ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であるＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
Ｎ−ベンジル−ジヒドロキシピリジンカルボキサミド化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。一実施形態においては、ジヒドロキシピリジンカルボキサミドは式（Ｉ）のものであり、式中、Ｑは式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）であり、Ｔは式（ＩＶ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹ１は本明細書に定義されている。これらの化合物は、ＨＩＶによる感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳの予防、発症遅延及び治療に有用である。これらの化合物は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対して、化合物それ自体として、又は薬剤として許容される塩の形で使用される。これらの化合物及びそれらの塩は、他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと場合によっては組み合わせてもよい、薬剤組成物中の成分として使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ベンジル−ジヒドロキシピリジンカルボキサミド化合物及び薬剤として許容されるその塩、それらの合成及びＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療及びＡＩＤＳの予防、治療又は発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行的破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含めた複雑性疾患の病原体である。このウイルスは、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通した特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによってプロウイルスＤＮＡが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトＴリンパ様細胞及び単球様細胞中でのＨＩＶ複製に必要な段階である。組込みは、インテグラーゼによって３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウイルスＤＮＡ配列の会合、線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位に作製された付着末端（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｃｕｔ）におけるプロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ陥凹末端の共有結合、によって媒介されると考えられる。このプロセスの第４の段階である生成した間隙の修復合成は、細胞酵素によって実施されると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、１個のオープンリーディングフレーム中にｐｏｌ遺伝子が存在することが判明している［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列相同性によって、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠が提供される［Ｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ， Ｍ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。３個の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが判明した。
【０００４】
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼを含めて、ＨＩＶ複製阻害剤として作用する一部の抗ウイルス性化合物は、ＡＩＤＳ及び類似の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。３個の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが判明した。
【０００５】
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤及びインジナビル、ネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含めて、ＨＩＶ複製阻害剤として作用する一部の抗ウイルス性化合物は、ＡＩＤＳ及び類似の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＨＩＶ複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞中で組換えインテグラーゼによってインビトロで触媒される鎖転移反応が阻害されることの直接的な結果である。本発明の特別な利点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製をきわめて特異的に阻害することである。
【０００６】
以下の参考文献は、背景として重要である。
【０００７】
ＵＳ ６３８０２４９、ＵＳ ６３０６８９１及びＵＳ ６２６２０５５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である２，４−ジオキソ酪酸及び酸エステルを開示する。
【０００８】
国際公開第０１／００５７８号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である１−（芳香族又は複素環式芳香族置換）−３−（複素環式芳香族置換）−１，３−プロパンジオンを開示する。
【０００９】
（国際公開第０２／３０９３０号に対応する）ＵＳ ２００３／００５５０７１、国際公開第０２／３０４２６号及び国際公開第０２／５５０７９号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを各々開示する。
【００１０】
国際公開第０２／０３６７３４号は、ある種のアザ及びポリアザナフタレニルケトンがＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であることを開示する。
【００１１】
（ＥＰ １４２２２１８が対応する）国際公開第０３／０１６２７５号は、インテグラーゼ抑制活性を有するある種の化合物を開示する。
【００１２】
国際公開第０３／３５０７６号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示しており、国際公開第０３／３５０７７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１３】
国際公開第０３／０６２２０４号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示する。
【００１４】
国際公開第０４／００４６５７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるある種のヒドロキシピロール誘導体を開示する。国際公開第２００４／０６２６１３号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のピリミジンカルボキサミドを開示する。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、Ｎ−ベンジル−ジヒドロキシピリジンカルボキサミドを対象とする。これらの化合物は、化合物又は（適切なときには）薬剤として許容されるその塩若しくは水和物として、又は薬剤組成物成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせても組み合わせなくても、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び発症遅延に有用である。より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００１６】
【化１】
（式中、
Ｑは、
【００１７】
【化２】
であり
Ｔは、
【００１８】
【化３】
であり
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２及びＨｅｔＡからなる群から各々独立に選択され、
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４フルオロアルキルであり、
Ｒ１は、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−６アルキル、
（３） −Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢ
であり、
各ＨｅｔＡは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−６アルキルである。）
【００１９】
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物及びかかる薬剤組成物を調製する方法も含む。本発明は、さらに、ＡＩＤＳを治療する方法、ＡＩＤＳの発症を遅延させる方法、ＡＩＤＳを予防する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法及びＨＩＶによる感染を治療する方法も含む。
【００２０】
本発明の他の実施形態、側面及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付された特許請求の範囲にさらに詳細に記載され、又はそれらから明らかなはずである。
【００２１】
本発明は、上記式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。これらの化合物及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
【００２２】
本発明の第１の実施形態は、Ｒ１が（１）少なくとも１個のＣＦ３基を含む−Ｃ１−６フルオロアルキル、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ又は（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣであり、他のすべての変数が最初に定義されたとおり（すなわち、本発明の概要に定義されたとおり）である、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。この実施形態は、ピリジン２−カルボキサミドの６位又はピリジン４−カルボキサミドの６位に電子吸引性基（例えば、上記基（１）から（７））が存在すると、非置換又は電子供与性基による置換よりもインテグラーゼ阻害活性が増大するという発見に基づく。この実施形態の一側面においては、電子吸引性基はピリジン２−カルボキサミドの６位にある。
【００２３】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１が、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ２、
（５） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（６） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（７） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（８） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１１） −ＣＯ２Ｈ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１７） −ＨｅｔＢ、
（１８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（２０） −ＣＨ２−ＨｅｔＣ、
（２１） −ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣ、又は
（２２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が最初に定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２４】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１が、
（１） 少なくとも１個のＣＦ３を含む−Ｃ１−３フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、他のすべての変数が最初に定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。第３の実施形態の一側面においては、Ｒ１は、上記基（１）及び（３）から（１３）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２を除外する。）。
【００２５】
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１３） −ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、他のすべての変数が最初に定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。第４の実施形態の一側面においては、Ｒ１は上記基（１）及び（３）から（１６）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２を除外する。）。
【００２６】
本発明の第５の実施形態は、ＨｅｔＢが、
（Ａ） ０から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル若しくは−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） １から４個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残部に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル又は−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、
他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２７】
本発明の第６の実施形態は、ＨｅｔＢがオキサジアゾリル、チオフェニル（或いは当分野では「チエニル」と記述される。）、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリドイミダゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環はメチル又はフェニルで場合によっては置換されていてもよく、
他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の４つの実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２８】
本発明の第７の実施形態は、ＨｅｔＣが、１から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環は、
（ｉ） −Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルで場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ＨｅｔＤ又は−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）０から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）１から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環飽和複素環であり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２９】
本発明の第８の実施形態は、ＨｅｔＣが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びベンゼン環と縮合されたピペリジニルからなる群から選択される複素環であり、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環はメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−モルホリニル又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルで場合によっては置換されていてもよく、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の６つの実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３０】
本発明の第９の実施形態は、Ｔが、
【００３１】
【化４】
であり、
Ｘ１がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２又はオキサジアゾリルであり、
Ｘ２及びＸ３が、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から各々独立に選択され、
Ｙ１が、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３２】
本発明の第１０の実施形態は、Ｔが４−フルオロフェニルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の８つの実施形態のいずれか１つに定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３３】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ２が−Ｃ１−３アルキル又は−ＣＨ２−フェニルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３４】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ２がメチルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の１０個の実施形態のいずれか１つに定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３５】
本発明の第１３の実施形態は、各Ｒａ及びＲｂが独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の第１４の実施形態は、各Ｒａ及びＲｂが独立にＨ又はメチルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の１２個の実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明の第１のクラスは、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００３８】
【化５】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ、
であり、
ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣは各々上で最初に定義されたとおりであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【００３９】
第１のクラスのサブクラスは、Ｒ１が基（１）及び（３）から（９）のいずれか１個であり（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを除外する。）、他のすべての変数が第１のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４０】
第１のクラスの別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢが第５の実施形態で定義されたとおりであり、ＨｅｔＣが第７の実施形態で定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記第１のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。このサブクラスの一特徴においては、Ｒ１は基（１）及び（３）から（１３）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２を除外する。）。
【００４１】
第１のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が第１のクラス又は上記サブクラスで定義されたとおりである、
式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４２】
第１のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が基（１）から（１５）に加えて−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２とすることもできる以外は上記サブクラスで定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記サブクラスで定義されたとおりである、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４３】
本発明の第２のクラスは、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４４】
【化６】
（式中、
Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣは各々上で最初に定義されたとおりであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【００４５】
第２のクラスのサブクラスは、Ｒ１が基（１）、（３）から（８）及び（１０）のいずれか１個であり（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ及び（９）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣを除外する。）、他のすべての変数が第２のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４６】
第２のクラスの別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１３） −ＣＨ２−ＨｅｔＣ、
（１４） −ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢが第５の実施形態で定義されたとおりであり、ＨｅｔＣが第７の実施形態で定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記第２のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。このサブクラスの一特徴においては、Ｒ１が基（１）、（３）から（１２）及び（１５）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（１３）−ＣＨ２−ＨｅｔＣ及び（１４）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣを除外する。）。
【００４７】
第２のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が第２のクラス又は上記サブクラスで定義されたとおりである、
式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４８】
第２のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が基（１）から（１５）に加えて−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＨｅｔＣ又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣとすることもできる以外は上記サブクラスで定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記サブクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４９】
本発明の第３のクラスは、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５０】
【化７】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−４アルキル、
（３） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（８） −ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣは各々上で最初に定義されたとおりであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【００５１】
第３のクラスのサブクラスは、Ｒ１が基（３）から（１０）のいずれか１個であり（すなわち、Ｒ１の定義は（１）−Ｈ及び（２）−Ｃ１−４アルキルを除外する。）、他のすべての変数が第３のクラスで定義されたとおりである、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５２】
第３のクラスの別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（５） −ＣＯ２Ｈ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢが第５の実施形態で定義されたとおりであり、ＨｅｔＣが第７の実施形態で定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記第３のクラスで定義されたとおりである、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。このサブクラスの一特徴においては、Ｒ１が基（３）から（１４）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（１）−Ｈ及び（２）−Ｃ１−３アルキルを除外する。）。
【００５３】
第３のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が第３のクラス又は上記サブクラスで定義されたとおりである、
式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５４】
第３のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が基（１）から（１５）に加えて−Ｈ又はメチルとすることもできる以外は上記サブクラスで定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記サブクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５５】
本発明の第１５の実施形態は、下記表１に示された化合物からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００５６】
本発明の別の実施形態は以下を含む。
【００５７】
（ａ） 式（Ｉ）の化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【００５８】
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
【００５９】
（ｃ） ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬の有効量をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の薬剤組成物。
【００６０】
（ｄ） ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の薬剤組成物。
【００６１】
（ｅ） （ｉ）式Ｉの化合物及び（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬からなり、式Ｉの化合物及びＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延にその組み合わせが有効なものとなる量で各々使用される、薬剤組み合わせ。
【００６２】
（ｆ） ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組み合わせ。
【００６３】
（ｇ） 式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００６４】
（ｈ） 式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼによる感染の予防又は治療を必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００６５】
（ｉ） 式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、（ｈ）の方法。
【００６６】
（ｊ） 式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＡＩＤＳの予防、治療又は発症の遅延を必要とする対象においてＡＩＤＳを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法。
【００６７】
（ｋ） 前記化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、（ｊ）の方法。
【００６８】
（ｌ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００６９】
（ｍ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶによる感染の予防又は治療を必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００７０】
（ｎ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＡＩＤＳの予防、治療又発症の遅延を必要とする対象においてＡＩＤＳを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法。
【００７１】
本発明は、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防若しくは治療又は（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延、（ｉ）に使用される、（ｉｉ）のための医薬品として使用される、又は（ｉｉｉ）のための医薬品の調製に使用される、本発明の化合物も含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される１個以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と場合によっては併用することができる。
【００７２】
本発明のさらに別の実施形態は、上記（ａ）から（ｎ）に示された薬剤組成物、組み合わせ及び方法並びに上記パラグラフで示された使用を含み、そこで使用される本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、側面、クラス、サブクラス又は特徴の１つの化合物である。これらの実施形態のすべてにおいて、前記化合物は、薬剤として許容される塩の形で場合によって使用し得る。
【００７３】
本明細書では「アルキル」という用語は、指定値域のいくつかの炭素原子を有する任意の線状又は分岐鎖アルキル基を表す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全部、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを表す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを表す。
【００７４】
「−アルキル−」という用語は、指定値域のいくつかの炭素原子を有する任意の線状又は分岐鎖アルキレン（或いは「アルカンジイル」）を表す。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキル−」はＣ１からＣ６線状又は分枝アルキレンを表す。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスとしては−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２−などが挙げられる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も重要である。
【００７５】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも表される）を表す。
【００７６】
「フルオロアルキル」という用語は、水素原子の１個以上がフッ素で置換された上記アルキル基を表す。したがって、例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル」）は、１個以上のフッ素置換基を有する上記Ｃ１からＣ４線状又は分枝アルキル基を表す。特に適切なフルオロアルキル基は、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３シリーズ（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル）など少なくとも１個のトリフルオロメチル基を含むものである。
【００７７】
特段の記載がない限り、本明細書に言及されるすべての値域は込みの（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）ものである。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環式環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。本明細書に言及される任意の値域は、その範囲にその値域内のサブ値域（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）のすべてを含むものと理解すべきでもある。したがって、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、その側面として、２から４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含む複素環を含むものとする。
【００７８】
いずれの変数（例えば、Ｒａ又はＲｂ）も本発明の化合物を表現し記述する任意の構築体、式Ｉ又は他の任意の式中に２回以上出現するときには、その各出現の定義は、他のどの出現におけるその定義とも無関係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【００７９】
（例えば、「１から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよい」におけるように）「置換」という用語は、指定された置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び（同じ部位における多置換を含めて）複数の置換が化学的に許容される程度に含む。特段の記載がない限り、指定された置換基による置換は、かかる環置換が化学的に許容され、安定な化合物が得られることを条件に、環（例えば、アリール、芳香族複素環又は飽和複素環）中の任意の原子上で可能である。
【００８０】
「安定な」化合物とは、調製することができ、単離することができる化合物であり、その構造及び諸特性は、本明細書に記載された目的（例えば、対象への治療的投与又は予防的投与。）に該化合物を使用することができる十分な期間本質的に不変であり、又は本質的に不変とすることができる。
