説明

HIVインテグラーゼ阻害剤

式I:
【化1】


[式中の、X、X、Y、R1A、R1B、R、及びRは、本明細書において定義されている]の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害剤であり、かつHIV複製の阻害剤である。化合物は、HIVによる感染症の治療又は予防に有用であり、かつAIDSの予防、治療、又は発症若しくは進行の遅延に有用である。化合物は、HIV感染症及びAIDSに対し、化合物それ自体として(又はその水和物若しくは溶媒和物として)又は薬学的に許容される塩の形態で使用される。化合物及びその塩は、医薬組成物中の成分として、場合により、他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、又はワクチンと組合せて使用し得る。式Iの化合物及びその中間体を作成するための方法も記載される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中、
及びXは、各々独立して、H、ハロゲン、又はC1−3アルキルであり、ただし、X及びXの少なくとも1つは、H以外であり;
Yは、CH又はOであり;
1Aは、H又はC1−3アルキルであり;
1Bは、H、C1−3アルキル、又はO−C1−4アルキルであり;
は、H又はC1−3アルキルであり;かつ
は、C1−3アルキルであり;
ただし:
(C)YがOであるとき、R1A及びR1Bは、双方がHであり、かつRは、C1−3アルキルであり;かつ
(D)YがCHであるとき、
(i)Rは、Hであり、R1Aは、C1−3アルキルであり、かつR1Bは、C1−3アルキル又はO−C1−4アルキルであり;
(ii)Rは、C1−3アルキルであり、R1Aは、Hであり、かつR1Bは、Hであり;又は
(iii)Rは、Hであり、R1Aは、Hであり、かつR1Bは、O−C1−4アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
が、F又はCHであり;
が、H、F、又はCHであり、ただし:
(A)XがFであるとき、Xは、H又はCHであり、かつ
(B)XがCHであるとき、Xは、Fであり;
Yが、CH又はOであり;
1Aが、H又はCHであり;
1Bは、H、CH、又はOCHであり;
が、H、CH、又はCHCHであり;かつ
が、CH又はCHCHであり;
ただし:
(C)Yが、Oであるとき、R1A及びR1Bは、双方がHであり、Rは、CH又はCHCHであり、かつRは、CHであり;かつ
(D)YがCHであるとき、
(i)Rは、Hであり、Rは、CHであり、R1Aは、CHであり、かつR1Bは、CH又はOCHであり;
(ii)Rは、CHであり、Rは、CHであり、R1Aは、Hであり、かつR1Bは、Hであり;或いは
(iii)Rは、Hであり、Rは、CHCHであり、R1Aは、Hであり、かつR1Bは、OCHである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
式II:
【化2】

[ただし:
(C)Yが、Oであるとき、R1A及びR1Bは、双方がHであり、Rは、CH又はCHCHであり;かつ
(D)YがCHであるとき、
(i)Rは、Hであり、R1Aは、CHであり、かつR1Bは、CH又はOCHであり;或いは
(ii)Rは、CHであり、かつR1Aは、Hであり、かつR1Bは、Hである]
の化合物である、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
式III:
【化3】

