ＨＣＶＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビター
【課題】Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)のフラビウイルスのNS3プロテアーゼを阻害するペプチド模倣化合物を提供する。
【解決手段】式：
で示される化合物。
【解決手段】式：
で示される化合物。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VI：
【化１】
［式中、
Aは、C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3またはCR4R4'であり；
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R4は、ハロ、アミノまたはOH；またはR4およびR4'は一緒になって、＝Oであり；
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(＝O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されていてもよく；
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンであり；
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルであり；
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
pは独立して、1または2であり；
Mは、CR7R7'またはNRuであり；
Ruは、HまたはC1−C3アルキルであり；
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換されていてもよく；またはR7は、Jであり；
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成していてもよく；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよく；またはR7'aは、Jであり；
q'は、0または1およびkは、0−3であり；
Rzは、Hまたは星印の炭素と一緒になって、オレフィン結合を形成し；
Rqは、HまたはC1−C6アルキルであり；
Wは、−CH2−、−O−、−OC(＝O)H−、−OC(＝O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(＝O)NH−または−NHC(＝O)−、−NHC(＝S)NH−または結合であり；
R8は、1または2個の飽和、部分飽和または不飽和環を含む環系であり、環のいずれも4−7個の環原子を有し、環のいずれもS、OおよびNから選ばれる0−4個のヘテロ原子を有し、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあけていてもよく；またはR8は、C1−C6アルキルであり；R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく；
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから選ばれ；
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換されていてもよく；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、スルホニル、(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アミドであり；
Rxは、HまたはC1−C5アルキルであり；またはRxは、Jであり；
Tは、−CHR11−または−NRd−であり；ここで、Rdは、H、C1−C3アルキルであるか、またはRdは、Jであり；
R11は、HまたはR11は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されていてもよく；またはR11は、Jであり；
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rd、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換されていてもよく；
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(＝O)R13であり；
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオまたはC1−C6チオアルキルから選ばれ；
mは、0または1であり；nは、0または1であり；
Uは、＝Oまたは存在せず；
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHS(＝O)pRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、およびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されていてもよく；
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−であり：
Ryは、H、C1−C3アルキルであり；またはRyは、Jであり；
一方のRjはHであり、他方のRjは水素またはJである；
R16は、H；またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Mが、CR7R7'である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
部分構造：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
部分構造：
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Rqが、C1−C3アルキル、好ましくはメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
mが0であり、nが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
mが1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Uが、Oである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Tが、CR11である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C(＝O)OR14、カルボキシル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換されていてもよく、特に、ヒドロキシまたはC(＝O)OR14で置換されている請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R11が、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピル、特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Rd、RxまたはR11の1つが、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
nが1である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２２】
R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Wが、−OC(＝O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(＝O)−であるか、または特に、−OC(＝O)NH−または−NHである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R8が、必要に応じて置換されていてもよいC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されていてもよいC0−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく；
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、、C1−C6アルキルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミド、C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシル、R10で必要に応じて置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、C1−C3アルキルアミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは必要に応じてR10で置換されていてもよく；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、C1−C3アルキルアミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R10が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、必要に応じてC1−C3アルキルでモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロ、またはヘテロアリールである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R10が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、必要に応じてC1−C3アルキルでモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ、アミド、C1−C3−アルキルアミド、またはC1−C3アルキルチアゾリルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれも、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれも、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R8が：
【化４】
［式中、R9aは、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；チオC1−C3アルキル；必要に応じてC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノ；C0−C3アルキルアリール；またはC0−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、当該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは必要に応じてR10で置換されていてもよく；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、C1−C3アルキルアミドであり；および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R9aが：
【化５】
［式中、R10は、H、C1−C6アルキル、またはC0−C3アルキルシクロアルキル、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、(C1−C3アルキル)アミドである］
から選ばれる請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R9aが、必要に応じて置換されていてもよいフェニル、好ましくはC1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；またはハロで置換されたフェニルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
R8が：
【化６】
［式中、R10aは、H、C1−C6アルキル、またはC0−C3アルキルカルボシクリル、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、(C1−C3アルキル)アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチルまたはカルボキシルである］
である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Aが、C(＝O)NHSO2R2である請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
R2が、必要に応じて置換されていてもよいC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R2が、必要に応じて置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
R2が、必要に応じて置換されていてもよいC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されていてもよいフェニルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Aが、C(＝O)OR1である請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４６】
R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'aで必要に応じてモノまたはジ−置換されていてもよく；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されていてもよく、またはR7aはJである請求項２に記載の化合物。
【請求項４７】
環が、R7'aで置換されたスピロ−シクロプロピル環であり；
ここで、R7'aは、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
R7がJであり、R7'がHである請求項２に記載の化合物。
【請求項４９】
Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(＝O)C1−C6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Jが、4−7員の飽和または不飽和の全てが炭素のアルキレン鎖である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５４】
さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
治療法における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項１】
式VI：
【化１】
［式中、
Aは、C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3またはCR4R4'であり；
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R4は、ハロ、アミノまたはOH；またはR4およびR4'は一緒になって、＝Oであり；
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(＝O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されていてもよく；
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンであり；
