8,2.1Hz,1H)、6.92〜6.90(m,1H)、4.21(dd,J=7.3,4.7Hz,1H)、3.24(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.09(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.79(dd,J=16.1,4.7Hz,1H)、2.16〜2.07(m,4H)、1.98〜1.81(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.6、151.6、150.5、149.7、148.7、148.3、143.5、140.6、123.2、123.1、117.9、117.8、116.3、116.2、100.65、41.2、34.3、31.2、28.3、19.0。LRMS m/z(APCI)304(M+1)。
【0126】
(実施例39)
N−[4−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−フェニル]−アセトアミド
500MHz H NMR(DMSO−d)d 12.0(s,1H)、10.3(s,1H)、9.89(s,1H)、7.46(d,J=8.3Hz,2H)、7.02(d,J=8.2Hz,2H)、4.12(dd,J=6.7,4.7Hz,1H)、3.17(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、2.81(dd,J=15.6,6.7Hz,1H)、2.44(dd,J=16.0,5.2Hz,1H,2.05〜1.90(m,4H)、1.80〜1.65(m,2H)。125MHz 13C NMR(DMSO−d)d 170.1、168.8、142.7、139.5、138.4、127.7、119.8、101.6、45.8、41.6、34.1、31.0、28.8、28.5、24.6、18.7。LRMS m/z(APCI)325(M+1)。
【0127】
(実施例40)
3−シクロブチル−4−ピリジン−4−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDOD)d 8.82(d,J=6.7Hz,2H)、8.04(d,J=6.7Hz,2H)、4.73(dd,J=7.8,3.1Hz,1H)、3.42(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.26(dd,J=16.6,8.2Hz,1H)、2.77(dd,J=16.6,3.6Hz,1H)、2.15〜1.82(m,6H)。LRMS m/z(APCI)269(M+1)。
【0128】
(実施例41)
5−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン
異性体の混合物が得られた。主要異性体:
500MHz H NMR(CDCl)d 6.89(s,1H)、6.46(s,1H)、4.59(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.26(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.13(s,3H)、3.00(dd,J=16.6,4.1Hz,1H)、2.84(dd,J=16.6,4.1Hz,1H)、2.49〜2.44 m,1H)、2.31〜2.26(m,1H)、2.11〜1.27(m,7H)、0.62(dd,J=8.8,4.1Hz,1H)。LRMS m/z(APCI)393(M+1)。
【0129】
(実施例42)
3−シクロブチル−4−ピリジン−3−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.9(s,1H)、8.53〜8.52(m 2H)、7.49(ddd,J=7.8,2.1,2.1Hz,1H)、7.26(dd,J=8.2,5.2Hz,1H)、4.28(dd,J=7.2,5.2Hz,1H)、3.20(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、3.13(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.83(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.15〜2.03(m,4H)、1.95〜1.84(m,2H)。125MHz 13C NMR(DMSO−d)d 171.6、149.0、148.9、148.8、143.5、139.1、134.9、124.1、100.3、40.9、32.7、31.2、28.3、19.0。LRMS m/z(APCI)269(M+1)。
【0130】
(実施例43)
3−シクロブチル−4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDOD)d 7.68(d,J=8.3Hz,2H)、7.44(d,J=8.3Hz,2H)、4.49(dd,J=7.3,4.1Hz,1H)、3.31(s,6H)、3.39(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、3.13(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.71(dd,J=16.1,4.1Hz,1H)、2.23〜1.81(m,6H)。LRMS m/z(APCI)311(M+1)。
【0131】
(実施例44)
3−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDOD)d 7.93(d,J=8.3Hz,1H)、7.63(d,J=7.3Hz,1H)、7.56(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)、7.34(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)、5.00(dd,J=7.3,HO Hzでマスク,1H)、3.42(s,6H)、3.17〜3.10(m,2H)、2.73(dd,J=16.0,7.3Hz,1H)、2.20(dddd,J=9.3,9.3,9.3,9.3Hz,1H)、2.07〜1.79(m,5H)。LRMS m/z(APCI)311(M+1)。
【0132】
(実施例45)
3−シクロブチル−4−(2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
LRMS m/z(APCI)310(M+1)。
【0133】
(実施例46)
3−シクロブチル−4−ピリジン−2−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDOD)d 8.83(d,J=5.7Hz,1H)、8.59 ddd,J=7.8,7.8,1.6Hz,1H)、8.02(ddd,J=7.2,7.2,1.0Hz,1H)、7.82(dd,J=8.3Hz,1H)、4.79(dd,J=7.8,5.2Hz,1H)、3.3〜3.24(m,2H)、2.85(dd,J=16.6,4.7Hz,1H)、2.68〜1.82(m,6H)。LRMS m/z(APCI)269(M+1)。
【0134】
(実施例47)
4−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
LRMS m/z(APCI)409(M+1)。
【0135】
(実施例48)
3−シクロブチル−4−キノキサリン−2−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.8(s,1H)、8.74(s,1H)、8.08(dd,J=7.3,3.6Hz,1H)、8.01(dd,J=6.2,2.6Hz,1H)、7.77〜7.42(m,2H)、4.62(bs,1H)、3.40(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.22〜3.16(m,1H)、2.36〜2.09(m,4H)、1.86〜1.26(m,2H)。LRMS m/z(APCI)320(M+1)。
【0136】
(実施例49)
3−シクロブチル−4−(3,4−ジメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.9(s,1H)、7.05(d,J=7.8Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.89(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)、4.15(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.19(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.04(dd,J=16.1,7.2Hz,1H)、2.83(dd,J=16.1,6.2Hz,1H)、2.24(s,6H)、2.21〜2.03(m,4H)、1.90〜1.75(m,4H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.4、148.2、143.7、140.8、137.1、135.4、130.2、128.6、124.7、101.7、41.4、34.7、31.3、28.4、28.2、20.1、19.6、18.9。LRMS m/z(APCI)296(M+1)。
【0137】
(実施例50)
3−シクロブチル−4−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.9(s,1H)、7.20(d,J=8.3Hz,2H)、7.09(d,J=8.3Hz,2H)、4.18(dd,J=6.2,6.2Hz,1H)、3.19(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.05(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.80(dd,J=16.1,5.7Hz,1H)、2.48(s,3H)、2.18〜2.02(m,4H)、1.93〜1.78(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.0、148.1、143.9、140.2、137.2、127.8、127.3、101.3、41.2、34.6、31.2、28.4、28.2、19.0、16.1。LRMS m/z(APCI)314(M+1)。
【0138】
(実施例51)
3−シクロブチル−4−m−トリル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.9(s,1H)、7.19(dd,J =7.8,7.8Hz,1H))7.06(d,J=7.3Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.87(d,J=マスクされている,1H)、4.18(dd,J=6.8,6.8Hz,1H)、4.18(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.05(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.84(dd,J=16.1,7.8Hz,1H)、2.33(s,3H)、2.20〜2.00(m,4H)、1.89〜1.78(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.1、148.2、143.9、143.3、138.7、128.9、128.0、124.4、101.6、41.2、35.1、31.2、28.4、28.2、21.7、18.9。LRMS m/z(APCI)282(M+1)。
【0139】
(実施例52)
3−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.5(s,1H)、7.03(dd,J=8.3,6.7Hz,2H)、6.93(dd,J=10.4,2.6Hz,2H)、6.76(ddd,7.8,7.8,2.1Hz,1H)4.80(dd,J=6.2,6.2Hz,1H)、3.11(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.03(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.72(dd,J=16.6,6.2Hz,1H)、2.69(s,6H)、2.16〜1.77(m,6H)。LRMS m/z(APCI)329(M+1)。
【0140】
(実施例53)
3−シクロブチル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.7(s,1H)、7.16(d,J=8.3Hz,1H)、7.08(d,J=8.3Hz,1H)、4.18(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.19(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.03(dd,J=16.6,6.3Hz,1H)、2.92〜2.82(m,2H)、2.18〜2.00(m,4H)、1.89〜1.80(m,2H)、1.24(d,J=6.7Hz,6H)。LRMS m/z(APCI)310(M+1)。
【0141】
(実施例54)
3−シクロブチル−4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
LRMS m/z(APCI)334(M+1)。
【0142】
(実施例55)
