本明細書には、ＨＥＲ−３に結合する第１の薬剤を、ＨＥＲファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび／またはそれを阻害する第２の薬剤と併用して投与することによって、ＨＥＲ−３関連疾患を有する被験者を治療するための物質および方法が記載されている。第１および第２の薬剤は、例えば、抗原結合タンパク質などの生物学的薬剤、または小分子チロシンキナ−ゼ阻害剤とすることができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の薬剤と第２の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてＨＥＲ−３と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第１の薬剤がＨＥＲ−３に結合するものであり、そして第２の薬剤がＨＥＲファミリ−の別のメンバ−に結合するおよび／またはその活性を阻害するものである、方法。
【請求項２】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する小分子化合物または抗原結合タンパク質である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、
配列番号２３６、２５１、２５２、および２５６からなる群より選択されるＣＤＲＨ１；配列番号２５８、２７８、２８０、および２８２からなる群より選択されるＣＤＲＨ２；および配列番号２８３、２８５、３０９、３１３、および３１５からなる群より選択されるＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列；および
配列番号３２０、３３４、３３７、および３４０からなる群より選択されるＣＤＲＬ１；配列番号３４３、３５６、３５１、および３４４からなる群より選択されるＣＤＲＬ２；および配列番号３６０、３８１、３８５、および３８７からなる群より選択されるＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列；
を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ（ａ）配列番号２３６、２５１、２５２、および２５６に示されるＣＤＲＨ１；（ｂ）配列番号２５８、２７８、２８０、および２８２に示されるＣＤＲＨ２；および（ｃ）配列番号２８３、２８５、３０９、３１３、および３１５に示されるＣＤＲＨ３からなる群より選択されるＣＤＲの少なくとも１つを含む重鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ（ｄ）配列番号３２０、３３４、３３７、および３４０に示されるＣＤＲＬ１；（ｅ）配列番号３４３、３５６、３５１、および３４４に示されるＣＤＲＬ２；および（ｆ）配列番号３６０、３８１、３８５、および３８７に示されるＣＤＲＬ３からなる群より選択されるＣＤＲの少なくとも１つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ（ａ）配列番号２３６、２５１、２５２、および２５６に示されるＣＤＲＨ１；（ｂ）配列番号２５８、２７８、２８０、および２８２に示されるＣＤＲＨ２；および（ｃ）配列番号２８３、２８５、３０９、３１３、および３１５に示されるＣＤＲＨ３からなる群より選択されるＣＤＲの少なくとも１つを含む重鎖アミノ酸配列と、（ｄ）配列番号３２０、３３４、３３７、および３４０に示されるＣＤＲＬ１；（ｅ）配列番号３４３、３５６、３５１、および３４４に示されるＣＤＲＬ２；および（ｆ）配列番号３６０、３８１、３８５、および３８７に示されるＣＤＲＬ３からなる群より選択されるＣＤＲの少なくとも１つを含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号２３６、２５１、２５２、および２５６からなる群より選択されるＣＤＲＨ１、配列番号２５８、２７８、２８０、および２８２からなる群より選択されるＣＤＲＨ２、および配列番号２８３、２８５、３０９、３１３、および３１５からなる群より選択されるＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号３２０、３３４、３３７、および３４０からなる群より選択されるＣＤＲＬ１、配列番号３４３、３５６、３５１、および３４４からなる群より選択されるＣＤＲＬ２、および配列番号３６０、３８１、３８５、および３８７からなる群より選択されるＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号４２、５４、７０、９２、および９６からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記抗原結合タンパク質が配列番号４４、５６、７２、９４、および９８からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号４２、５４、７０、９２、および９６からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列と、配列番号４４、５６、７２、９４、および９８からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号４２の重鎖アミノ酸配列および配列番号４４の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号５４の重鎖アミノ酸配列および配列番号５６の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号７０の重鎖アミノ酸配列および配列番号７２の軽鎖アミノ酸配列を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号２８３、２８５、３０９、３１３、および３１５からなる群より選択されるＣＤＲＨ３を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
第１の薬剤が、ＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号３６０、３８１、３８５、および３８７からなる群より選択されるＣＤＲＬ３を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記抗原結合タンパク質がＨＥＲ−３の細胞外ドメインに対して向けられたものである、請求項３〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記抗原結合タンパク質のＨＥＲ−３への結合がＨＥＲ−３介在シグナル伝達を減少させる、請求項３〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記抗原結合タンパク質のＨＥＲ−３への結合がＨＥＲ−３リン酸化を減少させる、請求項３〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記抗原結合タンパク質のＨＥＲ−３への結合が細胞増殖を減少させる、請求項３〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記抗原結合タンパク質のＨＥＲ−３への結合が細胞移動を減少させる、請求項３〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記抗原結合タンパク質のＨＥＲ−３への結合がＨＥＲ−３のダウンレギュレ−ションを増加させる、請求項３〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
