ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ７、Ｒ８およびｍは、明細書の記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。医薬として、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用も開示されている。さらに、本発明は、化合物を含む医薬組成物および組み合わせを開示する。
（Ｉ）
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ７、Ｒ８およびｍは、明細書の記載と同義である］
で示される化合物またはその塩が提供される。医薬として、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用も開示されている。さらに、本発明は、化合物を含む医薬組成物および組み合わせを開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その調製方法、医薬組成物およびそれらを含有する医薬ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害を含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳での存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳にて見出され、その分布は、グルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体のものに対応する（Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれる、３種類のＧｌｙＴ１の変種の存在をさらに明らかにし（Ｋｉｍら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。変種は、差次的スプライシングおよびエキソンの利用によって出現し、そのＮ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄にて見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体のものに密接に対応する（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；Ｊｕｒｓｋｙ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の顕著な特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれ、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという所見と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５））；さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を治療するために用いられうる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関与している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増大する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いられうる。
【０００４】
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを含む、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害しうるさらなる化合物を同定する必要性が依然として残っている。
【０００８】
この度、新規クラスの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するため、統合失調症を含む、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用である可能性が見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「Ｃｘ−ｙ」および「Ｃｘ−Ｃｙ」なる表記は、交換可能である。
【００１１】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体における、１−４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
【００１３】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」なる語は、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
【００１４】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ」なる語は、−ＯＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
【００１５】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、すなわち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンをいう。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１７】
本明細書に用いられる、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ１−４アルキル基をいう。ハロＣ１−４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルキル基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルキル基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ１−４アルコキシ基をいう。ハロＣ１−４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルコキシ基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルコキシ基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
【００２０】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」なる語は、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。一例は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００２１】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−（Ｃ１−４アルキル）基をいう。一例は−ＳＣＨ３である。
【００２２】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和４〜７員環、すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、またはアゼパニル基を形成しうる。同様に、ＲｃおよびＲｄ、ＲｅおよびＲｆ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ならびにＲｌおよびＲｍは、上記の式（Ｉ）の定義中のかかる基を形成しうる。
【００２３】
１の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。
【００２４】
１の実施態様において、Ｒ１は水素である。
【００２５】
１の実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ２はハロである。１の実施態様において、Ｒ２はフルオロである。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ２はハロＣ１−４アルキルである。１の実施態様において、Ｒ２はハロＣ１−２アルキルである。１の実施態様において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００２９】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４はハロである。さらなる実施態様において、Ｒ４はフルオロである。１の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００３０】
１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００３１】
１の実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロまたはハロＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はハロまたは水素であり、Ｒ５は水素である。
【００３２】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−２アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択される。
【００３３】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される）から選択される。
【００３４】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル， Ｃ１−４アルキルチオ， ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、Ｃ１−４アルキルである）またはＣＨ２ＮＲｌＲｍ（式中：ＲｌおよびＲｍは、独立して、Ｃ１−４アルキルである）から選択される。
【００３５】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオまたはＣＯＲ９から選択される。
【００３６】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルチオまたはＣＯＲ９から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ６は、−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【００３７】
１の実施態様において、Ｒ６は、−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００３８】
１の実施態様において、Ｒ１５は水素である。
【００３９】
１の実施態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシまたはＣ１−２アルコキシＣ１−２アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ７は水素である。
【００４０】
１の実施態様において、Ｒ８は水素である。
【００４１】
１の実施態様において、ｍは１である。１の実施態様において、ｍは０である。
【００４２】
１の実施態様において、式（Ｉａ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）、またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４３】
１の実施態様において、式（Ｉｂ）：
【化３】
［式中：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４４】
１の実施態様において、式（Ｉｃ）：
【化４】
［式中：
Ｒ２は、ハロまたはハロＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素またはハロから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択される、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；および
ｍは、０または１から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４５】
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を生じうる。
【００４６】
本発明の化合物の例として、
１． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
３． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド
４． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
５． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００４７】
さらなる例として、
１． ３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
２． ３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
３． １−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシル］−３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
またはその塩が挙げられる。
【００４８】
さらなる例として、
１． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル）アセトアミド
２． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
３． ４−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
またはその塩が挙げられる。
【００４９】
１の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００５０】
医薬としての使用に適している式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩は、本発明の範囲内、例えば、式（Ｉ）の他の化合物またはその医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるためにある。
【００５１】
本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物の塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩のいずれかをいう。親化合物に比べてより水溶解度が大きいため、医薬上許容される塩は、特に医薬用途に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、任意の適当な化学量論を有しうる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。多数の有機化合物は、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒とかかる複合体を形成しうることが有機化学の当業者は分かるであろう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物として称されうる。
【００５３】
最終的な脱保護の段階前に生産されうる、式（Ｉ）の化合物のある保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成しうることを当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明のある化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本発明のある化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １に記載されている（その文献の開示内容は、出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分は、そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合に適当な官能基上に置かれてもよいことが当業者であれば分かるであろう。本発明のある化合物のプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００５４】
以下、本発明のいずれかの態様に定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）もしくはプロドラッグ（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化能を有しうる。これは、多形として知られる特性であり、かかる多形相（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、通常、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、結晶化工程の変化からも生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて既知の種々の物理的特性によって識別されうる。
【００５６】
本明細書に記載の特定の化合物は、例えば、上記の式（Ｉ）のＲ１０がＣ１−Ｃ４アルキルである場合、立体異性体で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるかあるいはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法によって分離されうる。化合物が単一エナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野にて既知の任意の適当な方法によってもたらされうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在してもよく、これらはまた、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００５７】
１の実施態様において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、該化合物が、約９０重量％以上の所望の異性体、例えば、約９５重量％以上の所望の異性体、および／または約９９重量％以上の所望の異性体を含有する（前記重量パーセントは、化合物の異性体（複数）の総重量に基づく）ことを意味する。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部記載の有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全てのスキームにおいて、感受性基または反応基の保護基は、必要に応じて、化学の原則にしたがって用いられることが十分に理解されることも認められる。保護基は、有機合成の一般的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者が容易に想到する方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の指示は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致すべきである。
前記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下に示す。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩ）の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘがハロゲンである）で処理することによって調製されうる。
【化５】
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的方法によって、例えば、スキーム２に示されるように調製されうる。例えば、式（ＩＶ）のアニリンを、不活性溶媒、例えば、ジオキサン中で式（ＸＩＩ）のハロゲン化ハロアセチル（式中：ＸおよびＸ’はハロゲンである）、例えば、塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチルと合し、加熱し、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【化６】
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム３に示されるように、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて式（Ｖ）の化合物を脱硫することによって調製されうる。
【化７】
【００６２】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示されるように、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下において、式（ＶＩ）のケトチオアミドを適当な式（ＶＩＩ）のケトンで処理することにより調製されうる。１の実施態様において、室温または高温、好ましくは、高温、例えば、還流温度で溶媒、例えば、イソプロパノール中にて該反応を実施する。
【化８】
【００６３】
式（ＶＩ）のチオアミドは、室温で不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中にて有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、例えば、硫化水素で処理することによって式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルから調製されうる。式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルは、高温、例えば、１５０℃以上で、例えば、溶媒の非存在下において、適当な酸塩化物（ＩＸ）およびシアン化物源、都合のよいことには、シアン化銅（Ｉ）から調製されうる。
【化９】
【００６４】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように、合成されうる。
【化１０】
［式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
【００６５】
式（Ｘ）のアリールグリシンは、工程（ｉ）、標準的方法によって、例えば、メタノール中の式（Ｘ）の化合物と塩化チオニルまたは塩化アセチルとの反応、次いで、中間体メチルエステル塩酸塩と水性アンモニアとの後続反応によって式（ＸＩ）の対応するアリールグリシンアミドに変換されうる。
【００６６】
式（ＸＩ）のアリールグリシンアミドは、工程（ｉｉ）、式（ＶＩＩ）のケトンとの縮合によって、例えば、触媒、例えば、Ｈ−Ｙゼオライトの存在または非存在下において、不活性溶媒、例えば、メタノール中で加熱することによって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換されうる。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化、工程（ｉｉｉ）は、当該分野にて既知の方法によって、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって達成されうる。
【００６８】
式（Ｘ）の化合物は、文献公知であるかまたはスキーム７に示されるように調製されうる、ここで、Ｒ７がハロである場合を除き、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である。
【化１１】
【００６９】
例えば、式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｘはハロゲンである）は、工程（ｉ）、高温で溶媒、例えば、トルエン中にてパラジウム触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスホリン）パラジウム（０）および塩基、例えば、リン酸カリウムの存在下において、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エステル（ＸＶ）（式中：Ｒ１６は、低級アルキル、例えば、メチルまたはエチルである）で処理され、式（ＸＶＩ）の化合物が得られうる。例えば、室温で希ＨＣｌ酸を用いるイミンの弱酸加水分解、工程（ｉｉ）は、グリシンエステル（ＸＶＩＩ）を得ることができるのに対し、グリシン（Ｘ）は、より広範な加水分解、工程（ｉｉｉ）によって調製されうる。エステル（ＸＶＩＩ）を水性アンモニアで処理し、グリシンアミド（ＸＩ）を得ることができる、工程（ｉｖ）。
【００７０】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム８に示されるように合成されうる、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５およびｍは、式（Ｉ）の記載と同義である。
【化１２】
【００７１】
好ましくは室温以下の温度で溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中にてアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理することによる式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の金属ハロゲン交換工程（ｉｖ）。次いで、得られた中間体の適当な求電子試薬、例えば、ジメチルジスルフィド、ジメチルホルムアミド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはクロロメチル メチル エーテルでのインサイツ処理、工程（ｖ）は、式（ＩＩ）の所望の化合物を直接得るかまたは標準的方法によって式（ＩＩ）の他の化合物に変換されうる式（ＩＩ）の化合物を得るであろう。例えば、工程（ｖｉ）、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＭｅである）は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中メタ−クロロ過安息香酸でまたはメタノール／水中過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＯ２Ｍｅである）に酸化されうる。または、例えば、工程（ｖｉｉ）、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＣＨ２ＯＨである）は、常温または低温で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、活性化剤で処理し、次いで、アルコール、例えば、メタノールで処理することによって、式（ＩＩ）の別の化合物に変換されうる。
【００７２】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、パラジウム媒介による化学の使用によって、スキーム９（式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である）に示されるように調製されうる。