3−シクロブチル−4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.9(s,1H)、7.77(s,1H)、4.31(dd,J=7.8,3.6Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.97(s,3H)、3.34(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.02(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、3.02(dd,J=16.6,3.6Hz,1H)、2.27〜2.00(m,4H)、1.99〜1.84(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.8、168.9、164.7、156.3、148.5、143.6、116.2、98.8、55.1、54.3、38.2、31.1、28.1、28.2、26.8、19.1。LRMS m/z(APCI)330(M+1)。
【0143】
(実施例56)
3−シクロブチル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.9(s,1H)、7.04(ddd,J=9.3,9.3,4.7Hz,1H)、6.91(ddd,J=10.9,7.3,3.1Hz,1H)、6.67(ddd,J=9.3,6.6,3.6Hz,1H)、4.56(dd,7.8,4.1Hz,1H)、3.31(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.11(dd,J=16.1,7.8Hz,1H)、2.84(dd,J=16.6,4.1Hz,1H)、2.2〜2.07(m,4H)、1.98〜1.89(m,2H)。LRMS m/z(APCI)304(M+1)。
【0144】
(実施例57)
4−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 11.05(s,1H)、7.24〜7.18(m,2H)、6.98(dd,J=8.3,8.3Hz,1)、4.95(dd,J=J=7.8,7.8Hz,1H)、3.10〜2.93(m,3H)、2.19〜1.77(m,6H)。LRMS m/z(APCI)320(M+1)。
【0145】
(実施例58)
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.7(s,1H)、7.20(dd,J=7.3,2.6Hz,1H)、7.09(dd,J=8.8Hz,1H)、7.05〜7.02(m,1H)、4.19(dd,J=7.2,5.2Hz,1H)、3.21(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.07(dd,J=16.1,7.2Hz,1H)、2.77(dd,J=16.1,5.2Hz,1H)、2.16〜2.05(m,4H)、1.98〜1.82(m,2H)。LRMS m/z(APCI)320(M+1)。
【0146】
(実施例59)
3−シクロブチル−4−(2,4,5−トリメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.8(s,1H)、6.98(s,1H)、6.74(s,1H)、4.40(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、3.06(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、2.97(dd,J=16.6,7.3Hz,1H)、2.71(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.33(s,3H)、2.22(s,3H)、2.15(s,3H)、2.14〜2.06(m,2H)、2.02〜1.96(m,2H)、1.86〜1.75(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.0、148.3、144.4、138.1、135.3、134.8、132.3、128.4、101.8、40.2、31.2、30.9、28.2、27.9、19.6、19.5、19.0、18.9。LRMS m/z(APCI)310(M+1)。
【0147】
(実施例60)
3−シクロブチル−4−(4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.94(s,1H)、7.15〜7.13(m,2H)、7.02〜6.98(m,2H)、4.21(bs,1H)、3.19(dddd,J=7.8,7.8,7.8,7.8Hz,1H)3.06(dd,J=16.6,7.3Hz,1H)、2.82〜2.78(m,1H)、2.18〜2.03(m,4H)、1.94〜1.81(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.8、163.1、161.1、148.1、144.1、139.0、128.9、128.8、116.0、115.8、101.4、41.3、34.4、31.2、28.3、28.2 18.9。LRMS m/z(APCI)286(M+1)。
【0148】
(実施例61)
3−シクロブチル−4−(2,5−ジメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.85(s,1H)、7.08(d,J=7.8Hz,1H)、6.96(d,J=8.3Hz,1H)、6.81(s,1H)、4.44(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)、3.05(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、2.99(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.72(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.24(s,3H)、2.10(dddd,J=9.3,9.3,9.3,9.3Hz,2H)、2.01〜1.95(m,2H)、1.85〜1.77(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.9、148.4、144.2、140.7、136.3、131.9、130.8、127.9、127.8、101.5、40.0、31.2、28.2、28.0、21.4、19.2、18.9。LRMS m/z(APCI)296(M+1)。
【0149】
(実施例62)
3−シクロブチル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.85(s,1H)、7.08=7.04(m,1H)、6.92(ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz,1H)、6.76(dd,J=8.3,8.3Hz,1H)、4.47(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.13〜3.00(m,2H)、2.74〜2.67(m,1H)、2.31(s,3H)、2.11〜2.00(m,4H)、1.89〜1.78(m,2H)。LRMS m/z(APCI)300(M+1)。
【0150】
(実施例63)
3−シクロブチル−4−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.64(s,1H)、7.10(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)、6.86(d,J=9.3Hz,1H)、6.76(d,J=2.6Hz,1H)、4.51(dd,J=7.8,3.6Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.28(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.03(dd,J=16.6,8.3Hz,1H)、2.83(dd,J=16.6,3.6Hz,1H)、2.05〜1.80(m,6H)。LRMS m/z(APCI)382(M+1)。
【0151】
(実施例64)
4−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
LRMS m/z(APCI)354(M+1)。
【0152】
(実施例65)
4−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
500MHz H NMR(CDCl)d 10.90(s,1H)、7.31〜7.25(m,2H)、7.09〜7.07(m,2H)、4.17〜4.15(M,1H)、3.17〜3.15(m,1H)、3.05〜3.00(m,1H)、2.89〜2.81(m,1H)、2.1402.01(m,4H)、1.84〜1.81(m,2H)、1.29(bs,9H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 172.3、150.1、148.0、143.9、140.1、126.9、125.9、101.8、41.0、34.5、31.6、31.2、28.4、18.9。LRMS m/z(APCI)324(M+1)。
【0153】
(実施例66)
3−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
500MHz H NMR(CDCl)d 11.05(s,1H)、7.94〜7.91(m,2H)、7.41〜7.36(m,2H)、4.29(dd,J=6.7,6.7Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.14(dddd,J=8.6,8.6,8.6,8.6Hz,1H)、3.09(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.85(dd,J=16.1,6.2Hz,1H)2.17〜1.96(m,4H)、1.89〜1.76(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.9、167.2、148.2、143.9、143.7、131.9、130.9、129.3、128.6、100.8、52.5、41.1、35.1、31.2、28.2、18.9。LRMS m/z(APCI)326(M+1)。
【0154】
(実施例67)
3−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ベンゾニトリル
500MHz H NMR(CDCl)d 11.08(s,1H)、7.57〜7.54(m,1H)、7.46〜7.43(m,3H)、4.27(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)、3.22(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.14(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.81(dd,J=16.6,5.2Hz,1H)、2.18〜2.04(m,4H)、1.95〜1.82(m,2H)。125MHz 13C NMR(CDCl)d 171.4、148.2、145.1、143.8、131.9、131.2、130.9、130.1、118.9、113.6、100.1、40.8、34.6、31.2、28.3、28.2、19.0。LRMS m/z(APCI)293(M+1)。
【0155】
調製2
2−tert−ブチル−5−シクロブチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
ステップA
THF800mLに、−78℃においてn−BuLi(312.0mL、780.0mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。反応温度が平衡になった後(約15分)、添加漏斗を介してアセトニトリル(40.7mL、780.0mmol)のTHF100mL溶液を20分かけて滴加した。得られたスラリー(乳白色)を1時間撹拌し、シクロブタンカルボン酸エチル(53.9mL、390.1mmol)のTHF150mL溶液を、フラスコの側面から20分かけて加えた。1時間後、反応物を−45℃(アセトニトリル/CO)まで温め、2時間撹拌した。溶液を冷やしながら2N HCl(約390mL)の滴加によりクエンチしてpHを7とし、次いでEtOAc(1L)で希釈した。層を分離し、水層をCHCl(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオニトリル(定量的収率)が得られ、さらに精製することなく使用した。R0.32(40%EtOAc/ヘキサン)。m/z(APCI)138(M−1)。
【0156】
ステップB
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩(68.0g、546.1mmol)のEtOH(1L)スラリーに、NaOHペレット(18.7g、468.1mmol)を加えた。30分後、EtOH(300mL)に溶かした粗製3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオニトリルを加えた。得られたスラリーを75℃(油浴)まで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをEtOAc中にとり、NaHCO飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製を1:1EtOAc/ヘキサンからの再結晶により行うと、数回の取得物から、無色の固体として表題化合物(60.0g、収率80%)が得られた。400MHz H NMR(CDCl)d 5.53(s,1H)、3.46(bs,2H)、3.42(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.32〜2.23(m,2H)、2.14〜1.76(m,2H)、1.61(s,9H)。LRMS m/z(APCI)194(M+1)。