【００８１】
ある基の構造式中の開いた結合（ｏｐｅｎ ｂｏｎｄ）の前のシンボル
【化８】
は、分子の残部に対するその基の結合点を示す。
【００８２】
本発明の化合物が１個以上の不斉中心を有し、したがって光学異性体（例えば、鏡像異性体又はジアステレオマー）として存在し得るときには、本発明は、該化合物のすべての異性体を単独及び混合物として含むと理解される。
【００８３】
当業者には認識されているように、本発明のある種の化合物は、以下のものなどの互変異性体として存在することができる。
【００８４】
グループ１−
【００８５】
【化９】
【００８６】
グループ２−
【００８７】
【化１０】
【００８８】
本発明では、本明細書において式Ｉの化合物（又はＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶ）という表記は化合物Ｉ自体（又はＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶ）を指し、又はその互変異性体自体（例えば、１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂなど））のいずれか１個を指し、又は上述の２個以上の混合物を指す。
【００８９】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療及びＡＩＤＳなど結果として起こる病的症状の予防、治療又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延又はＨＩＶによる感染の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方及びＨＩＶへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し又は手術中の患者血液への暴露などの方法によって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶによる感染の治療に有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物の優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウイルス薬の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品である。
【００９１】
本発明の代表的化合物は、インテグラーゼの鎖転移活性のアッセイにおける阻害について試験された。このアッセイは、国際公開第０２／３０９３０号に記載の方法で実施される。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、下記表１に示される化合物は、インテグラーゼアッセイにおいて試験され、約５．５マイクロモル以下のＩＣ５０を示した。あらかじめ組み立てられた複合体を用いたアッセイを実施することについてのさらなる記述は、Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９７， ７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７， １５：１７−２４及びＨａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７：６４６−６５０にある。
【００９２】
本発明の代表的化合物は、Ｔリンパ球の急性ＨＩＶ感染の阻害アッセイにおいても試験され、Ｖａｃｃａ， Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９４， ９１：４０９６に従って実施された。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいてＨＩＶ感染を阻害する。例えば、下記表１に示される化合物は、約２０マイクロモル未満のＩＣ９５を示した。
【００９３】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でも有害でもない）塩を表す。適切な塩としては、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合することによって例えば形成することができる酸付加塩などが挙げられる。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、その場合には、薬剤として許容される適切なその塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び第４級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成された塩などが挙げられる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
【００９４】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延のために、本発明の化合物は、本化合物の有効量と無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて）非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。
【００９５】
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与する」。）は、治療を必要とする個体に該化合物又は該化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが１個以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な抗ウイルス薬。）と組み合わせて提供されるときには、「投与」及びその変形は、該化合物又はプロドラッグと他の薬剤との同時及び逐次供給を含むと各々理解される。
【００９６】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９７】
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００９８】
本明細書では「対象」（本明細書では「患者」とも記述される。）という用語は、治療、観察又は実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
【００９９】
本明細書では「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態においては、有効量は、治療される疾患又は症状の症候の軽減に対する「治療有効量」である。別の実施形態においては、有効量は、防止される疾患又は症状の症候の予防に対する「予防有効量」である。この用語は、本明細書では、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、求められる応答をそれによって誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与されるときには、活性成分の量という表記は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形を指す。
【０１００】
本薬剤組成物は、経口投与懸濁液剤、錠剤又はカプセル剤、点鼻薬、無菌注射剤、例えば、無菌注射水性懸濁液剤若しくは油性懸濁液剤又は坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当分野で周知の方法によって調製することができ、当分野で周知の賦形剤を含有することができる。適切な方法及び成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０に記載されており、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０１０１】
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で０．００１から１，０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲で経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供することができ、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の症状の重篤度並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まる。
【０１０２】
上述したように、本発明は、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物とＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１個以上の薬剤との併用も対象とする。例えば、本発明の化合物は、国際公開第０１／３８３３２号の表１又は国際公開第０２／３０９３０号の表に開示されたものなど、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用である１個以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて、前暴露及び／又は後暴露の期間であろうと、有効に投与することができる。両方の文書を参照によりその全体を本明細書に組込む。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、国際公開第０１／３８３３２号及び国際公開第０２／３０９３０号の上記表のリストに限定されず、ＡＩＤＳの治療に有用である任意の薬剤組成物とのあらゆる組み合わせを原則的には含むことを理解されたい。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬及び他の薬剤は、一般に、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， ２００３に記載された投与量を含めて、これらの組み合わせにおいて当分野で報告されているそれらの従来の投与量範囲及び投薬計画で使用することができる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の投与量範囲は、上記のものと同じである。
【０１０３】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語としては以下のものが挙げられる。
【０１０４】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝エイズ関連症候群
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−ＢｕＬｉ＝ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ＝エレクトロスプレー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＩＡ−ＭＳ＝フローインジェクション分析質量分析法
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全症ウイルス
ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｙ＝ピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド
【０１０５】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、当業者にそれ自体が知られているが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。また、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。特に断らない限り、すべての変数は上で定義されたとおりである。
【０１０６】
本発明の化合物は、下記スキーム１に示されるように、官能性を持たせた適切なピリジンカルボン酸（又は酸ハロゲン化物、エステルなどの酸誘導体）と適切なアミンとのカップリングによって調製することができる。得られた生成物はそれ自体が活性な場合もあり、又は次いでさらなる合成段階によって改変して本発明の他の化合物を得ることもできる。
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
カルボン酸（及び酸誘導体）とアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当分野で周知である。適切な方法は、例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐｐ．３７０−３７６に記載されている。式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンは、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９， ｐｐ ３８５−４３８に記載の方法又はその定型的な変形方法によって調製することができる。
【０１０９】
以下のスキーム２から１０は、スキーム１に描かれた化学反応を説明し、さらに詳細に述べたものである。スキーム２では、適切に官能性を持たせたピリジン（２−０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ３４７９など）は、（例えば、ｍ−ＣＰＢＡを用いて）対応するＮ−酸化物２−１に酸化することができる。このピリジンは、Ｗｉｌｍｅｒ Ｋ． Ｆｉｆｅ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， １３７５−１３７７及びＳｈｅｎｇ−Ｔｕｎｇ Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｄａｎａ Ｍ． Ｇｏｒｄｏｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ９３３５に記載されたとおり、（例えば、ＴＭＳ−ＣＮ及びＥｔ２ＮＣＯＣｌを用いて）対応するニトリル２．２に転化することができる。このニトリルをグリニャール試薬などの過剰の適切な有機金属試薬で処理すると、酸処理後に、対応するケトン２−３が生成する。続いて酸化するとアルデヒド２−４、次いで酸２−５が生成する（適切な方法は、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ及びＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９に記載されている。）。（例えば、ＰｙＢＯＰ及び第三級アミン塩基を用いた）アミドカップリングによって２−６が形成され、これは脱保護されて２−７を生成することができる（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載のとおり水素及び炭素担持パラジウムを用いて）。
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
スキーム３では、適切に官能性を持たせたピラン（３−０、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， １０５２など）を、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００１， ９， ５６３に記載されたとおりにホルムアルデヒドを用いてアルキル化してヒドロキシメチル誘導体３−１を生成することができる。これは、標準条件下で保護して（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）３−ベンジルオキシピラン３−２を生成することができる。これは、上述したように酸化して酸３−４を生成することができる。このピランは、国際公開第０１／１７４９７号に記載されたとおり、アルコール溶媒中で濃アンモニア水で処理して対応するピリドン３−５に転化することができる。これは、臭化ベンジル及びＫ２ＣＯ３を用いて二重にアルキル化して３−６を生成することができる。このエステルを過剰の適切なアミンと一緒に還流するとアミド３−７が生成する。ＴＨＰ保護基は、（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載のとおりＨＣｌのＴＨＦ溶液を用いて）脱保護されて３−８を生成することができる。スキーム２で上述された酸化及び脱保護によってピリジン３−１１を生成することができる。
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】
スキーム４では、３−１０などの適切に保護されたピリジンカルボン酸を、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５及びＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９に記載されたとおりに、対応するエステルに転化する（適切な方法としては、トリメチルシリルジアゾメタンを用いた処理、塩基及び適切な有機ハロゲン化物を用いたアルキル化などが挙げられる。）。上記脱保護によって対応するピリジン４−２が生成する。
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
スキーム５では、３−１０などの適切に保護されたピリジンカルボン酸をさまざまなアミンとカップリングさせ、脱保護後に所望のアミド５−１を生成することができる。適切なカップリング条件としては、本スキームに例示されたＢＯＰＣｌ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５に記載の他のものなどが挙げられる。
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
スキーム６は、複素環式誘導体がピリジンのＣ−６位に導入されて化合物６Ｂ（Ｈｅｔ＝複素環）などの化合物を生成することができる方法を示す。ここで、これらの複素環は、Ａｌａｎ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４）及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６）に示された方法によって、官能基（ＦＧ；例えば、酸、エステル又はニトリル）を含む出発基質６Ａから調製することができる。説明のための例を以下に示す。ここで、酸３−１０はアシルヒドラジドとカップリングさせることができ、生成した中間体は、オキシ塩化リンなどの脱水剤を用いてオキサジアゾールに環化することができる。環化生成物は、上記スキームに記載された方法で脱保護して所望の化合物６−１を得ることができる。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
多官能性を持たせたピリジンも、スキーム７に記載されたとおりに調製することができる。ここで、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されたとおりに（例えば、ベンジル基又はＭＯＭ基で）保護して７−２を生成することができる。次いで、ＭＯＭ基は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ６１７３−８に記載のとおりオルソ−リチオ化を誘導するために使用することができ、生成したリチウム誘導体は、固体二酸化炭素上でクエンチして対応する酸７−３を生成することができる。この酸は、上記スキームに記載の方法で適切なアミンとカップリングさせて７−４を生成することができる。この材料は、連続して脱保護されて７−５を生成することができ、７−５上の遊離３−ヒドロキシ基は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ７８５１に記載されたとおり、Ｃ−６におけるヨウ素化を誘導するために使用して７−６を生成することができる。Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ， Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｗｉｌｅｙ ｐ． ２２８に記載の有機水素化スズのパラジウム触媒によるクロスカップリングによって中間体が生成する。これは、酸を用いて脱保護して７−７を生成することができる。或いは、ベンジル基を水素化分解によって除去して７−８を生成することができる。
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
スキーム８に示された化学反応は、（ＮａＢＨ４などを用いて）ピリジンのＣ−６位のケトンを対応するアルコール８−１に還元することができる方法を示す。次いで、このアルコールは、脱離基（例えば、メシラート８−２、塩化物又は臭化物 Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９参照）に転化することができる。次いで、脱離基は、第一級又は第二級アミンを用いて置換して化合物８−３を形成することができる。上記スキームに記載のとおり脱保護すると８−４が生成する。
【０１２２】
【化１８】
【０１２３】
Ｎ−置換ピリドンは、スキーム９に示されたとおりに調製することができる。ここで、化合物７−４は、水素化によって選択的に脱保護して９−１を生成することができる。次いで、９−１は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で適切な求電子試薬（例えば、有機ハロゲン化物、メシラート又はトシラート）を用いてＮ−アルキル化し、次いで上記スキームに記載されたとおり脱保護して化合物９−２を生成することができる。
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】
スキーム１０は、ピリジンのＣ−６位に基を導入する別法である。ヨウ化物７−５は、（例えば、示されたようにベンジル基で）保護することができ、次いでスタンニル化アルキルエノールエーテルとのパラジウム触媒によるクロスカップリングに供されて（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ． １９８９， １９５９−６２参照）中間体エノールエーテルを生成し、これは酸によって加水分解されて対応するケトン１０−２を生成することができる。次いで、このケトンは、スキーム８に記載のものと同じ方法によってアミン１０−４に転換することができる。次いで、このアミンは、脱保護されて（例えば、水素化されて）１０−６を生成するか、又は塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバミルなどの適切なキャッピング基（Ｃａｐ−Ｃｌ）と反応することができる。これらの反応は、ＨＣｌ副生物を捕捉する塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で実施される。脱保護すると１０−６が生成する。
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
スキーム１１は、ピリジン環においてＣ−６位にヘテロアリール基を導入する方法である。ここで、中間体１０−１は、（マイクロ波中約１２０℃でＰｄ／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３などのＰｄ触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を用いて）有機ボランとの鈴木パラジウム触媒クロスカップリングに使用されてタイプ１１−１の化合物を生成する（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００， ２：１７２９参照。）。これらは、例えばＡｃＯＨ中でＨＢｒを用いて脱保護してタイプ１１−２の化合物を生成することができる。
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
スキーム１２は、マイクロ波条件下で、Ｈｕｍｂｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ２７， ２５５に記載のものと類似の方法によるヨウ素化中間体１０−１とトリフルオロヨードメタン及び銅との反応であり、トリフルオロメチル生成物１２−１が生成する。
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
スキーム１３は、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素を用いたカルボニル化による対応する酸１３−１へのヨウ化物１０−１の転化である（例えば、Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ， Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｗｉｌｅｙ， ｐ． １８８参照。）。次いで、酸１３−１は、アミンとカップリングされてアミド１３−２を生成することができる。このアミドは（例えば水素化又はＨＯＡｃ中のＨＢｒによって）脱保護されてタイプ１３−３の化合物を生成することができる。タイプ１３−３の化合物は、適切な求電子試薬（例えば、ヨウ化アルキル）及び炭酸セシウムなどの塩基を用いて二重にアルキル化されて、ＢＢｒ３などの試薬を用いてＯ−アルキル基を除去した後に１３−４などの化合物を生成することができる。
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
Ｎ−ベンジル化化合物の調製手法をスキーム１４に示す。ここで、２，３−ジヒドロキシピリジンは二重にアルキル化されて１４−２を生成する。次いで、Ｏ−ベンジル基は、例えば水素化によって、選択的に除去することができる。次いで、３−ヒドロキシ基を使用してＫｏｌｂｅ−Ｓｃｈｍｉｔｔ反応によってＣ−４位にカルボキシラート基を導入することができる（Ａ．Ｓ． Ｌｉｎｄｓｅｙ， Ｈ． Ｊｅｓｋｅｙ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９５７（５７） ５８３−６２０， Ｋ． Ｒａｙｍｏｎｄ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９５， １１７， ７２４５−７２４６， Ｋ． Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｊ． Ｘｕ． ＵＳ ５６２４９０１）。その酸をメタノール及び塩化チオニルを用いてＭ． Ｂｒｅｎｎｅｒ ａｎｄ Ｗ． ＨｕｂｅｒによってＨｅｌｖ． Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ １９５３， １１０９に記載されたとおり転化させるとメチルエステル１４−４が生成する。純粋な置換ベンジルアミンと反応させるとタイプ１４−５の化合物が得られる。
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１３６】
６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド
段階１：［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メタノール（Ａ１）
ｍＣＰＢＡ（２．０当量）を［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ３４７９）（１当量）のＤＣＭ撹拌溶液に０℃で分割添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて塩水で洗浄した。有機物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のピリジン−Ｎ−酸化物Ａ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５−７．４０（５Ｈ， ｍ）、７．３８−７．２３（５Ｈ， ｍ）、６．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ， ｓ）、５．１２（２Ｈ， ｓ）、４．７８（２Ｈ， ｓ）．
【０１３７】
段階２：４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ａ２）
ピリジン−Ｎ−酸化物Ａ１（１当量）のＤＣＭ溶液をＴＭＳＣＮ（１．５当量）で処理し、次いで５分間後にＥｔ２ＮＣＯＣｌ（１．５当量）を添加した。次いで、生成した混合物をさらに室温で１８時間撹拌した後、さらにＴＭＳＣＮ（１当量）、次いでＥｔ２ＮＣＯＣｌ（０．５当量）を添加した。反応物をさらに２時間放置し、次いで減圧濃縮した。粗製残渣をＴＨＦに取り、１Ｎ ＨＣｌを添加した。生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。生成物をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧濃縮して所望のニトリルＡ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．２５（１２Ｈ， ｍ）、５．２２（２Ｈ， ｓ）、５．１６（２Ｈ， ｓ）、４．６７（２Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ 要求値（ｒｅｑｕｉｒｅｓ）：３４６、実測値：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３８】
段階３：１−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エタノン（Ａ３）
ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ（５当量）溶液をニトリルＡ２（１当量）のＴＨＦ撹拌溶液にＮ２下、室温で１０分間滴下した。反応物を１０分間撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液で慎重にクエンチした。１０分間撹拌後、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。生成したケトンＡ３をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８（１Ｈ， ｓ）、７．５０−７．２５（１０Ｈ， ｍ）、５．２８（２Ｈ， ｓ）、５．１８（２Ｈ， ｓ）、４．６７（２Ｈ， ｓ）、２．７１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４ 要求値：３６３、実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３９】
段階４：６−アセチル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルバルデヒド（Ａ４）
無水ＤＭＳＯ（２．４当量）を塩化オキサリル（１．２当量）の無水ＤＣＭ撹拌溶液にＮ２下、−７８℃で１０分間滴下した。次いで、生成した混合物をこの温度で５分間撹拌し、上記アルコールＡ３（１当量）のＤＣＭ溶液を２０分間滴下した。−７８℃でさらに２５分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）を５分間滴下し、次いで混合物を１０分間撹拌し、冷却浴を除去した後、反応物を室温に加温し１時間撹拌した。ＤＣＭで希釈後、混合物をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で２５−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のケトアルデヒドＡ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２５（１Ｈ， ｓ）、７．８８（１Ｈ， ｓ）、７．５０−７．２５（１０Ｈ， ｍ）、５．３８（４Ｈ， ｓ）、２．８１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４ 要求値：３６１、実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４０】
段階５：６−アセチル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ａ５）
スルファミン酸（１．４当量）、次いで亜塩素酸ナトリウム（１．１当量）をアルデヒドＡ４（１当量）のアセトンとＨ２Ｏ中の撹拌溶液に順次添加した。生成した混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでアセトンを減圧除去した。有機物をＤＣＭで抽出し、次いでＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄した。この段階で溶解性を高めるためにいくらかのＥｔＯＡｃを添加した。抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望の酸Ａ５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ， ｓ）、７．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４８−７．２５（８Ｈ， ｍ）、５．４１（２Ｈ， ｓ）、５．１４（２Ｈ， ｓ）、２．５９（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ５ 要求値：３７７、実測値：３７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４１】
段階６：６−アセチル−Ｎ［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，４−ビス−（ベンジルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド（Ａ６）
ＰｙＢＯＰ（１．２当量）を酸Ａ５（１当量）、４−フルオロベンジルアミン（１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（２．５当量）のＤＣＭ撹拌溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で順次洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成した溶液を減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３５−６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアミドＡ６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２（１Ｈ， ｓ）、７．７７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０−７．２５（１２ Ｈ， ｍ）、７．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ， ｓ）、５．３１（２Ｈ， ｓ）、４．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４８４、実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４２】
段階７：６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（Ａ７）
炭素担持１０％Ｐｄを、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１当量）を含むアミドＡ６（１当量）のＭｅＯＨ撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を２時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のジヒドロキシピリジンＡ７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．０３（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１１．１２（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．６５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ， ｓ）、７．４２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．７Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：３０４、実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例２】
【０１４３】
６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸
段階１：３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｂ１）
５−ヒドロキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（１当量）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， １０５２）をＮａＯＨ（１．１当量）のＨ２Ｏ撹拌溶液に添加し、５分後化合物が溶解したときにホルムアルデヒド（３０％、１．１２当量）水溶液を５分間滴下した。生成した反応混合物を終夜撹拌し、次いで６Ｎ ＨＣｌで中和した。所望の材料をＤＣＭで抽出し、次いでＤＣＭ抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望のアルコールＢ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５３（１Ｈ， ｓ）、４．７４−４．６５（１Ｈ， ｍ）、４．６８（２Ｈ， ｓ）、４．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、３．８９−３．７７（１， ｍ）、３．６０−３．４８（１Ｈ， ｍ）、１．９５−１．４５（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１２Ｈ１６Ｏ６ 要求値：２５６、実測値：２５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４４】
段階２：３−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｂ２）
ピランＢ１（１当量）、塩化ベンジル（２当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物のＤＭＦ溶液を１３０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で十分洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望の保護された材料Ｂ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３０（５Ｈ， ｍ）、６．５２（１Ｈ， ｓ）、４．７２（２Ｈ， ｓ）、４．７４−４．６８（１Ｈ， ｍ）、４．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．３７−４．２５（３Ｈ， ｍ）、３．８９−３．７５（１， ｍ）、３．５８−３．４８（１Ｈ， ｍ）、１．９５−１．５０（６Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
段階３：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（Ｂ３）
ピリジン三酸化硫黄錯体（５当量）をアルコールＢ２（１当量）のＣＨＣｌ３、無水ＤＭＳＯ及びＥｔ３Ｎ（６当量）撹拌溶液にＮ２下、０℃で添加した。生成した混合物を４時間かけて室温に徐々に加温した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。脱水後（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物を減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアルデヒドＢ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８８（１Ｈ， ｓ）、７．４０−７．３０（５Ｈ， ｍ）、６．６２（１Ｈ， ｓ）、５．５０（２Ｈ， ｓ）、４．７４−４．６８（１Ｈ， ｍ）、４．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、３．８９−３．７７（１， ｍ）、３．５９−３．４６（１Ｈ， ｍ）、１．８７−１．５０（６Ｈ， ｍ）．
【０１４６】
段階４：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｂ４）
アルデヒドＢ３を実施例１段階５に従って酸化して対応する酸Ｂ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．５３−７．３０（５Ｈ， ｍ）、６．５７（１Ｈ， ｓ）、５．１３（２Ｈ， ｓ）、４．７３（１Ｈ， ｓ）、４．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、３．８０−３．６８（１Ｈ， ｍ）、３．５２−３．４１（１Ｈ， ｍ）、１．７９−１．４０（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７ 要求値：３６０、実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４７】
段階５：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｂ５）
酸Ｂ４（１当量）をＥｔＯＨに溶解し、濃アンモニア溶液を添加した。混合物を室温で１週間撹拌し、次いで減圧濃縮した。材料Ｂ５をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５−７．７０（２Ｈ， ｍ）、７．５７−７．３７（３Ｈ， ｍ）、６．６８（１Ｈ， ｓ）、５．３５（２Ｈ， ｓ）、４．９５−４．７２（３Ｈ， ｍ）、４．１８−４．０６（１Ｈ， ｍ）、３．８５−３．７１（１Ｈ， ｍ）、２．１４−１．７０（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６ 要求値：３５９、実測値：３５８（Ｍ−Ｈ−）．
【０１４８】
段階６：ベンジル３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｂ６）
上記Ｂ５（１当量）からの粗製残渣をＤＭＦに取り、Ｋ２ＣＯ３（３当量）及び臭化ベンジル（２．２当量）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いでさらに臭化ベンジル（１．１当量）を添加し、反応物を７０℃で３時間加熱した。次いで、混合物をキシレンと共沸させながら減圧濃縮した。Ｈ２Ｏを残渣に添加し、所望の材料をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３５−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望の保護された材料Ｂ６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７−７．２７（１６Ｈ， ｍ）、５．３７（２Ｈ， ｓ）、５．２６（２Ｈ， ｓ）、５．０３（２Ｈ， ｓ）、４．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．７３−４．６５（１Ｈ， ｍ）、４．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．９２−３．６９（１Ｈ， ｍ）、３．５９−３．４４（１Ｈ， ｍ）、１．９５−１．４５（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３３Ｈ３３ＮＯ６ 要求値：５３９、実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４９】
段階７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ７）
上記エステルＢ６（１当量）と４−フルオロベンジルアミン（１０当量）の混合物を１１０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアミドＢ７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５−７．９３（１Ｈ， ｍ）、７．４７−７．１７（１３Ｈ， ｍ）、６．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ， ｓ）、５．１６（２Ｈ， ｓ）、４．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．７０−４．６４（１Ｈ， ｍ）、４．６１−４．５２（３Ｈ， ｍ）、３．８９−３．７６（１Ｈ， ｍ）、３．５６−３．４３（１Ｈ， ｍ）、１．８９−１．４８（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３３Ｈ３３Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：５５６、実測値：５５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５０】
段階８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（ヒドロキシルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ８）
アミドＢ７（１当量）をＴＨＦに取り、１Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ溶液で中和した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望のアルコールＢ８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５−７．７５（１Ｈ， ｍ）、７．４３−７．２０（１２Ｈ， ｍ）、７．０７−６．９３（３Ｈ， ｍ）、５．１８（２Ｈ， ｓ）、５．０７（２Ｈ， ｓ）、４．６９（２Ｈ， ｓ）、４．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４７２、実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５１】
段階９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ホルミルピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ９）
アルコールＢ８を実施例２段階３に従って酸化し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４５−６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアルデヒドＢ９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．９３（１Ｈ， ｓ）、７．８８（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．７７（１Ｈ， ｓ）、７．４５−７．１８（１２Ｈ， ｍ）、７．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ， ｓ）、５．２３（２Ｈ， ｓ）、４．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４７０、実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５２】
段階１０：４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｂ１０）
アルデヒドＢ９を実施例１段階５に従って酸化して所望の酸Ｂ１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．０５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．２１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ， ｓ）、７．５７−７．２０（１２ Ｈ， ｍ）、７．０９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ， ｓ）、５．０８（２Ｈ， ｓ）、４．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
段階１１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−カルボキシル−３，４−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ１１）
炭素担持１０％Ｐｄを、酸Ｂ１０（１当量）のＭｅＯＨ撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を１時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣をへキサンを用いてすり潰し、ろ過した。生成した固体を減圧乾燥して所望のジヒドロキシピリジンＢ１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．８５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１０．０５−９．９５（１Ｈ， ｍ）、７．６１（１Ｈ， ｓ）、７．４４−７．３３（２Ｈ， ｍ）、７．０７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：３０６、実測値：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例３】
【０１５３】
メチル６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート
段階１：メチル４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキシラート（Ｃ１）
４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸Ｂ１０（１当量）（実施例２段階１０）をＭｅＯＨに取り、トリメチルシリルジアゾメタンのへキサン（３当量）溶液を５分間滴下した。生成した溶液を終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。生成したエステルＣ１をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５−７．８５（２Ｈ， ｍ）、７．４５−７．１８（１２Ｈ， ｍ）、６．９８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ， ｓ）、５．２３（２Ｈ， ｓ）、４．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：５００、実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５４】
段階２：メチル６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート（Ｃ２）
炭素担持１０％Ｐｄを、エステルＣ１（１当量）のＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を１時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣をへキサンを用いてすり潰し、ろ過した。生成した固体を減圧乾燥して所望のジヒドロキシピリジンＣ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．３８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ， ｓ）、７．４４−７．３６（２Ｈ， ｍ）、７．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：３２０、実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例４】
【０１５５】
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド
段階１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（Ｄ１）
４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸Ｂ１０（１当量）（実施例２段階１０）をＤＣＭに取り、３−アミノメチルピリジン（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）及び最後にＢＯＰＣｌ（１．３当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を減圧濃縮し、次いで粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のビス−アミドＤ１を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３４Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：５７６、実測値：５７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５６】
段階２：Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（Ｄ２）
炭素担持１０％Ｐｄを、アミドＤ１（１当量）のＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、その後の残渣をへキサンを用いてすり潰し、ろ過した。生成した固体を減圧乾燥して所望のジヒドロキシピリジンＤ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．１３−１０．００（１Ｈ， ｍ）、９．６８−９．５５（１Ｈ， ｍ）、８．５６（１Ｈ， ｓ）、８．４５−８．３８（１Ｈ， ｍ）、７，６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ， ｓ）、７．４５−７．３１（３Ｈ， ｍ）、７．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６２−４．４８（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：３９６、実測値：３９５（Ｍ−Ｈ−）．
【実施例５】
【０１５７】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｅ１）
４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸Ｂ１０（１当量）（実施例２段階１０）をＤＣＭに取り、アセチルヒドラジド（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）及び最後にＢＯＰＣｌ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｆ 要求値：５４２、実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。次いで、粗製残渣をＣＨＣｌ３に取り、ＰＯＣｌ３（７当量）を添加した。次いで、混合物を３時間加熱還流させ、次いで６０℃で終夜加熱した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。各層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。混合ＤＣＭ層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で５０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のオキサジアゾールＥ１を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：５２４、実測値：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５８】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｅ２）
炭素担持１０％Ｐｄを、オキサジアゾールＥ１（１当量）のＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で２時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のジヒドロキシピリジンＥ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．９４（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１１．４４（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．４９． ９．４０（１Ｈ， ｍ）、７．６３（１Ｈ， ｓ）、７．４６−７．３７（２Ｈ， ｍ）、７．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：３４４、実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例６】
【０１５９】
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−チエニル）−４−ピリジンカルボキサミド
段階１：２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（Ｆ１）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）を２−クロロピリジン−３−オール（１当量）のＤＭＦ撹拌溶液にＮ２下、０℃で５分間添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＭＯＭＣｌ（１．４当量）を５分間滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、徐々に室温に加温した。次いで、それをキシレンと共沸させながら減圧濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合ＥｔＯＡｃ抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。油状残渣を室温で終夜放置すると、残渣から固体が結晶化した。望ましくない油をデカントにより除去して、その固体の所望のピリジンＦ１を残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， １．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， ４．８Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ， ｓ）、３．５４（３Ｈ， ｓ）．
【０１６０】
段階２：２−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（Ｆ２）
ＮａＨをベンジルアルコール（４当量）の無水ＤＭＦ撹拌溶液にＮ２下、室温で３０分間分割添加した。添加終了後、混合物をさらに１時間撹拌し、次いで上記塩化物Ｆ１（１当量）のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒をキシレンと共沸させながら減圧除去した。残渣をＥｔ２Ｏに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで塩水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で６−１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のピリジンＦ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０， １．５Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０−７．２６（４Ｈ， ｍ）、６．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， ５．０Ｈｚ）、５．５１（２Ｈ， ｓ）、５．２６（２Ｈ， ｓ）、３．５１（３Ｈ， ｓ）．
【０１６１】
段階３：２−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチン酸（Ｆ３）
ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉのＥｔ２Ｏ（１．４当量）溶液をピリジンＦ２（１当量）の無水Ｅｔ２Ｏ溶液にＮ２下、−７８℃で５分間滴下した。すぐに沈殿物が生成し、次いで生成した懸濁液をさらに２０分間撹拌した。次いで、固体ＣＯ２を添加し、冷却浴を除去した。そのため、反応物を室温に加温することができた。室温に到達後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製酸Ｆ３を得た。これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５３−７．３０（６Ｈ， ｍ）、５．５１（２Ｈ， ｓ）、５．３８（２Ｈ， ｓ）、３．５１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５ 要求値：２８９、実測値：２８８（Ｍ−Ｈ−）．
【０１６２】
段階４：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアミド（Ｆ４）
上記粗製酸Ｆ３を実施例１段階６に記載されたとおり４−フルオロベンジルアミンとカップリングさせ、粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアミドＦ４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４０−７．２５（５Ｈ， ｍ）、７．１６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ， ｓ）、５．０９（２Ｈ， ｓ）、４．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４ 要求値：３９６、実測値：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６３】
段階５：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−ヨードイソニコチンアミド（Ｆ５）
アミドＦ４（１当量）のＴＨＦと１Ｍ ＨＣｌ（５当量）の混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５当量）でクエンチした。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３ 要求値：３５２、実測値：３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｋ２ＣＯ３（２当量）、続いてヨウ素（２当量）をこの溶液に添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和しＤＣＭで抽出した。混合ＤＣＭ抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のヨウ化物Ｆ５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８３（１Ｈ， ｓ）、７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７−７．２４（６Ｈ， ｍ）、７．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９２−６．８３（１Ｈ， ｍ）、５．４３（２Ｈ， ｓ）、４．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ１６ＦＩＮ２Ｏ３ 要求値：４７７、実測値：４７６（Ｍ−Ｈ−）．
【０１６４】
段階６：Ｎ［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−チエニル）−４−ピリジンカルボキサミド（Ｆ６）
ヨウ化物Ｆ５（１当量）と２−チエニルトリブチルスタンナン（３当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）の混合物のＤＭＦ溶液をＮ２下、９０℃で終夜加熱した。溶媒をキシレンと共沸させながら減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ 要求値：４３４、実測値：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。この生成した材料をＴＨＦに取り、６Ｎ ＨＣｌで処理した。この混合物を６０℃で１２時間加熱し、続いて減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のチオフェンＦ６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．０２（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．７８−７．５２（２Ｈ， ｍ）、７．３８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７−７．１２（３Ｈ， ｍ）、６．７６（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、４．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３Ｓ 要求値：３４４、実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例７】
【０１６５】
６−［１−ジメチルアミノ］エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩
段階１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｇ１）
水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を６−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，４−ビス−（ベンジルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミドＡ６のＥｔＯＨ撹拌溶液に添加し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、有機物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってシリカ上で５−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のアルコールＧ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８−７．７２（１Ｈ， ｍ）、７．５５−７．２０（１２Ｈ， ｍ）、７．１３（１Ｈ， ｓ）、７．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ， ｓ）、５．１５（２Ｈ， ｓ）、４．８９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２７Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６６】
段階２：１−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（Ｇ２）
アルコールＧ１（１当量）とＥｔ３Ｎ（１．５当量）のＤＣＭ氷冷溶液にＭｓＣｌ（１．５当量）を３分間滴下した。生成した溶液を室温に加温し、室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製メシラートＧ２を得た。
【０１６７】
段階３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｇ３）
粗製メシラートＧ２（１当量）と２Ｍ Ｍｅ２ＮＨのＴＨＦ（２５当量）溶液との混合物を封管中で７５℃で１４時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望のアミンＧ３を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３ 要求値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６８】
段階４：６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩（Ｇ４）
炭素担持１０％Ｐｄを、アミドＧ３（１当量）のＥｔＯＨと１Ｍ ＨＣｌ（２当量）の撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で２時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＥｔＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、その後の残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のアミンＧ４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．４５（１Ｈ， ｓ）、１１．１８（１Ｈ， ｓ）、９．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．４４（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．４３−７．３５（２Ｈ， ｍ）、７．１９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ， ｓ）、４．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５３−４．４０（１Ｈ， ｍ）、２．８２（３Ｈ， ｓ）、２．７５（３Ｈ， ｓ）、１．５４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３ 要求値：３３３、実測値：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例８】
【０１６９】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド
段階１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（Ｈ１）
炭素担持１０％Ｐｄを２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアミドＦ４（１当量）のＭｅＯＨ撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で１０５分間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮して２−ピリドンＨ１を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４ 要求値：３０６、実測値：３０５（Ｍ−Ｈ−）．
【０１７０】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（Ｈ３）
ＭｅＩ（７当量）をピリドンＨ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）のＭｅＯＨ撹拌混合物に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、次いでＭｅＯＨを減圧除去した。有機物をＤＣＭで抽出し、次いでこのＤＣＭ抽出物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のＮ−メチル化ピリドンＨ２を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４ 要求値：３２０、実測値：３４３（Ｍ＋Ｎａ＋）。Ｎ−メチルピリドンＨ２（１当量）のＴＨＦ混合物を１Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物を５時間加熱還流させ、続いて室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで中和した。有機物をＤＣＭで抽出し、この抽出物を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のピリドンＨ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．５２（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、８．８４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．９， ５．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２７６、実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例９】
