Ｈ３リガンドとして有用な３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体
【課題】Ｈ３リガンドとして有用な新規３-または４-一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体の提供。
【解決手段】本発明は、式（１）の３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体に、ならびにこのような誘導体の製造方法、当該製造に用いられる中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。上記３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体はＨ3リガンドであり、そして多数の疾患、障害および症状、特に炎症性、アレルギー性および肺性疾患、障害および症状に有用である。
【解決手段】本発明は、式（１）の３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体に、ならびにこのような誘導体の製造方法、当該製造に用いられる中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。上記３‐または４‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体はＨ3リガンドであり、そして多数の疾患、障害および症状、特に炎症性、アレルギー性および肺性疾患、障害および症状に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、式‐Ｚ‐Ｒは、フェノール基のメタまたはパラ位置であり；
Ｘは、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＯＨ、‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐Ｏ‐ｈｅｔ2、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方における基ｈｅｔ1は、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ1は、水素または（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2は、以下の基から選択され：
水素、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、ｈｅｔ1、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＨ2および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）；
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、３‐、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、前記（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換され、前記‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはメトキシまたはエトキシにより任意に置換され、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＮから選択され、ここで、前記ＮはＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択され；
ｍおよびｐはともに、独立して１、２または３である整数であるが、但し、以下の：
【化２】
により形成される環が４‐、５‐または６員環であるよう、ｍ＋ｐは4またはそれ未満であり；そして
Ｒは、次式：
【化３】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは直鎖または分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノおよび［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基であるか、あるいは
Ｒは、次式：
【化４】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐〜７員飽和複素環であり、ｎは0、1または2の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基であり；
ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択され、そしてｈｅｔ2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物（水和物を含む）但し、Ｘが−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4，−ＣＨ2−Ｏ−ｈｅｔ2，−ＣＨ2−ｈｅｔ1，ｈｅｔ1であるとき、ＹはＯでなく、ＺはＯではなく、ｍとｎのいずれも２ではなく、そしてＲ7とＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１つのＣ原子がＮ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2で場合により置換された４−，５−，６−又は７−員飽和複素環を形成しない。
【請求項２】
Ｘが‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、ｈｅｔ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回任意に置換され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｈｅｔ1は請求項１に前記されたものと同じである、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項３】
Ｘが‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1またはｈｅｔ1であり、そしてｈｅｔ1が５または６員単環式へテロ芳香族基、あるいは９員二環式へテロ芳香族基から選択され、各へテロ芳香族基は1〜3個の窒素原子、あるいは1〜2個の窒素原子および1個の酸素原子、あるいは1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有し、そして各へテロ芳香族基が任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回置換される、請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項４】
Ｘがチアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐またはトリアゾリルメチル‐であり、前記チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐およびトリアゾリルメチル‐が各々1個のメチル基で任意に置換される、請求項３記載の式（１）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２記載の式（１）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、以下の：
水素、
‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2であって、この場合、ｈｅｔ2は請求項１と同じに定義される、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、および‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）
からなる群から選択される、請求項１または請求項２または請求項５記載の式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、以下の：
‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるｈｅｔ2であって、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換されるｈｅｔ2、
ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）、ならびに
Ｃ（Ｏ）Ｒ6（ここで、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
からなる群から選択される、請求項６記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメトキシにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がｈｅｔ2であり、ｈｅｔ2が1または2個の窒素原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基から成る群から選択される、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がピリダジニル基である、請求項９記載の式（１）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項１１記載の式（１）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐または６員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルより任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジニル環が任意にメチル置換される、請求項１３記載の式（１）の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、ＯおよびＣ＝Ｏから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１６】
ＹがＯである、請求項１５記載の式（１）の化合物。
【請求項１７】
ＺがＯである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１８】
ｍおよびｐがともに2である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、次式：
【化５】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびハロから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニルまたはオキサゼパニル基を形成する、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって1または2個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基により任意に置換される４‐、５‐または６員飽和複素環を形成する、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２２】
飽和複素環が1または2つのメチル基により任意に置換されるピロリジニル基である、請求項２１記載の式（１）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7およびＲ8が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２４】
Ｌがプロピレンである、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、次式：
【化６】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐または６員飽和複素環であり、ｎは0または1の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ9がイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項２５記載の式（１）の化合物。
【請求項２７】
化合物１４〜１６，２１，２７，３０，３３，６５，７６〜１０５，１０７〜１２０，１２９〜１３０，１３２，２１４，２２２，２２３〜２３５，２５７，２６０，及び２７３から成る群から選ばれる式（１）の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物を製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項２９】
薬剤として用いるための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および／または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｈ3リガンドが暗示される疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および／または溶媒和物の使用。
【請求項３１】
睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、炎症性疾患、成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、男性性機能不全または女性性機能不全の治療のための薬剤の製造のための請求項３０記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項３２】
Ｈ3リガンドが暗示される疾患に罹患している哺乳類、例えばヒトの治療方法であって、有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物、あるいはその組成物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物および別の薬学的活性作用物質の組合せ。
【請求項３４】
他の薬学的活性作用物質がヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストである、請求項３３記載の組合せ。
【請求項３５】
請求項３０または３１に記載されたような使用のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、式‐Ｚ‐Ｒは、フェノール基のメタまたはパラ位置であり；
Ｘは、‐ＣＮ、‐ＣＨ2ＯＨ、‐ＣＨ2‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐Ｏ‐ｈｅｔ2、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1の両方における基ｈｅｔ1は、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され；
Ｒ1は、水素または（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2は、以下の基から選択され：
