ＨＩＶ感染症を治療するためのピラゾールアミド
本発明は、式（Ｉ）で示されるピラゾール誘導体又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体［式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｎ、Ｗ、Ｘ及びＹは明細書で定義した通りである］、及びそれらの調製方法、それらの調製に用いる中間体、それらを含有する組成物並びに該誘導体の使用に関する。本発明の化合物は酵素の逆転写酵素に結合し、逆転写酵素のモジュレーター、特に阻害剤である。このようなものとして、本発明の化合物は、逆転写酵素の阻害が関与するものを包含する、多様な障害の治療に有用である。該当する障害には、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及び遺伝関連レトロウイルスによって誘発されるものが包含される。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製方法、及び該方法に用いる中間体に関する。
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染ライフサイクルに関与する。この酵素の機能を妨害する化合物は、ＨＩＶ及び、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような遺伝関連レトロウイルスによって惹起される状態の治療に有用性を示している。該ウイルスは突然変異を起こして、既知モジュレーターの効果に耐性になりうるので、ＨＩＶ逆転写酵素の新たな、より良好なモジュレーター、特に阻害剤を提供する必要性が常に存在する。
【０００２】
抗ウイルス活性は、米国特許第３，３０３，２００号におけるＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体類にあるとされている。多くのピラゾール類が逆転写酵素阻害剤として開示されており、これらには、Ｎ−フェニルピラゾール類（J.Med．Chem.,2000,43,1034
）；Ｃ及びＳ結合アリールピラゾール類（ＷＯ０２／０４４２４）；及びＯ及びＳ結合アリールピラゾール類（該Ｏ及びＳアリール・リンクは窒素原子に隣接する）（ＷＯ０２／３０９０７）が包含される。
【０００３】
本発明によると、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
【０００５】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する、
上記式中、
Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の部分的飽和環若しくは芳香環を定義し、この場合、ＸはＣＨ又はＮであり、ＹはＣＨであるか又は、ＸがＣＨであるときは、Ｎであることもできる；前記環は場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１又はＣＦ３によって置換される；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキレンである；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、これらのそれぞれは、場合によっては、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６によって置換される；
各Ｒ５は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、又は２つのＲ５基が同じ窒素原子に付着している場合には、これらの２つの基は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表す、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルは、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
各Ｒ６は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかである；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１若しくは２個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
Ｒ９は、（ｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子と、１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する４員〜７員飽和若しくは部分的不飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換されるフェニルである；並びに
ｘとｎは独立的に０、１又は２である。
【０００６】
上記定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。他に指定しない限り、必要な炭素数を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルコキシ基は、非分枝鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。アルケニルの例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル又は２−メチルプロペン−３−イルを包含する。アルキニルの例は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルを包含する。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、及び１，３−プロピレンを包含する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。Ｒ１とＲ２とは一緒になって、それらが結合するピラゾール環の窒素原子及び炭素原子と共に、５員又は６員環を形成する。複素環基Ｒ８又はＲ９が酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子に結合する場合には、複素環基Ｒ８又はＲ９は環炭素原子を介して連結しなければならない。さらに、複素環基Ｒ９が酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子に結合する場合には、該複素環基Ｒ９は、環ヘテロ原子に隣接していない環炭素原子を介して連結しなければならない。
【０００７】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモエート(pamoate)、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カムシラート(camsylate)、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩、エシラート(esylate)、メシラート(mesylate)、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプテート(gluceptate)、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシラート(2-napsylate)、トシラート(tosylate)、ハイベンゼート(hibenzate)、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシラート及びパモエート塩である。
【０００８】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例はナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオールアミン塩、オールアミン(olamine)塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リシン塩、メグルミン塩及びジエチルアミン塩である。
【０００９】
適当な塩の考察に関しては、Berge et al,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977及びBighley et al,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,New York,1996,Vol.13,pp453-497を参照のこと。
【００１０】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
式（Ｉ）化合物を修飾して、該化合物の官能基のいずれかにおけるその製薬的に受容される誘導体を提供することができる。このような誘導体の例は、Drugs of Today,Volume19,Number9,1983,pp499-538; Topics in Chemistry,Chapter31,pp306-316;及び“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter1（これらの資料における開示は、本明細書に援用される）に記載されており、エステル、カーボネート・エステル、ヘミ−エステル、ホスフェート・エステル、ニトロエステル、スルフェート・エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを包含する。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）化合物及びその製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体の全ての異性体を包含し、全ての幾何異性体、互変異性体及び光学異性体形並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。
【００１２】
ジアステレオマーの分離は、慣用的な手法、例えば、化合物の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー若しくは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって達成することができる。化合物の個々のエナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から又は例えば、適当なキラルサポート(chiral support)を用いた対応ラセメートのＨＰＬＣによるような、分割によって、又は対応ラセメートと適当な光学活性酸若しくは塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって、必要に応じて、調製することもできる。
【００１３】
式（Ｉ）化合物と、その製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体は、２つ以上の形態で結晶化する能力、多形として知られる特徴を有する可能性があり、全てのこのような多形相(polymorphic form)（“多形(polymorphs”)は、本発明の範囲内に包含される。多形は一般に、温度又は圧力又は両方の変化に対する反応として起こることができ、結晶化工程の変化に起因することもありうる。多形は種々な物理的特徴によって識別することができ、典型的には、化合物のＸ線回折像、溶解挙動及び融点を用いて、多形を識別する。
【００１４】
式（Ｉ）化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体、その異性体並びにその多形を、本明細書の以下では、本発明の化合物と呼ぶことにする。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）化合物並びにその製薬的に受容される塩及び溶媒和物である。
【００１５】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する、５員又は６員の部分的飽和又は芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７又はＣＦ３によって置換される。
【００１６】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する、５員又は６員の部分的飽和又は芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、場合によっては、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣＦ３によって置換される。
【００１７】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する、５員又は６員の部分的飽和又は芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、場合によっては、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はＣＦ３によって置換される。
【００１８】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する６員芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はイミダゾリル環であり、前記環は、場合によっては、−ＣＮ、メトキシ、−ＮＨ２、メチル又はＣＦ３によって置換される。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１はメチレン又はエチレンである。好ましくは、Ｒ１はメチレンである。