【化１３】
【００７３】
例えば、ホスフィンリガンド、例えば、１，３−（ビス）トリフェニルホスフィノ）プロパン、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンおよびパラジウム媒介による芳香族環への挿入を受ける試薬、例えば、一酸化炭素と併用して式（ＸＩＸ）の化合物を適当なパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］または酢酸パラジウムで処理し、第二級アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの存在下において、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＣＯＮＭｅ２である）を得るかまたはオレフィン、例えば、ブチルビニルエーテルの存在下において、適当な後処理をした後に、化合物（式中：Ｒ６はＣＯＭｅである）を得る。これらの反応は、常温または好ましくは高温で所望によりイオン性液体、例えば、テトラフルオロホウ酸１−ブチル−３−イミダゾリウムの存在下において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジメチルスルホキシドを含む、溶媒または溶媒の組み合わせで行われうる。さらに、これらの化合物は、標準的化学変換の使用によって式（ＩＩ）のさらなる化合物を製造するために変換されうる。
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム１０に示されるように、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【化１４】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の化合物の記載と同義である］
【００７５】
式（ＸＸ）の化合物は、工程（ｖｉｉｉ）、例えば、必要に応じて室温または高温で適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、適当なハロエステル反応させることによって式（ＩＩ）の化合物から標準的方法を用いて調製されうる。
【００７６】
式（ＸＸＩ）の酸を得るための式（ＸＸ）の化合物からのエステル基Ｒの除去、工程（ｉｘ）は、既知の方法、例えば、必要に応じて加熱の有無に関わらず、不活性溶媒、例えば、水性メタノールまたは水性エタノール中で塩基、例えば、水酸化ナトリウムの使用によって達成されうる。
【００７７】
式（ＸＸＩ）の化合物は、工程（ｘ）、種々の当該分野にて既知の方法を用いて式（ＩＶ）のアニリンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、アシル化工程（ｘ）は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で酸（ＸＸＩ）を式（ＩＶ）のアニリンと反応させることによって達成されうる。あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化１５】
［式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは、適当な脱離基を示す］
で示される化合物に変換される。脱離基の例として、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｘ）のアシル化は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われうる。
【００７８】
Ｒ１基を別のＲ１基に変換することはこれらのスキームの範囲内であり、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５についても同様である。例えば、スキーム１１（ａ）は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６はＣＯＲ９であり、Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）が、適当な溶媒、例えば、メタノール中で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、または適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にてハロゲン化アルキルマグネシウムで処理することによって、アルコールを形成し；次いで、常温または低温で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、活性化剤、例えば、塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、対応するアルコール溶液中にてＣ１−４アルコキシドで処理することによって、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである）に変換されうることを示す。
【化１６】
【００７９】
スキーム１１（ｂ）は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＭｅである）が、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中メタ−クロロ過安息香酸でまたはメタノール／水中過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＯ２Ｍｅである）に酸化されうることを示す。
【化１７】
【００８０】
塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製されうる。
【００８１】
１の態様において、本発明は、本発明の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
［式中：ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を塩基と反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物で処理すること；または
（ｂ）式（ＸＸＩ）：
【化２０】
［式中：ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｙは、水素または脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化２１】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物と反応させること；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６＝アルコキシアルキル）またはその塩について、適当な塩基および溶媒の存在下において、化合物：
【化２２】
を活性化剤、例えば、塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、適当な溶媒、例えば、対応するＣ１−４アルコール中にてＣ１−４アルコキシドで処理すること；
その後、所望により
（ｉ）塩または溶媒和物を形成してもよい；および／または
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよいことを含む、方法を提供する。
【００８２】
工程（ｃ）において、適当な活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。適当な溶媒は、対応するＣ１−４アルコールである。
【００８３】
１の態様において、式（ＩＩ）：
【化２３】
［式中：
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００８４】
１の態様において、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンまたはその塩が提供される。
【００８５】
本発明の化合物は、以下のアッセイによって測定されるように、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。したがって、かかる化合物は、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用な可能性がある。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ１／ＧｌｙＴ２活性を有しうる。
【００８６】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって測定されうる。本明細書に用いられるアッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも上記の同一群からのものではなかった。１の群で製造された試験化合物は、アッセイ（複数）についての他の群（複数）と合わせられていてもよい。
【００８７】
グリシン（１型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２中３７℃にて細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで２．５倍連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００８８】
５．０以上のｐＩＣ５０を有するならば、化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターで活性を有すると考えられる。以下の実施例化合物は、５．８以上のＧｌｙＴ１トランスポーターでの平均ｐＩＣ５０を有することが見出された。
【００８９】
本明細書に用いられる、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。本明細書でいわれるＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、精神病、例えば、統合失調症、認知症および認知障害の他の形態、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を含む、神経学的および神経精神病学的障害が含まれる。他の神経精神病的障害には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、分裂病質または統合失調症性人格障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびにＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷が含まれる。他の障害には、パーキンソン病、ジスキネジア障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、健忘症、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。
【００９０】
１の実施態様において、前述の使用または方法によって治療すべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である。１の実施態様において、障害は統合失調症である。
【００９１】
本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または治療剤の量を意味する。
【００９２】
本発明の文脈中において、本明細書で用いられる用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００９３】
特に、本発明の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。
【００９４】
本発明の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；（うつ病の特徴、大うつ病様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）全身病状による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の治療に有用でありうる。
【００９５】
本発明の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、物質依存症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬剤脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、睡眠異常、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；全身病状による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、制限型および過食／排泄型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の治療に有用でありうる。
【００９９】
本発明はまた、自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動−衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠如／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈中において、認識機能障害なる語には、例えば、注意力、適応力、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに伴う認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症の結果としての認知障害；認識低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態、例えば、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認識低下、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症に伴う認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック治療後関連認知障害；ならびに運動異常障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアの治療が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病性状態に関してまたはその結果として生じる認識機能障害の治療に有用でありうる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の治療に有用でありうる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物の痙攣、特に、ヒトのてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含む全身発作を含むことを意図とする。本発明はまた、痙攣の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。てんかんの治療は、非毒性抗けいれん有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与によって実施されうる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【０１０６】
本明細書に用いられる、「治療」および「治療すること」なる語は、既存の症状の緩和および／または治癒ならびに予防をいう。
【０１０７】
したがって、本発明は、療法に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１１１】
療法に本発明の化合物を用いるためには、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適しており、（口または鼻のいずれかを介する）吸入または吹き込みによる投与に適当な形態である。特定の患者に最も適当な投与方法は、治療を受けている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性によるであろう。１の実施態様において、経口投与が提供される。
【０１１４】
経口投与に適当な組成物は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１１５】
舌下または口腔投与に適当な組成物には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１１６】
非経口投与に適当な組成物は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；該溶液は、対象レシピエントの血液と等張であってもよい。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１１７】
直腸投与に適当な組成物は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【０１１８】
局所または鼻腔内用途に適当な組成物には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油脂が含まれる。かかる組成物に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１１９】
本発明の組成物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（複数）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１２０】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１２１】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１２２】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路によって決まり、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与量または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１２３】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬によって媒介される神経学的および神経精神病学的障害の治療のための（体重約７０ｋｇの）ヒトへの経口、舌下、非経口、口腔、直腸、経鼻または局所投与のための本発明に記載の用途のための活性成分の提案された投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜１００ｍｇであってもよく、例えば、１〜４回／日投与されうる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩はまた、他の治療薬、例えば、定型および非定型抗精神病薬との組み合わせに適当でありうる。したがって、本発明はまた、
ｉ）式（Ｉ）の化合物と１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数のさらなる治療薬との組み合わせ；
ｉｉ）上記のｉ）に記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における上記ｉ）に記載の組み合わせの使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖ）本発明の化合物および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む第１剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）療法に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の上記ｉ）に記載の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されてもよい。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般的に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって称される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬を別々ではなく同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定化し、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与が含まれる。
【０１２６】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与には、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【０１２７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１３０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン系；モリンドンなどのジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１３２】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン 二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｅｉｎ Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【０１３３】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは当業者であれば分かるであろう。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１４１】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【０１４２】
出発物質は、必ずしも関連のある詳細な記載例のバッチから調製されていなくてもよい。全ての引用保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて測定される。必要に応じて、これらの保持時間は、ＨＰＬＣによる精製法に言及する、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）を用いる精製法指針として用いられ、ここで、画分回収は、目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によりもたらされる。
【０１４３】
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は、本質的に同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野における標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させてもよい。
【０１４４】
出発物質は、商業的供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、固定相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析用グレード溶媒を用いて行われた。
【０１４５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＡＶ４００装置のいずれかを用いて４００ＭＨｚ周波数で２９４Ｋにて得られ、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ３の希釈溶液で実行した。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０、δＣ ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）として標識される。
【０１４６】
総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１４７】
特に明記しない限り、キラル中心（複数）を有する全ての化合物は、ラセミ体である。
【０１４８】
略語：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｇ グラム
ｉＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
【０１４９】
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相： Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配： ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ ４分以上
流速： ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域： ２２０−３３０ｎｍ
温度： ３０℃
【０１５０】
マスディレクティッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍｘ
１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相： Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配： 分析的保持時間による１０分の勾配を有する１３．５分の実行時間
流速： ２０または４０ｍｌ／分
【０１５１】
目的化合物の分析的保持時間による用いられる５つの方法が存在する。それらは、１３．５分の保持時間を有し、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。（ｉ）１．０−１．５分＝５−３０％Ｂ；（ｉｉ）１．５−２．２＝１５−５５％Ｂ；（ｉｉｉ）２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ；（ｉｖ）２．９−３．６分＝５０−９９％Ｂ；（ｖ）３．６−５．０分＝８０−９９％Ｂ（６分、次いで、７．５分の洗浄および再平衡）。
【実施例】
【０１５２】
記載例１：２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド
【化２４】
アミノ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル塩酸塩（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈから商業的に入手可能）（５．０ｇ；１７．８２ｍｍｏｌ）を、０．８８アンモニア（７５ｍｌ；約１．１ｍｏｌ）で溶解し、アルゴン下室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで４回抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、抽出液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、白色固体として標記生成物を得た（２．６９ｇ；６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：２．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。
