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HDACのインヒビターとしての新規のスルホニルピロール
説明

HDACのインヒビターとしての新規のスルホニルピロール

一定の式(I)で示され、その式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7が明細書中に示される意味を有する化合物並びにそれらの塩は、新規の効果的なHDACインヒビターである。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
(E)−3−[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−[4−(([2−(1H−インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ)−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド及び(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドから選択される化合物と、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、例えば(−)−L−リンゴ酸もしくは(+)−D−リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、例えば(+)−L−酒石酸もしくは(−)−D−酒石酸又はメソ酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、アジピン酸、L−アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、4−アセトアミド−安息香酸、(+)−ショウノウ酸、(+)−ショウノウ−10−スルホン酸、カプリル酸(オクタン酸)、ドデシルスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D−グルコへプトン酸、D−グルクロン酸、グルタミン酸、2−オキソ−グルタル酸、馬尿酸、乳酸、例えばD−乳酸又はL−乳酸、マロン酸、マンデル酸、例えば(+)−マンデル酸又は(−)−マンデル酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、パルミチン酸、ピログルタミン酸、例えばL−ピログルタミン酸、ヨウ化水素酸、シクラミン酸、チオシアン酸、2,2−ジクロロ酢酸、グリセロリン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、グリコール酸、オレイン酸、グルタル酸、ケイ皮酸、カプロン酸、イソ酪酸、プロピオン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸及びオロト酸からなる群から選択される酸との塩、又は塩基との塩であってナトリウム塩、グアニジウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、第二鉄塩、アンモニウム塩及びトリエチルアンモニウム塩からなる群から選択される塩、又はそれらの水和物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、ステアリン酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、L−アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、例えばD−乳酸もしくはL−乳酸、マロン酸、シクラミン酸、サリチル酸、カプロン酸、グルタル酸、パルミチン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレン−2−スルホン酸からなる群から選択される任意の酸との塩、又は塩基との塩であってナトリウム塩、グアニジニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩及びトリエチルアンモニウム塩からなる群から選択される塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項3】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項4】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、サリチル酸、カプロン酸、グルタル酸及びパルミチン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項5】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、リン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項6】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸及びパルミチン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項7】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項8】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド メシル酸塩である化合物。
【請求項9】
請求項1に記載の化合物であって、(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドと、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレン−2−スルホン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
【請求項10】
請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物を、疾病の治療に用いる使用。
【請求項11】
請求項1から9までのいずれか1項記載の化合物と一緒に慣用の医薬品希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含有する医薬組成物。
【請求項12】
請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物を含有する、固体医薬品剤形。
【請求項13】
請求項1から9までのいずれか1項記載の化合物を、良性新形成又は悪性新形成、例えば癌の治療、予防又は改善のための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項14】
患者において、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び/又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、前記患者に、請求項1から9までのいずれか1項記載の化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
【請求項15】
患者におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に反応を示す又は感受性の疾病を治療するための方法において、前記患者に治療学的有効量の請求項1又は9に記載の化合物を投与すること含む方法。
【請求項16】
請求項1から9までのいずれか1項記載の少なくとも1種の化合物である第一の有効成分と、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される少なくとも1種の抗癌剤である第二の有効成分とを有する組合せ物であって、療法、例えば良性新形成又は悪性新形成の療法、例えば癌の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