好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジル又はＲ９であり、前記フェニル、ベンジル又はＣ１−Ｃ６アルキルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１２、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０又は−ＣＮによって置換される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はベンジルである。好ましくは、Ｒ２はＨである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される。好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ３はメチル又はエチルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ４は、場合によっては、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、ハロ又は−ＣＮによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、クロロ又は−ＣＮによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニル、３，５−ジクロロフェニル又は３−クロロ−５−シアノフェニルである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される。好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される。好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５又はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される。好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、−ＯＨ、−ＮＨ２又はメチルによって置換される。
【００２３】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル又はジアゼピニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される。好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される。好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＲ５又は−ＮＲ５ＣＯＲ５によって置換される。好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＯＣＨ３によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ３によって置換される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ１０は、テトラヒドロフラニル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２によって置換されるＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又は−ＯＲ５によって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ１１は、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＯＣＨ３によって置換されるフェニルである。
【００２６】
好ましくは、ｎは０又は１である。好ましくは、ｎは１である。
本発明による化合物の好ましい基は、上記の個々の置換基の好ましい定義の全ての組み合わせを包含する。
【００２７】
本発明の好ましい化合物を下記に挙げる：
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン；実施例１７の化合物；及びそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体。
【００２８】
本発明の化合物は、例えば、効力、作用の持続期間、薬物動態、活性スペクトル、副作用プロフィル、溶解性、化学的安定性等のような、多くの有用な性質又はそれらの組み合わせに関して、先行技術の利点を凌駕する利点を有することができる。
【００２９】
本発明の化合物は、類似構造の化合物の調製のために当該技術分野で知られた、任意の方法によって調製することができる。本発明の化合物は、以下の方法において述べる手段によって、又は実施例において述べる特定の方法によって、又はどちらかに類似の方法によって調製することができる。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するためのこれらの方法の任意の１つ以上を、これらに用いる任意の新規な中間体と共に包含する。
【００３０】
下記方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、他に指定しない限り、式（Ｉ）化合物に関して上記で定義した通りである；ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルであり；ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドであり；ＫＨＭＤＳはカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬＨＭＤＳはリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドであり；Ｈｕｅｎｉｇ塩基はＮ−エチルジイソプロピルアミドであり；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドであり；ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＤＣＭはジクロロメタンである。
【００３１】
式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる。
スキーム１によると、式（Ｉ）化合物は、式（ＩＩＩ）で示される酸又はその活性化誘導体と、式（ＩＩ）で示されるアミンとの、慣用的な酸／アミン・カップリング条件下での反応によって調製することができる。
【００３２】
便利には、該カップリングは、ＨＯＢＴ若しくはＨＯＡＴ；ＰＹＢＯＰ（登録商標）；ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）；ＨＢＴＵ；又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬のいずれかと一緒にした、例えばＷＳＣＤＩ又はＤＣＣのいずれかのような活性化剤；場合によっては、例えば第３級アミン（例えば、ＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはＨｕｅｎｉｇ塩基）のような塩基；例えばエーテル（例えば、ＴＨＦ）、ハロアルカン（例えば、ＤＣＭ）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ若しくはＤＭＡ）のような溶媒の存在下；及び周囲温度〜高温、例えば周囲温度において行なわれる。
【００３３】
或いは、該カップリングは、例えば酸ハロゲン化物（例えば、（ＣＯＣｌ）２）のような活性化剤；場合によっては、例えば第３級アミン（例えば、ＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはＨｕｅｎｉｇ塩基）のような塩基；場合によっては、例えば４−ジメチルピリジンのような触媒；例えばエーテル（例えば、ＴＨＦ）若しくはハロアルカン（例えば、ＤＣＭ）のような溶媒の存在下；及び周囲温度〜高温、例えば周囲温度において行なわれる。
【００３４】
式（ＩＩＩ）で示される酸は、慣用的な条件下での、式（ＩＶ）で示される対応ニトリルの加水分解によって調製することができる。便利には、該加水分解は、例えば無機酸（例えば、ＨＣｌ）のような酸；例えばエーテル（例えば、ジオキサン）のような溶媒の存在下、周囲温度〜高温、例えば高温（例えば、還流下）において行なわれる。
【００３５】
スキーム１
【００３６】
【化２】
【００３７】
式（ＩＶ）ニトリルは、慣用的な条件下で、シアン化金属（例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅又はシアン化亜鉛）のようなシアン化物の供給源を用いる式（Ｖ）化合物のシアン化によって調製することができる。便利には、該シアン化は、例えばエーテル（例えば、ＴＨＦ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）又は水のような溶媒の存在下；及び周囲温度から、例えば還流下のような高温までの温度において行なわれる。
【００３８】
式（Ｖ）化合物は、慣用的条件下で、例えば分子状ハロゲン（例えば、臭素）又はＮ−ハロ−スクシンイミド（例えば、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド）のようなハロゲン供給源を用いて、式（ＶＩ）化合物のハロゲン化によって調製することができる。便利には、該ハロゲン化は、例えばハロアルカン（例えば、四塩化炭素又は１，１，１−トリクロロエタン）のような溶媒；場合によっては、例えば紫外光線又はＡＩＢＮのような、ラジカル開始触媒の存在下；及び周囲温度から、例えば還流下のような高温までの温度において行なわれる。
【００３９】
式（ＶＩ）化合物は、式（ＶＩＩＩ）化合物と、式（ＶＩＩ）で示されるヒドラジン又はその塩若しくは水和物との反応によって調製することができる。便利には、該反応は、例えばプロトン性溶媒（例えば、酢酸）のような溶媒を用いて；周囲温度〜高温、例えば周囲温度において；場合によっては、酸（例えば、酢酸）又は塩基（例えば、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン））の存在下で行なわれる。
【００４０】
式（ＶＩＩＩ）化合物は、式（Ｘ）化合物と式（ＩＸ）アルコールとの反応によって、調製することができる。便利には、該反応は、例えば極性溶媒（例えば、アセトン）のような溶媒；例えば無機塩基のような塩基、好ましくは金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）；場合によっては、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような求核触媒の存在下；及び周囲温度〜高温、例えば高温（例えば、還流下）において行なわれる。
【００４１】
式（Ｘ）で示されるクロロケトエステルは、商業的に入手可能か、文献で知られているか、又は慣用的な方法（例えば、塩化スルホニルを用いた、対応ケトエステルの塩素化）によって調製することができる。
【００４２】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）化合物は、式（ＸＩ）：
【００４３】
【化３】
【００４４】
で示される化合物から、慣用的条件下で調製することができる。便利には、該反応は、例えば無機酸塩化物（例えば、ＰＯＣｌ３）のような無機酸ハロゲン化物によって；場合によって、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような溶媒の存在下；及び低温〜周囲温度、例えば周囲温度において行なわれる。
【００４５】
式（ＸＩ）化合物は、上記経路を用いて、必要な変更を加えて、調製することができる。
多くの場合に、式（Ｉ）化合物を、例えば下記相互転換(interconversion)を包含する官能基変換によって、他の式（Ｉ）化合物に転化することが可能であることは、当業者によって理解されるであろう。
【００４６】
Ｒ２が場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）化合物から、アルキル化剤との反応によって調製することができる。適当なアルキル化剤は、ブロモアセトニトリル、エチル４−クロロアセトアセテート、メチルブロモアセテート、及びクロロエチルアミン塩酸塩を包含する。便利には、アルキル化は、例えばアルコール（例えば、エタノール）又は極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような、適当な溶媒；例えば、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）又は金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）のような塩基の存在下；及び周囲温度〜例えば還流下のような高温において行なわれる。
【００４７】
Ｒ２又はＲ３がヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物は、Ｒ２又はＲ３がエステル基を含有する、対応する式（Ｉ）化合物から、還元によって調製することができる。便利には、該還元は、例えば水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物作用剤によって、例えばエーテル（例えば、ジエチルエーテル）のような溶媒中；例えば−７８℃〜０℃のような低温において行なわれる。
【００４８】
Ｒ２又はＲ３が式Ｒ８及びＲ９の複素環によって置換される式（Ｉ）化合物は、当業者に周知の標準複素環形成反応（例えば、Advanced Organic Chemistry,3rd Edition,by Gerry March or Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R.Katritzky, C.W.Rees, E.F.V.Scriven,Volumes 1-11を参照のこと）によって調製することができる；及び
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である対応式（Ｉ）化合物の加水分解によって調製することができる。便利には、該反応は、例えばアルコール（例えば、水性エタノール）又はエーテル（例えば、水性１，４−ジオキサン）のような溶媒の存在下；及び例えば金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）のような塩基の存在下で行なわれる。当業者は、このような酸がアンモニア及び例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような、適当なカップリング剤との反応によって、第１級アミドに転化されうること、及びこのような第１級アミドが次に、例えば塩化ホスホリルのような、適当な脱水剤による脱水によってニトリルに転化しうることを理解するであろう。
【００４９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）化合物は、適当なハロゲン化剤を用いるハロゲン化によって、Ｒ３がハロ（例えば、ブロモ）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）化合物に転化することができる。便利には、該反応は、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下及び周囲温度において行なわれる。適当なハロゲン化剤は、ハロゲン（例えば、臭素）又はＮ−ハロスクシンイミド（例えば、Ｎ−ブロムスクシンイミド）を包含する。
