説明

HIVインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

【課題】抗ウイルス作用、特にHIVインテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV薬の提供。
【解決手段】下記式の化合物(I)、及びそれを含有する抗HIV薬。


(式中、Z1は、NR;Rは、水素または低級アルキル;Xは、単結合、O、S、SO、SOおよびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;Rは、置換されていてもよいアリール;Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル等;RおよびZは一緒になって環を形成し、多環性化合物(例えば、3環性または4環性化合物を含む)を形成する。)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】


(式中、
Z1は、NR
は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO、NRa(Raは水素または低級アルキル)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい))、OまたはCH2
Zは、O、S、SO、SO、NR(Rは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO、NR(RはRとは独立してRと同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい))、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン;
は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SOおよびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
は、置換されていてもよいアリール;
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ;
はZ部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物(I)は以下の式(I−1)または(I−11)で示される:
【化2】


(式中、
A環は置換されていてもよい複素環;R14およびRは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO、NR(RはRとは独立してRと同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;破線は結合の存在または非存在を示す;
但し、破線が結合の存在を示す場合、Rは存在しない;
は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SOおよびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
は、置換されていてもよいアリール;
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
【化3】


(式中、
D環は置換されていてもよい複素環;
は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SOおよびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
は、置換されていてもよいアリール;
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ))、
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項2】
式:
【化4】


(式中、
A環は置換されていてもよい複素環;
R14およびRは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO、NR(RはRとは独立してRと同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;破線は結合の存在または非存在を示す;
但し、破線が結合の存在を示す場合、Rは存在しない;
は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SOおよびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
は、置換されていてもよいアリール;
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
で示される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項3】
式:
【化5】


(式中、
A環は、置換されていてもよく、かつ縮合していてもよい、1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環;
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す;
R14およびRは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO、NR(RはRとは独立してRと同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)、その製薬上許容される塩、または
は、水素または低級アルキル;
Rは、独立してハロゲンおよび置換基群S1から選択される;
置換基群S1(:置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO、NR(Rは水素または低級アルキル)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル)
mは、0〜3の整数)で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項4】
式:
【化7】


(式中、
D環は置換されていてもよい複素環;
は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SOおよびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
は、置換されていてもよいアリール;
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項5】
請求項1〜請求項4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項6】
抗HIV剤である、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項7】
抗ウイルス的に有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおけるHIV感染の治療方法。
【請求項8】
医薬治療における使用のための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
HIV感染の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項10】
逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤から選択される少なくとも1つの更なる治療薬を含有することを特徴とする、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項11】
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物および別の治療薬を含有する組成物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおけるHIV感染の治療方法。
【請求項12】
該別の治療薬が逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤から選択される、請求項11記載の方法。


【公開番号】特開2009−79058(P2009−79058A)
【公開日】平成21年4月16日(2009.4.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−261344(P2008−261344)
【出願日】平成20年10月8日(2008.10.8)
【分割の表示】特願2008−509227(P2008−509227)の分割
【原出願日】平成18年4月28日(2006.4.28)
【出願人】(597173680)スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【出願人】(000001926)塩野義製薬株式会社 (229)
【Fターム(参考)】