【０１７１】
６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド
段階１：２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミド（Ｉ１）
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−ヨードイソニコチンアミドＦ５（１当量）をＤＭＦに取り、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及び臭化ベンジル（１．２当量）を添加した。反応物を５０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、次いでキシレンと共沸させながら減圧濃縮した。生成した残渣をＤＣＭに溶解し、次いでシリカ上に無水添加（ｄｒｙ ｌｏａｄｉｎｇ）しながら減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望の保護された材料Ｉ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８−８．００（１Ｈ， ｍ）、７．９６（１Ｈ， ｓ）、７．５５−７．４７（２Ｈ， ｍ）、７．４４−７．２１（６Ｈ， ｍ）、７．１７−７．０６（４Ｈ， ｍ）、６．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ， ｓ）、５．０４（２Ｈ， ｓ）、４．３８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２７Ｈ２２ＦＩＮ２Ｏ３ 要求値：５６７、実測値：５６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７２】
段階２：６−アセチル−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）イソニコチンアミド（Ｉ２）
ヨウ化物Ｉ１（１当量）を実施例６段階６に記載のものと類似の方法で２−エトキシビニルトリブチルスタンナンとクロスカップリングさせた。キシレンと共沸させた後に得られた粗製残渣をＴＨＦに取り、１Ｍ ＨＣｌを用いて室温で４０分間処理した。その溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製メチルケトンＩ２を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４ 要求値：４８４、実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７３】
段階３：１−（５，６−ビス（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（Ｉ３）
粗製メチルケトンＩ２を実施例７段階１及び２に従ってメシラートＩ３に転換して（この中間体アルコールをカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４０−５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製した。）、メシラートＩ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８−８．０８（１Ｈ， ｍ）、７．６９（１Ｈ， ｓ）、７．５５−７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．２５（６Ｈ， ｍ）、７．１８−７．０９（４Ｈ， ｍ）、６．９７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ， ｓ）、５．１２（２Ｈ， ｓ）、４．４２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２．８６（３Ｈ， ｓ）、１．７３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１７４】
段階４：２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−［１−（メチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド（Ｉ４）
メシラートＩ３（１当量）を封管中のＤＭＳＯ中でＭｅＮＨ３＋Ｃｌ−（１０当量）及びＥｔ３Ｎ（１０当量）と６０℃で３６時間反応させた。ＤＣＭを添加し、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧除去して粗製アミンＩ４を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３ 要求値：４９９、実測値：５００（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７５】
段階５：６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）イソニコチンアミド（Ｉ５）
粗製アミンＩ４（１当量）をＤＣＭに取り、ＡｃＣｌ（４当量）及びＥｔ３Ｎ（４当量）と室温で２時間反応させた。ＤＣＭを添加し、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で２５−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアセトアミドＩ５を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：５４１、実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７６】
段階６：６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド（Ｉ６）
アセトアミドＩ５を実施例７段階４に従って脱保護し、逆相ＨＰＬＣ精製後に所望のピリジンＩ６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） 主要な回転異性体： δ １１．９５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１１．４５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．０５−８．９５（１Ｈ， ｍ）、７．４５−７．３３（２Ｈ， ｍ）、７．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ， ｓ）、５．４３（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ， ｓ）、２．０５（３Ｈ， ｓ）、１．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４ 要求値：３６１、実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１０】
【０１７７】
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド
段階１：１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＪＩ）
２，３−ジヒドロキシピリジン（１当量）をＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム（３当量）を添加した。臭化ベンジル（２．５当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。粗製反応物をろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔ２Ｏと水に分配した。Ｅｔ２Ｏ層を水で数回洗浄し、脱水し（Ｍｇ２ＳＯ４）、蒸発させて、褐色固体の粗生成物Ｊ１を得た。これを次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ７．４２（２Ｈ， ｍ）、７．４−７．２５（８Ｈ， ｍ）、６．９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．０（１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ， ｓ）、５．１１（２Ｈ， ｓ）．
【０１７８】
段階２：１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｊ２）
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンＪ１（１当量）をＥｔＯＡｃに溶解し、炭素担持１０％Ｐｄ（０．５当量）及び数滴の氷酢酸を添加し、反応物をＨ２風船雰囲気下で室温で終夜撹拌した。粗製反応物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去して粗生成物Ｊ２を得た。これを次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ７．４−７．２（５Ｈ， ｍ）、６．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ， ｓ）、５．１８（２Ｈ， ｓ）．
【０１７９】
段階３：メチル１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（Ｊ３）
１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンＪ２（１当量）及びＫ２ＣＯ３（５当量）を微粉砕し、高真空下の丸底フラスコに入れた。フラスコを６０℃に２４時間加熱し、真空ポンプに５日間かけた。次いで、試料をＰａｒｒ高圧容器に入れ、二酸化炭素で３回パージし、９００ｐｓｉ（６ＭＰａ）に加圧し、１８０℃に加熱した。反応を３日間進行させ、次いで室温に冷却し、圧力を開放した。粗製固体をＭｅＯＨに懸濁し、Ｋ２ＣＯ３をろ過除去した。その溶液を濃縮し、粗製材料をＭｅＯＨに溶解し、塩化チオニル（４当量）で処理し、次いで終夜還流させた。反応物を蒸発乾固させ、ＤＣＭから３回蒸発させ、次いで逆相クロマトグラフィーによって精製して生成物Ｊ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ７．３（５Ｈ， ｍ）、６．８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ， ｓ）、３．９２（３Ｈ， ｓ）．
【０１８０】
段階４：１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（Ｊ４）
メチルエステルＪ３（１当量）を２，３−ジメトキシベンジルアミン（３５当量）中で１００℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって２回精製して所望のアミドＪ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ８．１（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．３（３Ｈ， ｍ）、７．２５（２Ｈ， ｍ）、７．０（２Ｈ， ｍ）、６．９５（１Ｈ， ｍ）、６．８３（３Ｈ， ｍ）、５．１４（２Ｈ， ｓ）、４．６４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ， ｓ）、３．８４（３Ｈ， ｓ）．
【実施例１１】
【０１８１】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
段階１：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸（Ｋ１）
ＣＯ風船下の２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミドＩ１（１当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（４当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｏｌ％）を添加した。これを周囲温度で１８時間撹拌した。水を添加し、生成した沈殿物をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を最少量のＭｅＯＨと水に溶解させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してｐＨを７に調節し、生成した沈殿物をろ過によって回収し、減圧乾燥して白色固体の酸Ｋ１を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝３．４２分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５ 要求値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８２】
段階２：Ｎ２−ベンジル−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｋ２）
酸Ｋ１（１当量）、Ｎ−メチルベンジルアミン（１当量）及びＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１．１当量）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ（１．５当量）を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを分割添加して溶液のｐＨを湿ったＥ． Ｍｅｒｃｋ ｐＨ指示薬片で測定して６から７にした。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。５％、１０％、次いで１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を溶離剤として使用して、残渣をシリカゲルの詰め物を通してろ過することによって直接精製した。所望の画分を減圧濃縮して粘ちゅう性黄色オイルのアミドＫ２を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝３．８０分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ３６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：５８９、実測値：５９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８３】
段階３：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｋ３）
周囲温度のアミドＫ２（１当量）のＥｔＯＨ溶液にパラジウムブラックを添加した。これをＨ２風船下で４時間撹拌し、次いでセライト層を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して所望のジヒドロキシピリジンＫ３を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．８１分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４０９、実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１２】
【０１８４】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド
段階１：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｌ１）
周囲温度のＮ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミドＫ３（１当量）のＴＨＦ溶液にヨウ化メチル（５当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。これを６時間還流させ、周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を減圧濃縮して粘ちゅう性黄色オイルのＬ１を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．９２分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４３７、実測値：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８５】
段階２：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｌ２）
Ｎ２雰囲気下の５−メトキシ−１−メチルピリジンＬ１（１当量）の０℃ ＤＣＭ溶液に三臭化ホウ素（５当量）を添加した。これを周囲温度に３時間平衡にし、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、淡紅色のアモルファス固体として所望のＮ−メチルピリジンＬ２を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．８８分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４２３、実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） 主要な回転異性体： δ ７．３−７．４（６Ｈ， ｍ）、７．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ， ｓ）、４．７２（２Ｈ， ｓ）、４．５８（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、４．５４（２Ｈ， ｓ）、４．５２（１Ｈ， ｓ）、３．４８（３Ｈ， ｓ）、２．９２（３Ｈ， ｓ）．
【実施例１３】
【０１８６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸Ｋ１（１当量）、４−（４−モルホリノメチル）ピペリジン塩酸塩（１当量）及びＨＯＢＴ水和物（１．２当量）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ（１．５当量）を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを分割添加して溶液のｐＨを湿ったＥ． Ｍｅｒｃｋ ｐＨ指示薬片で測定して６から７にした。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣をＨＯＡｃに溶解し、３０％ＨＢｒのＨＯＡｃ溶液を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、減圧下で蒸発乾固させてアモルファス固体として標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．１６分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５ 要求値：４７２、実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１４】
【０１８７】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミドＩ１（１当量）の−７８℃ピリジン撹拌溶液にヨードトリフルオロメタン（約３０当量）を凝縮させた。銅粉末（１当量）を添加し、反応器を密閉し、マイクロ波加熱炉中で１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、減圧下で蒸発乾固させてアモルファス固体の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．７６分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３ 要求値：３３０、実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１５】
【０１８８】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−ピリミジン−５−イルイソニコチンアミド
２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミドＩ１（１当量）のＤＭＦ溶液にピリミジン−５−ボロン酸（１．３当量）を添加し、撹拌溶液にＮ２を通してバブリングさせることによって脱気した。炭酸セシウム（１．３当量）、続いてビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を撹拌しながらマイクロ波加熱炉中で１２０℃で４０分間加熱した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、溶媒を減圧除去した。残渣を３０％ＨＢｒのＨＯＡｃ溶液に溶解した５分後、反応を終了し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、溶媒を減圧除去して標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．５９分［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３ 要求値：３４０、実測値：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）．
下記表１に、調製された本発明の化合物を示す。表には、各化合物の構造及び名称、ＦＩＡ−ＭＳ又はＥＳで求められたその分子イオン＋１（Ｍ＋）又は分子イオン−１（Ｍ−）並びに化合物を調製するのに採用された手順又はその代表である調製実施例の参照番号が記載されている。
【０１８９】
【表１】
【０１９０】
上記明細書は、説明の目的で提供される実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び／又は改変のすべてを包含する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ベンジル−ジヒドロキシピリジンカルボキサミド化合物及び薬剤として許容されるその塩、それらの合成及びＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療及びＡＩＤＳの予防、治療又は発症遅延に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行的破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含めた複雑性疾患の病原体である。このウイルスは、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通した特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによってプロウイルスＤＮＡが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトＴリンパ様細胞及び単球様細胞中でのＨＩＶ複製に必要な段階である。組込みは、インテグラーゼによって３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウイルスＤＮＡ配列の会合、線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位に作製された付着末端（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｃｕｔ）におけるプロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ陥凹末端の共有結合、によって媒介されると考えられる。このプロセスの第４の段階である生成した間隙の修復合成は、細胞酵素によって実施されると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、１個のオープンリーディングフレーム中にｐｏｌ遺伝子が存在することが判明している［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列相同性によって、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠が提供される［Ｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ， Ｍ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。３個の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが判明した。
【０００４】
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼを含めて、ＨＩＶ複製阻害剤として作用する一部の抗ウイルス性化合物は、ＡＩＤＳ及び類似の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。３個の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが判明した。
【０００５】
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤及びインジナビル、ネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含めて、ＨＩＶ複製阻害剤として作用する一部の抗ウイルス性化合物は、ＡＩＤＳ及び類似の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＨＩＶ複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞中で組換えインテグラーゼによってインビトロで触媒される鎖転移反応が阻害されることの直接的な結果である。本発明の特別な利点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製をきわめて特異的に阻害することである。
【０００６】
以下の参考文献は、背景として重要である。
【０００７】
ＵＳ ６３８０２４９、ＵＳ ６３０６８９１及びＵＳ ６２６２０５５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である２，４−ジオキソ酪酸及び酸エステルを開示する。
【０００８】
国際公開第０１／００５７８号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である１−（芳香族又は複素環式芳香族置換）−３−（複素環式芳香族置換）−１，３−プロパンジオンを開示する。
【０００９】
（国際公開第０２／３０９３０号に対応する）ＵＳ ２００３／００５５０７１、国際公開第０２／３０４２６号及び国際公開第０２／５５０７９号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを各々開示する。
【００１０】
国際公開第０２／０３６７３４号は、ある種のアザ及びポリアザナフタレニルケトンがＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であることを開示する。
【００１１】
（ＥＰ １４２２２１８が対応する）国際公開第０３／０１６２７５号は、インテグラーゼ抑制活性を有するある種の化合物を開示する。
【００１２】
国際公開第０３／３５０７６号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示しており、国際公開第０３／３５０７７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１３】
国際公開第０３／０６２２０４号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示する。
【００１４】
国際公開第０４／００４６５７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるある種のヒドロキシピロール誘導体を開示する。国際公開第２００４／０６２６１３号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のピリミジンカルボキサミドを開示する。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、Ｎ−ベンジル−ジヒドロキシピリジンカルボキサミドを対象とする。これらの化合物は、化合物又は（適切なときには）薬剤として許容されるその塩若しくは水和物として、又は薬剤組成物成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせても組み合わせなくても、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び発症遅延に有用である。より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００１６】
【化１】
（式中、
Ｑは、
【００１７】
【化２】
であり
Ｔは、
【００１８】
【化３】
であり
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２及びＨｅｔＡからなる群から各々独立に選択され、
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４フルオロアルキルであり、
Ｒ１は、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−６アルキル、
（３） −Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢ
であり、
各ＨｅｔＡは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−６アルキルである。）
【００１９】
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物及びかかる薬剤組成物を調製する方法も含む。本発明は、さらに、ＡＩＤＳを治療する方法、ＡＩＤＳの発症を遅延させる方法、ＡＩＤＳを予防する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法及びＨＩＶによる感染を治療する方法も含む。
【００２０】
本発明の他の実施形態、側面及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付された特許請求の範囲にさらに詳細に記載され、又はそれらから明らかなはずである。
【００２１】
本発明は、上記式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。これらの化合物及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
【００２２】
本発明の第１の実施形態は、Ｒ１が（１）少なくとも１個のＣＦ３基を含む−Ｃ１−６フルオロアルキル、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ又は（７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣであり、他のすべての変数が最初に定義されたとおり（すなわち、本発明の概要に定義されたとおり）である、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。この実施形態は、ピリジン２−カルボキサミドの６位又はピリジン４−カルボキサミドの６位に電子吸引性基（例えば、上記基（１）から（７））が存在すると、非置換又は電子供与性基による置換よりもインテグラーゼ阻害活性が増大するという発見に基づく。この実施形態の一側面においては、電子吸引性基はピリジン２−カルボキサミドの６位にある。
【００２３】
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１が、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ２、
（５） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（６） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（７） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（８） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１１） −ＣＯ２Ｈ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１７） −ＨｅｔＢ、
（１８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（２０） −ＣＨ２−ＨｅｔＣ、
（２１） −ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣ、又は
（２２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が最初に定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２４】
本発明の第３の実施形態は、Ｒ１が、
（１） 少なくとも１個のＣＦ３を含む−Ｃ１−３フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、他のすべての変数が最初に定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。第３の実施形態の一側面においては、Ｒ１は、上記基（１）及び（３）から（１３）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２を除外する。）。
【００２５】
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１３） −ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、他のすべての変数が最初に定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。第４の実施形態の一側面においては、Ｒ１は上記基（１）及び（３）から（１６）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２を除外する。）。
【００２６】
本発明の第５の実施形態は、ＨｅｔＢが、
（Ａ） ０から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル若しくは−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） １から４個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残部に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル又は−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、
他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２７】
本発明の第６の実施形態は、ＨｅｔＢがオキサジアゾリル、チオフェニル（或いは当分野では「チエニル」と記述される。）、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリドイミダゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環はメチル又はフェニルで場合によっては置換されていてもよく、
他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の４つの実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２８】
本発明の第７の実施形態は、ＨｅｔＣが、１から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環は、