【００５０】
−ＯＨ、−ＮＨ−又は−ＮＨ２基を含有する式（Ｉ）化合物は、それぞれ、−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基（この場合、Ｐ１基は適当な保護基である）を有する対応化合物の脱保護によって調製することができる。適当な保護基の例は、当業者に明らかであろう：例えば、“Protecting groups in Organic Synthesis(Second Edition)”by Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,1991,John Wiley and Sonsを参照のこと。−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基を有する、このような化合物は、上記経路を用いて、必要に応じて変更を加えて調製することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）で示される化合物は商業的に入手可能か、文献で知られているか、又は以下の調製の項に記載する方法のような、当業者に周知の方法によって容易に調製される。
【００５２】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定の投与経路及び標準の製薬的方法に関して選択される、適当な製薬的賦形剤、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として投与される。
【００５３】
例えば、本発明の化合物は、即時放出投与、遅延放出投与、調節放出投与、持続放出投与、パルス化放出投与又は制御放出投与のための、フレーバー剤又は着色剤を含有しうる錠剤、カプセル剤、多粒子、ゲル、フィルム、小卵(ovule)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形態で経口、頬側又は舌下に投与することができる。本発明の化合物は、迅速分散性若しくは迅速溶解性投与形として、又は高エネルギー分散体(a high energy dispersion)若しくは被覆粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適当な製剤は、必要に応じて、被覆形又は非被覆形のいずれでもよい。
【００５４】
このような固体薬剤組成物、例えば、錠剤は、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及び澱粉（好ましくは、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉）のような賦形剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム及びある一定の複合シリケートのような崩壊剤、及び例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような、顆粒結合剤(granulation binder)を含有することができる。
さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクのような滑剤を含むこともできる。
【００５５】
一般的実施例
錠剤の処方(formulation)は、典型的に、活性化合物０．０１〜５００ｍｇを含有することができ、このときに錠剤充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲でありうる。１０ｍｇ錠剤の処方の例を以下に例示する：
成分 ％ｗ／ｗ
本発明の化合物 １０．０００＊
ラクトース ６４．１２５
澱粉 ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
＊薬物活性に従って調節した量
錠剤は、標準方法によって、例えば、直接圧縮成形又は、湿式若しくは乾式造粒方法によって製造する。錠剤コアは、適当なオーバーコート(overcoat)によって被覆することができる。
【００５６】
同様な種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、本発明の化合物を種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤(colouring matter)又は染料、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤、及びこれらの混合物と組み合わせることができる。
【００５７】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、クモ膜下に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に若しくは皮下に投与することもできる、又は本発明の化合物は注入若しくは無針注射方法によって投与することができる。このような非経口投与のために、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするために充分な塩又はグルコースを含有することができる無菌水溶液の形態で最も良く用いられる。該水溶液は、必要な場合には、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。無菌条件下での、適当な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準製薬方法によって容易に達成される。
【００５８】
ヒト患者への経口及び非経口投与のために、本発明の化合物の１日投与量レベルは、通常、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（１回量又は分割量で）になる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物の錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて、１個ずつ又は一度に２個以上を投与するために活性化合物１〜５００ｍｇを含有することができる。いずれにせよ、任意の個々の患者に最も適切である実際の投与量を、医師が決定することになり、該投与量は特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は平均的ケースの典型的な投与量である。これより高い又は低い投与量範囲が有利である個々の場合も当然ありうる、このような投与量範囲も本発明の範囲内である。当業者は、ある一定の状態の治療に、本発明の化合物を必要に応じて又は望みに応じて、１回量として服用することができることを理解するであろう。
【００６０】
本発明の化合物は鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、便利には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素若しくは他の適当なガスを用いて又は用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー若しくはネブライザーから、乾燥粉末吸入器(dry powder inhaler)若しくはエアロゾル・スプレー・プレゼンテーション(aerosol spray presentation)の形態でデリバリーされる(delivered)。加圧エアロゾルの場合には、計量された量をデリバリーするようにバルブを備えることによって、投与量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、付加的に滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有することができる溶媒としての、エタノールと噴射剤との混合物を用いて、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き入れ器(insufflator)に用いるためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造）は、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような、適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するように処方することができる。
【００６１】
或いは、本発明の化合物は座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる、又は本発明の化合物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所塗布することができる。さらに、本発明の化合物を、例えば、皮膚パッチを用いて皮膚投与又は経皮投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、肺経路又は直腸経路によって投与することもできる。
【００６２】
本発明の化合物は、眼経路で投与することもできる。眼科使用のためには、本発明の化合物を等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粉懸濁液(micronised suspensions)として、又は好ましくは、任意に、例えば塩化ベンゾイルアルコニウムのような保存剤と組み合わせた、等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。或いは、本発明の化合物は、例えばペトロラタムのような軟膏中に処方することができる。
【００６３】
皮膚への局所塗布のために、本発明の化合物を、例えば、下記：鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１つ以上の混合物中に懸濁した又は溶解した活性化合物を含有する、適当な軟膏として処方することができる。或いは、本発明の化合物を、例えば、下記：鉱油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル・ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解させて、適当なローション又はクリームとして処方することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体又は非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定特性を修飾することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、大抵の投与形及び投与経路に有用である。薬物との直接錯体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えばキャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適当な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００６５】
本明細書における治療への全ての言及が、治癒的、緩和的及び予防的治療を包含することを理解すべきである。
経口投与が好ましい。
【００６６】
本発明の化合物と１種類以上の付加的な治療剤との同時投与、及び本発明の化合物を１種類以上の他の治療剤と共に含有する組成物を含む実施態様が、本発明の範囲内に包含される。このような複合療法は、いずれの単独療法にも耐性の菌株に迅速に発展する可能性があるＨＩＶ及び関連レトロウイルスによる感染の予防及び／又は治療に特に有用である。或いは、付加的な治療剤は、本発明の化合物によって治療される疾患に起因する又は付随する疾患及び状態を治療するために望ましい治療剤でありうる。例えば、治療される患者の免疫抑制状態(immuno-compromised state)の結果として生じる日和見感染、腫瘍(neoplasms)及び他の状態を付加的に治療することが望ましいと考えられる。
【００６７】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、下記の１つ以上とによる同時又は逐次治療を包含する：
（ａ）例えば、アバカヴィル、アデフォヴィル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン及びジドブジンのような、逆転写酵素阻害剤；
（ｂ）例えばカパヴィリン、デラヴィルジン、エファヴィレンズ及びネヴィラピンのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
（ｃ）例えばインジニヴィル、ネルフィナヴィル、リトナヴィル及びサキナヴィルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（ｄ）例えばＴＡＫ−７７９又はＵＫ−４２７，８５７のようなＣＣＲ５アンタゴニスト；
（ｅ）例えばＡＭＤ−３１００のようなＣＸＣＲ４アンタゴニスト；
（ｆ）例えばＬ−８７０，８１０又はＳ−１３６０のようなインテグラーゼ阻害剤；
（ｇ）例えばＴ−２０のようなウイルス融合(viral fusion)の阻害剤；
（ｈ）例えばトリジヴィル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナヴィル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０又はＴＭＣ−１２５のような治験薬；
（ｉ）例えばフルコナゾール、イトラコナゾール又はボリコナゾールのような抗真菌薬；又は
（ｊ）例えばアジスロマイシンのような抗菌剤。
【００６８】
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記アッセイを用いて測定することができる。
【００６９】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