【０１５３】
記載例２：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２５】
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（２．６９ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ、記載例１）、シクロヘキサノン（１．２２ｍｌ；１当量；１１．７５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（２．６９ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物を、アルゴン下８０℃で加熱しながら１６時間激しく攪拌した。冷却した後、混合物を、メタノールでよく洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、標記生成物を得た（２．２２ｇ；６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１．３０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（８Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３０９＆３１１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１７７９ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３０８およびＣ１４Ｈ１７８１ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３１０。保持時間 ２．２１分。
【０１５４】
記載例３：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２６】
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．２２ｇ；７．１９ｍｍｏｌ、記載例２）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２９ｇ；１当量；７．１９ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下で１６時間室温にて攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し続けた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、黄色固体として標記化合物を得た（２．１８ｇ；９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１．４２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３０７＆３０９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３０６およびＣ１４Ｈ１５８１ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３０８。保持時間 ３．０８分。
【０１５５】
記載例４：４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化２７】
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（５．０ｇ；１６．２９ｍｍｏｌ、記載例３）を、乾テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１９．５ｍｌ；３当量；２．５Ｍ溶液；４８．７５ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に滴下し、−７８℃で３０分間攪拌し続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７６ｍｌ；３当量；４８．８７ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を加え、反応溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によってクエンチし、室温に達した。次いで、反応溶液を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出し、白色固体として標記化合物を得た（０．７６２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．５０−２．０３（１０Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．５９（２Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２５７（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ 理論値 ２５６。保持時間 ２．４７分。
【０１５６】
記載例５．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化２８】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド（２７１ｍｇ；０．６３７ｍｍｏｌ、実施例１）を、メタノール（１０ｍｌ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、１当量、０．６３７ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に加えた。アルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌し続けた。次いで、反応溶液を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３０−１．４８（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．７５−２．１３（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．４８（２Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２８ （ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４２７。保持時間 ２．９５分。
【０１５７】
記載例６．アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸メチル
【化２９】
アミノ［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸臭化水素酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７，３３（２０），２７１５）（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で攪拌しながら４０時間加熱還流した。ブロモメチルのメトキシメチルへの変換が完了し、約５５：４５の酸：メチルエステル混合物が存在した。混合物を、濃ＨＣｌ酸（４ｍｌ）で処理し、還流温度で８時間、次いで、室温で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で約１５ｍｌに濃縮し、次いで、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍｌ）で処理し、エーテル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（１．１ｇ）。水層をジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）で抽出し、抽出液を合し、真空下で濃縮し、無色油としてさらなる群の標記化合物を得た（１．５ｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２１０（ＭＨ＋） 非常に弱い。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３ 理論値 ２０９。保持時間 １．１６分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（４Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
記載例７．２−アミノ−２−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド
方法Ａ
【化３０】
アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸メチル（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ、記載例６）および０．８８アンモニア溶液（６０ｍｌ）の混合物を、室温で３．５日間よく攪拌し、無色溶液を生成した。これをジクロロメタン（６ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１．３４ｇ、５６％）。真空下で水層を濃縮し、白色固体としてさらなる群の標記化合物を得た（０．８６ｇ、３６％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 １９５（ＭＨ＋） 非常に弱い。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ 理論値 １９４。保持時間 ０．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ）。
【０１５９】
方法Ｂ
【化３１】
アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル（３７．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、記載例１６）を、５００ｍＬナシ型フラスコ中に注ぎ、２８％アンモニア溶液（３７０ｍｌ、４７８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を、真空下で蒸発乾固し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過した。ゴム状固体を得、メタノールで溶解した。不溶性白色固体を濾過し、メタノール溶液を真空中で蒸発させた。得られた固体を、ジエチルエーテル／ペンタン ５０ｍｌ／２５０ｍｌの混合液中で処理し、濾過した。収集した固体を、一定重量になるまで真空中で乾燥し、固体として２５．９ｇ（７７％）の標記物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：２．３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．３（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。
【０１６０】
記載例８．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３２】
４Ｌ丸底フラスコ中で、２−アミノ−２−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド（３０．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ、記載例７、方法Ｂ）を２．４Ｌエタノールで溶解し、黄色溶液を得た。シクロヘキサノン（１５．４１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、次いで、４４ｇのゼオライトＨＹ（Ｚｅｏｌｙｓｔ，Ｏｏｓｔｅｒｈｏｒｎ，ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓからのＣＢＶ４００製品）を加えた。混合物を還流温度で加熱し、該温度で７２時間攪拌し、次いで、それを室温に冷却し、濾過し、真空下で蒸発させ、３０ｇの粗物質を得、磁気的に攪拌しながら２５０ｍｌのペンタン／ジエチルエーテル ９５／５の混合液でトリチュレートし、白色固体として２７．５ｇ（６１．３％）の標記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４０−１．８（１０Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ）。
【０１６１】
記載例９．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３３】
方法Ａ
光から保護された、アルミホイルで覆われたフラスコ中で反応が行われた。３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１５．４ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、記載例８）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液を２０分間滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（３００ｍｌのＨ２Ｏ中６ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４００ｍｌ）を加え、乾燥し、混合物をＤＣＭ（４００ｍｌ）で希釈した。有機相をＨＣｌ酸（２Ｎ、２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、白色固体として標記物質を得た（１０．６ｇ、６９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．５０−２．１０（１０Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．４１（２Ｈ，ｄ）。
【０１６２】
方法Ｂ
【化３４】
アルゴン下０℃で、水素化ナトリウム（０．５０８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量、鉱油中３０％スラリー）に、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（０．９７４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量、記載例３）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液を１０分かけて徐々に加えた。反応混合物を、室温に加温し、さらに３０分間攪拌した。黄色溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．２ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量、ペンタン中１．７Ｍ）を５分かけて滴下し、暗赤／褐色溶液を得た。−７８℃でさらに２０分後、クロロメチル メチル エーテル（０．６０ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）を徐々に加えた。得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、室温に加温した。混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、次いで、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、次いで、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物を得た（３１２ｍｇ、３６％）。
【０１６３】
記載例１０．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化３５】
２−アミノ−２−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド（４５０ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、記載例７、方法Ａ）のエタノール（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、シクロペンタノン（０．２１５ｍｌ、２．４３３ｍｍｏｌ）、次いで、ゼオライトＨＹ（Ｚｅｏｌｙｓｔ，Ｏｏｓｔｅｒｈｏｒｎ，ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓからのＣＢＶ４００製品）（７００ｍｇ）で処理し、次いで、全６時間還流温度で、その上、室温で一晩加熱した。混合物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびエーテル（８ｍｌ）の混合液から結晶化し、白色固体として標記化合物を得た（２７０ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２６１（ＭＨ＋） 弱い。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 理論値 ２６０。保持時間 １．２４分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．６０−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ）。
【０１６４】
記載例１１．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化３６】
アルゴン下室温で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（３５５ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ、記載例１０）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間維持した。橙色溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、よく攪拌した。橙色は直ぐに消えた。２０分後、ジクロロメタン層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、主成分として、標記化合物を含有する、淡褐色固体が残った（３０２ｍｇ）。これを次の工程に直接用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２５９（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ 理論値 ２５８。保持時間 ２．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．９０−２．２０（８Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６５】
記載例１２．２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化３７】
３，５−ジフルオロアニリン（１０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）および臭化ブロモアセチル（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ゴムを得た。母液を廃棄し、水を、次いで、酢酸エチルを加えた。１０分間攪拌した後、層を分離し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンから再結晶し、淡黄色結晶として標記生成物を得た（６．５ｇ；３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），および８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６６】
記載例１３．２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化３８】
アルゴン下１０℃で、３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中攪拌溶液を、臭化ブロモアセチル（１．２ｍｌ、０．０１３７ｍｏｌ）で５分かけて滴下処理した。白色沈殿が形成した。これを、１．５時間かけてよく攪拌しながら室温に加温し、次いで、固体炭酸水素ナトリウム（１．６５ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）で処理し、４０分間よく攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、１０分間よく攪拌し、次いで、ジクロロメタン層を、層分離カートリッジに通して単離し、真空下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（３．６５ｇ、１００％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２８２（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ７７９ＢｒＦ３ＮＯ 理論値 ２８１。保持時間 ２．７４分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６７】
記載例１４：（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル
【化３９】
２０００ｍｌナシ型フラスコ中で、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１４２．２ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５８０ｍｌ）で処理し、無色懸濁液を得た。次いで、ナトリウムメトキシド（３５．６ｇ、６２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物はわずかに発熱し、添加終了後に、透明溶液を観測し、内部温度が４０℃に上昇した。発熱段階後、反応物を２時間還流し、次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、最終的に、２５００ｍｌの酢酸エチルと１０００ｍｌの水の間に分配した。有機相を、２ｘ５００ｍｌの水、次いで、５００ｍｌのブラインで洗浄し、最終的に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で蒸発させ、無色油として標記生成物を得た（１１０．６ｇ；９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：３．４０（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ）。
【０１６８】
記載例１５：［（ジフェニルメチリデン）アミノ］｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル
【化４０】
２０００ｍｌ丸底フラスコ中で、（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル（３０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、記載例１４）を、トルエン（５００ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得、次いで、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチル（３４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９５ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間１００℃に加熱した。
記載される製法にしたがって、別の２群のＮ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチルを以下のように処理した：
【０１６９】
２０００ｍｌ丸底フラスコ中で、（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル（５０ｇ、２４９ｍｍｏｌ、記載例１４）を、トルエン（６００ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得、次いで、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチル（６３．２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５８ｇ、７４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．２７１ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。２０時間後、別の５ｇの（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテルおよび５００ｍｇの触媒を加え、混合物を、さらに３時間１００℃で攪拌した。
【０１７０】
５００ｍｌ丸底フラスコ中で、（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル（１０ｇ、４９．７Ｍｍｏｌ、記載例１４）を、トルエン（１２０ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得、次いで、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチル（１４．６３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３１．７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。５時間後、１０ｍｌのトルエンで溶解した別の２ｇの（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテルを加え、混合物を１００℃で一晩攪拌した。その後、１０ｍｌのトルエンで溶解した別の２．５ｇの（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテルを加え、混合物を１００℃でさらに３時間攪拌した。
【０１７１】