（ｉ） −Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルで場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ＨｅｔＤ又は−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）０から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）１から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環飽和複素環であり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２９】
本発明の第８の実施形態は、ＨｅｔＣが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びベンゼン環と縮合されたピペリジニルからなる群から選択される複素環であり、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環はメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−モルホリニル又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルで場合によっては置換されていてもよく、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の６つの実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３０】
本発明の第９の実施形態は、Ｔが、
【００３１】
【化４】
であり、
Ｘ１がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２又はオキサジアゾリルであり、
Ｘ２及びＸ３が、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から各々独立に選択され、
Ｙ１が、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３２】
本発明の第１０の実施形態は、Ｔが４−フルオロフェニルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の８つの実施形態のいずれか１つに定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３３】
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ２が−Ｃ１−３アルキル又は−ＣＨ２−フェニルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３４】
本発明の第１２の実施形態は、Ｒ２がメチルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の１０個の実施形態のいずれか１つに定義されたとおりである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３５】
本発明の第１３の実施形態は、各Ｒａ及びＲｂが独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の第１４の実施形態は、各Ｒａ及びＲｂが独立にＨ又はメチルであり、他のすべての変数が、最初に定義されたとおりであり、又は最初の１２個の実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである、式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明の第１のクラスは、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００３８】
【化５】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ、
であり、
ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣは各々上で最初に定義されたとおりであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【００３９】
第１のクラスのサブクラスは、Ｒ１が基（１）及び（３）から（９）のいずれか１個であり（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを除外する。）、他のすべての変数が第１のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４０】
第１のクラスの別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢが第５の実施形態で定義されたとおりであり、ＨｅｔＣが第７の実施形態で定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記第１のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。このサブクラスの一特徴においては、Ｒ１は基（１）及び（３）から（１３）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２を除外する。）。
【００４１】
第１のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が第１のクラス又は上記サブクラスで定義されたとおりである、
式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４２】
第１のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が基（１）から（１５）に加えて−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２とすることもできる以外は上記サブクラスで定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記サブクラスで定義されたとおりである、式ＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４３】
本発明の第２のクラスは、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４４】
【化６】
（式中、
Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣは各々上で最初に定義されたとおりであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【００４５】
第２のクラスのサブクラスは、Ｒ１が基（１）、（３）から（８）及び（１０）のいずれか１個であり（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ及び（９）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣを除外する。）、他のすべての変数が第２のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４６】
第２のクラスの別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１３） −ＣＨ２−ＨｅｔＣ、
（１４） −ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢが第５の実施形態で定義されたとおりであり、ＨｅｔＣが第７の実施形態で定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記第２のクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。このサブクラスの一特徴においては、Ｒ１が基（１）、（３）から（１２）及び（１５）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（１３）−ＣＨ２−ＨｅｔＣ及び（１４）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣを除外する。）。
【００４７】
第２のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が第２のクラス又は上記サブクラスで定義されたとおりである、
式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４８】
第２のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が基（１）から（１５）に加えて−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＨｅｔＣ又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣとすることもできる以外は上記サブクラスで定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記サブクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４９】
本発明の第３のクラスは、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５０】
【化７】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−４アルキル、
（３） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（８） −ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣは各々上で最初に定義されたとおりであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【００５１】
第３のクラスのサブクラスは、Ｒ１が基（３）から（１０）のいずれか１個であり（すなわち、Ｒ１の定義は（１）−Ｈ及び（２）−Ｃ１−４アルキルを除外する。）、他のすべての変数が第３のクラスで定義されたとおりである、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５２】
第３のクラスの別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（５） −ＣＯ２Ｈ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢが第５の実施形態で定義されたとおりであり、ＨｅｔＣが第７の実施形態で定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記第３のクラスで定義されたとおりである、式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。このサブクラスの一特徴においては、Ｒ１が基（３）から（１４）のいずれか１個である（すなわち、Ｒ１の定義は（１）−Ｈ及び（２）−Ｃ１−３アルキルを除外する。）。
【００５３】
第３のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
他のすべての変数が第３のクラス又は上記サブクラスで定義されたとおりである、
式ＩＶの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５４】
第３のクラスのさらに別のサブクラスは、Ｒ１が基（１）から（１５）に加えて−Ｈ又はメチルとすることもできる以外は上記サブクラスで定義されたとおりであり、他のすべての変数が上記サブクラスで定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５５】
本発明の第１５の実施形態は、下記表１に示された化合物からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００５６】
本発明の別の実施形態は以下を含む。
【００５７】
（ａ） 式（Ｉ）の化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【００５８】
（ｂ） 式（Ｉ）の化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
【００５９】
（ｃ） ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬の有効量をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の薬剤組成物。
【００６０】
（ｄ） ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の薬剤組成物。
【００６１】
（ｅ） （ｉ）式Ｉの化合物及び（ｉｉ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬からなり、式Ｉの化合物及びＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延にその組み合わせが有効なものとなる量で各々使用される、薬剤組み合わせ。
【００６２】
（ｆ） ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組み合わせ。
【００６３】
（ｇ） 式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００６４】
（ｈ） 式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼによる感染の予防又は治療を必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００６５】
（ｉ） 式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、（ｈ）の方法。
【００６６】
（ｊ） 式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＡＩＤＳの予防、治療又は発症の遅延を必要とする対象においてＡＩＤＳを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法。
【００６７】
（ｋ） 前記化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、（ｊ）の方法。
【００６８】
（ｌ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００６９】
（ｍ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶによる感染の予防又は治療を必要とする対象においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００７０】
（ｎ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＡＩＤＳの予防、治療又発症の遅延を必要とする対象においてＡＩＤＳを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法。
【００７１】
本発明は、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防若しくは治療又は（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延、（ｉ）に使用される、（ｉｉ）のための医薬品として使用される、又は（ｉｉｉ）のための医薬品の調製に使用される、本発明の化合物も含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される１個以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と場合によっては併用することができる。
【００７２】
本発明のさらに別の実施形態は、上記（ａ）から（ｎ）に示された薬剤組成物、組み合わせ及び方法並びに上記パラグラフで示された使用を含み、そこで使用される本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、側面、クラス、サブクラス又は特徴の１つの化合物である。これらの実施形態のすべてにおいて、前記化合物は、薬剤として許容される塩の形で場合によって使用し得る。
【００７３】
本明細書では「アルキル」という用語は、指定値域のいくつかの炭素原子を有する任意の線状又は分岐鎖アルキル基を表す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全部、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを表す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを表す。
【００７４】
「−アルキル−」という用語は、指定値域のいくつかの炭素原子を有する任意の線状又は分岐鎖アルキレン（或いは「アルカンジイル」）を表す。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキル−」はＣ１からＣ６線状又は分枝アルキレンを表す。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスとしては−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２−などが挙げられる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も重要である。
【００７５】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも表される）を表す。
【００７６】
「フルオロアルキル」という用語は、水素原子の１個以上がフッ素で置換された上記アルキル基を表す。したがって、例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル」）は、１個以上のフッ素置換基を有する上記Ｃ１からＣ４線状又は分枝アルキル基を表す。特に適切なフルオロアルキル基は、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３シリーズ（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル）など少なくとも１個のトリフルオロメチル基を含むものである。
【００７７】
特段の記載がない限り、本明細書に言及されるすべての値域は込みの（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）ものである。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環式環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。本明細書に言及される任意の値域は、その範囲にその値域内のサブ値域（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）のすべてを含むものと理解すべきでもある。したがって、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、その側面として、２から４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含む複素環を含むものとする。
【００７８】
いずれの変数（例えば、Ｒａ又はＲｂ）も本発明の化合物を表現し記述する任意の構築体、式Ｉ又は他の任意の式中に２回以上出現するときには、その各出現の定義は、他のどの出現におけるその定義とも無関係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【００７９】
（例えば、「１から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよい」におけるように）「置換」という用語は、指定された置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び（同じ部位における多置換を含めて）複数の置換が化学的に許容される程度に含む。特段の記載がない限り、指定された置換基による置換は、かかる環置換が化学的に許容され、安定な化合物が得られることを条件に、環（例えば、アリール、芳香族複素環又は飽和複素環）中の任意の原子上で可能である。
【００８０】
「安定な」化合物とは、調製することができ、単離することができる化合物であり、その構造及び諸特性は、本明細書に記載された目的（例えば、対象への治療的投与又は予防的投与。）に該化合物を使用することができる十分な期間本質的に不変であり、又は本質的に不変とすることができる。
【００８１】
ある基の構造式中の開いた結合（ｏｐｅｎ ｂｏｎｄ）の前のシンボル
【化８】
は、分子の残部に対するその基の結合点を示す。
【００８２】
本発明の化合物が１個以上の不斉中心を有し、したがって光学異性体（例えば、鏡像異性体又はジアステレオマー）として存在し得るときには、本発明は、該化合物のすべての異性体を単独及び混合物として含むと理解される。
【００８３】
当業者には認識されているように、本発明のある種の化合物は、以下のものなどの互変異性体として存在することができる。
【００８４】
グループ１−
【００８５】
【化９】
【００８６】
グループ２−
【００８７】
【化１０】
【００８８】
本発明では、本明細書において式Ｉの化合物（又はＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶ）という表記は化合物Ｉ自体（又はＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶ）を指し、又はその互変異性体自体（例えば、１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂなど））のいずれか１個を指し、又は上述の２個以上の混合物を指す。
【００８９】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療及びＡＩＤＳなど結果として起こる病的症状の予防、治療又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延又はＨＩＶによる感染の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方及びＨＩＶへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し又は手術中の患者血液への暴露などの方法によって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶによる感染の治療に有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物の優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウイルス薬の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品である。
【００９１】
本発明の代表的化合物は、インテグラーゼの鎖転移活性のアッセイにおける阻害について試験された。このアッセイは、国際公開第０２／３０９３０号に記載の方法で実施される。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、下記表１に示される化合物は、インテグラーゼアッセイにおいて試験され、約５．５マイクロモル以下のＩＣ５０を示した。あらかじめ組み立てられた複合体を用いたアッセイを実施することについてのさらなる記述は、Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９７， ７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７， １５：１７−２４及びＨａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７：６４６−６５０にある。
【００９２】
本発明の代表的化合物は、Ｔリンパ球の急性ＨＩＶ感染の阻害アッセイにおいても試験され、Ｖａｃｃａ， Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９４， ９１：４０９６に従って実施された。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいてＨＩＶ感染を阻害する。例えば、下記表１に示される化合物は、約２０マイクロモル未満のＩＣ９５を示した。
【００９３】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でも有害でもない）塩を表す。適切な塩としては、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合することによって例えば形成することができる酸付加塩などが挙げられる。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、その場合には、薬剤として許容される適切なその塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び第４級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成された塩などが挙げられる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
【００９４】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延のために、本発明の化合物は、本化合物の有効量と無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて）非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。
【００９５】
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与する」。）は、治療を必要とする個体に該化合物又は該化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが１個以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な抗ウイルス薬。）と組み合わせて提供されるときには、「投与」及びその変形は、該化合物又はプロドラッグと他の薬剤との同時及び逐次供給を含むと各々理解される。
【００９６】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９７】
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００９８】
本明細書では「対象」（本明細書では「患者」とも記述される。）という用語は、治療、観察又は実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。
【００９９】
本明細書では「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態においては、有効量は、治療される疾患又は症状の症候の軽減に対する「治療有効量」である。別の実施形態においては、有効量は、防止される疾患又は症状の症候の予防に対する「予防有効量」である。この用語は、本明細書では、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、求められる応答をそれによって誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与されるときには、活性成分の量という表記は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形を指す。
【０１００】
本薬剤組成物は、経口投与懸濁液剤、錠剤又はカプセル剤、点鼻薬、無菌注射剤、例えば、無菌注射水性懸濁液剤若しくは油性懸濁液剤又は坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当分野で周知の方法によって調製することができ、当分野で周知の賦形剤を含有することができる。適切な方法及び成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０に記載されており、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０１０１】
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で０．００１から１，０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲で経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供することができ、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の症状の重篤度並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まる。
【０１０２】
上述したように、本発明は、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物とＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１個以上の薬剤との併用も対象とする。例えば、本発明の化合物は、国際公開第０１／３８３３２号の表１又は国際公開第０２／３０９３０号の表に開示されたものなど、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用である１個以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて、前暴露及び／又は後暴露の期間であろうと、有効に投与することができる。両方の文書を参照によりその全体を本明細書に組込む。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、国際公開第０１／３８３３２号及び国際公開第０２／３０９３０号の上記表のリストに限定されず、ＡＩＤＳの治療に有用である任意の薬剤組成物とのあらゆる組み合わせを原則的には含むことを理解されたい。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬及び他の薬剤は、一般に、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， ２００３に記載された投与量を含めて、これらの組み合わせにおいて当分野で報告されているそれらの従来の投与量範囲及び投薬計画で使用することができる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の投与量範囲は、上記のものと同じである。
【０１０３】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語としては以下のものが挙げられる。
【０１０４】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝エイズ関連症候群
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−ＢｕＬｉ＝ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ＝エレクトロスプレー
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＩＡ−ＭＳ＝フローインジェクション分析質量分析法
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全症ウイルス
ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｙ＝ピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド
【０１０５】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、当業者にそれ自体が知られているが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。また、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。特に断らない限り、すべての変数は上で定義されたとおりである。
【０１０６】
本発明の化合物は、下記スキーム１に示されるように、官能性を持たせた適切なピリジンカルボン酸（又は酸ハロゲン化物、エステルなどの酸誘導体）と適切なアミンとのカップリングによって調製することができる。得られた生成物はそれ自体が活性な場合もあり、又は次いでさらなる合成段階によって改変して本発明の他の化合物を得ることもできる。
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
カルボン酸（及び酸誘導体）とアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当分野で周知である。適切な方法は、例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐｐ．３７０−３７６に記載されている。式Ｔ−ＣＨ２ＮＨ２のアミンは、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９， ｐｐ ３８５−４３８に記載の方法又はその定型的な変形方法によって調製することができる。
【０１０９】
以下のスキーム２から１０は、スキーム１に描かれた化学反応を説明し、さらに詳細に述べたものである。スキーム２では、適切に官能性を持たせたピリジン（２−０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ３４７９など）は、（例えば、ｍ−ＣＰＢＡを用いて）対応するＮ−酸化物２−１に酸化することができる。このピリジンは、Ｗｉｌｍｅｒ Ｋ． Ｆｉｆｅ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， １３７５−１３７７及びＳｈｅｎｇ−Ｔｕｎｇ Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｄａｎａ Ｍ． Ｇｏｒｄｏｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ９３３５に記載されたとおり、（例えば、ＴＭＳ−ＣＮ及びＥｔ２ＮＣＯＣｌを用いて）対応するニトリル２．２に転化することができる。このニトリルをグリニャール試薬などの過剰の適切な有機金属試薬で処理すると、酸処理後に、対応するケトン２−３が生成する。続いて酸化するとアルデヒド２−４、次いで酸２−５が生成する（適切な方法は、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ及びＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９に記載されている。）。（例えば、ＰｙＢＯＰ及び第三級アミン塩基を用いた）アミドカップリングによって２−６が形成され、これは脱保護されて２−７を生成することができる（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載のとおり水素及び炭素担持パラジウムを用いて）。
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
スキーム３では、適切に官能性を持たせたピラン（３−０、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， １０５２など）を、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００１， ９， ５６３に記載されたとおりにホルムアルデヒドを用いてアルキル化してヒドロキシメチル誘導体３−１を生成することができる。これは、標準条件下で保護して（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）３−ベンジルオキシピラン３−２を生成することができる。これは、上述したように酸化して酸３−４を生成することができる。このピランは、国際公開第０１／１７４９７号に記載されたとおり、アルコール溶媒中で濃アンモニア水で処理して対応するピリドン３−５に転化することができる。これは、臭化ベンジル及びＫ２ＣＯ３を用いて二重にアルキル化して３−６を生成することができる。このエステルを過剰の適切なアミンと一緒に還流するとアミド３−７が生成する。ＴＨＰ保護基は、（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載のとおりＨＣｌのＴＨＦ溶液を用いて）脱保護されて３−８を生成することができる。スキーム２で上述された酸化及び脱保護によってピリジン３−１１を生成することができる。