大腸菌(Escherichia Coli)における発現によって得られる精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ，ＥＣ，２．７．７．４９）を用いて、Ｐｏｌｙ（ｒＡ）−ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）逆転写酵素［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）又は［３Ｈ］−ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ酵素アッセイ系（ＮＥＮ−ＳＭＰ１０３）のいずれかを用いて、製造者の勧告に従って、多数のサンプルを分析するために９６穴プレート・アッセイ系を確立する。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、適当な緩衝液で、５％最終ＤＭＳＯ濃度に希釈する。阻害活性をＤＭＳＯ対照を基準にした阻害％で表現する。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を、該化合物のＩＣ５０として表現する。
【００７０】
実施例８及び１７の化合物は、上記手段によって試験したときに、それぞれ１０及び６４ナノモルのＩＣ５０値を示した。
したがって、本発明は下記を提供する：
（ｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の調製方法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物；
（ｉｖ）薬剤として用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖ）逆転写酵素阻害剤又はモジュレーターとして用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖｉ）ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群(the resulting acquired immune deficiency syndrome)（ＡＩＤＳ）の治療に用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害又はモジュレーティング活性を有する薬剤を製造するための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｉｘ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物の有効量を投与することを含む、ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法；並びに
（ｘｉ）本明細書に開示する、ある一定の新規な中間体。
【００７１】
下記実施例は、式（Ｉ）化合物の調製を説明する。これに用いる、ある一定の中間体の合成は、実施例の後に続く調製の項に記載する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合に、提案した構造に一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称の慣用的な略号を用いて、テトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍで記載する：例えば、ｓ、一重線(singlet)；ｄ、二重線(doublet)；ｔ、三重線(triplet)；ｑ、四重線(quartet)；ｍ、多重線(multiplet)；ｂｒ、ブロード。下記略号も用いられている：ＨＲＭＳ、高分解能質量分析法；ｈｐｌｃ、高性能液体クロマトグラフィー；ｎＯｅ、核オーバーハウザー効果；ｍ．ｐ．、融点；ＣＤＣｌ３、デューテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、デューテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、デューテロメタノール。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合には、それは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上を化合物が移動する距離を溶媒先端が移動する距離で分割したものを意味する。
【００７２】
実施例１
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタノン
【００７３】
【化４】
【００７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．７５％トリエチルアミン（１ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（米国特許５，０３７，８３４、実施例Ｏ参照）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．７５％トリエチルアミン（０．８３ｍｌ）中の調製例５からの酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．７５％トリエチルアミン（１ｍｌ）中のＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９４．７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、５０℃において４時間加熱し、次に、室温において１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（６ｍｌ）とに分配した。有機層をＢｉｏｔａｇｅＴＭカートリッジ上でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から２０：８０までの勾配）を用いて精製して、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
【００７５】
【数１】
【００７６】
実施例２〜７
一般式：
【００７７】
【化５】
【００７８】
で示される、表１の化合物を実施例１の方法と同様な方法によって、調製例５からの酸及び適当なアミンを用いて調製した。
表１
【００７９】
【化６】
【００８０】
実施例２
【００８１】
【数２】
【００８２】
正確な質量４１８．０８２４、４２０．０７９７
実施例３
【００８３】
【数３】
【００８４】
実施例４
【００８５】
【数４】
【００８６】
実施例５
【００８７】
【数５】
【００８８】
実施例６
【００８９】
【数６】
【００９０】
実施例７
【００９１】
【数７】
【００９２】
実施例８
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
【００９３】
【化７】
【００９４】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製例５からの酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル中メタノール(methanol in ethyl acetate)（０：１００から１０：９０まで）を用いて精製して、標題化合物を黄色ガム（６２ｍｇ）として得た。
【００９５】
【数８】
【００９６】
実施例９
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エタノン
【００９７】
【化８】
【００９８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製例５からの酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５９μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）で洗浄した。このジクロロメタン溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（５：９５）を用いて精製して、標題化合物をベージュ色泡状物（９０ｍｇ）として得た。
【００９９】
【数９】
【０１００】
実施例１０
３−クロロ−５−｛３−メチル−５−［２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
【０１０１】
【化９】
【０１０２】
トリエチルアミン（７９μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２９．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）（ＷＯ９８／３０５６０実施例１７ｂ参照）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の溶液に、調製例１３からのカルボン酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌してから、ジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅＴＭカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（９７．５：２．５から９５：５まで）を用いて精製し、続いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から５：９５まで）を用いてさらに精製して、標題化合物をガラス状物（３３．２ｍｇ）として得た。
【０１０３】
【数１０】
【０１０４】
実施例１１〜１９
一般式：
【０１０５】
【化１０】
【０１０６】
で示される、表２の化合物を実施例８の方法と同様な方法によって、調製例１３からの酸及び適当なアミンを用いて調製した。
表２
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
実施例１１
【０１０９】
【数１１】
【０１１０】
実施例１２
【０１１１】
【数１２】
【０１１２】
実施例１３
【０１１３】
【数１３】
【０１１４】
実施例１４
【０１１５】
【数１４】
【０１１６】
実施例１５
【０１１７】
【数１５】
【０１１８】
実施例１６
【０１１９】
【数１６】
【０１２０】
実施例１７
【０１２１】
【数１７】
【０１２２】
実施例１８
【０１２３】
【数１８】
【０１２４】
実施例１９
【０１２５】
【数１９】
【０１２６】
実施例２０
５−｛５−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ｝−イソフタロニトリル
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の調製例２１からの酸（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、最終痕跡量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはトルエン共沸蒸留によって除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール（２：９８から５：９５までの勾配）を用いて精製した。単離した物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル中ペンタン(pentane in ethyl acetate)（２５：７５、次に２０：８０、次に０：１００）を用いてさらに精製して、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
【０１２９】
【数２０】
【０１３０】
調製例１
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（５．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェノール（６．０３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）の混合物を還流させながら１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（１．８５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（３０：７０）によって溶離してさらに精製して、標題化合物を黄色固体（３．０ｇ）として得た。
【０１３３】
【数２１】
【０１３４】
調製例２
１−アセチル−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
窒素雰囲気下、０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の塩化アセチル（１．２１ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）及び調製例１のピラゾール（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８４ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃において１時間撹拌してから、水（１００ｍｌ）を加えた。この水溶液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色固体を残した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中ジエチルエーテル(diethyl ether in pentane)（１０：９０）を用いて、標題化合物を白色固体（３．０ｇ）として得た。
【０１３７】
【数２２】
【０１３８】
調製例３
１−アセチル−３−（ブロモメチル）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３９】
【化１５】
【０１４０】
窒素雰囲気下、室温において、１，１，１−トリクロロエタン（４０ｍｌ）中の調製例２のピラゾール（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において１時間加熱してから、アゾビスイソブチロニトリル（２ｍｇ）を加え、この混合物をさらに３時間撹拌した。この反応を室温に冷却し、形成された固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた黄色油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。この酢酸エチル溶液を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固体を残した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（１０：９０）を用いて精製して、黄色固体を得て、これを氷冷ジエチルエーテル（２０ｍｌ）によって洗浄して、標題化合物を白色固体（２．３ｇ）として得た。