３種のスラリーを、室温に冷却し、均一に混合し、１つの単一群の粗物質を得、一緒に後処理した。粗製物を濾過し、有機相を回収し、固体（無機塩）を水で溶解し、３ｘ２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、乾燥するまで真空下で蒸発させ、残存油（約２００ｇ）を最小量の酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理した。強い沈殿が観測されたので、固体を濾過し、ペンタン（２ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、最終的に、真空下で乾燥し、８４．５ｇの標記生成物を得た。母液を濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜８／２で溶出する、シリカゲル層（ＳｉＯ２１２００ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。回収した画分を、真空下で蒸発させ、１２０ｇの油を得た。該油に、約１８０ｍｌのペンタン／Ｅｔ２Ｏ ９０／１０混合液を加えた。沈殿の形成が徐々に観察された。懸濁液を、４５分間激しく攪拌し続け、次いで、濾過した。回収した固体を、２ｘ６０ｍｌのペンタンで洗浄し、最終的に、真空中で乾燥し、さらに２４．９ｇの標記生成物を得た。
【０１７２】
回収された標記物質の総量は、１０９．４ｇであり、収率＝６７．５％は、限定試薬、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチルに対して算出した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２２（３Ｈ，ｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１７３】
記載例１６：アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル
【化４１】
２０００ｍｌ丸底フラスコ中で、［（ジフェニルメチリデン）アミノ］｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル（８８ｇ、２２７ｍｍｏｌ、記載例１５）を、エタノール（８００ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得た。６Ｍ ＨＣｌ酸（５００ｍｌ、３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。
【０１７４】
該製法にしたがって、第２群の２０ｇの［（ジフェニルメチリデン）アミノ］｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチルを処理し、２種の粗物質を一緒に後処理した。混合物を、固体炭酸カリウム（最終ｐＨ約７−８）を少量ずつ加えることによって中和した。強い沈殿を観測し、該懸濁液に、１．５Ｌの酢酸エチルを加え、残存塩を濾過した。二相を分離した；塩を水で溶解し、合した水相を２ｘ５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、５００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。生成物を、２ｘ５００ｍｌの３Ｎ ＨＣｌ酸で塩酸塩として有機溶液から抽出した。水性酸性相に、１Ｌの酢酸エチルを加え、固体炭酸カリウムを、ｐＨ＝８になるように激しく攪拌しながら慎重に少量ずつ加えた。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、４０ｇの粗物質を得、ペンタン／ジエチルエーテル ９５／５混合液（２５０ｍｌ）でトリチュレートし、白色固体として３７．７ｇ（ｙ＝６３％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．９０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ）。
【０１７５】
記載例１７：２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化４２】
３，５−ジフルオロアニリン（３５ｇ）の乾トルエン（３５０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（４５．３ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化クロロアセチル（２２．８０ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下した（沈殿を形成した）。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を、次いで、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相を、水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、５６ｇの褐色固体を得、ペンタン／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。濾過し、淡褐色固体として標記生成物を得た（５０．５ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１７６】
記載例１８．４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化４３】
標記化合物を、記載例１に記載のものと同様の条件、次いで、記載例２−４のものと類似の製法を用いて、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（Ｄ１）およびシクロペンタノンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．９０−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ），８．５８（２Ｈ，ｄｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
実施例１．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド
【化４４】
４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．７６２ｇ；２．９８ｍｍｏｌ、記載例４）および２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１．１１８ｇ；１．５当量；４．４７ｍｍｏｌ、記載例１２）を、乾ＤＭＦ（２５ｍｌ）で溶解し、無水炭酸カリウム（８１５ｍｇ；２当量；５．９６ｍｍｏｌ）の存在下において、アルゴン雰囲気下室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機溶液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。ペンタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出し、白色泡沫として標記化合物を得た（２７１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ） δ：１．４０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．８０−２．１５（７Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ），８．６６（２Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２６（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４２５。保持時間 ３．３１分。
【０１７８】
実施例２．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
方法Ａ
【化４５】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ：０．４６９ｍｍｏｌ、記載例５）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で溶解し、塩化メシル（６４．５ｍｇ、４３．５ｕｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（７８ｕｌ；０．５６１ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭと水の間に分配した。有機溶液を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、泡沫としてメシル酸塩を得た。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ５０６（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３ＳＯ５ 理論値 ５０５。保持時間 ３．２２分。上記の生成物を、メタノール（１０ｍｌ）で溶解し、ナトリウムメトキシド（５１ｍｇ；２当量；０．９４４ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下室温で１６時間攪拌した。次いで、溶液を蒸発させ、ＤＣＭと水の間に分配した。有機溶液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭＤＡＰクロマトグラフィーに付して精製し、無色ゴムとして標記化合物を得た（９７ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ） δ：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．７９−２．１１（７Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４４２（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４４１。保持時間 ３．３９分。
【０１７９】
方法Ｂ
【化４６】
５００ｍＬナシ型フラスコ中で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１７．２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、記載例９、方法Ｂ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍｌ）で溶解し、無色溶液を得た。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液が黄色に変化した。３０分後、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、次いで、１００ｍｌのＤＭＦで溶解した２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１２．９８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、記載例１７）を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。さらに２．１ｇの２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１０ｍｌのＤＭＦで溶解した）を加え、混合物を室温で７時間激しく攪拌した。次いで、別の７８３ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）と水（２Ｌ）の間に分配した；水層を２ｘ２００ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、合した有機相を、水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、最終的に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した２８．２ｇの粗製油を得た。溶媒を蒸発させ、わずかに黄色の固体として１８ｇの所望の生成物を得、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）でトリチュレートし、１５．９ｇの所望の物質を得た。２ｇの該物質を、ｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）から再結晶し、１．７ｇの白色固体を得た。該物質を、先に得た固体と合し、ＤＣＭで均一に混合し、乾燥するまで真空中で蒸発させた。次いで、得られた固体を、２３０ｍｌのｉＰｒＯＨから再結晶した。５時間後、結晶固体を濾過し、冷却ｉＰｒＯＨで洗浄した。固体を真空中で乾燥し、白色結晶固体として標記物質を得た（９．８ｇ、ｙ＝３４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２０−１．４５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．７９−２．１１（７Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。
【０１８０】
以下の実施例は、反応スキームに記載の方法によって調製された。実施例３は、実施例４とメタ−クロロ過安息香酸との酸化により調製された。実施例４は、スキーム８および１０に記載のものと同様の製法を用いて、記載例３の生成物から調製された。実施例５は、スキーム１１のものと同様の製法を用いて、記載例４の生成物から調製された。
【表１】
【０１８１】
実施例６．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４７】
アルゴン下０℃で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１７０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、記載例９、方法Ａ）の乾ジメチルホルムアミド（２．７５ｍｌ）中攪拌溶液を、水素化ナトリウム（３０ｍｇの６０％油分散液）で少量ずつ処理し、３０分間維持し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、記載例１３）の乾ジメチルホルムアミド（２．７５ｍｌ）中溶液を、０℃で１時間かけてシリンジポンプで加えた。反応混合物を、２．５時間かけて攪拌しながら室温に加温し、次いで、水（３０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（２５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油（３２７ｍｇ）が残り、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム上でクロマトグラフィーに付して精製した。必須物質を含有する画分を合し、真空下で濃縮し、無色油を得、エーテル（１０ｍｌ）で溶解し、白色固体として標記化合物は一晩静置すると徐々に結晶化した（１３３ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４７４（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４７３。保持時間 ３．５２分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８２】
実施例７．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４８】
アルゴン下０℃で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（１４１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、記載例１１）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中攪拌溶液を、水素化ナトリウム（２６．２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間よく攪拌し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１８５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、記載例１３）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中溶液を、５０分かけてシリンジポンプで加えた。反応混合物を、１時間かけて室温に加温し、次いで、水（２５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、淡褐色固体が残った（２９０ｍｇ）。これを、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム上でクロマトグラフィーに付して精製した。必須物質を含有する回収した画分を合し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１４０ｍｇ、５０．２％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４５９。保持時間 ３．２８分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４１（２Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
実施例８．１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシル］−３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４９】
アルゴン下０℃で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（１４８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、記載例１１）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中攪拌溶液を、水素化ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）で処理し、２５分間攪拌し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１７２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、記載例１２）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を４５分かけてシリンジで加えた。次いで、反応混合物を、２時間かけて室温に加温し、次いで、水（３０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、褐色固体が残った（２４４ｍｇ）。残渣を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム上でクロマトグラフィーに付して精製した。必須生成物を含有する回収した画分を合し、真空下で濃縮し、無色油が残り（１２８ｍｇ）、エーテル（７ｍｌ）から結晶化し、結晶白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４２７。保持時間 ３．１７分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），８．４０（２Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
実施例９．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル）アセトアミド
【化５０】
標記化合物を、実施例１のものと同様の製法、次いで、スキーム１１のものと同様の製法を用いて、４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｄ１８）から調製した。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４４２（ＭＨ＋）。Ｃ24Ｈ24Ｆ2Ｎ3Ｏ3 理論値 ４４１。保持時間 ３．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．４５（３Ｈ，ｄ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｑ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），８．４０（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
実施例１０．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
【化５１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド（実施例１；１７５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で溶解し、ＴＨＦ中ジメチルアミン溶液（２Ｍ、０．４１２ｍｌ、０．８２４ｍｍｏｌ）を、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８２４ｍｍｏｌ、２．４２ｕｌ）を加えた。得られた溶液を、アルゴン下室温で１６時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１８ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）を加え、アルゴン下室温でさらに２４時間攪拌し続けた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。有機溶液を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をＭＤＡＰに付して精製した。画分を蒸発させ、白色固体を得、ＤＣＭで溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭを、相分離カートリッジに通し、蒸発させ、白色泡沫として標記生成物を得た（２５ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４５５（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２ 理論値 ４５４。保持時間 ２．２０分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．５７（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．４１（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８６】
実施例１１．４−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化５２】
標記化合物を、記載例４のものと類似の方法、次いで、スキーム１０に記載のものと同様の製法を用いて、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ３）および塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから調製した。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４６９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３ 理論値 ４６８。保持時間 ３．０２分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（７Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｓ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その調製方法、医薬組成物およびそれらを含有する医薬ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠如障害を含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳での存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳にて見出され、その分布は、グルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体のものに対応する（Ｓｍｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれる、３種類のＧｌｙＴ１の変種の存在をさらに明らかにし（Ｋｉｍら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。変種は、差次的スプライシングおよびエキソンの利用によって出現し、そのＮ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄にて見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体のものに密接に対応する（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；Ｊｕｒｓｋｙ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の顕著な特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれ、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという所見と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５））；さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を治療するために用いられうる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関与している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増大する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いられうる。
【０００４】
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９ ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６ ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害するものを含む、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害しうるさらなる化合物を同定する必要性が依然として残っている。
【０００８】
この度、新規クラスの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するため、統合失調症を含む、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用である可能性が見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「Ｃｘ−ｙ」および「Ｃｘ−Ｃｙ」なる表記は、交換可能である。
【００１１】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体における、１−４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