【0157】
調製3
1−tert−ブチル−3−シクロブチル−4−メチル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
酢酸(25mL)に溶かした2−tert−ブチル−5−シクロブチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(5.0g、25.9mmol)に、アセト酢酸メチル(5.5mL、51.8mmol)を加え、反応物を105℃まで加熱した。19時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して粘稠な油とし、次いでEtOAc中にとった。NaHCOの水溶液をゆっくりと加えることによって反応混合物をクエンチした。層を分離し、有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製を、ヘキサンで粉砕することにより行うと、2回の取得物から、無色の固体として表題化合物(0.7g、収率52%)が得られた。400MHz H NMR(CDOD)d 6.09(s,1H)、3.83(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz,1H)、2.50〜2.27(m,7H)、2.08〜2.01(m,1H)、1.99〜1.85(m,1H)、1.71(s,9H)。LRMS m/z(APCI)260(M+1)。
【0158】
(実施例68)
3−シクロブチル−4−メチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン−塩酸塩
ステップA
1−tert−ブチル−3−シクロブチル−4−メチル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(1.0g、3.8mmol)にTFA(6mL)を加え、反応混合物を65℃まで加熱した。5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をEtOAcで希釈し、HCl(1M EtO溶液)9mLを加えた。固体を集めて減圧下で乾燥すると、無色の固体として3−シクロブチル−4−メチル−2,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン塩酸塩(0.80mg、収率87%)が得られた。400MHz H NMR(CDOD)d 6.48(s,1H)、4.14(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.67(s,3H)、2.55〜2.40(m,4H)、2.23〜2.16(m,1H)、2.05〜1.95(m,1H)。LRMS m/z 遊離塩基(APCI)204(M+1)。
【0159】
ステップB
MeOH(50mL)に溶かした3−シクロブチル−4−メチル−2,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン塩酸塩(0.20mg、0.83mmol)の分量に、10% Pd/C(100mg)を加えた。反応混合物を水素化用ボトルに入れ、45psi(約310kPa)のHで加圧し、次いで60℃(内温)まで加熱した。12時間後、反応物を室温まで冷却し、濃塩酸100μLと、続いてPd/C100mgをさらに加えた。ボトルを45psi(約310kPa)のHで再び加圧し、次いで60℃(内温)まで加熱した。12時間後、反応物を室温まで冷却し、珪藻土のプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の部分的精製は、0.2% NHOHを含む2% MeOH/CHClで溶出する15gのISCOカラム(ISCO,Inc.、Lincoln、NE)を用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮した。0.2% NHOHを含む4% MeOH/CHClで溶出する15gのISCOカラムを用い、この物質を再びクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物(19.0mg、収率11%)が得られた。HClの1M EtO溶液を用い、一塩酸塩を形成させた。400MHz H NMR(CDOD)遊離塩基d 3.60(dddd,J=9.5,9.5,9.5,0.8Hz,1H)、3.10(ddddd,J=10.8,6.6,6.6,6.6,4.2Hz,1H)、2.72(dd,J=15.8,6.6Hz,1H)、2.36〜2.23(M,5H)、2.07(dddd,J=19.9,9.5,9.5,9.5Hz,1H)、1.94〜1.89(m,1H)、1.15(d,J=7.0Hz,3H)。LRMS m/z(APCI)206(M+1)。
【0160】
調製4
1−tert−ブチル−3−シクロブチル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
酢酸(25mL)に溶かした2−tert−ブチル−5−シクロブチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(5.0g、25.9mmol)に、ジメトキシプロピオン酸メチル(7.4mL、51.8mmol)を加え、次いで、反応物を110℃まで加熱した。24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して粘稠な油とし、EtOAcで希釈した。有機層をNaHCO水溶液で洗浄し、次いで有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、20% EtOAc/ヘキサンで溶出する45L Biotage(登録商標)カラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄して乾燥すると、無色の固体として表題化合物(2.0g、収率32%)が得られた。R=0.33(10% MeOH/CHCl)。400MHz H NMR(CDCl)d 7.72(d,J=9.1Hz,1H)、6.26(d,J=9.1Hz,1H)、3.68(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.46〜2.32(m,4H)、2.14〜1.89(m,2H)、1.71(s,9H)。LRMS m/z(APCI)246(M+1)。
【0161】
(実施例69)
3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
ステップA
1−tert−ブチル−3−シクロブチル−4−メチル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(1.0g、4.1mmol)にTFA(6mL)を加え、反応混合物を65℃まで加熱した。12時間後、反応物を室温まで冷却して減圧下で濃縮した。得られた油をEtOAcで希釈し、HCl(1M EtO溶液)10mLを加えた。固体を集めて減圧下で乾燥すると、無色の固体として3−シクロブチル−2,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン塩酸塩(0.92mg、収率97%)が得られた。HCl塩400MHz H NMR(CDOD)d 8.36(d,J=9.1,1H)、6.60(d,J=9.1Hz,1H)、3.99(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.58〜2.39(m,4H)、2.28〜2.14(m,1H)、2.08〜1.98(m,1H)。LRMS m/z 遊離塩基(APCI)190(M+1)。
【0162】
ステップB
MeOH(30mL)に溶かした3−シクロブチル−2,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン塩酸塩(0.20mg、0.87mmol)の分量に、10% Pd/C(200mg)を加えた。水素化用ボトル中の反応混合物を、45psi(約310kPa)のHで加圧し、次いで、反応混合物を65℃(内部)まで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、珪藻土のプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の部分的精製は、0.2% NHOHを含む2% MeOH/CHClで溶出する10gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。副生成物と共に生成物を含有する分画を集めて濃縮した。この物質を、EtOで粉砕することによりさらに精製した。生成物を濾過して減圧で乾燥すると、無色の固体として表題化合物(40.0mg、収率23%)が得られた。R=0.54(10% MeOH/CHCl)。400MHz H NMR(CDOD)d 3.54(dddd,J=8.8,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、2.75(apt t,J=7.5Hz,2H)、2.58(apt t,J=7.5Hz,2H)、2.33〜2.23(m,4H)、2.07(dddd,J=18.7,9.5,9.5,9.5Hz,1H)、7.75〜7.48(m,1H)。LRMS m/z(APCI)192(M+1)。
【0163】
(実施例70)
3−フェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
EtOH(5mL)に溶かした3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.20g、1.26mmol)に、ベタインの水酸化1−[(6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−5−イル)−メチルピリジニウム、内部塩(0.32g、1.39mmol)を加え、次いで、反応物を100℃まで加熱した。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴に入れた。生成物を濾過して減圧下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物(0.14g、収率53%)が得られた。LRMS m/z(APCI)214。
【0164】
(実施例71)
3−(4−クロロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例70に記載した方法に類似した方法で調製した。
LRMS m/z(APCI)248(M+1)。
【0165】
(実施例72)
3,4−ジフェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
EtOH(8mL)に溶かした3−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.20g、1.26mmol)に、ベンズアルデヒド(0.14mL、1.39mmol)と、続いてメルドラム酸(0.318g、1.39mmol)を加え、次いで、反応物を75℃まで加熱した。1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却して氷浴中に置いた。生成物を濾過して減圧下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物(0.26g、収率71%)が得られた。LRMS m/z(APCI)290(M+1)。
【0166】
(実施例73)
3−フェニル−4−トリフルオロメチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例72に記載した方法に類似した方法で調製した。
LRMS m/z(APCI)282(M+1)。
【0167】
(実施例74)
4−(2−クロロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
撹拌した5−アミノピラゾール(2.0g、20.1mmol)のEtOH(40mL)溶液に、2−クロロベンズアルデヒド(2.8mL、20.1mmol)と、続いてメルドラム酸(2.9g、20.1mmol)を加えた。反応物を65℃まで加熱した。16時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥すると、無色の固体として表題化合物(3.9g、収率78%)が得られた。LRMS m/z(APCI)248(M+1)。
【0168】
調製5
3−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−3−オキソ−プロピオニトリル
THF200mLに、−78℃においてn−BuLi(207.0mL、517.0mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。反応温度が平衡になった後(約15分)、添加漏斗を介してアセトニトリル(27.0mL、517.0mmol)のTHF100mL溶液を20分間かけて滴加した。得られた乳白色のスラリーを1時間撹拌し、フラスコの側面から3,3−ジメトキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(45.0g、258.6mmol)のTHF150mL溶液に20分かけて加えた。1時間後、反応物を−45℃(アセトニトリル/CO)まで温め、2時間撹拌した。溶液を冷やしながら2N HCl(約260mL)の滴加によりクエンチしてpHを7とし、次いでEtOAc(1L)で希釈した。層を分離し、水層をCHCl(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として表題化合物(定量的収率)が得られ、さらに精製することなく使用した。R0.32(40% EtOAc/ヘキサン)。m/z(APCI)182(M−1)。
