HCV感染の処置のためのセリンプロテアーゼの阻害剤
本発明は、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、セリンプロテアーゼ、特にC型肝炎ウイルス NS3−NS4Aプロテアーゼを阻害する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、セリンプロテアーゼ、特にC型肝炎ウイルス NS3−NS4Aプロテアーゼを阻害する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
〔式中、
各Aは−CH2−であり;
各Bは−CH2−であり;
各R1は−ZAR4であり、ここで、ZAは−C(O)−であり、そしてR4は置換アルキルであり;
各R2は−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい脂肪族であり、ここで、ZBの4個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(O)NRB−、−C(O)C(O)−NRB−、または−NRB−で置換されており;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよい6員のヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、−O−R3A、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
YおよびY’は各々Hである。〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
R3が、所望により置換されていてよいアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R3が、単環式、二環式、または三環式アリールであり、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
R3が、
【化2】
である、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R3が、単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
R3が、
【化3】
である、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R3が、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていよいアリールオキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
R3が、
【化4】
である、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R1が、
【化5】
であり:
Uが、結合または−O−であり;
Vが、アルキルであり;
Tが−C(O)−であり;そして
Rが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたは(シクロアルキル)オキシであり、その各々が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
【請求項10】
R1が、
【化6】
であり、Vが−CH3である、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
Rが、1−4個の任意の置換基を有するシクロプロピルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
シクロプロピル上の1−4個の任意の置換基が、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、シアノ、またはハロゲンであり、シクロプロピルに任意のカルボニルリンカーを介して結合するか;または、任意の置換基のうち2個が、それらが結合する1個の原子または複数の原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項13】
Rが、
【化7】
である、請求項10記載の化合物。
【請求項14】
Rが、所望により置換されていてよいシクロブチルまたは所望により置換されていてよいヘテロシクロブチルである、請求項10記載の化合物。
【請求項15】
Rが、
【化8】
である、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
Rが、所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項10記載の化合物。
【請求項17】
Rが、
【化9】
である、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
Rが、所望により置換されていてよいアルコキシまたは所望により置換されていてよいシクロアルキルオキシである、請求項10記載の化合物。
【請求項19】
Rが、
【化10】
である、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
Rが所望により置換されていてよいアルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項21】
Rが、
【化11】
である、請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R1が、
【化12】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項23】
R1が、
【化13】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項24】
R1が、
【化14】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項25】
R1が、
【化15】
【化16】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項26】
R1が、
【化17】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項27】
R2が、(シクロ脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、または(脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノであり、その各々が、所望により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
R2が、
【化18】
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項29】
R2が、
【化19】
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項30】
R2が、
【化20】
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項31】
R1およびR2が、それらが結合する複数の原子と一体となって、
【化21】
を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項32】
式(II)
【化22】
〔式中、
各R1は、(シクロアルキル(アルキル)カルボニル))アミノ)(アルキル)カルボニルであり;
各R2は、(シクロアルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノまたは(アルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノであり;そして
各R3は、所望により置換されていてよいアリールである。〕
で示される化合物。
【請求項33】
R3が、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項32記載の化合物。
【請求項34】
式(II)
【化23】
〔式中、
各R1は、(シクロアルキル(アルキル)カルボニル))アミノ)(アルキル)カルボニルであり;
各R2は、(シクロアルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノまたは(アルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノであり;そして
各R3は、所望によりC1−4アルコキシ、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリールである。〕
で示される化合物。
【請求項35】
式(II)
【化24】
〔式中、
各R1は、(シクロアルキル(アルキル)カルボニル))アミノ)(アルキル)カルボニルであり;
各R2は、(シクロアルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノまたは(アルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノであり;そして
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールオキシである。〕
で示される化合物。
【請求項36】
化合物番号595ないし1044からなる群から選択される化合物。
【請求項37】
請求項1または請求項36記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
【請求項38】
免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第二阻害剤;HCV生活環における別の標的の阻害剤;およびチトクロームP−450阻害剤、から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項39】
該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり;そして、該HCV生活環における別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項40】
該チトクロームP−450阻害剤がリトナビルである、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項41】
細胞と請求項1または請求項36記載の化合物を接触させることを含む、細胞においてセリンプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項42】
該セリンプロテアーゼが、HCV NS3プロテアーゼである、請求項41記載の方法。
【請求項43】
患者に請求項1または請求項36記載の化合物を投与することを含む、HCV感染患者の処置方法。
【請求項44】
該患者に、免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼの第二阻害剤、およびHCV生活環における別の標的の阻害剤から選択されるさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項45】
該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリンまたはアマンタジンであり;そして、該HCV生活環における別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項44記載の方法。
【請求項46】
生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のHCV汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項1または請求項36記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項1】
式(I)
【化1】
〔式中、
各Aは−CH2−であり;
各Bは−CH2−であり;
各R1は−ZAR4であり、ここで、ZAは−C(O)−であり、そしてR4は置換アルキルであり;