【００１３】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」なる語は、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
【００１４】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ」なる語は、−ＯＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
【００１５】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、すなわち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンをいう。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１７】
本明細書に用いられる、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ１−４アルキル基をいう。ハロＣ１−４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルキル基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルキル基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、所定数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの原子の混合物を含む）で置換された上記のＣ１−４アルコキシ基をいう。ハロＣ１−４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−４アルコキシ基は、全てハロゲン原子で置換される水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−４アルコキシ基の例として、限定されるものではないが、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
【００２０】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」なる語は、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。一例は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００２１】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−（Ｃ１−４アルキル）基をいう。一例は−ＳＣＨ３である。
【００２２】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和４〜７員環、すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、またはアゼパニル基を形成しうる。同様に、ＲｃおよびＲｄ、ＲｅおよびＲｆ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ならびにＲｌおよびＲｍは、上記の式（Ｉ）の定義中のかかる基を形成しうる。
【００２３】
１の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。
【００２４】
１の実施態様において、Ｒ１は水素である。
【００２５】
１の実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ２はハロである。１の実施態様において、Ｒ２はフルオロである。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ２はハロＣ１−４アルキルである。１の実施態様において、Ｒ２はハロＣ１−２アルキルである。１の実施態様において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００２９】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキルまたはシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４はハロである。さらなる実施態様において、Ｒ４はフルオロである。１の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００３０】
１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００３１】
１の実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロまたはハロＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はハロまたは水素であり、Ｒ５は水素である。
【００３２】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−２アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択される。
【００３３】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される）から選択される。
【００３４】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル， Ｃ１−４アルキルチオ， ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、Ｃ１−４アルキルである）またはＣＨ２ＮＲｌＲｍ（式中：ＲｌおよびＲｍは、独立して、Ｃ１−４アルキルである）から選択される。
【００３５】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオまたはＣＯＲ９から選択される。
【００３６】
１の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルチオまたはＣＯＲ９から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ６は、−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【００３７】
１の実施態様において、Ｒ６は、−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００３８】
１の実施態様において、Ｒ１５は水素である。
【００３９】
１の実施態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルコキシまたはＣ１−２アルコキシＣ１−２アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ７は水素である。
【００４０】
１の実施態様において、Ｒ８は水素である。
【００４１】
１の実施態様において、ｍは１である。１の実施態様において、ｍは０である。
【００４２】
１の実施態様において、式（Ｉａ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）またはシアノから選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）、またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４３】
１の実施態様において、式（Ｉｂ）：
【化３】
［式中：
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４４】
１の実施態様において、式（Ｉｃ）：
【化４】
［式中：
Ｒ２は、ハロまたはハロＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素またはハロから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択される、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；および
ｍは、０または１から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００４５】
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を生じうる。
【００４６】
本発明の化合物の例として、
１． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
２． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
３． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド
４． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
５． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００４７】
さらなる例として、
１． ３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
２． ３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
３． １−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシル］−３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
またはその塩が挙げられる。
【００４８】
さらなる例として、
１． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル）アセトアミド
２． Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
３． ４−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
またはその塩が挙げられる。
【００４９】
１の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００５０】
医薬としての使用に適している式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩は、本発明の範囲内、例えば、式（Ｉ）の他の化合物またはその医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるためにある。
【００５１】
本明細書に用いられる、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物の塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩のいずれかをいう。親化合物に比べてより水溶解度が大きいため、医薬上許容される塩は、特に医薬用途に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、任意の適当な化学量論を有しうる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。多数の有機化合物は、その中で反応するかまたはそれから沈殿もしくは結晶化する溶媒とかかる複合体を形成しうることが有機化学の当業者は分かるであろう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物として称されうる。
【００５３】
最終的な脱保護の段階前に生産されうる、式（Ｉ）の化合物のある保護誘導体は、それ自体薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成しうることを当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明のある化合物は、プロドラッグとして投与されうる。本発明のある化合物のプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １に記載されている（その文献の開示内容は、出典明示により本明細書の一部とする）。さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分は、そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合に適当な官能基上に置かれてもよいことが当業者であれば分かるであろう。本発明のある化合物のプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００５４】
以下、本発明のいずれかの態様に定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和または非溶媒和形態のいずれか）もしくはプロドラッグ（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化能を有しうる。これは、多形として知られる特性であり、かかる多形相（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、通常、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、結晶化工程の変化からも生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて既知の種々の物理的特性によって識別されうる。
【００５６】
本明細書に記載の特定の化合物は、例えば、上記の式（Ｉ）のＲ１０がＣ１−Ｃ４アルキルである場合、立体異性体で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるかあるいはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法によって分離されうる。化合物が単一エナンチオマーとして好ましい場合、立体特異的合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られうる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野にて既知の任意の適当な方法によってもたらされうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在してもよく、これらはまた、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００５７】
１の実施態様において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、該化合物が、約９０重量％以上の所望の異性体、例えば、約９５重量％以上の所望の異性体、および／または約９９重量％以上の所望の異性体を含有する（前記重量パーセントは、化合物の異性体（複数）の総重量に基づく）ことを意味する。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部記載の有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。下記の全てのスキームにおいて、感受性基または反応基の保護基は、必要に応じて、化学の原則にしたがって用いられることが十分に理解されることも認められる。保護基は、有機合成の一般的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者が容易に想到する方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の指示は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致すべきである。
前記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下に示す。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩ）の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物（式中：Ｘがハロゲンである）で処理することによって調製されうる。
【化５】
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的方法によって、例えば、スキーム２に示されるように調製されうる。例えば、式（ＩＶ）のアニリンを、不活性溶媒、例えば、ジオキサン中で式（ＸＩＩ）のハロゲン化ハロアセチル（式中：ＸおよびＸ’はハロゲンである）、例えば、塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチルと合し、加熱し、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【化６】
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム３に示されるように、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて式（Ｖ）の化合物を脱硫することによって調製されうる。
【化７】
【００６２】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示されるように、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下において、式（ＶＩ）のケトチオアミドを適当な式（ＶＩＩ）のケトンで処理することにより調製されうる。１の実施態様において、室温または高温、好ましくは、高温、例えば、還流温度で溶媒、例えば、イソプロパノール中にて該反応を実施する。
【化８】
【００６３】
式（ＶＩ）のチオアミドは、室温で不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中にて有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、例えば、硫化水素で処理することによって式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルから調製されうる。式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルは、高温、例えば、１５０℃以上で、例えば、溶媒の非存在下において、適当な酸塩化物（ＩＸ）およびシアン化物源、都合のよいことには、シアン化銅（Ｉ）から調製されうる。
【化９】
【００６４】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように、合成されうる。
【化１０】
［式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
【００６５】
式（Ｘ）のアリールグリシンは、工程（ｉ）、標準的方法によって、例えば、メタノール中の式（Ｘ）の化合物と塩化チオニルまたは塩化アセチルとの反応、次いで、中間体メチルエステル塩酸塩と水性アンモニアとの後続反応によって式（ＸＩ）の対応するアリールグリシンアミドに変換されうる。
【００６６】
式（ＸＩ）のアリールグリシンアミドは、工程（ｉｉ）、式（ＶＩＩ）のケトンとの縮合によって、例えば、触媒、例えば、Ｈ−Ｙゼオライトの存在または非存在下において、不活性溶媒、例えば、メタノール中で加熱することによって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換されうる。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化、工程（ｉｉｉ）は、当該分野にて既知の方法によって、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって達成されうる。
【００６８】
式（Ｘ）の化合物は、文献公知であるかまたはスキーム７に示されるように調製されうる、ここで、Ｒ７がハロである場合を除き、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である。
【化１１】
【００６９】
例えば、式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｘはハロゲンである）は、工程（ｉ）、高温で溶媒、例えば、トルエン中にてパラジウム触媒、例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスホリン）パラジウム（０）および塩基、例えば、リン酸カリウムの存在下において、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エステル（ＸＶ）（式中：Ｒ１６は、低級アルキル、例えば、メチルまたはエチルである）で処理され、式（ＸＶＩ）の化合物が得られうる。例えば、室温で希ＨＣｌ酸を用いるイミンの弱酸加水分解、工程（ｉｉ）は、グリシンエステル（ＸＶＩＩ）を得ることができるのに対し、グリシン（Ｘ）は、より広範な加水分解、工程（ｉｉｉ）によって調製されうる。エステル（ＸＶＩＩ）を水性アンモニアで処理し、グリシンアミド（ＸＩ）を得ることができる、工程（ｉｖ）。
【００７０】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム８に示されるように合成されうる、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５およびｍは、式（Ｉ）の記載と同義である。
【化１２】
【００７１】
好ましくは室温以下の温度で溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中にてアルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理することによる式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の金属ハロゲン交換工程（ｉｖ）。次いで、得られた中間体の適当な求電子試薬、例えば、ジメチルジスルフィド、ジメチルホルムアミド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはクロロメチル メチル エーテルでのインサイツ処理、工程（ｖ）は、式（ＩＩ）の所望の化合物を直接得るかまたは標準的方法によって式（ＩＩ）の他の化合物に変換されうる式（ＩＩ）の化合物を得るであろう。例えば、工程（ｖｉ）、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＭｅである）は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中メタ−クロロ過安息香酸でまたはメタノール／水中過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＯ２Ｍｅである）に酸化されうる。または、例えば、工程（ｖｉｉ）、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＣＨ２ＯＨである）は、常温または低温で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、活性化剤で処理し、次いで、アルコール、例えば、メタノールで処理することによって、式（ＩＩ）の別の化合物に変換されうる。
【００７２】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、パラジウム媒介による化学の使用によって、スキーム９（式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である）に示されるように調製されうる。
【化１３】
【００７３】
例えば、ホスフィンリガンド、例えば、１，３−（ビス）トリフェニルホスフィノ）プロパン、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンおよびパラジウム媒介による芳香族環への挿入を受ける試薬、例えば、一酸化炭素と併用して式（ＸＩＸ）の化合物を適当なパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］または酢酸パラジウムで処理し、第二級アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの存在下において、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ６はＣＯＮＭｅ２である）を得るかまたはオレフィン、例えば、ブチルビニルエーテルの存在下において、適当な後処理をした後に、化合物（式中：Ｒ６はＣＯＭｅである）を得る。これらの反応は、常温または好ましくは高温で所望によりイオン性液体、例えば、テトラフルオロホウ酸１−ブチル−３−イミダゾリウムの存在下において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジメチルスルホキシドを含む、溶媒または溶媒の組み合わせで行われうる。さらに、これらの化合物は、標準的化学変換の使用によって式（ＩＩ）のさらなる化合物を製造するために変換されうる。
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム１０に示されるように、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【化１４】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の化合物の記載と同義である］
【００７５】
式（ＸＸ）の化合物は、工程（ｖｉｉｉ）、例えば、必要に応じて室温または高温で適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、適当なハロエステル反応させることによって式（ＩＩ）の化合物から標準的方法を用いて調製されうる。
【００７６】
式（ＸＸＩ）の酸を得るための式（ＸＸ）の化合物からのエステル基Ｒの除去、工程（ｉｘ）は、既知の方法、例えば、必要に応じて加熱の有無に関わらず、不活性溶媒、例えば、水性メタノールまたは水性エタノール中で塩基、例えば、水酸化ナトリウムの使用によって達成されうる。
【００７７】
式（ＸＸＩ）の化合物は、工程（ｘ）、種々の当該分野にて既知の方法を用いて式（ＩＶ）のアニリンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、アシル化工程（ｘ）は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で酸（ＸＸＩ）を式（ＩＶ）のアニリンと反応させることによって達成されうる。あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化１５】
［式中：Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは、適当な脱離基を示す］
で示される化合物に変換される。脱離基の例として、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｘ）のアシル化は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われうる。
【００７８】
