ＨＤＡＣ阻害剤としてのスルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物
【課題】HDAC（ヒストンデアセチラーゼ）活性阻害剤としてのスルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物の提供。
【解決手段】以下の式で表される化合物。
（Aはアリール基、Q1は共有結合又はアリールリーダー基、Jは-S(=O)2NR1-及び-NR1S(=O)2-から選択されるスルホンアミド結合、R1はスルホンアミド置換基、及び、Q2は酸リーダー基である。但し、Jが-S(=O)2NR1-の場合、Q1はアリールリーダー基である。）の活性カルバミン酸化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物から選択される化合物。
【解決手段】以下の式で表される化合物。
（Aはアリール基、Q1は共有結合又はアリールリーダー基、Jは-S(=O)2NR1-及び-NR1S(=O)2-から選択されるスルホンアミド結合、R1はスルホンアミド置換基、及び、Q2は酸リーダー基である。但し、Jが-S(=O)2NR1-の場合、Q1はアリールリーダー基である。）の活性カルバミン酸化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物から選択される化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
（式中、
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー（aryl leader）基であり;
Jは:
【化２】
のスルホンアミド結合であり;
R1はスルホンアミド置換基であり;かつ、
Q2は酸リーダー（acid leader）基であり;
ここで：
AはC5-20アリール基であって、置換されていてもよく;
アリールリーダー基は、もし存在する場合には；
C1-7アルキレン基であって；かつ、
置換されていてもよく;
スルホンアミド置換基R1は；
水素、
C1-7アルキル、
C3-20ヘテロシクリル、又は
C5-20アリールであり;
酸リーダー基Q2は；
4〜7個の炭素原子による主骨格（backbone）を有するC4-7アルキレンであって;かつ、
置換されていてもよい）
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル及びエーテルから選択される化合物。
【請求項２】
Q1がアリールリーダー基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Q1がアリールリーダー基であり、飽和C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和のC2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Q1がアリールリーダー基であり、脂肪族C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Q1がアリールリーダー基であり、直鎖C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Q1がアリールリーダー基であり、飽和脂肪族C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Q1がアリールリーダー基であり、飽和直鎖C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ2〜7個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ3〜7個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ2個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ3個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ4個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ5個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ置換されていない、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ該Q1が置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、エーテル、C5-20アリール、アシル、アミド、及びオキソから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ該Q1が置換されていない、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-OPr、-Ph、及び=Oから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、及びC5シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、及び-CH=CH-CH=CH-から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Q1が共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する脂肪族C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する直鎖C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する飽和脂肪族C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する飽和直鎖C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
酸リーダー基Q2が置換されている、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
酸リーダー基Q2が置換されていない、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
AがC5-20ヘテロアリール又はC5-20カルボアリールであり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Aが以下の１つ:ベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾールに由来するC5-20アリール基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Aが置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Aが1個以上の以下の基：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルで置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
スルホンアミド置換基R1が水素、C1-7アルキル、又はC5-20アリールである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
スルホンアミド置換基R1が水素又はC1-7アルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
スルホンアミド置換基R1が-H、-Me、又は-Etである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
スルホンアミド置換基R1が-Hである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
以下：
【化３】
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項４２】
人間又は動物の体を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４３】
人間又は動物の体のHDACにより介在される症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４４】
人間又は動物の体の増殖性症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４５】
以下：
癌；
乾癬；
線維増殖性障害；肝線維症；
平滑筋増殖性障害；アテローム性硬化症；再狭窄；
神経変性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；脊髄小脳変性；
炎症性疾患；変形性関節炎；慢性関節リウマチ；
血管形成に関わる疾患；糖尿病性網膜症；
造血性障害；貧血；鎌形赤血球貧血：サラセミア；
真菌感染；
寄生虫感染；マラリア；トリパノソーマ症；蠕虫病；原生動物感染；
細菌感染；
ウイルス感染；
免疫モジュレーションにより治療しうる症状；多発性硬化症；自己免疫糖尿病；狼瘡；アトピー性皮膚炎；アレルギー；喘息；アレルギー性鼻炎；炎症性腸疾患
から選択される症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４６】
人間又は動物の体の癌を治療する方法に使用するための請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４７】
人間又は動物の体の乾癬を治療する方法に使用するための請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４８】
細胞内のHDACをin vitroで阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１】
以下の式：
【化１】
（式中、