【0169】
調製6
2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩(45.1g、362.0mmol)のEtOH(1L)スラリーに、NaOHペレット(12.4g、310.3mmol)を加えた。30分後、EtOH(300mL)に溶かした粗製3−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−3−オキソ−プロピオニトリルを加えた。得られたスラリーを75℃(油浴)まで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーにイソプロピルエーテルを加えた。スラリーを15分間撹拌し、濾過し、濃縮すると、粘稠の油が得られた。エーテル/ヘキサンで粉砕することにより(数回の取得物)、無色の固体として表題化合物(56.2g、2ステップの収率86%)が得られた:融点80.9℃。500MHz H NMR(CDCl)d 5.50(s,1H)、3.51(bs,2H)、3.18(s,3H)、3.16(s,3H)、3.19〜3.14(m,1H)、2.60〜2.54(m,2H)、2.20〜2.14(m,2H)、1.59(s,9H)。LRMS m/z(APCI)254(M+1)。
【0170】
調製7
3−(3−オキソ−シクロブチル)−4−フェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
ステップA
EtOH(150mL)に溶かした2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(5.0g、25.9mmol)に、ベンズアルデヒド(2.9mL、28.5mmol)と、続いてメルドラム酸(4.1g、28.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を75℃まで加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
【0171】
ステップB
アセトン:水3:1(100mL)に溶かしたステップAの生成物(3−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−4−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン)にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.98mg、5.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を75℃まで加熱した。1時間後、反応物を室温まで冷却して濃縮した。得られた油をCHCl中にとり、NaHCO水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の発泡物が得られた。得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
【0172】
ステップC
ステップBの生成物に、未希釈のTFA(60mL)を加え、次いで、反応混合物を90℃まで加熱した。24時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をEtOAcで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、2%、5%、10% MeOH/CHClの勾配で溶出する乾燥パックBiotage(登録商標)システムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄色の発泡物として表題化合物(3.2g、3ステップの収率45%)が得られた。R=0.45(10% MeOH/CHCl)。400MHz H NMR(CDCl)d 12.53(s,1H)、11.1(s,1H)、7.51〜7.15(m,5H)、4.16(bs,1H)、3.16〜2.74(m,7H)。100MHz 13C NMR(CDCl)d 171.8、149.1、142.9、141.6、129.3、127.7、127.4、102.9、77.8、53.2、41.1、35.9、20.4。LRMS m/z(APCI)282(M+1)。
【0173】
(実施例76)
3−(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−4−フェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
THF(20mL)に溶かした3−(3−オキソ−シクロブチル)−4−フェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(0.91g、3.23mmol)に、0℃(氷水浴)においてLAHの溶液(6.4mL、1Mヘキサン溶液)をフラスコの側面からゆっくりと滴加した。1時間後、反応物をHO、15%NaOH、HO(0.24□L;0.24□L;0.71□L)でクエンチし、次いでEtOACで希釈した。このスラリーに、シリカゲル5gを加え、この混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。この物質の精製は、5%、10%、20% MeOH/CHClの勾配で溶出する40gのISCOカラム(乾燥パック条件)を用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の固体として表題化合物(0.50g、55%)が得られた。R=0.42(20% MeOH/CHCl)。400MHz H NMR(DMSO−d)d 11.90(s,1H)、10.29(s,1H)、7.28〜7.23(m,2H)、7.20〜7.15(m,2H)、7.10〜7.06(m,1H)、5.04(d,J=6.2Hz,1H)、4.16(dd,J=7.0,4.1Hz,1H)、3.86〜3.76(m,1H)、2.84(dd,J=15.7,7.5Hz,1H)、2.52(dddd,J=10.4,10.4,7.5,7.5Hz,1H)、2.50〜2.48(dd,J=DMSOでマスク,4.1Hz,1H)、2.29〜2.12(m,2H)、1.89〜1.72(m,2H)。100MHz 13C NMR(DMSO−d)d 170.0、149.6、145.0、142.2、129.2、127.5、127.2、101.7、62.4、41.4、34.4、21.2。LRMS m/z(APCI)284(M+1)。
【0174】
(実施例77)
ベンジル−カルバミン酸3−(6−オキソ−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチルエステル
ステップA
3−(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−4−フェニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(0.30mg、1.1mmol)のDMF(3mL)およびEtOAc(5mL)溶液にCDI(0.41mg、2.54mmol)を加えた。得られた反応混合物を4時間、75℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、HO(3×10mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、無色の固体が得られ、さらに精製することなく使用した。
【0175】
ステップB
DCE(6mL)に溶かしたステップAからの生成物に、DMAP(0.14g、1.17mmol)と、続いてベンジルアミン(0.35mL、3.18mmol)を加えた。得られた反応混合物を75℃まで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、CHClで希釈し、次いでNaHCO水溶液で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、1%、2%、3%、5% MeOH/CHClの勾配で溶出する40gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて減圧下で濃縮すると、無色の固体として表題化合物(0.37g、83%)が得られた。R=0.52(10% MeOH/CHCl)。400MHz H NMR(CDOD)d 7.34〜7.12(m,10H)、4.70(dddd,J=7.5,7.5,7.5,7.5Hz,1H)、4.28(dd,J=7.5,5.4Hz,1H)、4.22(d,J=6.2Hz,2H)、2.99(dd,11.6,7.5Hz,1)、2.83(dddd,J=10.3,10.4,7.9,7.9Hz,1H)、2.65(dd,J=16.2,5.0Hz,1H)、2.52〜2.41(m,2H)、2.13〜2.06(m,2H)。LRMS m/z(APCI)417(M+1)。
【0176】
調製8
1−tert−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−シクロブチル]−4−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
ステップA
EtOH(20mL)に溶かした2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(1.0g、3.9mmol)に、ベンズアルデヒド(0.44mL、4.3mmol)と、続いてメルドラム酸(0.62g、4.3mmol)を加えた。次いで、反応混合物を75℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、生成物を減圧下で乾燥した。得られた固体を集め、さらに精製することなく使用した。
【0177】
ステップB
アセトン:水5:1(40mL)に溶かしたステップAの生成物(3−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−4−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン)にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.042mg、0.20mmol)を加えた。得られた反応混合物を75℃まで加熱した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、CHClで希釈し、NaHCO水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の発泡物が得られた。得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
【0178】
ステップC
THF(25mL)に溶かしたステップBの生成物(1−tert−ブチル−3−(3−オキソ−シクロブチル)−4−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン)にp−メトキシベンジルアミンを加えた。反応物にDean−Starkトラップ(4Aモレキュラーシーブを含む)を取り付け、加熱還流した。14時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、LAHの溶液(9mL、1M THF溶液)を滴加した。30分後、反応物を冷やしながらHO、15%NaOH(水溶液)、HO(0.33mL、0.33mL、1.0mL)の連続添加によりクエンチした。15分間撹拌した後、MgSOを加え、反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この物質の精製は、10% MeOH/CHClで溶出する35gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、淡黄色の発泡物として表題化合物が得られた。R=0.38(10% MeOH/CHCl)。LRMS m/z(APCI)459(M+1)。
【0179】
(実施例78)
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[3−(6−オキソ−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチル]−アセトアミド
ステップA
EtOAc(4mL)に溶かした1−tert−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−シクロブチル]−4−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(0.10g、0.22mmol)に、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.13g、0.44mmol)と、続いて1−プロパンホスホン酸環状無水物の溶液(280mL、50wt% EtOAc溶液)を加えた。16時間後、1N NaOH水溶液で反応物をクエンチした。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を1N NaOH水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この物質は、さらに精製することなく使用した。LRMS m/z(APCI)645(M+1)。