【０１４１】
【数２３】
【０１４２】
調製例４
［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アセトニトリル
【０１４３】
【化１６】
【０１４４】
室温において、水（１０ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（２８４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製例３のブロモメチルピラゾール（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を８０℃において１４時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル中ペンタン（５０：５０）を用いて精製して、標題化合物を黄色固体（５００ｍｇ）として得た。
【０１４５】
【数２４】
【０１４６】
調製例５
［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］酢酸
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
濃塩酸（２０ｍｌ）中の調製例４のニトリル（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１００℃において１４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）とに分配した。ジクロロメタン層を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体（４００ｍｇ）として得た。
【０１４９】
【数２５】
【０１５０】
調製例６
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】
窒素雰囲気下、室温において、メタノール（２８ｍｌ）中の１−フルオロ−３−クロロ−５−ブロモベンゼン（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中４．５Ｍ溶液、２．２０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を還流させながら３日間加熱してから、室温に冷却した。この混合物を減圧下で蒸発させ、得られた黄色油状物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した。このジクロロメタン溶液を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンで溶出して、標題化合物を無色油状物（３０２ｍｇ）として得た。
【０１５３】
【数２６】
【０１５４】
微量分析：実測値：Ｃ，３７．９４；Ｈ，２．７５；Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＯ計算値：Ｃ，３７．９６；Ｈ，２．７３％．
【０１５５】
調製例７
３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル
【０１５６】
【化１９】
【０１５７】
窒素雰囲気下、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の調製例６のブロミド（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を１００℃において１４時間加熱してから、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてシクロヘキサン中酢酸エチル(ethyl acetate in cyclohexane)（５：９５）を用いて精製して、標題化合物を黄色油状物（３８０ｍｇ）として得た。
【０１５８】
【数２７】
【０１５９】
微量分析：実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，３．６３；Ｎ，８．１６；Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，３．６１；Ｎ，８．３６％．
【０１６０】
調製例８
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【０１６１】
【化２０】
【０１６２】
−７８℃においてジクロロメタン（５０ｍｌ）中の調製例７のニトリル（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液、２６．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温に加温して、１４時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却して、氷とジクロロメタン（１００ｍｌ）とを加えた。有機相を水（３ｘ４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてシクロヘキサン中酢酸エチル(ethyl acetate in cyclohexane)（２０：８０）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（９００ｍｇ）として得た。
【０１６３】
【数２８】
【０１６４】
微量分析：実測値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，２．８１；Ｎ，８．９４；Ｃ７Ｈ４ＣｌＮＯ計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，２．６３；Ｎ，９．１２％．
【０１６５】
調製例９
３−（１−アセチル−２−オキソプロポキシ）−５−クロロベンゾニトリル
【０１６６】
【化２１】
【０１６７】
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（６．７３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、調製例８のフェノール（７．６７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）の混合物を還流させながら２時間加熱した。この反応を室温に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）とアセトン（３０ｍｌ）とを加え、この反応を７０℃においてさらに１２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過によって固体を取り出し、１Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）中に溶解した。この水溶液をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体（５．５ｇ）として得た。
【０１６８】
【数２９】
【０１６９】
調製例１０
３−［（１−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル
【０１７０】
【化２２】
【０１７１】
窒素雰囲気下、０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の塩化アセチル（１．５０ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）及び調製例９のピラゾール（４．８０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、８４０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃において１５分間撹拌してから、水（２００ｍｌ）を加えた。この水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固体を残した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製して、標題化合物を白色固体（５．００ｇ）として得た。
【０１７２】
【数３０】
【０１７３】
調製例１１
３−｛［１−アセチル−３−（ブロモメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル
【０１７４】
【化２３】
【０１７５】
窒素雰囲気下、室温において１，１，１−トリクロロエタン（７０ｍｌ）中の調製例１０のピラゾール（５．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を８０℃において３時間加熱してから、室温に冷却した。第２回分のＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃において４時間加熱した。この反応を室温に冷却して、減圧下で蒸発させ、得られた黄色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中ペンタン(pentane in dichloromethane)（２５：７５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（２．３０ｇ）として得た。
【０１７６】
【数３１】
【０１７７】
調製例１２
３−クロロ−５−（３−シアノメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０１７８】
【化２４】
【０１７９】
０℃においてテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の調製例１１からのブロミド（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（４５０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（０：１００から５０：５０まで）を用いて精製して、標題化合物を淡橙色固体（０．８ｇ）として得た。
【０１８０】
【数３２】
【０１８１】
調製例１３
［４−（３−クロロ−５−シアノ−５−フェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］酢酸
【０１８２】
【化２５】
【０１８３】
４Ｎ塩酸中の調製例１２からのシアノメチル化合物（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を８０℃において１８時間加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解して、シリカゲルを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から２０：８０まで）を用いて精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．１７５−１７８℃
【０１８４】
【数３３】
【０１８５】
調製例１４
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【０１８６】
【化２６】
【０１８７】
窒素雰囲気下、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）中の３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中４．５Ｍ溶液、８．８０ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温に加温し、１時間撹拌してから、減圧下で蒸発させた。この残渣をジエチルエーテル中に溶解して、水（３ｘ３００ｍｌ）とブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（５．１３ｇ）として得た。
【０１８８】
【数３４】
【０１８９】
調製例１５
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【０１９０】
【化２７】
【０１９１】
窒素雰囲気下、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の調製例１からのブロミド（３８．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ），１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を１００℃において１４時間加熱して、室温に冷却した。水（１５００ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層(organics)を濾過して、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン（１０００ｍｌ）と共に摩砕して、標題化合物（１８．０ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０１９２】
【数３５】
【０１９３】
調製例１６
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【０１９４】
【化２８】
【０１９５】
窒素雰囲気下、０℃においてジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の三塩化アルミニウム（３２．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、調製例１５のエーテル（９．６０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この懸濁液を４５℃において６日間撹拌してから、室温に冷却して、氷（４５０ｍｌ）上に注入した。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴加し、得られた懸濁液を室温において１０分間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離して、水で洗浄して、五酸化リン上で乾燥させて、標題化合物を黄褐色固体（７．８３ｇ）［１Ｈ−ＮＭＲと微量分析(microanalysis)によると約１１％の出発物質を含有する］として標題化合物を得た。
【０１９６】
【数３６】
【０１９７】
調製例１７
５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０１９８】
【化２９】
【０１９９】