[式中、Rは、Hである]
の化合物である、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
立体的に純粋な化合物である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
化合物1A、化合物1B、化合物2A、化合物2B、化合物2C、化合物2D、化合物3A、化合物3B、化合物4A、化合物4B、化合物4C、化合物4D、化合物5A、化合物5B、化合物5C、化合物5D、化合物6A、又は化合物6Bである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
化合物1A、化合物2A、化合物2D、化合物4A、化合物4B、化合物4C、化合物5A、化合物5B、又は化合物6Aである、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
化合物1Aである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
化合物2Aである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
化合物2Aの結晶型である請求項9に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物2Aが、約8.5、9.3、13.3、17.0、18.8、及び20.8度の2θ値を含んでなる、銅Kα放射線を用いて得られたX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
【請求項11】
化合物2Dである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
化合物4Aである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
化合物4Aの結晶型である請求項12に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物4Aが、約6.1、10.4、12.9、13.7、19.4、及び22.9度の2θ値を含んでなる、銅Kα放射線を用いて得られたX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
【請求項14】
化合物4Bである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
化合物4Cである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
化合物5Aである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
化合物5Aの結晶型である請求項16に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物5Aが、約8.4、8.6、18.0、20.5、20.8、25.2、26.1、及び27.2度の2θ値を含んでなる、銅Kα放射線を用いて得られたX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
【請求項18】
化合物5Aの結晶型である請求項16に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物5Aが、約8.4、8.6、18.0、20.4、20.8、25.9、26.2、及び27.1度の2θ値を含んでなる、銅Kα放射線を用いて得られたX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
【請求項19】
化合物5Bである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
化合物6Aである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
化合物6Aの結晶型である請求項20に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物6Aが、約10.6、14.2、17.4、18.8、及び20.4度の2θ値を含んでなる、銅Kα放射線を用いて得られたX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
【請求項22】
立体的に純粋である、請求項7ないし21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
有効量の、請求項1ないし22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項24】
それを必要とする患者における、HIVによる感染症の治療又は予防のため、或いはAIDSの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延のための方法であって、有効量の、請求項1ないし22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項25】
それを必要とする患者における、HIVインテグラーゼの阻害のため、HIVによる感染症の予防若しくは治療のため、或いはAIDSの予防、治療、又は発症若しくは進行の遅延のための、医薬の調製における使用のための、請求項1ないし22のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項26】
式IV:
【化4】

のアルキルアミノ置換テトラヒドロピリミドオキサゼピンカルボキサミドを調製するための方法であって:
(C)式P−III:
【化5】

の化合物を、RNHと接触させて、化合物P−IVを得ることを含んでなり;
ここで:
」は、R又はS立体配置にある、オキサゼピン環の立体中心を示し;
」は、R又はS立体配置にある、オキサゼピン環の立体中心を示し;
Wは、ハロゲン又はO−SOであり;
は、
(1)C1−6アルキル、
(2)C1−6ハロアルキル、
(3)AryCで置換されたC1−6アルキル、又は
(4)AryCであり;
AryCは、フェニル及びナフチルからなる群より選択されるアリールであり、ここで該アリールは、その各々が、独立して、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、CF、OCF、CN、又はニトロである、1ないし4個の置換基で置換されていてもよく;
’は、C1−3アルキルであり;
は、C1−3アルキルであり;
AryAは、フェニルであり、ここで該フェニルは、その各々が、独立して:
(1)C1−4アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−4フルオロアルキル、
(4)O−C1−4アルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)O−C3−6シクロアルキル、
(7)ハロ、
(8)CN、
(9)N(H)−イソプロピル、
(10)N(H)−t−ブチル、
(11)N(−C1−4アルキル)
(12)CH(O)、
(13)C(O)−C1−4アルキル、
(14)C(O)O−C1−4アルキル、
(15)C(O)NH
(16)C(O)N(H)−C1−4アルキル、
(17)C(O)N(−C1−4アルキル)
(18)置換されたC1−4アルキルであって:
(a)O−C1−4アルキル、
(b)O−C1−4フルオロアルキル、
(c)O−C3−6シクロアルキル、
(d)CN、
(e)NO
(f)N(H)−イソプロピル、
(g)N(H)−t−ブチル、
(h)N(−C1−4アルキル)
(i)CH(O)、
(j)C(O)−C1−4アルキル、
(k)C(O)O−C1−4アルキル、
(l)C(O)NH
(m)C(O)N(H)−C1−6アルキル、若しくは
(n)C(O)N(−C1−6アルキル)2、
置換された該C1−4アルキル、又は
(19)フェニル、
である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ただし、任意の置換基の2個以上がフェニルであることはなく;かつ
AryBは、フェニルであり、ここで該フェニルは、その各々が、独立して、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、CF、OCF、CN、又はニトロである、1ないし4個の置換基で置換されていてもよい、該方法。
【請求項27】
化合物P−IIIが、式P−IIIa:
【化6】