【請求項17】
患者において、過剰増殖性の疾病及び/又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に、請求項1から9までのいずれか1項記載の化合物である第一の有効化合物の量と、少なくとも1種の第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的又は時間的にずらして投与することを含み、その際、前記第二の有効化合物が、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤であり、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が、治療効果をもたらす方法。
【請求項18】
請求項16又は17記載の組合せ物又は方法であって、前記化学療法的抗癌剤が、(i)シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソウレアを含むアルキル化剤/カルバミル化剤;(ii)シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体;(iii)有糸分裂インヒビター/チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビン、タキサン類、例えばパクリタキセル、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、及びエポチロン類、例えばエポチロンB、アザエポチロン又はZK−EPO;(iv)アントラサイクリン類を含むトポイソメラーゼインヒビター、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン又はテポテカン;(v)5−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン/シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジンアンタゴニスト;(vi)6−メルカプトプリン、6−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリンアンタゴニスト;及び最後に(vii)メトトレキセート及びペメトレキセドを含む葉酸アンタゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項19】
請求項16、17又は18に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、(i)イマチニブ、ZD−1839/ゲフィチニブ、BAY43−9006/ソラフェニブ、SU11248/スニチニブ、OSI−774/エルロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ及びパゾパニブを含むキナーゼインヒビター;(ii)PS−341/ボルテゾニブを含むプロテアソームインヒビター;(iii)SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド/FK228、NVP−LBH589、NVP−LAQ−824、バルプロン酸(VPA)及び酪酸塩を含むヒストンデアセチラーゼインヒビター;(iv)17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)を含むヒートショックタンパク質90インヒビター;(v)コンブレタスタチンA4リン酸又はAVE8062/AC7700を含む血管標的剤(VAT)及びVEGF抗体を含む抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ及びKDRチロシンキナーゼインヒビター、例えばPTK787/ZK222584(バタラニブ)、バンデタニブ又はパゾパニブ;(vi)トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ及びパニツムマブ並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン又はイブリツモマブ チウキセタン及び抗体フラグメントを含むモノクローナル抗体;(vii)G−3139/オブリメルセンを含むオリゴヌクレオチド系治療薬;(viii)プロムン(登録商標)を含むToll様レセプター/TLR9アゴニスト、イミキモッド(アルダラ(登録商標))及びイサトリビン及びその類似体のようなTLR7アゴニスト、又はレシキモッドのようなTLR7/8アゴニスト並びにTLR7/8アゴニストとしての免疫刺激性RNA;(ix)プロテアーゼインヒビター;(x)抗エストロゲン類を含むホルモン療法剤、例えばタモキシフェン又はラロキシフェン、抗アンドロゲン類、例えばフルタミド又はカソデックス、LHRH類似体、例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン及びアロマターゼインヒビター;ブレオマイシン;オールトランスレチノイン酸(ATRA)を含むレチノイド類;2−デオキシシチジン誘導体デシタビン及び5−アザシチジンを含むDNAメチルトランスフェラーゼインヒビター;アラノシン;インターロイキン−2を含むサイトカイン;インターフェロンα2及びインターフェロン−γを含むインターフェロン;及びTRAILを含むデス受容体アゴニスト、DR4/5アゴニスト抗体、FasLアゴニスト及びTNF−Rアゴニスト、例えばマパツムマブ又はレキサツムマブのようなTRAIL受容体アゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項20】
請求項16、17又は18に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、TRAIL、DR4/5アゴニスト抗体、FasL及びTNF−Rアゴニストを含むデス受容体アゴニスト、例えばマパツムマブもしくはレキサツムマブのようなTRAIL受容体アゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項21】
請求項13、14、16又は17のいずれか1項に記載の使用、方法又は組合せ物であって、前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌;遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍;白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びT細胞リンパ腫;骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにAIDS関連悪性疾患からなる群から選択される使用、方法又は組合せ物。

【公表番号】特表2009−508826(P2009−508826A)
【公表日】平成21年3月5日(2009.3.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−530492(P2008−530492)
【出願日】平成18年9月8日(2006.9.8)
【国際出願番号】PCT/EP2006/066197
【国際公開番号】WO2007/039404
【国際公開日】平成19年4月12日(2007.4.12)
【出願人】(507229021)ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (90)
【氏名又は名称原語表記】Nycomed GmbH
【住所又は居所原語表記】Byk−Gulden−Str. 2, D−78467 Konstanz, Germany
【Fターム(参考)】