ＨＥＲ−３に結合する前記抗原結合タンパク質が抗体である、請求項３〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体がモノクロ−ナル抗体、ポリクロ−ナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、またはその抗体フラグメントである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体フラグメントがＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体がＩｇＧ１−、ＩｇＧ２−、ＩｇＧ３−またはＩｇＧ４−タイプのものである、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
第１の薬剤がＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、その抗原結合タンパク質がエフェクタ−グル−プに結合されている、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記エフェクタ−グル−プが放射性同位元素もしくは放射性核種、毒素、または治療薬もしくは化学療法薬グル−プである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記治療薬もしくは化学療法薬グル−プがカリケアマイシン、アウリスタチン−ＰＥ、ゲルダナマイシン、メイタンシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
第２の薬剤が小分子化合物または抗原結合タンパク質である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
第２の薬剤がトラスツズマブである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
第２の薬剤がラパチニブおよびネラチニブからなる群より選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
第２の薬剤がパニツムマブである、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
第２の薬剤がエルロチニブである、請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
第２の薬剤がセツキシマブである、請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
第２の薬剤がペルツズマブである、請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
第２の薬剤がア−ビタックスである、請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
第２の薬剤がＴ−ＤＭ１である、請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
第１の薬剤と第２の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてＨＥＲ−３と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第１の薬剤がＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号４２の重鎖アミノ酸配列および配列番号４４の軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして第２の薬剤がエルロチニブ、ラパチニブ、ネラチニブおよびペルツズマブからなる群より選択される、方法。
【請求項３９】
第１の薬剤と第２の薬剤を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてＨＥＲ−３と関連した疾患を治療または予防する方法であって、第１の薬剤がＨＥＲ−３に結合する抗原結合タンパク質であり、かつ配列番号４２の重鎖アミノ酸配列および配列番号４４の軽鎖アミノ酸配列を含んでなり、そして第２の薬剤がトラスツズマブ、Ｔ−ＤＭ１、パニツムマブ、ア−ビタックス、およびセツキシマブからなる群より選択される、方法。
【請求項４０】
場合により、さらなる治療薬および／または放射線療法を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４１】
さらなる治療薬が抗腫瘍薬である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
抗腫瘍薬が抗腫瘍抗体または化学療法薬である、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
化学療法薬がカペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ゲムシタビン、およびカルボプラチンからなる群より選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
第１の薬剤と第２の薬剤が静脈内、皮下、筋肉内または経口投与により投与される、請求項２９記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が過剰増殖性疾患である、請求項２９記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、膵臓癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、および扁平上皮細胞癌からなる群より選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項４７】
第１の薬剤を約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で６週間に少なくとも１回投与することを含む、請求項２９記載の方法。
【請求項４８】
第２の薬剤を約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で６週間に少なくとも１回投与することを含む、請求項２９記載の方法。
【請求項４９】
投与に先立って、ＨＥＲ−３と関連した疾患を有する被験者を選択するための予測マ−カ−の解析を含む方法を用いることをさらに含む、請求項２９記載の方法。
【請求項５０】
投与後、治療結果をモニタリングすることをさらに含む、請求項２９記載の方法。

【図１】

【図２】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図１９】

【図３】

【図４】

【図５】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図２０】

【公表番号】特表２０１３−５１０８６８（Ｐ２０１３−５１０８６８Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３８９９４（Ｐ２０１２−５３８９９４）
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６４３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０２０６
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５０７１０７９９２）ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー (5)
【氏名又は名称原語表記】Ｕ３　ＰＨＡＲＭＡ
【出願人】（５１２１２１７３８）
【Ｆターム（参考）】