の化合物である、請求項26に記載の方法であって、
ここで、
(B1)式P−IIa:
【化7】

の化合物を、塩基の存在下、RSO−Qで処理して、化合物P−IIIaを得ることを含んでなり;ここで、Qは、ハロゲン又はOS(O)であり;かつ、場合により、さらに:
(A1)式P−Ia:
【化8】

の化合物を、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム若しくはルテニウム錯体の触媒量の存在下で水素化して、化合物P−IIaを得ることをさらに含んでなり;ここで、(i)双方のR”は、CHであるか、又は(ii)一方のR”は、Hであり、かつ他方のR”は、H、CH、又はCHCHである、該方法。
【請求項28】
化合物P−IIIが、式P−IIIb:
【化9】

[式中、W’は、ハロゲンである]
の化合物である、請求項26に記載の方法であって、
ここで、
(B2)式P−IIb:
【化10】

のカルボキシラートを、式AryA−NHのアミンと接触させて、化合物P−IIIbを得ることをさらに含んでなり;ここで、Rは、C1−4アルキルであり;かつ、場合により、
(A2)式P−Ib1及び式P−Ib2:
【化11】

の化合物のハロゲン化物−ジハロゲン化物の混合物を、塩基の存在下、還元剤で処理して、化合物P−IIbを得ることをさらに含んでなる、該方法。
【請求項29】
式P−4:
【化12】

の化合物を調製するための、請求項26に記載の方法であって、
(C)式P−3a:
【化13】

の化合物を、RNHと接触させて、化合物P−4を得ることを含んでなり;ここで、
は、C1−3アルキルであり;
’は、CH又はCHCHであり;
は、C1−3アルキルであり;
Lは、H、CH、又はNOであり;かつ
及びTは、各々、独立して、H、Cl、Br、F、及びCHからなる群より選択され、ただし、T及びTの2個以上がHであることはなく;
かつ、場合により、
(B1)式P−2a:
【化14】

の化合物を、塩基の存在下、RSO−Gで処理して、化合物P−IIIaを得ることを含んでなり;ここで、Gは、ハロゲン又はOS(O)であり;かつ、場合により、
(A1)式P−1a:
【化15】

の化合物を、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム若しくはルテニウム錯体の触媒量の存在下で水素化して、化合物P−2aを得ることをさらに含んでなり;ここで、R”は、H又はCHである、該方法。
【請求項30】
式P−4:
【化16】

の化合物を調製するための、請求項26に記載の方法であって、
(C)式P−3b:
【化17】

の化合物を、RNHと接触させて、化合物P−4を得ることを含んでなり;ここで、
’は、CH又はCHCHであり;
は、C1−3アルキルであり;
Lは、H、CH、又はNOであり;かつ
及びTは、各々、独立して、H、Cl、Br、F、及びCHからなる群より選択され、ただし、T及びTの2個以上がHであることはなく;
かつ、場合により、
(B2)式P−2b:
【化18】

のカルボキシラートを、アルキルアルミニウムの存在下で、式:
【化19】

のアリールアミンと接触させて、化合物P−3bを得ることをさらに含んでなり;かつ、場合により:
(A2)式P−1b1及び式P−1b2:
【化20】

の化合物の、ハロゲン化物−二臭化物混合物を、塩基の存在下、亜リン酸ジアルキルで処理して、化合物P−2bを得ることをさらに含んでなる、該方法。
【請求項31】
化合物P−4を、有機酸と、化合物P−4の有機酸塩を形成するのに充分な量及び条件で接触させることをさらに含んでなる、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
化合物P−4の有機酸塩が、式PN−4A:
【化21】

の結晶性ショウノウ酸塩である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
化合物P−4を、有機酸と、化合物P−4の有機酸塩を形成するのに充分な量及び条件で接触させることをさらに含んでなる、請求項30に記載の方法。
【請求項34】
化合物P−4の有機酸塩が、式PN−5A:
【化22】

の結晶性p−トルエンスルホン酸塩である、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
式Q−II:
【化23】