【0180】
ステップB
ステップAの生成物に未希釈のTFAを加え、得られた混合物を65℃まで加熱した。24時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をEtOAcで希釈し、NaHCO水溶液で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、2%〜10% MeOHの勾配で溶出する10gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄色の固体として表題化合物(37mg、2ステップにわたる収率36%)が得られた。R=0.38(10% MeOH/CHCl)。400MHz H NMR(DMSO−d)d 11.9(s,1H)、10.3(s,1H)、8.22(d,J=7.5Hz,1H)、7.53(d,J=8.3Hz,1H)、7.46(d,J=2.1Hz,1H)、7.28〜7.24(m,2H)、7.20〜7.16(m,2H)、7.10〜7.08(m,2H)、4.19(dd,J=6.6,4.2Hz,1H)、3.92(dddd,J=16.2,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、3.35(s,2H)、2.88〜2.76(m,2H)、2.45 外側dの中心(dd,J=DMSOがマスク,4.6Hz,1H)、2.27〜2.21(m,2H)、1.87(app dq’s,J=10.4H)。LRMS m/z(APCI)469(M+1)。
【0181】
(実施例79)
N−[3−(6−オキソ−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチル]−アセトアミド
ステップA
1−tert−ブチル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−シクロブチル]−4−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(0.10g、0.22mmol)のCHCl(4mL)溶液に、トリエチルアミン(過剰)と、続いて無水酢酸(過剰)を加えた。16時間後、反応物を減圧下で濃縮した。この物質は、さらに精製することなく使用した。LRMS m/z(APCI)325(M+1)。
【0182】
ステップB
ステップAの生成物に未希釈のTFAを加え、得られた混合物を65℃まで加熱した。24時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をEtOAcで希釈し、NaHCO水溶液で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、2%、10% MeOHの勾配で溶出する10gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、淡黄色の固体として表題化合物(30mg、2ステップにわたる収率42%)が得られた。400MHz H NMR(DMSO−d)d 11.9(s,1H)、10.3(s,1H)、7.95(d,J=7.5Hz,1H)、7.29〜7.25(m,2H)、7.20〜7.17(m,1H)、7.11〜7.09(m,2H)、4.20(dd,J=7.1,4.2Hz,1H)、3.93(dddd,J=14.9,7.5,7.5,7.5Hz,1H)、2.87〜2.74(m,2H)、2.44 外側dの中心(dd,J=DMSOがマスク,4.5Hz,1H)、2.24〜2.18(m,2H)、1.97〜1.77(m,2H)、1.71(s,3H)。LRMS m/z(APCI)325(M+1)。
【0183】
(実施例80)
2−(2−クロロ−フェノキシ)−N−[3−(6−オキソ−4−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチル]−アセトアミド
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例78に記載した方法に類似した方法で調製した。500MHz H NMR(DMSO−d)d 12.2(s,1H)、10.4(s,1H)、8.05(d,J=7.9Hz,1H)、7.44(dd,J=7.9,1.7Hz,1H)、7.28(ddd,J=8.3,1.7,1.7Hz,1H)、7.04(dd,J=8.3,1.2Hz,1H)、6.98(ddd,J=7.5,7.5,1.3Hz,1H)、4.57(s,2H)、4.25(dddd,J=8.3,8.3,8.3,8.3,1H)、3.86(dddd,J=9.1,9.1,9.1,9.1Hz,1H)、3.19(dddd,J=10.4,10.4,10.4,10.4Hz,1H)、2.92(dd,J=17.0,8.3Hz,1H)、2.59〜2.43(m,3H)、2.25〜2.08(m,2H)。LRMS m/z(APCI)443(M+1)。
【0184】
調製9
1−tert−ブチル−3−(3−オキソ−シクロブチル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
ステップA
撹拌した2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(6.6g、26.2mmol)のEtOH75mL溶液に、2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(3.0mL、26.2mmol)と、続いてメルドラム酸(3.8g、26.2mmol)を加え、次いで、反応混合物を75℃まで加熱した。3時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質は、さらに精製することなく使用した。
【0185】
ステップB
ステップAの生成物をアセトン/水(3:1)75mL中にとった。この撹拌した溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(1.0g、5.3mmol)を加え、反応混合物を75℃(油浴)まで加熱した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をCHCl中にとり、食塩水で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄することにより行った。生成物を集めて減圧下で乾燥すると、黄褐色の固体として表題化合物(6.9g、収率67%)が得られた。LRMS m/z(APCI)392(M+1)。
【0186】
調製10
3−{3−[1−tert−ブチル−6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチル}−ベンゾニトリル
撹拌した3−ブロモベンゾニトリル(3.7g、20.4mmol)のTHF50mL溶液に、−78℃(アセトン/CO浴)においてn−BuLiの溶液(8.2mL、20.4mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。15分後、1−tert−ブチル−3−(3−オキソ−シクロブチル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン(2.0g、5.1mmol)のTHF10mL溶液に加えた。1時間後、反応混合物を冷やしながら飽和NHCl溶液の添加によりクエンチし、次いで室温まで温めた。反応混合物をCHClで希釈し、層を分離した。有機層をMgSOで乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。この物質の精製は、25〜50% EtOAC/ヘキサンの勾配で溶出するBiotage(登録商標)システム上で35gのISCOカートリッジを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄褐色の固体として表題化合物(0.98g、収率40%)が得られた。R=0.29(50% EtOAC/ヘキサン)。
【0187】
(実施例81)
3−{3−[6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−シクロブチル}−ベンゾニトリル
ステップA
3−{3−[1−tert−ブチル−6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチル}−ベンゾニトリルに、未希釈のトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、反応物を75℃まで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質は、さらに精製することなく使用した。
【0188】
ステップB
EtOH(50mL)に溶かしたステップAの生成物にPd/C(200mg)を加え、次いで、反応物を水素化用ボトル中、H(45psi(約310kPa))で加圧した。5時間後、反応物を珪藻土のプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中にとり、NaOH水溶液(1M)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、シリカゲルを加えて(乾燥パック)減圧下で濃縮した。この物質の精製は、2%、5% MeOH/CHClの勾配で溶出するBiotage(登録商標)カラムを用いるMPLC(乾燥パック)により行った。生成物を含有する分画を集めて減圧下で濃縮した。さらなる精製を、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄することにより行うと、無色の固体として表題化合物(0.23g、28%)が得られた。500MHz H NMR(DMSO−d)d 12.2(s,1H)、10.4(s,1H)、7.74(s,1H)、7.66(ddd,7.5,1.3,1.3Hz,1H)、7.58〜7.52(m,3H)、6.93(ddd,J=7.5,1.2,1.2 Hz,1H)、4.46(dd,7.5,5.0Hz,1H)、3.37〜3.28(m,1H)、3.16〜3.06(m,1H)、2.89(dd,J=16.2,7.5Hz,1H)、2.45〜2.43(m,1H)、2.35〜2.27(m,1H)、2.24〜2.06(m,2H)。LRMS m/z(APCI)423(M+1)
【0189】
(実施例82)
3−{3−[6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−シクロブチル}−ベンズアルデヒド
CHCl(5mL)に溶かした3−{3−[6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−シクロブチル}−ベンゾニトリル(0.16g、0.34mmol)に、−78℃(アセトン/CO浴)においてDIBAL−Hの溶液(1.8mL、1M CHCl溶液)を加えた。30分後、反応物を冷やしながらMeOH(1mL)と、続いて酒石酸ナトリウムおよびカリウムの飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物をCHClで抽出し、合わせた有機層をMgSOで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、4% MeOH/CHClで溶出する10gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物が得られた。LRMS m/z(APCI)426(M+1)。
【0190】
(実施例83)
3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
THF:MeOH(3mL、3:1)に溶かした3−{3−[6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−シクロブチル}−ベンズアルデヒド(15mg、0.03mmol)に水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.26mmol)を加えた。30分後、NaOH水溶液(1N)5滴の添加により反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質の精製は、調製用プレーティッド(plated)クロマトグラフィーにより行った。生成物バンドを集め、EtOAcで抽出し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。LRMS m/z(APCI)428(M+1)。
【0191】
(実施例84)
3−(3−{3−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−シクロブチル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
THFに溶かした3−{3−[6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−シクロブチル}−ベンズアルデヒド(68mg、0.16mmol)に、4Aモレキュラーシーブ(100mg)と、続いてアミノメチルシクロプロパン(0.37mg、5.2mmol)を加え、次いで、反応混合物を75℃(油浴)まで加熱した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、NaCNBH(0.10g、1.6mmol)を加えた。20分後、MeOH(1mL)を加え、反応混合物を濃縮した。この物質の精製は、調製用プレーティッドクロマトグラフィーにより行った。生成物バンドを集め、EtOAcで抽出し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。LRMS m/z(APCI)481(M+1)。