Ｒ１基を別のＲ１基に変換することはこれらのスキームの範囲内であり、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１５についても同様である。例えば、スキーム１１（ａ）は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６はＣＯＲ９であり、Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）が、適当な溶媒、例えば、メタノール中で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、または適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にてハロゲン化アルキルマグネシウムで処理することによって、アルコールを形成し；次いで、常温または低温で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、活性化剤、例えば、塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、対応するアルコール溶液中にてＣ１−４アルコキシドで処理することによって、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである）に変換されうることを示す。
【化１６】
【００７９】
スキーム１１（ｂ）は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＭｅである）が、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中メタ−クロロ過安息香酸でまたはメタノール／水中過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６はＳＯ２Ｍｅである）に酸化されうることを示す。
【化１７】
【００８０】
塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製されうる。
【００８１】
１の態様において、本発明は、本発明の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
［式中：ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物を塩基と反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物で処理すること；または
（ｂ）式（ＸＸＩ）：
【化２０】
［式中：ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１５は、式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｙは、水素または脱離基である］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化２１】
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物と反応させること；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ６＝アルコキシアルキル）またはその塩について、適当な塩基および溶媒の存在下において、化合物：
【化２２】
を活性化剤、例えば、塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、適当な溶媒、例えば、対応するＣ１−４アルコール中にてＣ１−４アルコキシドで処理すること；
その後、所望により
（ｉ）塩または溶媒和物を形成してもよい；および／または
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよいことを含む、方法を提供する。
【００８２】
工程（ｃ）において、適当な活性化剤は、塩化メタンスルホニルである。適当な溶媒は、対応するＣ１−４アルコールである。
【００８３】
１の態様において、式（ＩＩ）：
【化２３】
［式中：
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【００８４】
１の態様において、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンまたはその塩が提供される。
【００８５】
本発明の化合物は、以下のアッセイによって測定されるように、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。したがって、かかる化合物は、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用な可能性がある。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ１／ＧｌｙＴ２活性を有しうる。
【００８６】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって測定されうる。本明細書に用いられるアッセイにおいて、本発明の化合物は、必ずしも上記の同一群からのものではなかった。１の群で製造された試験化合物は、アッセイ（複数）についての他の群（複数）と合わせられていてもよい。
【００８７】
グリシン（１型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２中３７℃にて細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで２．５倍連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００８８】
５．０以上のｐＩＣ５０を有するならば、化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターで活性を有すると考えられる。以下の実施例化合物は、５．８以上のＧｌｙＴ１トランスポーターでの平均ｐＩＣ５０を有することが見出された。
【００８９】
本明細書に用いられる、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。本明細書でいわれるＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、精神病、例えば、統合失調症、認知症および認知障害の他の形態、例えば、注意力欠如障害および器質脳症候群を含む、神経学的および神経精神病学的障害が含まれる。他の神経精神病的障害には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、分裂病質または統合失調症性人格障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびにＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷が含まれる。他の障害には、パーキンソン病、ジスキネジア障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、健忘症、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。
【００９０】
１の実施態様において、前述の使用または方法によって治療すべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である。１の実施態様において、障害は統合失調症である。
【００９１】
本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または治療剤の量を意味する。
【００９２】
本発明の文脈中において、本明細書で用いられる用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００９３】
特に、本発明の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。
【００９４】
本発明の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソードおよび軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；（うつ病の特徴、大うつ病様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）全身病状による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の治療に有用でありうる。
【００９５】
本発明の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、物質依存症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬剤脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、睡眠異常、例えば、一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；全身病状による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、制限型および過食／排泄型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の治療に有用でありうる。
【００９９】
本発明はまた、自閉性障害（２９９．００）；注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動−衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠如／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈中において、認識機能障害なる語には、例えば、注意力、適応力、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに伴う認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症の結果としての認知障害；認識低下を引き起こしうる他の急性または亜急性病態、例えば、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認識低下、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症に伴う認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック治療後関連認知障害；ならびに運動異常障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアの治療が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病性状態に関してまたはその結果として生じる認識機能障害の治療に有用でありうる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の治療に有用でありうる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物の痙攣、特に、ヒトのてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含む全身発作を含むことを意図とする。本発明はまた、痙攣の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。てんかんの治療は、非毒性抗けいれん有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与によって実施されうる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【０１０６】
本明細書に用いられる、「治療」および「治療すること」なる語は、既存の症状の緩和および／または治癒ならびに予防をいう。
【０１０７】
したがって、本発明は、療法に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１１１】
療法に本発明の化合物を用いるためには、通常、標準的調剤実務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適しており、（口または鼻のいずれかを介する）吸入または吹き込みによる投与に適当な形態である。特定の患者に最も適当な投与方法は、治療を受けている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性によるであろう。１の実施態様において、経口投与が提供される。
【０１１４】
経口投与に適当な組成物は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１１５】
舌下または口腔投与に適当な組成物には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１１６】
非経口投与に適当な組成物は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；該溶液は、対象レシピエントの血液と等張であってもよい。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１１７】
直腸投与に適当な組成物は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【０１１８】
局所または鼻腔内用途に適当な組成物には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油脂が含まれる。かかる組成物に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１１９】
本発明の組成物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（複数）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１２０】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１２１】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１２２】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路によって決まり、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与量または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１２３】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬によって媒介される神経学的および神経精神病学的障害の治療のための（体重約７０ｋｇの）ヒトへの経口、舌下、非経口、口腔、直腸、経鼻または局所投与のための本発明に記載の用途のための活性成分の提案された投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜１００ｍｇであってもよく、例えば、１〜４回／日投与されうる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩はまた、他の治療薬、例えば、定型および非定型抗精神病薬との組み合わせに適当でありうる。したがって、本発明はまた、
ｉ）式（Ｉ）の化合物と１種または複数の抗精神病薬などの１種または複数のさらなる治療薬との組み合わせ；
ｉｉ）上記のｉ）に記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における上記ｉ）に記載の組み合わせの使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖ）本発明の化合物および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む第１剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）療法に用いる上記ｉ）に記載の組み合わせ；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって生じる疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の上記ｉ）に記載の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されてもよい。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般的に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって称される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬を別々ではなく同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定化し、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与が含まれる。
【０１２６】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与には、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【０１２７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１３０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその塩および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン系；モリンドンなどのジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１３２】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン 二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｅｉｎ Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【０１３３】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは当業者であれば分かるであろう。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１４１】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【０１４２】
出発物質は、必ずしも関連のある詳細な記載例のバッチから調製されていなくてもよい。全ての引用保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて測定される。必要に応じて、これらの保持時間は、ＨＰＬＣによる精製法に言及する、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）を用いる精製法指針として用いられ、ここで、画分回収は、目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によりもたらされる。
【０１４３】
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は、本質的に同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野における標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させてもよい。
【０１４４】
出発物質は、商業的供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、固定相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析用グレード溶媒を用いて行われた。
【０１４５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＡＶ４００装置のいずれかを用いて４００ＭＨｚ周波数で２９４Ｋにて得られ、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ３の希釈溶液で実行した。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ δＨ ０、δＣ ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）として標識される。
【０１４６】
総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および／または大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１４７】
特に明記しない限り、キラル中心（複数）を有する全ての化合物は、ラセミ体である。
【０１４８】
略語：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｇ グラム
ｉＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
【０１４９】
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相： Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配： ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ ４分以上
流速： ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域： ２２０−３３０ｎｍ
温度： ３０℃
【０１５０】
マスディレクティッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍｘ
１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相： Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配： 分析的保持時間による１０分の勾配を有する１３．５分の実行時間
流速： ２０または４０ｍｌ／分
【０１５１】
目的化合物の分析的保持時間による用いられる５つの方法が存在する。それらは、１３．５分の保持時間を有し、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。（ｉ）１．０−１．５分＝５−３０％Ｂ；（ｉｉ）１．５−２．２＝１５−５５％Ｂ；（ｉｉｉ）２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ；（ｉｖ）２．９−３．６分＝５０−９９％Ｂ；（ｖ）３．６−５．０分＝８０−９９％Ｂ（６分、次いで、７．５分の洗浄および再平衡）。
【実施例】
【０１５２】
記載例１：２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド
【化２４】
アミノ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル塩酸塩（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈから商業的に入手可能）（５．０ｇ；１７．８２ｍｍｏｌ）を、０．８８アンモニア（７５ｍｌ；約１．１ｍｏｌ）で溶解し、アルゴン下室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで４回抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、抽出液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、白色固体として標記生成物を得た（２．６９ｇ；６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：２．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。
【０１５３】
記載例２：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２５】
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（２．６９ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ、記載例１）、シクロヘキサノン（１．２２ｍｌ；１当量；１１．７５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（２．６９ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中混合物を、アルゴン下８０℃で加熱しながら１６時間激しく攪拌した。冷却した後、混合物を、メタノールでよく洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、標記生成物を得た（２．２２ｇ；６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１．３０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（８Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３０９＆３１１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１７７９ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３０８およびＣ１４Ｈ１７８１ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３１０。保持時間 ２．２１分。
【０１５４】
記載例３：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２６】
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．２２ｇ；７．１９ｍｍｏｌ、記載例２）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２９ｇ；１当量；７．１９ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下で１６時間室温にて攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し続けた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、黄色固体として標記化合物を得た（２．１８ｇ；９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１．４２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ３０７＆３０９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３０６およびＣ１４Ｈ１５８１ＢｒＮ２Ｏ 理論値 ３０８。保持時間 ３．０８分。