調製例１６からのフェノール（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（２ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と混合して、６５℃において２時間加熱した。この混合物を室温に冷却して、濃塩酸（２ｍｌ）を加えた。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留黄色油状物を酢酸（３０ｍｌ）中に溶解して、ヒドラジン（１ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において１０分間撹拌してから、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、標題化合物を淡黄色固体（１．８ｇ）として得た。
【０２００】
【数３７】
【０２０１】
調製例１８
５−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０２０２】
【化３０】
【０２０３】
調製例１７からのピラゾール（１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（７．６ｍｌ、６２．６ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃において３０分間撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製して、標題化合物を白色固体（１４ｇ）として得た。
【０２０４】
【数３８】
【０２０５】
調製例１９
５−［５−ブロモメチル−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０２０６】
【化３１】
【０２０７】
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の調製例１８のピラゾール（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２０分間パージした。２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１２３ｍｇ、０．７８ｍｏｌ）を加えて、混合物を８５℃において３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中ジクロロメタン（５０：５０）を用いて精製して、標題化合物を褐色固体（５．７ｇ）として得た。
【０２０８】
【数３９】
【０２０９】
調製例２０
５−（５−シアノメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０２１０】
【化３２】
【０２１１】
水（７ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（４００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の調製例１９からのブロミド（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して（約２０ｍｌまでに）、残渣を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（５０：５０から４０：６０まで）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（５００ｍｇ）として得た。
【０２１２】
【数４０】
【０２１３】
調製例２１
［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］酢酸
【０２１４】
【化３３】
【０２１５】
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の調製例２０からのニトリルの懸濁液に、６Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃において４時間加熱してから、室温において１８時間撹拌し、次に、８０℃において３時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（５：９５から１０：９０までの勾配）を用いて精製して、標題化合物を黄色固体（７５ｍｇ）として得た。
【０２１６】
【数４１】
【０２１７】
調製例２２
６−ベンジル−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン
【０２１８】
【化３４】
【０２１９】
メタノール（７０ｍｌ）に、ナトリウム（２．４９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少量ずつ加えて、窒素雰囲気下、室温において３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を加え、この溶液を６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（参考文献ＷＯ９８／３０５６０実施例３３ｂを参照のこと）に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で還流させながら５日間加熱してから、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から４：９６までの勾配）を用いて精製して、得られた物質を真空下で乾燥させて、標題化合物（２．５４ｇ）を得た。
【０２２０】
【数４２】
【０２２１】
調製例２３
２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン
【０２２２】
【化３５】
【０２２３】
調製例２２のＮ−ベンジル化合物（２．３３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）に、メタノール（６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）中の炭素付き２０％パラジウム（８００ｍｇ）を混合した。この混合物を５０ｐｓｉで２日間水素化し、次に、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane containing ammonium hydroxide solution)（０：１００：０から１０：９０：１までの勾配）を用いて精製した。得られた物質を真空下で乾燥させて、標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
【０２２４】
【数４３】
【０２２５】
調製例２４
２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２２６】
【化３６】
【０２２７】
エタノール（１５０ｍｌ）中の２−アミノピラジン（１２．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（２７．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を還流させながら２４時間加熱した。追加分の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（２．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流させながら１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）中に溶解した。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを８にして、この溶液をジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。一緒にした有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上での中圧クロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（２：９８から４：９６までの勾配）を用いて精製した。単離された物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（２：９８）を用いてさらに精製した。単離された物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を橙褐色固体（３ｇ）として得た。
実測値：Ｃ，４４．８１；Ｈ，２．０４；Ｎ，２２．１５；Ｃ７Ｈ４Ｆ３Ｎ３計算値：Ｃ，４４．９３；Ｈ，２．１５；Ｎ，２２．４６％．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＴＳ＋１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
調製例２５
２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
【０２２９】
【化３７】
【０２３０】
無水エタノール（８０ｍｌ）中の調製例２４からの化合物（４．１５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．７２ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）及びアルミナ付き５％ロジウム（９００ｍｇ）を５０ｐｓｉ及び５０℃において６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解して、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン共沸蒸留によって乾燥させた。得られた物質をエタノール／ヘキサンから再結晶して、標題化合物（４．２６ｇ）を得た。
ＭＨ＋１９２．
【０２３１】
調製例２６
２−メチル−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン
【０２３２】
【化３８】
【０２３３】
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン（１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（参考文献J.Het.Chem.1981,18(7),1349)の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、混合物を室温において１時間撹拌した。ヨードメタン（５１０μｌ、８．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。水相をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（２：９８から５：９５までの勾配）を用いて、標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
【０２３４】
【数４４】
【０２３５】
調製例２７
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】
調製例２６からの化合物（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、酸化白金（５０ｍｇ）を加えて、混合物を５０ｐｓｉにおいて１８時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色ガム（３９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＴＳ＋１６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
調製例２８
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【０２３９】
【化４０】
【０２４０】
１００℃において、氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶解した（６−ベンジル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン）（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）（参考文献ＷＯ９８３０５６０）に、氷酢酸（５ｍｌ）中の臭素（７５０μｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。この混合物を１００℃において２．５時間加熱してから、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）によって塩基性化した。水性混合物をクロロホルム（４ｘ５０ｍｌ）で抽出して、一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から３：９７までの勾配）を用いて精製して、標題化合物を黄色結晶（１．５ｇ）として得た。
ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃
実測値：Ｃ，７５．０４；Ｈ，６．７４；Ｎ，１１．８８；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ計算値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１１．６６％．
【０２４１】
調製例２９
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【０２４２】
【化４１】
【０２４３】
氷酢酸中の調製例２８からのＮ−ベンジル化合物（１．１１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び活性炭付き１０％パラジウム（１５０ｍｇ）の混合物を６０ｐｓｉ及び室温において１８時間水素化した。混合物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷酢酸中に再溶解して、追加分の活性炭付き１０％パラジウム（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を６０ｐｓｉにおいて２０時間水素化してから、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（２ｘ４０ｍｌ）と共に摩砕した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物をもみ革色(buff)結晶（５５０ｍｇ）として得た。