【0192】
(実施例85)
3−[3−(6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル−シクロブチル]−ベンゾニトリル
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例81に記載した方法に類似した方法で調製した。400MHz H NMR(CDOD)d 7.21(ddd,J=10.8,7.9,3.7Hz,2H)、7.15(dd,J=2.0Hz,1H)、7.14(s,1H)、7.02(d,J=7.5Hz,1H)、6.80(ddd,J=10.9,8.7,7.0 Hz,1H)、4.61(dd,J=7.5,3.7Hz,1H)、4.56(s,2H)、3.41(dddd,J=17.8,7.9Hz,1H)、3.05(dd,J=16.2,7.5Hz,1H)、2.63(dd,J=16.2,3.7Hz,1H)、2.2.57〜2.45(m,2H)、2.18(ddd,J=20.3,10.0,2.9Hz,2H)。LRMS m/z(APCI)293(M+1)。
【0193】
(実施例86)
3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例83に記載した方法に類似した方法で調製した。400MHz H NMR(CDOD)d 7.29〜7.25(m,2H)、7.18〜7.16(m,2H)、4.59(s,2H)、3.52(dddd,J=18.2,15.3,10.8,7.9Hz,2H)、2.79〜2.69(m,4H)、2.60〜2.56(m,2H)、2.38〜2.30(m,2H)。LRMS m/z(APCI)298(M+1)。
【0194】
(実施例87)
3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−トリフルオロメチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例83に記載した方法に類似した方法で調製した。
LRMS m/z(APCI)366(M+1)。
【0195】
調製11
N−[2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
撹拌した2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(5.0g、19.7mmol)のEtOAc(40mL)溶液に、トリエチルアミン(27mL、197mmol)、TFA(2.3mL、29.6mmol)と、続いて1−プロパンホスホン酸環状無水物の溶液(25mL、50wt% EtOAc溶液、39.4mmol)を加えた。72時間後、反応物をEtOAcで希釈し、NaOH水溶液(1N)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、25% EtOAC/ヘキサンで溶出するBiotage(登録商標)カラム(35L)を用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油として表題化合物(4.1g、収率60%)が得られた。400MHz H NMR(CDCl)d 8.00(bs,1H)、6.26(s,1H)、3.22(dddd,J=8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H)、3.18(s,3H)、3.15(s,3H)、2.61〜2.55(m,2H)、2.25〜2.19(m,2H)、1.59(s,9H)。LRMS m/z(APCI)350(M+1)。
【0196】
調製12
N−[2−tert−ブチル−5−(3−オキソ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
撹拌したN−[2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(6.5g、18.5mmol)のアセトン(182mL)および水(61mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.8g、9.5mmol)を加え、反応混合物を65℃まで加熱した。1.5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、CHCl(250mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をCHClで抽出し直した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質の精製は、イソプロピルエーテルで粉砕することにより行った。生成物を集めて減圧下で乾燥すると、黄色の固体として表題化合物(4.2g、収率76%、2回の取得物)が得られた。400MHz H NMR(CDCl)d 7.86(bs,1H)、6.33(s,1H)、3.62(dddd,J=7.6,7.6,7.6,7.6Hz,1H)、3.46〜3.30(m,4H)、1.62(s,9H)。LRMS m/z(APCI)304(M+1)。
【0197】
調製13
N−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−シアノ−フェニル)−3−ヒドロキシ−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
撹拌した3−ブロモベンゾニトリル(12.6g、69.0mmol)のTHF245mL溶液に、−78℃(アセトン/CO浴)においてn−BuLiの溶液(27.6mL、69mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加えた。15分後、N−[2−tert−ブチル−5−(3−オキソ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.0g、11.5mmol)のTHF200mL溶液を加えた。1時間後、反応混合物を冷やしながら飽和NHCl溶液の添加によりクエンチし、次いで室温まで温めた。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、25% EtOAC/ヘキサンで溶出するBiotage(登録商標)カラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物(4.6g、収率98%)が得られた。LRMS m/z(APCI)407(M+1)。
【0198】
調製14
N−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−シアノ−フェニル)−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
ステップA
CHCl(113mL)に溶かしたN−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−シアノ−フェニル)−3−ヒドロキシ−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.6g、11.3mmol)にメタンスルホン酸(7.33mL、113mmol)を加えた。得られた混合物を45℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却して濃縮すると固体となり、さらに精製することなく使用した。
【0199】
ステップB
EtOH(113mL)に溶かしたステップAの生成物に、ピリジン(9.1mL、113mmol)と、続いて10% Pd/C(1.1g)を加えた。反応混合物を、水素化用ボトル中、45psi(約310kPa)のHで加圧した。1時間後、反応混合物にNをパージし、セライトのプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をEtOAc中にとり、NaHCOの飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の発泡物として表題化合物(4.1g、93%)が得られた。この物質は、さらに精製することなく使用した。LRMS m/z(APCI)391(M+1)。
【0200】
調製15
N−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−ホルミル−フェニル)−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
CHCl(50mL)に溶かしたN−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−シアノ−フェニル)−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.0g、10.2mmol)に、0℃(氷/水浴)においてDIBAI−Hの溶液(25mL、1M CHCl溶液)を加えた。20分後、反応物をMeOHと、続いてロッシェル塩の水溶液でクエンチした。この混合物を、CHCl800mLの入ったフラスコに注加し、一夜撹拌した。層を分離し、有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、10〜25% EtOAcの勾配で溶出するBiotage(登録商標)カラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物(0.49g、12%)が得られた。LRMS m/z(APCI)394(M+1)。
【0201】
調製16
N−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの塩酸塩
撹拌したN−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−ホルミル−フェニル)−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(0.49g、1.25mmol)のCHCl(13mL)溶液に、酢酸(86uL、1.5mmol)と、続いてシクロプロピルアミン(103uL、1.5mmol)を加えた。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.53g、2.5mmol)を加えた。4時間後、反応物をNaHCOの飽和溶液でクエンチした。水層をCHClで抽出し、合わせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸塩の形成を、HClの2M EtO溶液を用いて行うと、表題化合物(0.53g)が得られた。この物質は、さらに精製することなく使用した。
LRMS m/z(APCI)435(M+1)。
【0202】
調製17
5−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−1H−ピラゾール−3−イルアミン
ステップA
N−{2−tert−ブチル−5−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(0.53g、1.1mmol)に未希釈のTFA(11mL)を加え、反応物を65℃まで加熱した。LRMSによって判定されるように、出発物質の完全な消費後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この物質は、さらに精製することなく処理した。
【0203】
ステップB
ステップAの生成物に、アンモニアのメタノール溶液(10mL、2M MeOH)を加えた。16時間後、追加量のアンモニアのメタノール溶液(3mL、2M MeOH)を加えた。合計40時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質の精製は、5〜15% MeOH/CHClの勾配で溶出する35gのISCOカラムを用いるMPLCにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物(0.43g、定量的収率)が得られた。400MHz H NMR(CDOD)d 7.40〜7.31(m,4H)、4.28(s,2H)、3.63〜3.45(m,2H)、2.81〜2.70(m,3H)、2.33〜2.24(m,2H)、0.93〜0.76(m,4H)。LRMS m/z(APCI)283(M+1)。
【0204】
(実施例88)
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−イソプロピル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オンのトリフルオロ酢酸塩
2−メチル−プロピオンアルデヒド(8.0mg、0.11mmol)に、5−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−1H−ピラゾール−3−イルアミンの溶液(0.22mL、0.11mmol、0.5M MeOH溶液)と、続いてメルドラム酸の溶液(0.11mL、0.11mmol、1M CHCl)を加え、次いで、反応物を65℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた物質の精製は、0.01%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/HOの勾配でHPLCにより行った。生成物を集めて濃縮すると、標題化合物が得られた。500MHz H NMR(CDOD)d 7.45〜7.40(m,3H)、7.35〜7.34(m,1H)、4.31(s,2H)、3.64〜3.54(m,2H)、2.86〜2.58(m,6H)、2.46〜2.50(m,2H)、1.80〜1.74(m,1H)、0.96〜0.40(m,10H)。LRMS m/z(APCI)379(M+1)。