【０１５５】
記載例４：４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化２７】
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（５．０ｇ；１６．２９ｍｍｏｌ、記載例３）を、乾テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１９．５ｍｌ；３当量；２．５Ｍ溶液；４８．７５ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に滴下し、−７８℃で３０分間攪拌し続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７６ｍｌ；３当量；４８．８７ｍｍｏｌ）の乾テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を加え、反応溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によってクエンチし、室温に達した。次いで、反応溶液を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出し、白色固体として標記化合物を得た（０．７６２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．５０−２．０３（１０Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．５９（２Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２５７（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ 理論値 ２５６。保持時間 ２．４７分。
【０１５６】
記載例５．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化２８】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド（２７１ｍｇ；０．６３７ｍｍｏｌ、実施例１）を、メタノール（１０ｍｌ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、１当量、０．６３７ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に加えた。アルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌し続けた。次いで、反応溶液を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３０−１．４８（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．７５−２．１３（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．４８（２Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２８ （ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４２７。保持時間 ２．９５分。
【０１５７】
記載例６．アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸メチル
【化２９】
アミノ［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸臭化水素酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７，３３（２０），２７１５）（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で攪拌しながら４０時間加熱還流した。ブロモメチルのメトキシメチルへの変換が完了し、約５５：４５の酸：メチルエステル混合物が存在した。混合物を、濃ＨＣｌ酸（４ｍｌ）で処理し、還流温度で８時間、次いで、室温で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で約１５ｍｌに濃縮し、次いで、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍｌ）で処理し、エーテル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（１．１ｇ）。水層をジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）で抽出し、抽出液を合し、真空下で濃縮し、無色油としてさらなる群の標記化合物を得た（１．５ｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２１０（ＭＨ＋） 非常に弱い。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３ 理論値 ２０９。保持時間 １．１６分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：２．０３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（４Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
記載例７．２−アミノ−２−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド
方法Ａ
【化３０】
アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸メチル（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ、記載例６）および０．８８アンモニア溶液（６０ｍｌ）の混合物を、室温で３．５日間よく攪拌し、無色溶液を生成した。これをジクロロメタン（６ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１．３４ｇ、５６％）。真空下で水層を濃縮し、白色固体としてさらなる群の標記化合物を得た（０．８６ｇ、３６％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 １９５（ＭＨ＋） 非常に弱い。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ 理論値 １９４。保持時間 ０．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ）。
【０１５９】
方法Ｂ
【化３１】
アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル（３７．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、記載例１６）を、５００ｍＬナシ型フラスコ中に注ぎ、２８％アンモニア溶液（３７０ｍｌ、４７８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を、真空下で蒸発乾固し、次いで、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過した。ゴム状固体を得、メタノールで溶解した。不溶性白色固体を濾過し、メタノール溶液を真空中で蒸発させた。得られた固体を、ジエチルエーテル／ペンタン ５０ｍｌ／２５０ｍｌの混合液中で処理し、濾過した。収集した固体を、一定重量になるまで真空中で乾燥し、固体として２５．９ｇ（７７％）の標記物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：２．３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．３（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。
【０１６０】
記載例８．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３２】
４Ｌ丸底フラスコ中で、２−アミノ−２−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド（３０．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ、記載例７、方法Ｂ）を２．４Ｌエタノールで溶解し、黄色溶液を得た。シクロヘキサノン（１５．４１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、次いで、４４ｇのゼオライトＨＹ（Ｚｅｏｌｙｓｔ，Ｏｏｓｔｅｒｈｏｒｎ，ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓからのＣＢＶ４００製品）を加えた。混合物を還流温度で加熱し、該温度で７２時間攪拌し、次いで、それを室温に冷却し、濾過し、真空下で蒸発させ、３０ｇの粗物質を得、磁気的に攪拌しながら２５０ｍｌのペンタン／ジエチルエーテル ９５／５の混合液でトリチュレートし、白色固体として２７．５ｇ（６１．３％）の標記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４０−１．８（１０Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ）。
【０１６１】
記載例９．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３３】
方法Ａ
光から保護された、アルミホイルで覆われたフラスコ中で反応が行われた。３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１５．４ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、記載例８）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液を２０分間滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（３００ｍｌのＨ２Ｏ中６ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４００ｍｌ）を加え、乾燥し、混合物をＤＣＭ（４００ｍｌ）で希釈した。有機相をＨＣｌ酸（２Ｎ、２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、白色固体として標記物質を得た（１０．６ｇ、６９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．５０−２．１０（１０Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），８．４１（２Ｈ，ｄ）。
【０１６２】
方法Ｂ
【化３４】
アルゴン下０℃で、水素化ナトリウム（０．５０８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量、鉱油中３０％スラリー）に、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（０．９７４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量、記載例３）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液を１０分かけて徐々に加えた。反応混合物を、室温に加温し、さらに３０分間攪拌した。黄色溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．２ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量、ペンタン中１．７Ｍ）を５分かけて滴下し、暗赤／褐色溶液を得た。−７８℃でさらに２０分後、クロロメチル メチル エーテル（０．６０ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）を徐々に加えた。得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、室温に加温した。混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、次いで、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、次いで、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物を得た（３１２ｍｇ、３６％）。
【０１６３】
記載例１０．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化３５】
２−アミノ−２−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド（４５０ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、記載例７、方法Ａ）のエタノール（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、シクロペンタノン（０．２１５ｍｌ、２．４３３ｍｍｏｌ）、次いで、ゼオライトＨＹ（Ｚｅｏｌｙｓｔ，Ｏｏｓｔｅｒｈｏｒｎ，ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓからのＣＢＶ４００製品）（７００ｍｇ）で処理し、次いで、全６時間還流温度で、その上、室温で一晩加熱した。混合物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびエーテル（８ｍｌ）の混合液から結晶化し、白色固体として標記化合物を得た（２７０ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２６１（ＭＨ＋） 弱い。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 理論値 ２６０。保持時間 １．２４分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．６０−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ）。
【０１６４】
記載例１１．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化３６】
アルゴン下室温で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（３５５ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ、記載例１０）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間維持した。橙色溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、よく攪拌した。橙色は直ぐに消えた。２０分後、ジクロロメタン層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、主成分として、標記化合物を含有する、淡褐色固体が残った（３０２ｍｇ）。これを次の工程に直接用いた。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２５９（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ 理論値 ２５８。保持時間 ２．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．９０−２．２０（８Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６５】
記載例１２．２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化３７】
３，５−ジフルオロアニリン（１０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）および臭化ブロモアセチル（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ゴムを得た。母液を廃棄し、水を、次いで、酢酸エチルを加えた。１０分間攪拌した後、層を分離し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンから再結晶し、淡黄色結晶として標記生成物を得た（６．５ｇ；３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），および８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６６】
記載例１３．２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化３８】
アルゴン下１０℃で、３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中攪拌溶液を、臭化ブロモアセチル（１．２ｍｌ、０．０１３７ｍｏｌ）で５分かけて滴下処理した。白色沈殿が形成した。これを、１．５時間かけてよく攪拌しながら室温に加温し、次いで、固体炭酸水素ナトリウム（１．６５ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）で処理し、４０分間よく攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、１０分間よく攪拌し、次いで、ジクロロメタン層を、層分離カートリッジに通して単離し、真空下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（３．６５ｇ、１００％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ２８２（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ７７９ＢｒＦ３ＮＯ 理論値 ２８１。保持時間 ２．７４分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６７】
記載例１４：（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル
【化３９】
２０００ｍｌナシ型フラスコ中で、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１４２．２ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５８０ｍｌ）で処理し、無色懸濁液を得た。次いで、ナトリウムメトキシド（３５．６ｇ、６２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物はわずかに発熱し、添加終了後に、透明溶液を観測し、内部温度が４０℃に上昇した。発熱段階後、反応物を２時間還流し、次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、最終的に、２５００ｍｌの酢酸エチルと１０００ｍｌの水の間に分配した。有機相を、２ｘ５００ｍｌの水、次いで、５００ｍｌのブラインで洗浄し、最終的に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を真空下で蒸発させ、無色油として標記生成物を得た（１１０．６ｇ；９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：３．４０（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ）。
【０１６８】
記載例１５：［（ジフェニルメチリデン）アミノ］｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル
【化４０】
２０００ｍｌ丸底フラスコ中で、（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル（３０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、記載例１４）を、トルエン（５００ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得、次いで、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチル（３４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９５ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間１００℃に加熱した。
記載される製法にしたがって、別の２群のＮ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチルを以下のように処理した：
【０１６９】
２０００ｍｌ丸底フラスコ中で、（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル（５０ｇ、２４９ｍｍｏｌ、記載例１４）を、トルエン（６００ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得、次いで、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチル（６３．２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５８ｇ、７４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．２７１ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。２０時間後、別の５ｇの（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテルおよび５００ｍｇの触媒を加え、混合物を、さらに３時間１００℃で攪拌した。
【０１７０】
５００ｍｌ丸底フラスコ中で、（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテル（１０ｇ、４９．７Ｍｍｏｌ、記載例１４）を、トルエン（１２０ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得、次いで、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチル（１４．６３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３１．７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。５時間後、１０ｍｌのトルエンで溶解した別の２ｇの（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテルを加え、混合物を１００℃で一晩攪拌した。その後、１０ｍｌのトルエンで溶解した別の２．５ｇの（４−ブロモフェニル）メチル メチル エーテルを加え、混合物を１００℃でさらに３時間攪拌した。
【０１７１】
３種のスラリーを、室温に冷却し、均一に混合し、１つの単一群の粗物質を得、一緒に後処理した。粗製物を濾過し、有機相を回収し、固体（無機塩）を水で溶解し、３ｘ２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、乾燥するまで真空下で蒸発させ、残存油（約２００ｇ）を最小量の酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理した。強い沈殿が観測されたので、固体を濾過し、ペンタン（２ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、最終的に、真空下で乾燥し、８４．５ｇの標記生成物を得た。母液を濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜８／２で溶出する、シリカゲル層（ＳｉＯ２１２００ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。回収した画分を、真空下で蒸発させ、１２０ｇの油を得た。該油に、約１８０ｍｌのペンタン／Ｅｔ２Ｏ ９０／１０混合液を加えた。沈殿の形成が徐々に観察された。懸濁液を、４５分間激しく攪拌し続け、次いで、濾過した。回収した固体を、２ｘ６０ｍｌのペンタンで洗浄し、最終的に、真空中で乾燥し、さらに２４．９ｇの標記生成物を得た。
【０１７２】
回収された標記物質の総量は、１０９．４ｇであり、収率＝６７．５％は、限定試薬、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシン酸エチルに対して算出した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２２（３Ｈ，ｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１７３】
記載例１６：アミノ｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル
【化４１】
２０００ｍｌ丸底フラスコ中で、［（ジフェニルメチリデン）アミノ］｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチル（８８ｇ、２２７ｍｍｏｌ、記載例１５）を、エタノール（８００ｍｌ）で溶解し、黄色溶液を得た。６Ｍ ＨＣｌ酸（５００ｍｌ、３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。
【０１７４】
該製法にしたがって、第２群の２０ｇの［（ジフェニルメチリデン）アミノ］｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝酢酸エチルを処理し、２種の粗物質を一緒に後処理した。混合物を、固体炭酸カリウム（最終ｐＨ約７−８）を少量ずつ加えることによって中和した。強い沈殿を観測し、該懸濁液に、１．５Ｌの酢酸エチルを加え、残存塩を濾過した。二相を分離した；塩を水で溶解し、合した水相を２ｘ５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、５００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。生成物を、２ｘ５００ｍｌの３Ｎ ＨＣｌ酸で塩酸塩として有機溶液から抽出した。水性酸性相に、１Ｌの酢酸エチルを加え、固体炭酸カリウムを、ｐＨ＝８になるように激しく攪拌しながら慎重に少量ずつ加えた。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、４０ｇの粗物質を得、ペンタン／ジエチルエーテル ９５／５混合液（２５０ｍｌ）でトリチュレートし、白色固体として３７．７ｇ（ｙ＝６３％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．９０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ）。