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー（aryl leader）基であり;
Jは:
【化２】
のスルホンアミド結合であり;
R1はスルホンアミド置換基であり;かつ、
Q2は酸リーダー（acid leader）基であり;
ここで：
AはC5-20アリール基であって、置換されていてもよく;
アリールリーダー基は、もし存在する場合には；
C1-7アルキレン基であって；かつ、
置換されていてもよく;
スルホンアミド置換基R1は；
水素、
C1-7アルキル、
C3-20ヘテロシクリル、又は
C5-20アリールであり;
酸リーダー基Q2は；
4〜7個の炭素原子による主骨格（backbone）を有するC4-7アルキレンであって;かつ、
置換されていてもよい）
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル及びエーテルから選択される化合物。
【請求項２】
Q1がアリールリーダー基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Q1がアリールリーダー基であり、飽和C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和のC2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Q1がアリールリーダー基であり、脂肪族C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Q1がアリールリーダー基であり、直鎖C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Q1がアリールリーダー基であり、飽和脂肪族C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Q1がアリールリーダー基であり、飽和直鎖C1-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Q1がアリールリーダー基であり、部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ2〜7個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ3〜7個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ2個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ3個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ4個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ5個の炭素原子による主骨格を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ置換されていない、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ該Q1が置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、エーテル、C5-20アリール、アシル、アミド、及びオキソから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ該Q1が置換されていない、又は-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-OPr、-Ph、及び=Oから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、及びC5シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Q1がアリールリーダー基であり、かつ-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、及び-CH=CH-CH=CH-から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Q1が共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する脂肪族C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する直鎖C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する飽和脂肪族C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
酸リーダー基Q2が4〜7個の炭素原子による主骨格を有する飽和直鎖C4-7アルキレン基であり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
酸リーダー基Q2が置換されている、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
酸リーダー基Q2が置換されていない、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
AがC5-20ヘテロアリール又はC5-20カルボアリールであり、かつ置換されていてもよい、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Aが以下の１つ:ベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾールに由来するC5-20アリール基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Aが置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Aが1個以上の以下の基：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルで置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
スルホンアミド置換基R1が水素、C1-7アルキル、又はC5-20アリールである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
スルホンアミド置換基R1が水素又はC1-7アルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
スルホンアミド置換基R1が-H、-Me、又は-Etである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
スルホンアミド置換基R1が-Hである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
以下：
【化３】
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項４２】
人間又は動物の体を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４３】
人間又は動物の体のHDACにより介在される症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４４】
人間又は動物の体の増殖性症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４５】
以下：
癌；
乾癬；
線維増殖性障害；肝線維症；
平滑筋増殖性障害；アテローム性硬化症；再狭窄；
神経変性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；脊髄小脳変性；
炎症性疾患；変形性関節炎；慢性関節リウマチ；
血管形成に関わる疾患；糖尿病性網膜症；
造血性障害；貧血；鎌形赤血球貧血：サラセミア；
真菌感染；
寄生虫感染；マラリア；トリパノソーマ症；蠕虫病；原生動物感染；
細菌感染；
ウイルス感染；
免疫モジュレーションにより治療しうる症状；多発性硬化症；自己免疫糖尿病；狼瘡；アトピー性皮膚炎；アレルギー；喘息；アレルギー性鼻炎；炎症性腸疾患
から選択される症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４６】
人間又は動物の体の癌を治療する方法に使用するための請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４７】
人間又は動物の体の乾癬を治療する方法に使用するための請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４８】
細胞内のHDACをin vitroで阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【公開番号】特開２００９−５１８４５（Ｐ２００９−５１８４５Ａ）
【公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２３２０６５（Ｐ２００８−２３２０６５）
【出願日】平成２０年９月１０日（２００８．９．１０）
【分割の表示】特願２００２−５３４２６７（Ｐ２００２−５３４２６７）の分割
【原出願日】平成１３年９月２７日（２００１．９．２７）
【出願人】（５００２６７１３６）トポターゲット ユーケー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１０日（２００８．９．１０）
【分割の表示】特願２００２−５３４２６７（Ｐ２００２−５３４２６７）の分割
【原出願日】平成１３年９月２７日（２００１．９．２７）
【出願人】（５００２６７１３６）トポターゲット ユーケー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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