【0205】
(実施例89)
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−エチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
500MHz H NMR(CDOD)d 7.45〜7.40(m,3H)、7.36〜7.33(m,1H)、4.32(s,2H)、3.63〜3.56(m,2H)、2.98〜2.90(m,1H)、2.81〜1.71(m,4H)、2.49(dd,J=16.1,2.3Hz,1H)、2.48〜2.33(m,2H)、1.56〜1.49(m,2H)、0.95〜0.86(m,7H)。LRMS m/z(APCI)365(M+1)。
【0206】
(実施例90)
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−イソブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
500MHz H NMR(CDOD)d 7.45〜7.42(m,3H)、7.36〜7.34(m,1H)、4.31(s,2H)、3.64〜3.54(m,2H)、3.06(dddd,J=8.8,8.8,2.1,0.0Hz,1H)、2.82〜2.76(m,3H)、2.73(dd,J=16.1,6.7Hz,1H)、2.48(dd,J=16.1,2.6Hz,1H)、2.42〜2.34(m,2H)、1.61〜1.57(m,1H)、1.36〜1.27(m,2H)、1.00〜0.87(m,10H)。LRMS m/z(APCI)393(M+1)。
【0207】
(実施例91)
4−シクロヘキシル−3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
500MHz H NMR(CDOD)d 7.46〜7.43(m,3H)、7.35〜7.33(m,1H)、4.31(s,2H)、3.62〜3.54(m,2H)、2.82〜2.74(m,4H)、2.68〜2.60(m,2H)、2.44〜2.32(m,2H)、1.80〜0.03(m,15H)。LRMS m/z(APCI)419(M+1)。
【0208】
(実施例92)
4−シクロヘキサ−3−エニル−3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
LRMS m/z(APCI)417(M+1)。
【0209】
(実施例93)
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−p−トリル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
500MHz H NMR(CDOD)d 7.38(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、7.29(d,J=7.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.20(d,J=7.8Hz,1H)、7.l3(d,J=7.8Hz,2H)、7.05(d,J=7.8Hz,2H)、4.29(dd,J=7.3,4.7Hz,1H)、4.26(s,2H)、3.39(dddd,J=10.4,10.4,7.8,7.8Hz,1H)、3.29(dddd,J=10.9,10.9,7.8,7.8Hz,1H)、2.99(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.75(dddd,J=7.3,7.3,3.6,3.6Hz,1H)、2.66(dd,J=16.1,4.7Hz,1H)、2.52〜2.46(m,2H)、2.32(s,3H)、2.26〜2.14(m,2H)、0.92〜0.84(m,4H)。LRMS m/z(APCI)427(M+1)。
【0210】
(実施例94)
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
500MHz H NMR(CDOD)d 7.37(dd,J=7.8,7.8Hz,1H)、7.30(d,J=7.8Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.20(d,J=8.9Hz,1H)、7.19(d,J=8.3Hz,2H)、7.08(d,J=8.3Hz,2H)、4.30(dd,J=7.3,4.7Hz,1H)、4.27(s,2H)、3.39(dddd,J=10.4,10.4,7.8,7.8Hz,1H)、3.28(dddd,J=J=10.4,10.4,7.8,7.8Hz,1H)、3.00(dd,J=16.1,7.3Hz,1H)、2.89(ddddd,J=7.3,7.3,7.3,7.3,7.3,7.3Hz,1H)、2.75(dddd,J=7.3,7.3,3.6,3.6Hz,1H)、2.67(dd,J=16.1,5.2Hz,1H)、2.53〜2.46(m,2H)、2.22(dddd,10.9,10.9,10.9Hz,1H)、2.18(ddd,J=10.4,10.4,10.4Hz,1H)、1.24(d,J=7.0Hz,6H)、0.94〜0.84(m,4H)。LRMS m/z(APCI)455(M+1)。
【0211】
(実施例95)
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例88に記載した方法に類似した方法で調製した。
500MHz H NMR(CDOD)7.39(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、7.30(d,J=7.8Hz,1H)、7.28〜7.24(m,3H)、7.20(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、7.13(ddd,J=8.3,4.2,2.1Hz,1H)、4.36(dd,J=6.7,4.7Hz,1H)、4.27(s,2H)、3.45(dddd,J=8.8,8.8,8.8,8.8Hz,1H)、3.33(m,CDODでマスク,1H)、3.03(dd,16.1,7.3Hz,1H)、2.78〜2.74(m,1H)、2.65(dd,J=16.1,4.2Hz,1H)、2.59〜2.48(m,2H)、2.24〜2.17(m,2H)、0.94〜0.86(m,4H)。LRMS m/z(APCI)465(M+1)。
【0212】
生物学的方法
GSK−3阻害
GSK−3を阻害する式(I)の化合物、立体異性体、またはプロドラッグの特異的活性は、共に関連技術分野においてすでに記載されている無細胞アッセイと細胞系アッセイの双方で測定することができる。例えば、それらの開示が参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許番号6,417,185および6,489,344を参照されたい。
【0213】
一般的に、無細胞アッセイは、ペプチド基質、放射標識ATP(例えば、共にAmersham;Arlington Heights、ILから入手可能なγ33P−またはγ32P−ATP)、マグネシウムイオン、およびアッセイされる化合物と共にGSK−3をインキュベートすることによって行うことができる。この混合物を一定時間インキュベートし、GSK−3活性によってペプチド基質に放射標識リン酸を取り込ませる。次いで、通常は、ペプチド基質と結合することができる一定量のリガンドを含むウエルにすべてまたは一部の酵素反応混合物をまず移した後に、反応混合物を洗浄して未反応放射標識ATPを除去する。次いで、各ウエルに残っているγ33Pまたはγ32Pの量を定量し、ペプチド基質に取り込まれた放射標識リン酸の量を決定する。阻害は、ペプチド基質への放射標識リン酸の取り込み量の対照と比較した低下として観察される。アッセイに適しているGSK−3ペプチド基質の例は、Wang、他、Anal.Biochem.、220、397402(1994)に記載されているSGSG連結型CREBペプチド配列である。アッセイのための精製GSK−3は、例えば、Stambolic、他、Current Biology、6、1664〜1668(1996)に記載されているヒトGSK−3β発現プラスミドを形質移入された細胞から入手することができる。
【0214】
上述のアッセイと類似したGSK−3アッセイの別の例は、以下の通りである。酵素活性は、ビオチニル化ペプチド基質PKTP−KKAKKLへの33P−ATP(Amersham;Arlington Heights、IL;カタログ番号AH−9968)のγリン酸からの33Pの取り込みとしてアッセイされる。反応は、50mM Tris−HCl、pH8.0;10mM MgCl、0.1mM NaVO、および1mM DTTを含有する緩衝液中で行う。ATPの最終濃度は、0.5μM(最終比放射能4μCi/nmol)であり、基質の最終濃度は、0.75μMである。酵素の添加によって開始される反応は、室温において約60分間行う。2.5mM EDTA、0.05% Triton−X 100、100μM ATP、および1.25mg/mlストレプトアビジン被覆SPAビーズ(Amersham;Arlington Heights、IL;カタログ番号RPNQ−0007)を含有する(最終濃度)0.6容積の緩衝液を添加することによって反応を停止させる。次いで、ビーズに結びついている放射能を、シンチレーション計数によって定量する。
【0215】
上述のアッセイと類似した一般的に好ましいGSK−3試験アッセイは、以下の通りである。酵素活性は、ビオチニル化ペプチド基質ビオチン−SRHSSPHQpSEDEEE−OH(AnaSpec Inc.、San Jose、CA)への33P−ATP(Amersham;Arlington Heights、IL;カタログ番号AH−9968)のγリン酸からの33Pの取り込みとしてアッセイされる。反応は、8mM MOPS;10mM Mg(OAc)、0.2mM EDTA(pH7.0)、および1mM DTTを含有する緩衝液中で行う。ATPの最終濃度は、2.0μM(最終比放射能4μCi/nmol)であり、基質の最終濃度は、1.0μMである。酵素の添加によって開始される反応は、室温において約75分間行う。0.05mM EDTA、0.1% Triton−X 100、100μM ATP、および2.5mg/mlストレプトアビジン被覆SPAビーズを含有する(最終濃度)0.6容積の緩衝液を添加することによって反応を停止させる。次いで、ビーズに結びついている放射能を、シンチレーション計数によって定量する。
【0216】
一般的に、式(I)の化合物は、10,000nM未満であるGSK−3に対するIC50として表される阻害活性を示す。一般的に好ましい化合物は、200nM未満のIC50を有する。例えば、3−シクロブチル−4−(2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オンは、6.5nMのIC50を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【化1】

[式中、
およびRは、独立して、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C11)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C11)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよく、ここで、
およびRは、独立して、水素;1〜3個のハロゲン;−OHで置換されていてもよいアリール;アリールで置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;または−(C〜C11)シクロアルキルであるが、
ただし、Rが、下式であり(Xは、水素、−CH、−OCH、Cl、Br、または−NOである)、
【化2】

が下式である場合、
【化3】

は、水素ではない。]
【請求項2】
は、−(C〜C)アルキルまたは−(C〜C)シクロアルキルであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよい
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
は、−(C〜C)アルキルまたは−(C〜C)シクロアルキルであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素であり、
各々のRまたはRは、独立して、1〜6個の(A)ClまたはFl;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(E)−CN;(F)−CF;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよい
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
ベンジルカルバミン酸−3−(6−オキソ−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチルエステル;
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[3−(6−オキソ−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチル]−アセトアミド;