【０１７５】
記載例１７：２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化４２】
３，５−ジフルオロアニリン（３５ｇ）の乾トルエン（３５０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（４５．３ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化クロロアセチル（２２．８０ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下した（沈殿を形成した）。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を、次いで、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相を、水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、５６ｇの褐色固体を得、ペンタン／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。濾過し、淡褐色固体として標記生成物を得た（５０．５ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１７６】
記載例１８．４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化４３】
標記化合物を、記載例１に記載のものと同様の条件、次いで、記載例２−４のものと類似の製法を用いて、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（Ｄ１）およびシクロペンタノンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．９０−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ），８．５８（２Ｈ，ｄｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
実施例１．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド
【化４４】
４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．７６２ｇ；２．９８ｍｍｏｌ、記載例４）および２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１．１１８ｇ；１．５当量；４．４７ｍｍｏｌ、記載例１２）を、乾ＤＭＦ（２５ｍｌ）で溶解し、無水炭酸カリウム（８１５ｍｇ；２当量；５．９６ｍｍｏｌ）の存在下において、アルゴン雰囲気下室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機溶液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。ペンタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出し、白色泡沫として標記化合物を得た（２７１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ） δ：１．４０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．８０−２．１５（７Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ），８．６６（２Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２６（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４２５。保持時間 ３．３１分。
【０１７８】
実施例２．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
方法Ａ
【化４５】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ：０．４６９ｍｍｏｌ、記載例５）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で溶解し、塩化メシル（６４．５ｍｇ、４３．５ｕｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（７８ｕｌ；０．５６１ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭと水の間に分配した。有機溶液を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、泡沫としてメシル酸塩を得た。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ５０６（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３ＳＯ５ 理論値 ５０５。保持時間 ３．２２分。上記の生成物を、メタノール（１０ｍｌ）で溶解し、ナトリウムメトキシド（５１ｍｇ；２当量；０．９４４ｍｍｏｌ）とアルゴン雰囲気下室温で１６時間攪拌した。次いで、溶液を蒸発させ、ＤＣＭと水の間に分配した。有機溶液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭＤＡＰクロマトグラフィーに付して精製し、無色ゴムとして標記化合物を得た（９７ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ） δ：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．７９−２．１１（７Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４４２（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４４１。保持時間 ３．３９分。
【０１７９】
方法Ｂ
【化４６】
５００ｍＬナシ型フラスコ中で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１７．２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、記載例９、方法Ｂ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍｌ）で溶解し、無色溶液を得た。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液が黄色に変化した。３０分後、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、次いで、１００ｍｌのＤＭＦで溶解した２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１２．９８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、記載例１７）を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。さらに２．１ｇの２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１０ｍｌのＤＭＦで溶解した）を加え、混合物を室温で７時間激しく攪拌した。次いで、別の７８３ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）と水（２Ｌ）の間に分配した；水層を２ｘ２００ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、合した有機相を、水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、最終的に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した２８．２ｇの粗製油を得た。溶媒を蒸発させ、わずかに黄色の固体として１８ｇの所望の生成物を得、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）でトリチュレートし、１５．９ｇの所望の物質を得た。２ｇの該物質を、ｉＰｒＯＨ（３０ｍｌ）から再結晶し、１．７ｇの白色固体を得た。該物質を、先に得た固体と合し、ＤＣＭで均一に混合し、乾燥するまで真空中で蒸発させた。次いで、得られた固体を、２３０ｍｌのｉＰｒＯＨから再結晶した。５時間後、結晶固体を濾過し、冷却ｉＰｒＯＨで洗浄した。固体を真空中で乾燥し、白色結晶固体として標記物質を得た（９．８ｇ、ｙ＝３４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２０−１．４５（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．７９−２．１１（７Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。
【０１８０】
以下の実施例は、反応スキームに記載の方法によって調製された。実施例３は、実施例４とメタ−クロロ過安息香酸との酸化により調製された。実施例４は、スキーム８および１０に記載のものと同様の製法を用いて、記載例３の生成物から調製された。実施例５は、スキーム１１のものと同様の製法を用いて、記載例４の生成物から調製された。
【表１】
【０１８１】
実施例６．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４７】
アルゴン下０℃で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（１７０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、記載例９、方法Ａ）の乾ジメチルホルムアミド（２．７５ｍｌ）中攪拌溶液を、水素化ナトリウム（３０ｍｇの６０％油分散液）で少量ずつ処理し、３０分間維持し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、記載例１３）の乾ジメチルホルムアミド（２．７５ｍｌ）中溶液を、０℃で１時間かけてシリンジポンプで加えた。反応混合物を、２．５時間かけて攪拌しながら室温に加温し、次いで、水（３０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（２５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油（３２７ｍｇ）が残り、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム上でクロマトグラフィーに付して精製した。必須物質を含有する画分を合し、真空下で濃縮し、無色油を得、エーテル（１０ｍｌ）で溶解し、白色固体として標記化合物は一晩静置すると徐々に結晶化した（１３３ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４７４（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４７３。保持時間 ３．５２分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８２】
実施例７．３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４８】
アルゴン下０℃で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（１４１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、記載例１１）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中攪拌溶液を、水素化ナトリウム（２６．２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間よく攪拌し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１８５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、記載例１３）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中溶液を、５０分かけてシリンジポンプで加えた。反応混合物を、１時間かけて室温に加温し、次いで、水（２５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、淡褐色固体が残った（２９０ｍｇ）。これを、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム上でクロマトグラフィーに付して精製した。必須物質を含有する回収した画分を合し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１４０ｍｇ、５０．２％）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４５９。保持時間 ３．２８分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４１（２Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
実施例８．１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシル］−３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化４９】
アルゴン下０℃で、３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン（１４８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、記載例１１）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中攪拌溶液を、水素化ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）で処理し、２５分間攪拌し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１７２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、記載例１２）の乾ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を４５分かけてシリンジで加えた。次いで、反応混合物を、２時間かけて室温に加温し、次いで、水（３０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、褐色固体が残った（２４４ｍｇ）。残渣を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム上でクロマトグラフィーに付して精製した。必須生成物を含有する回収した画分を合し、真空下で濃縮し、無色油が残り（１２８ｍｇ）、エーテル（７ｍｌ）から結晶化し、結晶白色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４２８（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３ 理論値 ４２７。保持時間 ３．１７分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），８．４０（２Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
実施例９．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル）アセトアミド
【化５０】
標記化合物を、実施例１のものと同様の製法、次いで、スキーム１１のものと同様の製法を用いて、４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｄ１８）から調製した。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４４２（ＭＨ＋）。Ｃ24Ｈ24Ｆ2Ｎ3Ｏ3 理論値 ４４１。保持時間 ３．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．４５（３Ｈ，ｄ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２２（６Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｑ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），８．４０（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
実施例１０．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
【化５１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド（実施例１；１７５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で溶解し、ＴＨＦ中ジメチルアミン溶液（２Ｍ、０．４１２ｍｌ、０．８２４ｍｍｏｌ）を、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８２４ｍｍｏｌ、２．４２ｕｌ）を加えた。得られた溶液を、アルゴン下室温で１６時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１８ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）を加え、アルゴン下室温でさらに２４時間攪拌し続けた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。有機溶液を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣をＭＤＡＰに付して精製した。画分を蒸発させ、白色固体を得、ＤＣＭで溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭを、相分離カートリッジに通し、蒸発させ、白色泡沫として標記生成物を得た（２５ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４５５（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２ 理論値 ４５４。保持時間 ２．２０分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．５７（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．４１（２Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８６】
実施例１１．４−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化５２】
標記化合物を、記載例４のものと類似の方法、次いで、スキーム１０に記載のものと同様の製法を用いて、３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（Ｄ３）および塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから調製した。マススペクトル（エレクトロスプレー ＬＣ／ＭＳ）：実測値 ４６９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３ 理論値 ４６８。保持時間 ３．０２分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（７Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ），８．５１（２Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｓ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がハロまたは水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−２アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択される、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５が水素である、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素である、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素である、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシル］−３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
４−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドからなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中：
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素もしくはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１３】
療法に用いる請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の治療剤を含む組み合わせ。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中：ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｃＲｄ（式中：ＲｃおよびＲｄは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｅＲｆ（式中：ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノまたはＣＯＮＲｇＲｈ（式中：ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択され；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がハロまたは水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−２アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−２アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−２アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択される、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５が水素である、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素である、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素である、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１−｛Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］グリシル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシル］−３−｛４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド
４−（４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドからなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中：
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯＲ９（式中：Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）、ＣＯＮＲｉＲｊ（式中：ＲｉおよびＲｊは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）またはＣＨＲｋＮＲｌＲｍ（式中：Ｒｋは、水素もしくはＣ１−４アルキルであり、ＲｌおよびＲｍは、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲｌおよびＲｍは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５または６員環を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；および
ｍは、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１３】
療法に用いる請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いる請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療方法であって、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
障害が、統合失調症、認知症および注意力欠如障害を含む、精神病である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の治療剤を含む組み合わせ。
【公表番号】特表２０１０−５１７９５９（Ｐ２０１０−５１７９５９Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４７６７１（Ｐ２００９−５４７６７１）
【出願日】平成２０年１月３０日（２００８．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１０７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９２８７２
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月３０日（２００８．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１０７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９２８７２
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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