ｍ．ｐ．２４３〜２４６℃．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製方法、及び該方法に用いる中間体に関する。
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染ライフサイクルに関与する。この酵素の機能を妨害する化合物は、ＨＩＶ及び、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような遺伝関連レトロウイルスによって惹起される状態の治療に有用性を示している。該ウイルスは突然変異を起こして、既知モジュレーターの効果に耐性になりうるので、ＨＩＶ逆転写酵素の新たな、より良好なモジュレーター、特に阻害剤を提供する必要性が常に存在する。
【０００２】
抗ウイルス活性は、米国特許第３，３０３，２００号におけるＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体類にあるとされている。多くのピラゾール類が逆転写酵素阻害剤として開示されており、これらには、Ｎ−フェニルピラゾール類（J.Med．Chem.,2000,43,1034
）；Ｃ及びＳ結合アリールピラゾール類（ＷＯ０２／０４４２４）；及びＯ及びＳ結合アリールピラゾール類（該Ｏ及びＳアリール・リンクは窒素原子に隣接する）（ＷＯ０２／３０９０７）が包含される。
【０００３】
本発明によると、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
【０００５】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する、
上記式中、
Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の部分的飽和環若しくは芳香環を定義し、この場合、ＸはＣＨ又はＮであり、ＹはＣＨであるか又は、ＸがＣＨであるときは、Ｎであることもできる；前記環は場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１又はＣＦ３によって置換される；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキレンである；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、これらのそれぞれは、場合によっては、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６によって置換される；
各Ｒ５は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、又は２つのＲ５基が同じ窒素原子に付着している場合には、これらの２つの基は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表す、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルは、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
各Ｒ６は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかである；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１若しくは２個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
Ｒ９は、（ｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子と、１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する４員〜７員飽和若しくは部分的不飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換されるフェニルである；並びに
ｘとｎは独立的に０、１又は２である。
【０００６】
上記定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。他に指定しない限り、必要な炭素数を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルコキシ基は、非分枝鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。アルケニルの例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル又は２−メチルプロペン−３−イルを包含する。アルキニルの例は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルを包含する。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、及び１，３−プロピレンを包含する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。Ｒ１とＲ２とは一緒になって、それらが結合するピラゾール環の窒素原子及び炭素原子と共に、５員又は６員環を形成する。複素環基Ｒ８又はＲ９が酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子に結合する場合には、複素環基Ｒ８又はＲ９は環炭素原子を介して連結しなければならない。さらに、複素環基Ｒ９が酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子に結合する場合には、該複素環基Ｒ９は、環ヘテロ原子に隣接していない環炭素原子を介して連結しなければならない。
【０００７】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモエート(pamoate)、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カムシラート(camsylate)、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩、エシラート(esylate)、メシラート(mesylate)、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプテート(gluceptate)、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシラート(2-napsylate)、トシラート(tosylate)、ハイベンゼート(hibenzate)、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシラート及びパモエート塩である。
【０００８】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例はナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオールアミン塩、オールアミン(olamine)塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リシン塩、メグルミン塩及びジエチルアミン塩である。
【０００９】
適当な塩の考察に関しては、Berge et al,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977及びBighley et al,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,New York,1996,Vol.13,pp453-497を参照のこと。
【００１０】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
式（Ｉ）化合物を修飾して、該化合物の官能基のいずれかにおけるその製薬的に受容される誘導体を提供することができる。このような誘導体の例は、Drugs of Today,Volume19,Number9,1983,pp499-538; Topics in Chemistry,Chapter31,pp306-316;及び“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter1（これらの資料における開示は、本明細書に援用される）に記載されており、エステル、カーボネート・エステル、ヘミ−エステル、ホスフェート・エステル、ニトロエステル、スルフェート・エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールを包含する。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）化合物及びその製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体の全ての異性体を包含し、全ての幾何異性体、互変異性体及び光学異性体形並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。
【００１２】
ジアステレオマーの分離は、慣用的な手法、例えば、化合物の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー若しくは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって達成することができる。化合物の個々のエナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から又は例えば、適当なキラルサポート(chiral support)を用いた対応ラセメートのＨＰＬＣによるような、分割によって、又は対応ラセメートと適当な光学活性酸若しくは塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって、必要に応じて、調製することもできる。
【００１３】
式（Ｉ）化合物と、その製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体は、２つ以上の形態で結晶化する能力、多形として知られる特徴を有する可能性があり、全てのこのような多形相(polymorphic form)（“多形(polymorphs”)は、本発明の範囲内に包含される。多形は一般に、温度又は圧力又は両方の変化に対する反応として起こることができ、結晶化工程の変化に起因することもありうる。多形は種々な物理的特徴によって識別することができ、典型的には、化合物のＸ線回折像、溶解挙動及び融点を用いて、多形を識別する。
【００１４】
式（Ｉ）化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体、その異性体並びにその多形を、本明細書の以下では、本発明の化合物と呼ぶことにする。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）化合物並びにその製薬的に受容される塩及び溶媒和物である。
【００１５】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する、５員又は６員の部分的飽和又は芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７又はＣＦ３によって置換される。
【００１６】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する、５員又は６員の部分的飽和又は芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、場合によっては、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣＦ３によって置換される。
【００１７】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する、５員又は６員の部分的飽和又は芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、場合によっては、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はＣＦ３によって置換される。
【００１８】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜２個の窒素原子を含有する６員芳香環を定義する、この場合ＸはＣＨ若しくはＮであり、ＹはＣＨであるか、若しくはＸがＣＨであるときに、Ｎであることもできる；前記環は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はイミダゾリル環であり、前記環は、場合によっては、−ＣＮ、メトキシ、−ＮＨ２、メチル又はＣＦ３によって置換される。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１はメチレン又はエチレンである。好ましくは、Ｒ１はメチレンである。
好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジル又はＲ９であり、前記フェニル、ベンジル又はＣ１−Ｃ６アルキルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１２、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０又は−ＣＮによって置換される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はベンジルである。好ましくは、Ｒ２はＨである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される。好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ３はメチル又はエチルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ４は、場合によっては、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、ハロ又は−ＣＮによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、クロロ又は−ＣＮによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニル、３，５−ジクロロフェニル又は３−クロロ−５−シアノフェニルである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される。好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される。好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５又はＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される。好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、−ＯＨ、−ＮＨ２又はメチルによって置換される。