3−シクロブチル−4−シクロヘキサ−3−エニル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(4−ジメチルアミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−ピリジン−2−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−ピリジン−3−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−ピリジン−4−イル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(2,4−ジメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(3,4−ジメチル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−シクロブチル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
4−ベンジル−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
4−ベンジルオキシメチル−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
4−シクロヘキサ−3−エニル−3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
2−(2−クロロ−フェノキシ)−N−[3−(6−オキソ−4−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチル]−アセトアミド;
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−エチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−イソプロピル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−p−トリル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−(3−{3−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−シクロブチル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−アミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−トリフルオロメチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−p−トリル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−トリフルオロメチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−シクロブチル]−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
3−[3−(6−オキソ−4−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−シクロブチル]−ベンゾニトリル;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−シクロブチル−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;
4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−シクロブチル]−2,4,5,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−オン;および
4−(3−シクロブチル−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ、または前記立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項5】
(a)ある量の式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および
【化4】

[式中、
およびRは、独立して、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C11)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C11)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよく、ここで、
およびRは、独立して、水素;1〜3個のハロゲン;−OHで置換されていてもよいアリール;アリールで置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;または−(C〜C11)シクロアルキルである。]
(b)薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項6】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3媒介性状態、疾患、または症状を、そのような治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、前記哺乳類に対し、
(a)治療有効量の式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、
【化5】

[式中、
およびRは、独立して、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C11)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C11)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよく、ここで、
およびRは、独立して、水素;1〜3個のハロゲン;−OHで置換されていてもよいアリール;アリールで置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;または−(C〜C11)シクロアルキルである。]、あるいは
(b)前記式(I)の化合物、前記その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの前記薬学的に許容できる塩;および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物
を投与することを含む方法。
【請求項7】
前記状態、疾患、または症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安症、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱性、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、雄の妊性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、脳卒中、X症候群、または外傷性脳損傷である請求項6に記載の方法。
【請求項8】
そのような阻害を必要とする哺乳類においてグリコーゲン合成酵素キナーゼ−3活性を阻害する方法であって、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3を阻害する量の
(a)式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、
【化6】

[式中、
およびRは、独立して、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C11)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C11)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよく、ここで、
およびRは、独立して、水素;1〜3個のハロゲン;−OHで置換されていてもよいアリール;アリールで置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;または−(C〜C11)シクロアルキルである。]、あるいは
(b)前記式(I)の化合物、前記その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの前記薬学的に許容できる塩;および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物
を投与することを含む方法。
【請求項9】
(a)ある量の式(I)の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、
【化7】

[式中、
およびRは、独立して、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;−(C〜C11)シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;またはヘテロアリールであり、
は、水素;−(C〜C)アルキル;−(C〜C)アルコキシ;または−(C〜C11)シクロアルキルであり、
各々のR、RおよびRは、独立して、1〜6個の(A)ハロゲン;(B)1〜3個の(i)−OH;(ii)−CN;(iii)ハロゲン;(iv)ヘテロアリール;(v)−CHOR;または(vi)−CHNRで置換されていてもよいアリール;(C)ヘテロアリール;(D)−NO;(E)−CN;(F)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;(G)−(C〜C)チオアルコキシ;(H)−NR;(I)−NRC(=O)R;(J)−NRC(=O)NR;(K)−NR(SO)R;(L)−NR(SO)NR;(M)−OR;(N)−OC(=O)R;(O)−OC(=O)OR;(P)−C(=O)OR;(Q)−C(=O)R;(R)−C(=O)NR;(S)−OC(=O)NR;(T)−OC(=O)SR;(U)−SR;(V)−S(=O)R;(W)−SO;または(X)−SOで置換されていてもよく、ここで、
およびRは、独立して、水素;1〜3個のハロゲン;−OHで置換されていてもよいアリール;アリールで置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;または−(C〜C11)シクロアルキルである。]
(b)ある量の1種または複数の(i)抗血管新生剤、(ii)シグナル伝達阻害剤、(iii)抗増殖剤、(iv)NK−1受容体拮抗薬、(v)5HT1D受容体拮抗薬、(vi)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、(vii)抗精神病剤、(viii)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、(ix)神経保護剤、(x)組織プラスミノーゲンアクチベータ(TPA)、(xi)好中球阻害因子(NIF)、または(xii)カリウムチャンネル調節因子、ならびに
(c)薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項10】
(i)前記抗血管新生剤は、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはロフェコキシブであり、(ii)前記シグナル伝達阻害剤は、上皮成長因子受容体応答阻害剤、血管内皮増殖因子阻害剤、またはerbB2受容体阻害剤であり、(iii)前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファクシン、ネファゾドン、またはブプロピオンであり、(iv)前記抗精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピプラゾール、またはゲピロンであり、(v)前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、フィゾスチグミン、またはタクリンであり、(vi)前記神経保護剤は、NMDA受容体拮抗薬である請求項9に記載の組成物。
【請求項11】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3媒介性状態、疾患、または症状を、そのような治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、前記哺乳類に対し、治療有効量の請求項9に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項12】
前記状態、疾患、または症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安症、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱性、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、雄の妊性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、脳卒中、X症候群、または外傷性脳損傷である請求項11に記載の方法。

【公表番号】特表2007−516170(P2007−516170A)
【公表日】平成19年6月21日(2007.6.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−516566(P2006−516566)
【出願日】平成16年6月14日(2004.6.14)
【国際出願番号】PCT/IB2004/002026
【国際公開番号】WO2005/000304
【国際公開日】平成17年1月6日(2005.1.6)
【出願人】(397067152)ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Fターム(参考)】