のピリミドオキサゼピン化合物を調製するための方法であり、
式Q−1:
【化24】

の化合物を、(i)t−ブチル−Xphosと組合せた触媒量のAuCl又はAuCl、及び(ii)Ag塩、と接触させることを含んでなり;ここで:
は、H又はC1−4アルキルであり;
5Aは、OH又はOC(O)Rであり;
5Bは、C(O)OR又はC(O)N(R)Rであり;
は、C1−4アルキルであり;
及びRは、各々、独立して、H又はC1−4アルキルであり;
は、H、O−PG1、又はN(CH)−PG2であり;
G1は、ヒドロキシ保護基であり;かつ
G2は、アミン保護基である、該方法。
【請求項36】
式R−II:
【化25】

のピリミドオキサゼピン化合物を調製するための方法であって、
式R−I:
【化26】

の化合物を、(i)C1−4アルキルホスフィン又はフェニルホスフィン配位子と組合せた、触媒量のPd触媒と接触させることを含んでなり;ここで:
は、C1−4アルキルであり;
は、ハロゲン又はOC(O)−C1−6アルキルであり;かつ
G3は、ヒドロキシ保護基である、該方法。
【請求項37】
前記配位子が、モノホス(Monophos)配位子、又はトロスト(Trost)配位子であり;かつPG3が、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
式S−III:
【化27】

のヘキサヒドロピリミドアゼピン化合物を調製するための方法であり、
(S−B)式S−II:
【化28】

の化合物を、触媒量の、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム錯体の存在下で、水素化することを含んでなり;かつ、場合により、
(S−Aa)式S−Ia:
【化29】

の化合物を、まず、酸化剤と、そして次に第三級アミン塩基と接触させて、化合物S−IIを得ること;又は
(S−Ab)式S−Ib:
【化30】

の化合物を、酸の存在下で、式R−NHのアミンと接触させること、
のいずれか、をさらに含んでなり;
ここで、
は、CH又はCHCHであり;
は、CH又はCHCHであり;
G4は、ヒドロキシ保護基であり;かつ
及びTは、各々、独立して、H、Cl、Br、F、及びCHからなる群より選択され、ただし、T及びTの2個以上がHであることはない、該方法。
【請求項39】
化合物PN−4Aの結晶性ショウノウ酸塩、及び化合物PN−5Aの結晶性PTSA塩からなる群より選択される化合物。
【請求項40】
(1)化合物Q−II:
【化31】

[式中、
は、H又はC1−4アルキルであり;
5Aは、OH又はOC(O)Rであり;
5Bは、C(O)OR又はC(O)N(R)Rであり;
は、C1−4アルキルであり;
及びRは、各々、独立して、H又はC1−4アルキルであり;
は、H、O−PG1、又はNH−PG2であり;
G1は、ヒドロキシ保護基であり;かつ
G2は、アミン保護基である];
(2)化合物R−II:
【化32】

[式中、
は、C1−4アルキルであり;PG3は、ヒドロキシ保護基である];及び
(3)化合物S−II:
【化33】

[式中、
は、CH又はCHCHであり;
は、CH又はCHCHであり;
G4は、ヒドロキシ保護基であり;かつ
及びTは、各々、独立して、H、Cl、Br、F、及びCHからなる群より選択され、ただし、T及びTの2個以上がHであることはない]、
からなる群より選択される化合物。
【請求項41】
(1)化合物Q−II(ここで、Rは、Hであり;R5Aは、OHであり;R5Bは、C(O)ORであり;かつPG1は、トリメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルジメチルシリル、又はトリイソプロピルシリルである);
(2)化合物R−II(ここで、PG3は、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである);及び
(3)化合物S−II(ここで、PG4は、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである)、
からなる群より選択される、請求項40に記載の化合物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2012−504648(P2012−504648A)
【公表日】平成24年2月23日(2012.2.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−530255(P2011−530255)
【出願日】平成21年10月2日(2009.10.2)
【国際出願番号】PCT/US2009/059308
【国際公開番号】WO2010/042392
【国際公開日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】