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルであり；
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
pは独立して、1または2であり；
Mは、CR7R7'またはNRuであり；
Ruは、HまたはC1−C3アルキルであり；
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換されていてもよく；またはR7は、Jであり；
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成していてもよく；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよく；またはR7'aは、Jであり；
q'は、0または1およびkは、0−3であり；
Rzは、Hまたは星印の炭素と一緒になって、オレフィン結合を形成し；
Rqは、HまたはC1−C6アルキルであり；
Wは、−CH2−、−O−、−OC(＝O)H−、−OC(＝O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(＝O)NH−または−NHC(＝O)−、−NHC(＝S)NH−または結合であり；
R8は、1または2個の飽和、部分飽和または不飽和環を含む環系であり、環のいずれも4−7個の環原子を有し、環のいずれもS、OおよびNから選ばれる0−4個のヘテロ原子を有し、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあけていてもよく；またはR8は、C1−C6アルキルであり；R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく；
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORbおよびY−NRaC(＝O)ORbから選ばれ；
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換されていてもよく；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、スルホニル、(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アミドであり；
Rxは、HまたはC1−C5アルキルであり；またはRxは、Jであり；
Tは、−CHR11−または−NRd−であり；ここで、Rdは、H、C1−C3アルキルであるか、またはRdは、Jであり；
R11は、HまたはR11は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されていてもよく；またはR11は、Jであり；
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rd、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断されていてもよく、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換されていてもよく；
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(＝O)R13であり；
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり；
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオまたはC1−C6チオアルキルから選ばれ；
mは、0または1であり；nは、0または1であり；
Uは、＝Oまたは存在せず；
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHS(＝O)pRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、およびY−NRaC(＝O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されていてもよく；
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−であり：
Ryは、H、C1−C3アルキルであり；またはRyは、Jであり；
一方のRjはHであり、他方のRjは水素またはJである；
R16は、H；またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(＝O)pRb、Y−S(＝O)pNRaRb、Y−C(＝O)ORb、Y−NRaC(＝O)ORbで置換されうる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Mが、CR7R7'である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
部分構造：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
部分構造：
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Rqが、C1−C3アルキル、好ましくはメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
mが0であり、nが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
mが1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Uが、Oである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Tが、CR11である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C(＝O)OR14、カルボキシル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換されていてもよく、特に、ヒドロキシまたはC(＝O)OR14で置換されている請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R11が、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピル、特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Rd、RxまたはR11の1つが、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
nが1である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２２】
R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Wが、−OC(＝O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(＝O)−であるか、または特に、−OC(＝O)NH−または−NHである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R8が、必要に応じて置換されていてもよいC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されていてもよいC0−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく；
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、、C1−C6アルキルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミド、C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシル、R10で必要に応じて置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、C1−C3アルキルアミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは必要に応じてR10で置換されていてもよく；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、C1−C3アルキルアミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R10が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、必要に応じてC1−C3アルキルでモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロ、またはヘテロアリールである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R10が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、必要に応じてC1−C3アルキルでモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ、アミド、C1−C3−アルキルアミド、またはC1−C3アルキルチアゾリルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれも、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれも、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R8が：
【化４】
［式中、R9aは、C1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；チオC1−C3アルキル；必要に応じてC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノ；C0−C3アルキルアリール；またはC0−C3アルキルヘテロアリール、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、当該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは必要に応じてR10で置換されていてもよく；
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、C1−C3アルキルアミドであり；および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである］
である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R9aが：
【化５】
［式中、R10は、H、C1−C6アルキル、またはC0−C3アルキルシクロアルキル、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、(C1−C3アルキル)アミドである］
から選ばれる請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R9aが、必要に応じて置換されていてもよいフェニル、好ましくはC1−C6アルキル；C1−C6アルコキシ；またはハロで置換されたフェニルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
R8が：
【化６】
［式中、R10aは、H、C1−C6アルキル、またはC0−C3アルキルカルボシクリル、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ、アミド、(C1−C3アルキル)アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；およびR9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチルまたはカルボキシルである］
である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Aが、C(＝O)NHSO2R2である請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
R2が、必要に応じて置換されていてもよいC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R2が、必要に応じて置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
R2が、必要に応じて置換されていてもよいC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されていてもよいフェニルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Aが、C(＝O)OR1である請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４６】
R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'aで必要に応じてモノまたはジ−置換されていてもよく；
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されていてもよく、またはR7aはJである請求項２に記載の化合物。
【請求項４７】
環が、R7'aで置換されたスピロ−シクロプロピル環であり；
ここで、R7'aは、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
R7がJであり、R7'がHである請求項２に記載の化合物。
【請求項４９】
Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(＝O)C1−C6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Jが、4−7員の飽和または不飽和の全てが炭素のアルキレン鎖である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５４】
さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
治療法における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
【公開番号】特開２０１１−１４０４８８（Ｐ２０１１−１４０４８８Ａ）
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−２７９１７８（Ｐ２０１０−２７９１７８）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【分割の表示】特願２００６−５５１００１（Ｐ２００６−５５１００１）の分割
【原出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【出願人】（５０７２６１４２３）メディヴィル・アクチエボラーグ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７９１７８（Ｐ２０１０−２７９１７８）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【分割の表示】特願２００６−５５１００１（Ｐ２００６−５５１００１）の分割
【原出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【出願人】（５０７２６１４２３）メディヴィル・アクチエボラーグ (6)
【Ｆターム（参考）】
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