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】
スキーム４では、３−１０などの適切に保護されたピリジンカルボン酸を、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５及びＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９に記載されたとおりに、対応するエステルに転化する（適切な方法としては、トリメチルシリルジアゾメタンを用いた処理、塩基及び適切な有機ハロゲン化物を用いたアルキル化などが挙げられる。）。上記脱保護によって対応するピリジン４−２が生成する。
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
スキーム５では、３−１０などの適切に保護されたピリジンカルボン酸をさまざまなアミンとカップリングさせ、脱保護後に所望のアミド５−１を生成することができる。適切なカップリング条件としては、本スキームに例示されたＢＯＰＣｌ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５に記載の他のものなどが挙げられる。
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
スキーム６は、複素環式誘導体がピリジンのＣ−６位に導入されて化合物６Ｂ（Ｈｅｔ＝複素環）などの化合物を生成することができる方法を示す。ここで、これらの複素環は、Ａｌａｎ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４）及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６）に示された方法によって、官能基（ＦＧ；例えば、酸、エステル又はニトリル）を含む出発基質６Ａから調製することができる。説明のための例を以下に示す。ここで、酸３−１０はアシルヒドラジドとカップリングさせることができ、生成した中間体は、オキシ塩化リンなどの脱水剤を用いてオキサジアゾールに環化することができる。環化生成物は、上記スキームに記載された方法で脱保護して所望の化合物６−１を得ることができる。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
多官能性を持たせたピリジンも、スキーム７に記載されたとおりに調製することができる。ここで、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されたとおりに（例えば、ベンジル基又はＭＯＭ基で）保護して７−２を生成することができる。次いで、ＭＯＭ基は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ６１７３−８に記載のとおりオルソ−リチオ化を誘導するために使用することができ、生成したリチウム誘導体は、固体二酸化炭素上でクエンチして対応する酸７−３を生成することができる。この酸は、上記スキームに記載の方法で適切なアミンとカップリングさせて７−４を生成することができる。この材料は、連続して脱保護されて７−５を生成することができ、７−５上の遊離３−ヒドロキシ基は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ７８５１に記載されたとおり、Ｃ−６におけるヨウ素化を誘導するために使用して７−６を生成することができる。Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ， Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｗｉｌｅｙ ｐ． ２２８に記載の有機水素化スズのパラジウム触媒によるクロスカップリングによって中間体が生成する。これは、酸を用いて脱保護して７−７を生成することができる。或いは、ベンジル基を水素化分解によって除去して７−８を生成することができる。
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
スキーム８に示された化学反応は、（ＮａＢＨ４などを用いて）ピリジンのＣ−６位のケトンを対応するアルコール８−１に還元することができる方法を示す。次いで、このアルコールは、脱離基（例えば、メシラート８−２、塩化物又は臭化物 Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９参照）に転化することができる。次いで、脱離基は、第一級又は第二級アミンを用いて置換して化合物８−３を形成することができる。上記スキームに記載のとおり脱保護すると８−４が生成する。
【０１２２】
【化１８】
【０１２３】
Ｎ−置換ピリドンは、スキーム９に示されたとおりに調製することができる。ここで、化合物７−４は、水素化によって選択的に脱保護して９−１を生成することができる。次いで、９−１は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で適切な求電子試薬（例えば、有機ハロゲン化物、メシラート又はトシラート）を用いてＮ−アルキル化し、次いで上記スキームに記載されたとおり脱保護して化合物９−２を生成することができる。
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】
スキーム１０は、ピリジンのＣ−６位に基を導入する別法である。ヨウ化物７−５は、（例えば、示されたようにベンジル基で）保護することができ、次いでスタンニル化アルキルエノールエーテルとのパラジウム触媒によるクロスカップリングに供されて（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ． １９８９， １９５９−６２参照）中間体エノールエーテルを生成し、これは酸によって加水分解されて対応するケトン１０−２を生成することができる。次いで、このケトンは、スキーム８に記載のものと同じ方法によってアミン１０−４に転換することができる。次いで、このアミンは、脱保護されて（例えば、水素化されて）１０−６を生成するか、又は塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバミルなどの適切なキャッピング基（Ｃａｐ−Ｃｌ）と反応することができる。これらの反応は、ＨＣｌ副生物を捕捉する塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で実施される。脱保護すると１０−６が生成する。
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
スキーム１１は、ピリジン環においてＣ−６位にヘテロアリール基を導入する方法である。ここで、中間体１０−１は、（マイクロ波中約１２０℃でＰｄ／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３などのＰｄ触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を用いて）有機ボランとの鈴木パラジウム触媒クロスカップリングに使用されてタイプ１１−１の化合物を生成する（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００， ２：１７２９参照。）。これらは、例えばＡｃＯＨ中でＨＢｒを用いて脱保護してタイプ１１−２の化合物を生成することができる。
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
スキーム１２は、マイクロ波条件下で、Ｈｕｍｂｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ２７， ２５５に記載のものと類似の方法によるヨウ素化中間体１０−１とトリフルオロヨードメタン及び銅との反応であり、トリフルオロメチル生成物１２−１が生成する。
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
スキーム１３は、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素を用いたカルボニル化による対応する酸１３−１へのヨウ化物１０−１の転化である（例えば、Ｊｉｒｏ Ｔｓｕｊｉ， Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｗｉｌｅｙ， ｐ． １８８参照。）。次いで、酸１３−１は、アミンとカップリングされてアミド１３−２を生成することができる。このアミドは（例えば水素化又はＨＯＡｃ中のＨＢｒによって）脱保護されてタイプ１３−３の化合物を生成することができる。タイプ１３−３の化合物は、適切な求電子試薬（例えば、ヨウ化アルキル）及び炭酸セシウムなどの塩基を用いて二重にアルキル化されて、ＢＢｒ３などの試薬を用いてＯ−アルキル基を除去した後に１３−４などの化合物を生成することができる。
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
Ｎ−ベンジル化化合物の調製手法をスキーム１４に示す。ここで、２，３−ジヒドロキシピリジンは二重にアルキル化されて１４−２を生成する。次いで、Ｏ−ベンジル基は、例えば水素化によって、選択的に除去することができる。次いで、３−ヒドロキシ基を使用してＫｏｌｂｅ−Ｓｃｈｍｉｔｔ反応によってＣ−４位にカルボキシラート基を導入することができる（Ａ．Ｓ． Ｌｉｎｄｓｅｙ， Ｈ． Ｊｅｓｋｅｙ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９５７（５７） ５８３−６２０， Ｋ． Ｒａｙｍｏｎｄ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９５， １１７， ７２４５−７２４６， Ｋ． Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｊ． Ｘｕ． ＵＳ ５６２４９０１）。その酸をメタノール及び塩化チオニルを用いてＭ． Ｂｒｅｎｎｅｒ ａｎｄ Ｗ． ＨｕｂｅｒによってＨｅｌｖ． Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ １９５３， １１０９に記載されたとおり転化させるとメチルエステル１４−４が生成する。純粋な置換ベンジルアミンと反応させるとタイプ１４−５の化合物が得られる。
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１３６】
６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド
段階１：［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−１−オキシドピリジン−２−イル］メタノール（Ａ１）
ｍＣＰＢＡ（２．０当量）を［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１， ５７， ３４７９）（１当量）のＤＣＭ撹拌溶液に０℃で分割添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて塩水で洗浄した。有機物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のピリジン−Ｎ−酸化物Ａ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５−７．４０（５Ｈ， ｍ）、７．３８−７．２３（５Ｈ， ｍ）、６．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ， ｓ）、５．１２（２Ｈ， ｓ）、４．７８（２Ｈ， ｓ）．
【０１３７】
段階２：４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ａ２）
ピリジン−Ｎ−酸化物Ａ１（１当量）のＤＣＭ溶液をＴＭＳＣＮ（１．５当量）で処理し、次いで５分間後にＥｔ２ＮＣＯＣｌ（１．５当量）を添加した。次いで、生成した混合物をさらに室温で１８時間撹拌した後、さらにＴＭＳＣＮ（１当量）、次いでＥｔ２ＮＣＯＣｌ（０．５当量）を添加した。反応物をさらに２時間放置し、次いで減圧濃縮した。粗製残渣をＴＨＦに取り、１Ｎ ＨＣｌを添加した。生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。生成物をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧濃縮して所望のニトリルＡ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５−７．２５（１２Ｈ， ｍ）、５．２２（２Ｈ， ｓ）、５．１６（２Ｈ， ｓ）、４．６７（２Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ 要求値（ｒｅｑｕｉｒｅｓ）：３４６、実測値：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３８】
段階３：１−［４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エタノン（Ａ３）
ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ（５当量）溶液をニトリルＡ２（１当量）のＴＨＦ撹拌溶液にＮ２下、室温で１０分間滴下した。反応物を１０分間撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液で慎重にクエンチした。１０分間撹拌後、混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。生成したケトンＡ３をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８（１Ｈ， ｓ）、７．５０−７．２５（１０Ｈ， ｍ）、５．２８（２Ｈ， ｓ）、５．１８（２Ｈ， ｓ）、４．６７（２Ｈ， ｓ）、２．７１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４ 要求値：３６３、実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３９】
段階４：６−アセチル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルバルデヒド（Ａ４）
無水ＤＭＳＯ（２．４当量）を塩化オキサリル（１．２当量）の無水ＤＣＭ撹拌溶液にＮ２下、−７８℃で１０分間滴下した。次いで、生成した混合物をこの温度で５分間撹拌し、上記アルコールＡ３（１当量）のＤＣＭ溶液を２０分間滴下した。−７８℃でさらに２５分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）を５分間滴下し、次いで混合物を１０分間撹拌し、冷却浴を除去した後、反応物を室温に加温し１時間撹拌した。ＤＣＭで希釈後、混合物をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で２５−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のケトアルデヒドＡ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２５（１Ｈ， ｓ）、７．８８（１Ｈ， ｓ）、７．５０−７．２５（１０Ｈ， ｍ）、５．３８（４Ｈ， ｓ）、２．８１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４ 要求値：３６１、実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４０】
段階５：６−アセチル−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ａ５）
スルファミン酸（１．４当量）、次いで亜塩素酸ナトリウム（１．１当量）をアルデヒドＡ４（１当量）のアセトンとＨ２Ｏ中の撹拌溶液に順次添加した。生成した混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでアセトンを減圧除去した。有機物をＤＣＭで抽出し、次いでＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄した。この段階で溶解性を高めるためにいくらかのＥｔＯＡｃを添加した。抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望の酸Ａ５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ， ｓ）、７．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４８−７．２５（８Ｈ， ｍ）、５．４１（２Ｈ， ｓ）、５．１４（２Ｈ， ｓ）、２．５９（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ５ 要求値：３７７、実測値：３７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４１】
段階６：６−アセチル−Ｎ［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，４−ビス−（ベンジルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド（Ａ６）
ＰｙＢＯＰ（１．２当量）を酸Ａ５（１当量）、４−フルオロベンジルアミン（１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（２．５当量）のＤＣＭ撹拌溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で順次洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成した溶液を減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３５−６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアミドＡ６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２（１Ｈ， ｓ）、７．７７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０−７．２５（１２ Ｈ， ｍ）、７．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ， ｓ）、５．３１（２Ｈ， ｓ）、４．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４８４、実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４２】
段階７：６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（Ａ７）
炭素担持１０％Ｐｄを、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１当量）を含むアミドＡ６（１当量）のＭｅＯＨ撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を２時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のジヒドロキシピリジンＡ７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．０３（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１１．１２（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．６５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ， ｓ）、７．４２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．７Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：３０４、実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例２】
【０１４３】
６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸
段階１：３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｂ１）
５−ヒドロキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（１当量）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ３１， １０５２）をＮａＯＨ（１．１当量）のＨ２Ｏ撹拌溶液に添加し、５分後化合物が溶解したときにホルムアルデヒド（３０％、１．１２当量）水溶液を５分間滴下した。生成した反応混合物を終夜撹拌し、次いで６Ｎ ＨＣｌで中和した。所望の材料をＤＣＭで抽出し、次いでＤＣＭ抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望のアルコールＢ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５３（１Ｈ， ｓ）、４．７４−４．６５（１Ｈ， ｍ）、４．６８（２Ｈ， ｓ）、４．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、３．８９−３．７７（１， ｍ）、３．６０−３．４８（１Ｈ， ｍ）、１．９５−１．４５（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１２Ｈ１６Ｏ６ 要求値：２５６、実測値：２５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４４】
段階２：３−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｂ２）
ピランＢ１（１当量）、塩化ベンジル（２当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物のＤＭＦ溶液を１３０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で十分洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望の保護された材料Ｂ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３０（５Ｈ， ｍ）、６．５２（１Ｈ， ｓ）、４．７２（２Ｈ， ｓ）、４．７４−４．６８（１Ｈ， ｍ）、４．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．３７−４．２５（３Ｈ， ｍ）、３．８９−３．７５（１， ｍ）、３．５８−３．４８（１Ｈ， ｍ）、１．９５−１．５０（６Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
段階３：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（Ｂ３）
ピリジン三酸化硫黄錯体（５当量）をアルコールＢ２（１当量）のＣＨＣｌ３、無水ＤＭＳＯ及びＥｔ３Ｎ（６当量）撹拌溶液にＮ２下、０℃で添加した。生成した混合物を４時間かけて室温に徐々に加温した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。脱水後（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物を減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアルデヒドＢ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８８（１Ｈ， ｓ）、７．４０−７．３０（５Ｈ， ｍ）、６．６２（１Ｈ， ｓ）、５．５０（２Ｈ， ｓ）、４．７４−４．６８（１Ｈ， ｍ）、４．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、３．８９−３．７７（１， ｍ）、３．５９−３．４６（１Ｈ， ｍ）、１．８７−１．５０（６Ｈ， ｍ）．
【０１４６】
段階４：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｂ４）
アルデヒドＢ３を実施例１段階５に従って酸化して対応する酸Ｂ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．５３−７．３０（５Ｈ， ｍ）、６．５７（１Ｈ， ｓ）、５．１３（２Ｈ， ｓ）、４．７３（１Ｈ， ｓ）、４．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、３．８０−３．６８（１Ｈ， ｍ）、３．５２−３．４１（１Ｈ， ｍ）、１．７９−１．４０（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７ 要求値：３６０、実測値：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４７】
段階５：３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｂ５）
酸Ｂ４（１当量）をＥｔＯＨに溶解し、濃アンモニア溶液を添加した。混合物を室温で１週間撹拌し、次いで減圧濃縮した。材料Ｂ５をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５−７．７０（２Ｈ， ｍ）、７．５７−７．３７（３Ｈ， ｍ）、６．６８（１Ｈ， ｓ）、５．３５（２Ｈ， ｓ）、４．９５−４．７２（３Ｈ， ｍ）、４．１８−４．０６（１Ｈ， ｍ）、３．８５−３．７１（１Ｈ， ｍ）、２．１４−１．７０（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６ 要求値：３５９、実測値：３５８（Ｍ−Ｈ−）．
【０１４８】
段階６：ベンジル３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｂ６）
上記Ｂ５（１当量）からの粗製残渣をＤＭＦに取り、Ｋ２ＣＯ３（３当量）及び臭化ベンジル（２．２当量）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いでさらに臭化ベンジル（１．１当量）を添加し、反応物を７０℃で３時間加熱した。次いで、混合物をキシレンと共沸させながら減圧濃縮した。Ｈ２Ｏを残渣に添加し、所望の材料をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３５−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望の保護された材料Ｂ６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７−７．２７（１６Ｈ， ｍ）、５．３７（２Ｈ， ｓ）、５．２６（２Ｈ， ｓ）、５．０３（２Ｈ， ｓ）、４．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．７３−４．６５（１Ｈ， ｍ）、４．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．９２−３．６９（１Ｈ， ｍ）、３．５９−３．４４（１Ｈ， ｍ）、１．９５−１．４５（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３３Ｈ３３ＮＯ６ 要求値：５３９、実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４９】
段階７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ７）
上記エステルＢ６（１当量）と４−フルオロベンジルアミン（１０当量）の混合物を１１０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアミドＢ７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５−７．９３（１Ｈ， ｍ）、７．４７−７．１７（１３Ｈ， ｍ）、６．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ， ｓ）、５．１６（２Ｈ， ｓ）、４．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．７０−４．６４（１Ｈ， ｍ）、４．６１−４．５２（３Ｈ， ｍ）、３．８９−３．７６（１Ｈ， ｍ）、３．５６−３．４３（１Ｈ， ｍ）、１．８９−１．４８（６Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３３Ｈ３３Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：５５６、実測値：５５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５０】
段階８：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（ヒドロキシルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ８）
アミドＢ７（１当量）をＴＨＦに取り、１Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ溶液で中和した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望のアルコールＢ８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５−７．７５（１Ｈ， ｍ）、７．４３−７．２０（１２Ｈ， ｍ）、７．０７−６．９３（３Ｈ， ｍ）、５．１８（２Ｈ， ｓ）、５．０７（２Ｈ， ｓ）、４．６９（２Ｈ， ｓ）、４．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４７２、実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５１】
段階９：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ホルミルピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ９）
アルコールＢ８を実施例２段階３に従って酸化し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４５−６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアルデヒドＢ９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．９３（１Ｈ， ｓ）、７．８８（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．７７（１Ｈ， ｓ）、７．４５−７．１８（１２Ｈ， ｍ）、７．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ， ｓ）、５．２３（２Ｈ， ｓ）、４．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４７０、実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５２】
段階１０：４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｂ１０）
アルデヒドＢ９を実施例１段階５に従って酸化して所望の酸Ｂ１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．０５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．２１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ， ｓ）、７．５７−７．２０（１２ Ｈ， ｍ）、７．０９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ， ｓ）、５．０８（２Ｈ， ｓ）、４．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
段階１１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−カルボキシル−３，４−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミド（Ｂ１１）
炭素担持１０％Ｐｄを、酸Ｂ１０（１当量）のＭｅＯＨ撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を１時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣をへキサンを用いてすり潰し、ろ過した。生成した固体を減圧乾燥して所望のジヒドロキシピリジンＢ１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．８５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１０．０５−９．９５（１Ｈ， ｍ）、７．６１（１Ｈ， ｓ）、７．４４−７．３３（２Ｈ， ｍ）、７．０７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：３０６、実測値：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例３】
【０１５３】
メチル６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート
段階１：メチル４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキシラート（Ｃ１）
４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸Ｂ１０（１当量）（実施例２段階１０）をＭｅＯＨに取り、トリメチルシリルジアゾメタンのへキサン（３当量）溶液を５分間滴下した。生成した溶液を終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。生成したエステルＣ１をさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５−７．８５（２Ｈ， ｍ）、７．４５−７．１８（１２Ｈ， ｍ）、６．９８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ， ｓ）、５．２３（２Ｈ， ｓ）、４．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：５００、実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５４】
段階２：メチル６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート（Ｃ２）
炭素担持１０％Ｐｄを、エステルＣ１（１当量）のＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を１時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣をへキサンを用いてすり潰し、ろ過した。生成した固体を減圧乾燥して所望のジヒドロキシピリジンＣ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．３８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ， ｓ）、７．４４−７．３６（２Ｈ， ｍ）、７．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ５Ｆ 要求値：３２０、実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例４】
【０１５５】
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド
段階１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（Ｄ１）
４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸Ｂ１０（１当量）（実施例２段階１０）をＤＣＭに取り、３−アミノメチルピリジン（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）及び最後にＢＯＰＣｌ（１．３当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を減圧濃縮し、次いで粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のビス−アミドＤ１を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３４Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：５７６、実測値：５７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５６】
段階２：Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（Ｄ２）
炭素担持１０％Ｐｄを、アミドＤ１（１当量）のＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、その後の残渣をへキサンを用いてすり潰し、ろ過した。生成した固体を減圧乾燥して所望のジヒドロキシピリジンＤ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．１３−１０．００（１Ｈ， ｍ）、９．６８−９．５５（１Ｈ， ｍ）、８．５６（１Ｈ， ｓ）、８．４５−８．３８（１Ｈ， ｍ）、７，６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ， ｓ）、７．４５−７．３１（３Ｈ， ｍ）、７．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６２−４．４８（４Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：３９６、実測値：３９５（Ｍ−Ｈ−）．
【実施例５】
【０１５７】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｅ１）
４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−カルボン酸Ｂ１０（１当量）（実施例２段階１０）をＤＣＭに取り、アセチルヒドラジド（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）及び最後にＢＯＰＣｌ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｆ 要求値：５４２、実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。次いで、粗製残渣をＣＨＣｌ３に取り、ＰＯＣｌ３（７当量）を添加した。次いで、混合物を３時間加熱還流させ、次いで６０℃で終夜加熱した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。各層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。混合ＤＣＭ層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で５０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のオキサジアゾールＥ１を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：５２４、実測値：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５８】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｅ２）
炭素担持１０％Ｐｄを、オキサジアゾールＥ１（１当量）のＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で２時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のジヒドロキシピリジンＥ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．９４（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１１．４４（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．４９． ９．４０（１Ｈ， ｍ）、７．６３（１Ｈ， ｓ）、７．４６−７．３７（２Ｈ， ｍ）、７．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ４Ｆ 要求値：３４４、実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例６】
【０１５９】
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−チエニル）−４−ピリジンカルボキサミド
段階１：２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（Ｆ１）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）を２−クロロピリジン−３−オール（１当量）のＤＭＦ撹拌溶液にＮ２下、０℃で５分間添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＭＯＭＣｌ（１．４当量）を５分間滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、徐々に室温に加温した。次いで、それをキシレンと共沸させながら減圧濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合ＥｔＯＡｃ抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。油状残渣を室温で終夜放置すると、残渣から固体が結晶化した。望ましくない油をデカントにより除去して、その固体の所望のピリジンＦ１を残渣から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， １．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， ４．８Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ， ｓ）、３．５４（３Ｈ， ｓ）．
【０１６０】
段階２：２−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（Ｆ２）
ＮａＨをベンジルアルコール（４当量）の無水ＤＭＦ撹拌溶液にＮ２下、室温で３０分間分割添加した。添加終了後、混合物をさらに１時間撹拌し、次いで上記塩化物Ｆ１（１当量）のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒をキシレンと共沸させながら減圧除去した。残渣をＥｔ２Ｏに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで塩水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で６−１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のピリジンＦ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０， １．５Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０−７．２６（４Ｈ， ｍ）、６．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， ５．０Ｈｚ）、５．５１（２Ｈ， ｓ）、５．２６（２Ｈ， ｓ）、３．５１（３Ｈ， ｓ）．
【０１６１】
段階３：２−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチン酸（Ｆ３）
ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉのＥｔ２Ｏ（１．４当量）溶液をピリジンＦ２（１当量）の無水Ｅｔ２Ｏ溶液にＮ２下、−７８℃で５分間滴下した。すぐに沈殿物が生成し、次いで生成した懸濁液をさらに２０分間撹拌した。次いで、固体ＣＯ２を添加し、冷却浴を除去した。そのため、反応物を室温に加温することができた。室温に到達後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製酸Ｆ３を得た。これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５３−７．３０（６Ｈ， ｍ）、５．５１（２Ｈ， ｓ）、５．３８（２Ｈ， ｓ）、３．５１（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５ 要求値：２８９、実測値：２８８（Ｍ−Ｈ−）．
【０１６２】
段階４：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアミド（Ｆ４）
上記粗製酸Ｆ３を実施例１段階６に記載されたとおり４−フルオロベンジルアミンとカップリングさせ、粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアミドＦ４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４０−７．２５（５Ｈ， ｍ）、７．１６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ， ｓ）、５．０９（２Ｈ， ｓ）、４．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４ 要求値：３９６、実測値：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６３】
段階５：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−ヨードイソニコチンアミド（Ｆ５）
アミドＦ４（１当量）のＴＨＦと１Ｍ ＨＣｌ（５当量）の混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５当量）でクエンチした。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３ 要求値：３５２、実測値：３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｋ２ＣＯ３（２当量）、続いてヨウ素（２当量）をこの溶液に添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和しＤＣＭで抽出した。混合ＤＣＭ抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のヨウ化物Ｆ５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８３（１Ｈ， ｓ）、７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３７−７．２４（６Ｈ， ｍ）、７．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９２−６．８３（１Ｈ， ｍ）、５．４３（２Ｈ， ｓ）、４．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ１６ＦＩＮ２Ｏ３ 要求値：４７７、実測値：４７６（Ｍ−Ｈ−）．
【０１６４】
段階６：Ｎ［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−チエニル）−４−ピリジンカルボキサミド（Ｆ６）
ヨウ化物Ｆ５（１当量）と２−チエニルトリブチルスタンナン（３当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）の混合物のＤＭＦ溶液をＮ２下、９０℃で終夜加熱した。溶媒をキシレンと共沸させながら減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ 要求値：４３４、実測値：４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。この生成した材料をＴＨＦに取り、６Ｎ ＨＣｌで処理した。この混合物を６０℃で１２時間加熱し、続いて減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のチオフェンＦ６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．０２（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．７８−７．５２（２Ｈ， ｍ）、７．３８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７−７．１２（３Ｈ， ｍ）、６．７６（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、４．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３Ｓ 要求値：３４４、実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例７】
【０１６５】
６−［１−ジメチルアミノ］エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩
段階１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｇ１）
水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を６−アセチル−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，４−ビス−（ベンジルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミドＡ６のＥｔＯＨ撹拌溶液に添加し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、有機物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってシリカ上で５−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のアルコールＧ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８−７．７２（１Ｈ， ｍ）、７．５５−７．２０（１２Ｈ， ｍ）、７．１３（１Ｈ， ｓ）、７．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ， ｓ）、５．１５（２Ｈ， ｓ）、４．８９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２７Ｎ２Ｏ４Ｆ 要求値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６６】
段階２：１−（４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（Ｇ２）
アルコールＧ１（１当量）とＥｔ３Ｎ（１．５当量）のＤＣＭ氷冷溶液にＭｓＣｌ（１．５当量）を３分間滴下した。生成した溶液を室温に加温し、室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製メシラートＧ２を得た。
【０１６７】
段階３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｇ３）
粗製メシラートＧ２（１当量）と２Ｍ Ｍｅ２ＮＨのＴＨＦ（２５当量）溶液との混合物を封管中で７５℃で１４時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望のアミンＧ３を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３ 要求値：５１３、実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６８】
段階４：６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩（Ｇ４）
炭素担持１０％Ｐｄを、アミドＧ３（１当量）のＥｔＯＨと１Ｍ ＨＣｌ（２当量）の撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で２時間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＥｔＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮し、その後の残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のアミンＧ４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．４５（１Ｈ， ｓ）、１１．１８（１Ｈ， ｓ）、９．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．４４（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．４３−７．３５（２Ｈ， ｍ）、７．１９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ， ｓ）、４．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５３−４．４０（１Ｈ， ｍ）、２．８２（３Ｈ， ｓ）、２．７５（３Ｈ， ｓ）、１．５４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３ 要求値：３３３、実測値：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例８】
【０１６９】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド
段階１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（Ｈ１）
炭素担持１０％Ｐｄを２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアミドＦ４（１当量）のＭｅＯＨ撹拌溶液に添加し、次いで反応器を脱気後、Ｈ２雰囲気を導入し、反応物を室温で１０５分間撹拌した。触媒をセライトによってろ過除去し、フィルターパッドをＭｅＯＨで十分洗浄した。有機物を減圧濃縮して２−ピリドンＨ１を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４ 要求値：３０６、実測値：３０５（Ｍ−Ｈ−）．
【０１７０】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（Ｈ３）
ＭｅＩ（７当量）をピリドンＨ１（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）のＭｅＯＨ撹拌混合物に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、次いでＭｅＯＨを減圧除去した。有機物をＤＣＭで抽出し、次いでこのＤＣＭ抽出物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して所望のＮ−メチル化ピリドンＨ２を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４ 要求値：３２０、実測値：３４３（Ｍ＋Ｎａ＋）。Ｎ−メチルピリドンＨ２（１当量）のＴＨＦ混合物を１Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物を５時間加熱還流させ、続いて室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで中和した。有機物をＤＣＭで抽出し、この抽出物を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望のピリドンＨ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．５２（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、８．８４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．９， ５．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３ 要求値：２７６、実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例９】
【０１７１】
６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド
段階１：２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミド（Ｉ１）
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−６−ヨードイソニコチンアミドＦ５（１当量）をＤＭＦに取り、Ｋ２ＣＯ３（２当量）及び臭化ベンジル（１．２当量）を添加した。反応物を５０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、次いでキシレンと共沸させながら減圧濃縮した。生成した残渣をＤＣＭに溶解し、次いでシリカ上に無水添加（ｄｒｙ ｌｏａｄｉｎｇ）しながら減圧濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望の保護された材料Ｉ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８−８．００（１Ｈ， ｍ）、７．９６（１Ｈ， ｓ）、７．５５−７．４７（２Ｈ， ｍ）、７．４４−７．２１（６Ｈ， ｍ）、７．１７−７．０６（４Ｈ， ｍ）、６．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ， ｓ）、５．０４（２Ｈ， ｓ）、４．３８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２７Ｈ２２ＦＩＮ２Ｏ３ 要求値：５６７、実測値：５６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７２】
段階２：６−アセチル−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）イソニコチンアミド（Ｉ２）
ヨウ化物Ｉ１（１当量）を実施例６段階６に記載のものと類似の方法で２−エトキシビニルトリブチルスタンナンとクロスカップリングさせた。キシレンと共沸させた後に得られた粗製残渣をＴＨＦに取り、１Ｍ ＨＣｌを用いて室温で４０分間処理した。その溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製メチルケトンＩ２を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４ 要求値：４８４、実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７３】
段階３：１−（５，６−ビス（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（Ｉ３）
粗製メチルケトンＩ２を実施例７段階１及び２に従ってメシラートＩ３に転換して（この中間体アルコールをカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で４０−５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製した。）、メシラートＩ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８−８．０８（１Ｈ， ｍ）、７．６９（１Ｈ， ｓ）、７．５５−７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．２５（６Ｈ， ｍ）、７．１８−７．０９（４Ｈ， ｍ）、６．９７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ， ｓ）、５．１２（２Ｈ， ｓ）、４．４２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２．８６（３Ｈ， ｓ）、１．７３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１７４】
段階４：２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−［１−（メチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド（Ｉ４）
メシラートＩ３（１当量）を封管中のＤＭＳＯ中でＭｅＮＨ３＋Ｃｌ−（１０当量）及びＥｔ３Ｎ（１０当量）と６０℃で３６時間反応させた。ＤＣＭを添加し、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧除去して粗製アミンＩ４を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３ 要求値：４９９、実測値：５００（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７５】
段階５：６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）イソニコチンアミド（Ｉ５）
粗製アミンＩ４（１当量）をＤＣＭに取り、ＡｃＣｌ（４当量）及びＥｔ３Ｎ（４当量）と室温で２時間反応させた。ＤＣＭを添加し、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で２５−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させて精製して所望のアセトアミドＩ５を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：５４１、実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７６】
段階６：６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド（Ｉ６）
アセトアミドＩ５を実施例７段階４に従って脱保護し、逆相ＨＰＬＣ精製後に所望のピリジンＩ６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） 主要な回転異性体： δ １１．９５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、１１．４５（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、９．０５−８．９５（１Ｈ， ｍ）、７．４５−７．３３（２Ｈ， ｍ）、７．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ， ｓ）、５．４３（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ， ｓ）、２．０５（３Ｈ， ｓ）、１．３０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４ 要求値：３６１、実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１０】
【０１７７】
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド
段階１：１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＪＩ）
２，３−ジヒドロキシピリジン（１当量）をＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム（３当量）を添加した。臭化ベンジル（２．５当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。粗製反応物をろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔ２Ｏと水に分配した。Ｅｔ２Ｏ層を水で数回洗浄し、脱水し（Ｍｇ２ＳＯ４）、蒸発させて、褐色固体の粗生成物Ｊ１を得た。これを次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ７．４２（２Ｈ， ｍ）、７．４−７．２５（８Ｈ， ｍ）、６．９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．０（１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ， ｓ）、５．１１（２Ｈ， ｓ）．
【０１７８】
段階２：１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｊ２）
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンＪ１（１当量）をＥｔＯＡｃに溶解し、炭素担持１０％Ｐｄ（０．５当量）及び数滴の氷酢酸を添加し、反応物をＨ２風船雰囲気下で室温で終夜撹拌した。粗製反応物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去して粗生成物Ｊ２を得た。これを次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ７．４−７．２（５Ｈ， ｍ）、６．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ， ｓ）、５．１８（２Ｈ， ｓ）．
【０１７９】
段階３：メチル１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（Ｊ３）
１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンＪ２（１当量）及びＫ２ＣＯ３（５当量）を微粉砕し、高真空下の丸底フラスコに入れた。フラスコを６０℃に２４時間加熱し、真空ポンプに５日間かけた。次いで、試料をＰａｒｒ高圧容器に入れ、二酸化炭素で３回パージし、９００ｐｓｉ（６ＭＰａ）に加圧し、１８０℃に加熱した。反応を３日間進行させ、次いで室温に冷却し、圧力を開放した。粗製固体をＭｅＯＨに懸濁し、Ｋ２ＣＯ３をろ過除去した。その溶液を濃縮し、粗製材料をＭｅＯＨに溶解し、塩化チオニル（４当量）で処理し、次いで終夜還流させた。反応物を蒸発乾固させ、ＤＣＭから３回蒸発させ、次いで逆相クロマトグラフィーによって精製して生成物Ｊ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ７．３（５Ｈ， ｍ）、６．８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ， ｓ）、３．９２（３Ｈ， ｓ）．
【０１８０】
段階４：１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（Ｊ４）
メチルエステルＪ３（１当量）を２，３−ジメトキシベンジルアミン（３５当量）中で１００℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって２回精製して所望のアミドＪ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ，） δ ８．１（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、７．３（３Ｈ， ｍ）、７．２５（２Ｈ， ｍ）、７．０（２Ｈ， ｍ）、６．９５（１Ｈ， ｍ）、６．８３（３Ｈ， ｍ）、５．１４（２Ｈ， ｓ）、４．６４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ， ｓ）、３．８４（３Ｈ， ｓ）．
【実施例１１】
【０１８１】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
段階１：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸（Ｋ１）
ＣＯ風船下の２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミドＩ１（１当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（４当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｏｌ％）を添加した。これを周囲温度で１８時間撹拌した。水を添加し、生成した沈殿物をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を最少量のＭｅＯＨと水に溶解させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してｐＨを７に調節し、生成した沈殿物をろ過によって回収し、減圧乾燥して白色固体の酸Ｋ１を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝３．４２分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５ 要求値：４８６、実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８２】
段階２：Ｎ２−ベンジル−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｋ２）
酸Ｋ１（１当量）、Ｎ−メチルベンジルアミン（１当量）及びＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１．１当量）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ（１．５当量）を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを分割添加して溶液のｐＨを湿ったＥ． Ｍｅｒｃｋ ｐＨ指示薬片で測定して６から７にした。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。５％、１０％、次いで１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を溶離剤として使用して、残渣をシリカゲルの詰め物を通してろ過することによって直接精製した。所望の画分を減圧濃縮して粘ちゅう性黄色オイルのアミドＫ２を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝３．８０分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ３６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：５８９、実測値：５９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８３】
段階３：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｋ３）
周囲温度のアミドＫ２（１当量）のＥｔＯＨ溶液にパラジウムブラックを添加した。これをＨ２風船下で４時間撹拌し、次いでセライト層を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して所望のジヒドロキシピリジンＫ３を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．８１分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４０９、実測値：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１２】
【０１８４】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド
段階１：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｌ１）
周囲温度のＮ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミドＫ３（１当量）のＴＨＦ溶液にヨウ化メチル（５当量）及び炭酸セシウム（２当量）を添加した。これを６時間還流させ、周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を減圧濃縮して粘ちゅう性黄色オイルのＬ１を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．９２分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４３７、実測値：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８５】
段階２：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド（Ｌ２）
Ｎ２雰囲気下の５−メトキシ−１−メチルピリジンＬ１（１当量）の０℃ ＤＣＭ溶液に三臭化ホウ素（５当量）を添加した。これを周囲温度に３時間平衡にし、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を減圧濃縮して、淡紅色のアモルファス固体として所望のＮ−メチルピリジンＬ２を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．８８分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：４２３、実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） 主要な回転異性体： δ ７．３−７．４（６Ｈ， ｍ）、７．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ， ｓ）、４．７２（２Ｈ， ｓ）、４．５８（１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、４．５４（２Ｈ， ｓ）、４．５２（１Ｈ， ｓ）、３．４８（３Ｈ， ｓ）、２．９２（３Ｈ， ｓ）．
【実施例１３】
【０１８６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸Ｋ１（１当量）、４−（４−モルホリノメチル）ピペリジン塩酸塩（１当量）及びＨＯＢＴ水和物（１．２当量）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ（１．５当量）を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを分割添加して溶液のｐＨを湿ったＥ． Ｍｅｒｃｋ ｐＨ指示薬片で測定して６から７にした。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣をＨＯＡｃに溶解し、３０％ＨＢｒのＨＯＡｃ溶液を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、減圧下で蒸発乾固させてアモルファス固体として標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．１６分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５ 要求値：４７２、実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１４】
【０１８７】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミドＩ１（１当量）の−７８℃ピリジン撹拌溶液にヨードトリフルオロメタン（約３０当量）を凝縮させた。銅粉末（１当量）を添加し、反応器を密閉し、マイクロ波加熱炉中で１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、減圧下で蒸発乾固させてアモルファス固体の標記化合物を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．７６分、［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３ 要求値：３３０、実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例１５】
【０１８８】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−ピリミジン−５−イルイソニコチンアミド
２，３−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヨードイソニコチンアミドＩ１（１当量）のＤＭＦ溶液にピリミジン−５−ボロン酸（１．３当量）を添加し、撹拌溶液にＮ２を通してバブリングさせることによって脱気した。炭酸セシウム（１．３当量）、続いてビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を撹拌しながらマイクロ波加熱炉中で１２０℃で４０分間加熱した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、溶媒を減圧除去した。残渣を３０％ＨＢｒのＨＯＡｃ溶液に溶解した５分後、反応を終了し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を混合し、溶媒を減圧除去して標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＰＬＣ ＲＴ＝２．５９分［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム、λ＝２１５ｎｍ、９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）４．５分間、流量＝３．０ｍＬ／ｍｉｎ］；ＬＣ−ＭＳ Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３ 要求値：３４０、実測値：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）．
下記表１に、調製された本発明の化合物を示す。表には、各化合物の構造及び名称、ＦＩＡ−ＭＳ又はＥＳで求められたその分子イオン＋１（Ｍ＋）又は分子イオン−１（Ｍ−）並びに化合物を調製するのに採用された手順又はその代表である調製実施例の参照番号が記載されている。
【０１８９】
【表１】
【０１９０】
上記明細書は、説明の目的で提供される実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び／又は改変のすべてを包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
（式中、
Ｑは、
【化２】
であり、
Ｔは、
【化３】
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２及びＨｅｔＡからなる群から各々独立に選択され、
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４フルオロアルキルであり、
Ｒ１は、
（１） −Ｈ
（２） Ｃ１−６アルキル、
（３） −Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢ
であり、
各ＨｅｔＡは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残部に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−６アルキルである。）
【請求項２】
Ｒ１が、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ２、
（５） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（６） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（７） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（８） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１１） −ＣＯ２Ｈ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１７） −ＨｅｔＢ、
（１８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（２０） −ＣＨ２−ＨｅｔＣ、
（２１） −ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣ、又は
（２２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） ０から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル若しくは−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） １から４個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残部に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｉｉ） フェニル又は−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、１から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環飽和複素環であって、任意の環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環は、
（ｉ） −Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルで場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ＨｅｔＤ又は−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）０から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）１から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環飽和複素環である、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１３） −ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリドイミダゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環はメチル又はフェニルで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びベンゼン環と縮合されたピペリジニルからなる群から選択される複素環であって、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環はメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−モルホリニル又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルで場合によっては置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｔが４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸、
メチル６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−メチルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−ピロリジン−１−イルカルボニル−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−イソプロピルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６，Ｎ６−ジエチルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（（５−メチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−ピリジンカルボキサミド、
６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−チエニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（３−ピリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１，３−チアゾル−５−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１，３−チアゾル−５−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジヒドロキシ−６−［（２−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
６−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（２−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
エチル４−［（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（２−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−ピリミジン−５−イルイソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（イソキサゾル−３−イルメチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、及び
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（ピラジン−２−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
式ＩＩの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化４】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項８】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
である、請求項７に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化５】
（式中、
Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
である、請求項９に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化６】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−４アルキル、
（３） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（８） −ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項１２】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
である、請求項１１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象において、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１５】
ＨＩＶによる感染の予防若しくは治療又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症の遅延を必要とする対象において、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療する方法又はＡＩＤＳを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させる方法。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬からなり、（ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延にその組み合わせが有効なものとなる量で各々使用される、薬剤組み合わせ。
【請求項１７】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬品の調製に使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
ＨＩＶによる感染の治療又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症の遅延を必要とする対象においてＨＩＶによる感染を治療し又はＡＩＤＳを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるための医薬品の調製に使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
（式中、
Ｑは、
【化２】
であり、
Ｔは、
【化３】
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２及びＨｅｔＡからなる群から各々独立に選択され、
Ｙ１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ１−４フルオロアルキルであり、
Ｒ１は、
（１） −Ｈ
（２） Ｃ１−６アルキル、
（３） −Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（５） −Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１０） −ＨｅｔＢ、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、
（１２） −Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢ
であり、
各ＨｅｔＡは、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残部に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキル−アリールであり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−６アルキルである。）
【請求項２】
Ｒ１が、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−３アルキル、
（３） −Ｃ１−３フルオロアルキル、
（４） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ２、
（５） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（６） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（７） −Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（８） −Ｃ１−３アルキル−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１１） −ＣＯ２Ｈ、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１７） −ＨｅｔＢ、
（１８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（２０） −ＣＨ２−ＨｅｔＣ、
（２１） −ＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＣ、又は
（２２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） ０から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル若しくは−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） １から４個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残部に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−３アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｉｉ） フェニル又は−ＣＨ２−フェニルで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、１から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子及び０又は１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員環飽和複素環であって、任意の環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環は、
（ｉ） −Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（−Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルで場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） フェニル、−ＣＨ２−フェニル、ＨｅｔＤ又は−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）０から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）１から３個のＮ原子、０若しくは１個のＯ原子及び０若しくは１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環飽和複素環である、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（４） −ＣＯ２Ｈ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１３） −ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１６） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリドイミダゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残部に結合し、該芳香族複素環はメチル又はフェニルで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びベンゼン環と縮合されたピペリジニルからなる群から選択される複素環であって、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残部に結合し、該複素環はメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−モルホリニル又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルで場合によっては置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｔが４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−Ｎ２，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
６−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸、
メチル６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−メチルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−ピロリジン−１−イルカルボニル−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６−イソプロピルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ６，Ｎ６−ジエチルピリジン−２，６−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−６−（（５−メチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−ピリジンカルボキサミド、
６−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−チエニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（３−ピリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１，３−チアゾル−５−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１，３−チアゾル−５−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジヒドロキシ−６−［（２−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（２−ピリジン−３−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
６−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（２−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
エチル４−［（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−［（２−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−６−ピリミジン−５−イルイソニコチンアミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（イソキサゾル−３−イルメチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチル］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、及び
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（ピラジン−２−イルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
式ＩＩの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化４】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
各Ｒａは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各Ｒｂは独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項８】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
である、請求項７に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化５】
（式中、
Ｒ１は、
（１） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２） −Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、
（３） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（７） −ＨｅｔＢ、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり、
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
である、請求項９に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化６】
（式中、Ｒ１は、
（１） −Ｈ、
（２） −Ｃ１−４アルキル、
（３） −Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−アリール、
（８） −ＨｅｔＢ、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、又は
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
であり
ＨｅｔＢは、
（Ａ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員環芳香族複素環であって、該芳香族複素環は該環中の炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該芳香族複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール若しくは−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、又は
（Ｂ） Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９又は１０員環芳香族複素二環式縮合環構造であって、該縮合環構造は５員環又は別の６員環と縮合した６員環からなり、そのどちらか一方の環は炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該炭素原子を介して該化合物の残余の部分に結合した該縮合環構造の環は該ヘテロ原子の少なくとも１個を含み、該縮合環構造は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール又は−Ｃ１−４アルキル−アリールで場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、少なくとも１個の炭素原子と１から４個のＮ原子、０から２個のＯ原子及び０から２個のＳ原子から独立に選択される合計１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であって、いずれかの環Ｓ原子はＳＯ又はＳＯ２に場合によっては酸化されていてもよく、該複素環はベンゼン環と場合によっては縮合されていてもよく、該複素環は該環中のＮ原子を介して該化合物の残余の部分に結合し、該複素環は、
（ｉ） その各々が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｉｉ） アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ＨｅｔＤ又は−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＤで場合によっては置換されていてもよく、ＨｅｔＤは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環芳香族複素環又は（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員環飽和複素環であり、
アリールはフェニル又はナフチルであり、
ＲａはＨ又はＣ１−４アルキルであり、
ＲｂはＨ又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項１２】
Ｒ１が、
（１） −ＣＦ３、
（２） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
（３） −ＣＯ２Ｈ、
（４） −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
（５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（６） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（７） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（８） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（９） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１１） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、
（１２） −ＨｅｔＢ、
（１３） −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、
（１４） −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＨｅｔＢ、又は
（１５） −Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＣ
である、請求項１１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象において、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１５】
ＨＩＶによる感染の予防若しくは治療又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症の遅延を必要とする対象において、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、ＨＩＶによる感染を予防若しくは治療する方法又はＡＩＤＳを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させる方法。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬からなり、（ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延にその組み合わせが有効なものとなる量で各々使用される、薬剤組み合わせ。
【請求項１７】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬品の調製に使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
ＨＩＶによる感染の治療又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症の遅延を必要とする対象においてＨＩＶによる感染を治療し又はＡＩＤＳを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるための医薬品の調製に使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【公表番号】特表２００７−５１９７３５（Ｐ２００７−５１９７３５Ａ）
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１４４１（Ｐ２００６−５５１４４１）
【出願日】平成１７年１月２６日（２００５．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２４７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４５１３
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２６日（２００５．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２４７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４５１３
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
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