水素、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ、‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、ｈｅｔ1、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＨ2および（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）；
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、３‐、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、前記（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより任意に置換されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換され、前記‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはメトキシまたはエトキシにより任意に置換され、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＮから選択され、ここで、前記ＮはＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択され；
ｍおよびｐはともに、独立して１、２または３である整数であるが、但し、以下の：
【化２】
により形成される環が４‐、５‐または６員環であるよう、ｍ＋ｐは4またはそれ未満であり；そして
Ｒは、次式：
【化３】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは直鎖または分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノおよび［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基であるか、あるいは
Ｒは、次式：
【化４】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐〜７員飽和複素環であり、ｎは0、1または2の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基であり；
ｈｅｔ1は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択され、そしてｈｅｔ2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子（単数または複数）を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物（水和物を含む）但し、Ｘが−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4，−ＣＨ2−Ｏ−ｈｅｔ2，−ＣＨ2−ｈｅｔ1，ｈｅｔ1であるとき、ＹはＯでなく、ＺはＯではなく、ｍとｎのいずれも２ではなく、そしてＲ7とＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１つのＣ原子がＮ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ2で場合により置換された４−，５−，６−又は７−員飽和複素環を形成しない。
【請求項２】
Ｘが‐ＣＨ2‐ＮＲ1Ｒ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1およびｈｅｔ1から選択され、ｈｅｔ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回任意に置換され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｈｅｔ1は請求項１に前記されたものと同じである、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項３】
Ｘが‐ＣＨ2‐ｈｅｔ1またはｈｅｔ1であり、そしてｈｅｔ1が５または６員単環式へテロ芳香族基、あるいは９員二環式へテロ芳香族基から選択され、各へテロ芳香族基は1〜3個の窒素原子、あるいは1〜2個の窒素原子および1個の酸素原子、あるいは1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有し、そして各へテロ芳香族基が任意に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより1回または2回置換される、請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項４】
Ｘがチアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐またはトリアゾリルメチル‐であり、前記チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐およびトリアゾリルメチル‐が各々1個のメチル基で任意に置換される、請求項３記載の式（１）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２記載の式（１）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、以下の：
水素、
‐Ｓ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるｈｅｔ2であって、この場合、ｈｅｔ2は請求項１と同じに定義される、
‐ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、フェニルおよび‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される）、ならびに
‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ6（ここで、Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、アミノ、および‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される）
からなる群から選択される、請求項１または請求項２または請求項５記載の式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、以下の：
‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ5）シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるｈｅｔ2であって、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意に置換されるｈｅｔ2、
ＳＯ2‐Ｒ5（ここで、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）、ならびに
Ｃ（Ｏ）Ｒ6（ここで、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
からなる群から選択される、請求項６記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメトキシにより任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がｈｅｔ2であり、ｈｅｔ2が1または2個の窒素原子を含有する５または６員単環式へテロ芳香族基から成る群から選択される、請求項７記載の式（１）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がピリダジニル基である、請求項９記載の式（１）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2アミノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される１または２つの基により任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項１１記載の式（１）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐または６員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、ＮまたはＯにより置換され得るし、前記飽和複素環が、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルより任意に置換される、請求項１または請求項２記載の式（１）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジニル環が任意にメチル置換される、請求項１３記載の式（１）の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、ＣＨ2、ＣＨ（ＯＨ）、ＯおよびＣ＝Ｏから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１６】
ＹがＯである、請求項１５記載の式（１）の化合物。
【請求項１７】
ＺがＯである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１８】
ｍおよびｐがともに2である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項１９】
Ｒが、次式：
【化５】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｌは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＲ7およびＲ8は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４‐、５‐、６‐または７員飽和複素環を形成し、この場合、１個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2により任意に置換され得るし、前記飽和複素環は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびハロから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になってモルホリニルまたはオキサゼパニル基を形成する、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって1または2個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基により任意に置換される４‐、５‐または６員飽和複素環を形成する、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２２】
飽和複素環が1または2つのメチル基により任意に置換されるピロリジニル基である、請求項２１記載の式（１）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7およびＲ8が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項１９記載の式（１）の化合物。
【請求項２４】
Ｌがプロピレンである、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、次式：
【化６】
（式中、*はＺとの結合点を表わし、Ｎ含有環は４‐または６員飽和複素環であり、ｎは0または1の整数であり、そしてＲ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルから選択される置換基を表わす）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ9がイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項２５記載の式（１）の化合物。
【請求項２７】
化合物１４〜１６，２１，２７，３０，３３，６５，７６〜１０５，１０７〜１２０，１２９〜１３０，１３２，２１４，２２２，２２３〜２３５，２５７，２６０，及び２７３から成る群から選ばれる式（１）の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物を製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
【請求項２９】
薬剤として用いるための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および／または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｈ3リガンドが暗示される疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および／または溶媒和物の使用。
【請求項３１】
睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、炎症性疾患、成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、男性性機能不全または女性性機能不全の治療のための薬剤の製造のための請求項３０記載の式（１）の化合物の使用。
【請求項３２】
Ｈ3リガンドが暗示される疾患に罹患している哺乳類、例えばヒトの治療方法であって、有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物、あるいはその組成物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物および別の薬学的活性作用物質の組合せ。
【請求項３４】
他の薬学的活性作用物質がヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストである、請求項３３記載の組合せ。
【請求項３５】
請求項３０または３１に記載されたような使用のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および／または溶媒和物。
【公開番号】特開２００８−５０３６５（Ｐ２００８−５０３６５Ａ）
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２７６８５３（Ｐ２００７−２７６８５３）
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【分割の表示】特願２００７−５１２５４１（Ｐ２００７−５１２５４１）の分割
【原出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【分割の表示】特願２００７−５１２５４１（Ｐ２００７−５１２５４１）の分割
【原出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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