各R2は−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい脂肪族であり、ここで、ZBの4個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(O)NRB−、−C(O)C(O)−NRB−、または−NRB−で置換されており;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよい6員のヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、−O−R3A、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
YおよびY’は各々Hである。〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
R3が、所望により置換されていてよいアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R3が、単環式、二環式、または三環式アリールであり、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
R3が、
【化2】
である、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R3が、単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
R3が、
【化3】
である、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R3が、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていよいアリールオキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
R3が、
【化4】
である、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R1が、
【化5】
であり:
Uが、結合または−O−であり;
Vが、アルキルであり;
Tが−C(O)−であり;そして
Rが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたは(シクロアルキル)オキシであり、その各々が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
【請求項10】
R1が、
【化6】
であり、Vが−CH3である、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
Rが、1−4個の任意の置換基を有するシクロプロピルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
シクロプロピル上の1−4個の任意の置換基が、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、シアノ、またはハロゲンであり、シクロプロピルに任意のカルボニルリンカーを介して結合するか;または、任意の置換基のうち2個が、それらが結合する1個の原子または複数の原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項13】
Rが、
【化7】
である、請求項10記載の化合物。
【請求項14】
Rが、所望により置換されていてよいシクロブチルまたは所望により置換されていてよいヘテロシクロブチルである、請求項10記載の化合物。
【請求項15】
Rが、
【化8】
である、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
Rが、所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項10記載の化合物。
【請求項17】
Rが、
【化9】
である、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
Rが、所望により置換されていてよいアルコキシまたは所望により置換されていてよいシクロアルキルオキシである、請求項10記載の化合物。
【請求項19】
Rが、
【化10】
である、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
Rが所望により置換されていてよいアルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項21】
Rが、
【化11】
である、請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R1が、
【化12】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項23】
R1が、
【化13】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項24】
R1が、
【化14】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項25】
R1が、
【化15】
【化16】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項26】
R1が、
【化17】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項27】
R2が、(シクロ脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、または(脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノであり、その各々が、所望により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
R2が、
【化18】
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項29】
R2が、
【化19】
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項30】
R2が、
【化20】
からなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項31】
R1およびR2が、それらが結合する複数の原子と一体となって、
【化21】
を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項32】
式(II)
【化22】
〔式中、
各R1は、(シクロアルキル(アルキル)カルボニル))アミノ)(アルキル)カルボニルであり;
各R2は、(シクロアルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノまたは(アルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノであり;そして
各R3は、所望により置換されていてよいアリールである。〕
で示される化合物。
【請求項33】
R3が、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項32記載の化合物。
【請求項34】
式(II)
【化23】
〔式中、
各R1は、(シクロアルキル(アルキル)カルボニル))アミノ)(アルキル)カルボニルであり;
各R2は、(シクロアルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノまたは(アルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノであり;そして
各R3は、所望によりC1−4アルコキシ、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリールである。〕
で示される化合物。
【請求項35】
式(II)
【化24】
〔式中、
各R1は、(シクロアルキル(アルキル)カルボニル))アミノ)(アルキル)カルボニルであり;
各R2は、(シクロアルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノまたは(アルキルアミノ(カルボニル))(カルボニル)アルキル))アミノであり;そして
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールオキシである。〕
で示される化合物。
【請求項36】
化合物番号595ないし1044からなる群から選択される化合物。
【請求項37】
請求項1または請求項36記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
【請求項38】
免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第二阻害剤;HCV生活環における別の標的の阻害剤;およびチトクロームP−450阻害剤、から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項39】
該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり;そして、該HCV生活環における別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項40】
該チトクロームP−450阻害剤がリトナビルである、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項41】
細胞と請求項1または請求項36記載の化合物を接触させることを含む、細胞においてセリンプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項42】
該セリンプロテアーゼが、HCV NS3プロテアーゼである、請求項41記載の方法。
【請求項43】
患者に請求項1または請求項36記載の化合物を投与することを含む、HCV感染患者の処置方法。
【請求項44】
該患者に、免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼの第二阻害剤、およびHCV生活環における別の標的の阻害剤から選択されるさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項45】
該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリンまたはアマンタジンであり;そして、該HCV生活環における別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項44記載の方法。
【請求項46】
生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のHCV汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項1または請求項36記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【公表番号】特表2010−523474(P2010−523474A)
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−551704(P2009−551704)
【出願日】平成20年2月27日(2008.2.27)
【国際出願番号】PCT/US2008/002541
【国際公開番号】WO2008/106139
【国際公開日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年2月27日(2008.2.27)
【国際出願番号】PCT/US2008/002541
【国際公開番号】WO2008/106139
【国際公開日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
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