【００２３】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル又はジアゼピニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される。好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される。好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＲ５又は−ＮＲ５ＣＯＲ５によって置換される。好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらは、それぞれ、場合によっては、−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＯＣＨ３によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、−ＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ３によって置換される。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ１０は、テトラヒドロフラニル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２によって置換されるＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５又は−ＯＲ５によって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ１１は、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＯＣＨ３によって置換されるフェニルである。
【００２６】
好ましくは、ｎは０又は１である。好ましくは、ｎは１である。
本発明による化合物の好ましい基は、上記の個々の置換基の好ましい定義の全ての組み合わせを包含する。
【００２７】
本発明の好ましい化合物を下記に挙げる：
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン；実施例１７の化合物；及びそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体。
【００２８】
本発明の化合物は、例えば、効力、作用の持続期間、薬物動態、活性スペクトル、副作用プロフィル、溶解性、化学的安定性等のような、多くの有用な性質又はそれらの組み合わせに関して、先行技術の利点を凌駕する利点を有することができる。
【００２９】
本発明の化合物は、類似構造の化合物の調製のために当該技術分野で知られた、任意の方法によって調製することができる。本発明の化合物は、以下の方法において述べる手段によって、又は実施例において述べる特定の方法によって、又はどちらかに類似の方法によって調製することができる。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するためのこれらの方法の任意の１つ以上を、これらに用いる任意の新規な中間体と共に包含する。
【００３０】
下記方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、他に指定しない限り、式（Ｉ）化合物に関して上記で定義した通りである；ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルであり；ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドであり；ＫＨＭＤＳはカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬＨＭＤＳはリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドであり；Ｈｕｅｎｉｇ塩基はＮ−エチルジイソプロピルアミドであり；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドであり；ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＤＣＭはジクロロメタンである。
【００３１】
式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる。
スキーム１によると、式（Ｉ）化合物は、式（ＩＩＩ）で示される酸又はその活性化誘導体と、式（ＩＩ）で示されるアミンとの、慣用的な酸／アミン・カップリング条件下での反応によって調製することができる。
【００３２】
便利には、該カップリングは、ＨＯＢＴ若しくはＨＯＡＴ；ＰＹＢＯＰ（登録商標）；ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）；ＨＢＴＵ；又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬のいずれかと一緒にした、例えばＷＳＣＤＩ又はＤＣＣのいずれかのような活性化剤；場合によっては、例えば第３級アミン（例えば、ＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはＨｕｅｎｉｇ塩基）のような塩基；例えばエーテル（例えば、ＴＨＦ）、ハロアルカン（例えば、ＤＣＭ）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ若しくはＤＭＡ）のような溶媒の存在下；及び周囲温度〜高温、例えば周囲温度において行なわれる。
【００３３】
或いは、該カップリングは、例えば酸ハロゲン化物（例えば、（ＣＯＣｌ）２）のような活性化剤；場合によっては、例えば第３級アミン（例えば、ＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはＨｕｅｎｉｇ塩基）のような塩基；場合によっては、例えば４−ジメチルピリジンのような触媒；例えばエーテル（例えば、ＴＨＦ）若しくはハロアルカン（例えば、ＤＣＭ）のような溶媒の存在下；及び周囲温度〜高温、例えば周囲温度において行なわれる。
【００３４】
式（ＩＩＩ）で示される酸は、慣用的な条件下での、式（ＩＶ）で示される対応ニトリルの加水分解によって調製することができる。便利には、該加水分解は、例えば無機酸（例えば、ＨＣｌ）のような酸；例えばエーテル（例えば、ジオキサン）のような溶媒の存在下、周囲温度〜高温、例えば高温（例えば、還流下）において行なわれる。
【００３５】
スキーム１
【００３６】
【化２】
【００３７】
式（ＩＶ）ニトリルは、慣用的な条件下で、シアン化金属（例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅又はシアン化亜鉛）のようなシアン化物の供給源を用いる式（Ｖ）化合物のシアン化によって調製することができる。便利には、該シアン化は、例えばエーテル（例えば、ＴＨＦ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）又は水のような溶媒の存在下；及び周囲温度から、例えば還流下のような高温までの温度において行なわれる。
【００３８】
式（Ｖ）化合物は、慣用的条件下で、例えば分子状ハロゲン（例えば、臭素）又はＮ−ハロ−スクシンイミド（例えば、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド）のようなハロゲン供給源を用いて、式（ＶＩ）化合物のハロゲン化によって調製することができる。便利には、該ハロゲン化は、例えばハロアルカン（例えば、四塩化炭素又は１，１，１−トリクロロエタン）のような溶媒；場合によっては、例えば紫外光線又はＡＩＢＮのような、ラジカル開始触媒の存在下；及び周囲温度から、例えば還流下のような高温までの温度において行なわれる。
【００３９】
式（ＶＩ）化合物は、式（ＶＩＩＩ）化合物と、式（ＶＩＩ）で示されるヒドラジン又はその塩若しくは水和物との反応によって調製することができる。便利には、該反応は、例えばプロトン性溶媒（例えば、酢酸）のような溶媒を用いて；周囲温度〜高温、例えば周囲温度において；場合によっては、酸（例えば、酢酸）又は塩基（例えば、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン））の存在下で行なわれる。
【００４０】
式（ＶＩＩＩ）化合物は、式（Ｘ）化合物と式（ＩＸ）アルコールとの反応によって、調製することができる。便利には、該反応は、例えば極性溶媒（例えば、アセトン）のような溶媒；例えば無機塩基のような塩基、好ましくは金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）；場合によっては、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような求核触媒の存在下；及び周囲温度〜高温、例えば高温（例えば、還流下）において行なわれる。
【００４１】
式（Ｘ）で示されるクロロケトエステルは、商業的に入手可能か、文献で知られているか、又は慣用的な方法（例えば、塩化スルホニルを用いた、対応ケトエステルの塩素化）によって調製することができる。
【００４２】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）化合物は、式（ＸＩ）：
【００４３】
【化３】
【００４４】
で示される化合物から、慣用的条件下で調製することができる。便利には、該反応は、例えば無機酸塩化物（例えば、ＰＯＣｌ３）のような無機酸ハロゲン化物によって；場合によって、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような溶媒の存在下；及び低温〜周囲温度、例えば周囲温度において行なわれる。
【００４５】
式（ＸＩ）化合物は、上記経路を用いて、必要な変更を加えて、調製することができる。
多くの場合に、式（Ｉ）化合物を、例えば下記相互転換(interconversion)を包含する官能基変換によって、他の式（Ｉ）化合物に転化することが可能であることは、当業者によって理解されるであろう。
【００４６】
Ｒ２が場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）化合物から、アルキル化剤との反応によって調製することができる。適当なアルキル化剤は、ブロモアセトニトリル、エチル４−クロロアセトアセテート、メチルブロモアセテート、及びクロロエチルアミン塩酸塩を包含する。便利には、アルキル化は、例えばアルコール（例えば、エタノール）又は極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような、適当な溶媒；例えば、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）又は金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）のような塩基の存在下；及び周囲温度〜例えば還流下のような高温において行なわれる。
【００４７】
Ｒ２又はＲ３がヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物は、Ｒ２又はＲ３がエステル基を含有する、対応する式（Ｉ）化合物から、還元によって調製することができる。便利には、該還元は、例えば水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物作用剤によって、例えばエーテル（例えば、ジエチルエーテル）のような溶媒中；例えば−７８℃〜０℃のような低温において行なわれる。
【００４８】
Ｒ２又はＲ３が式Ｒ８及びＲ９の複素環によって置換される式（Ｉ）化合物は、当業者に周知の標準複素環形成反応（例えば、Advanced Organic Chemistry,3rd Edition,by Gerry March or Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R.Katritzky, C.W.Rees, E.F.V.Scriven,Volumes 1-11を参照のこと）によって調製することができる；及び
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である対応式（Ｉ）化合物の加水分解によって調製することができる。便利には、該反応は、例えばアルコール（例えば、水性エタノール）又はエーテル（例えば、水性１，４−ジオキサン）のような溶媒の存在下；及び例えば金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）のような塩基の存在下で行なわれる。当業者は、このような酸がアンモニア及び例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような、適当なカップリング剤との反応によって、第１級アミドに転化されうること、及びこのような第１級アミドが次に、例えば塩化ホスホリルのような、適当な脱水剤による脱水によってニトリルに転化しうることを理解するであろう。
【００４９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）化合物は、適当なハロゲン化剤を用いるハロゲン化によって、Ｒ３がハロ（例えば、ブロモ）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）化合物に転化することができる。便利には、該反応は、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下及び周囲温度において行なわれる。適当なハロゲン化剤は、ハロゲン（例えば、臭素）又はＮ−ハロスクシンイミド（例えば、Ｎ−ブロムスクシンイミド）を包含する。
【００５０】
−ＯＨ、−ＮＨ−又は−ＮＨ２基を含有する式（Ｉ）化合物は、それぞれ、−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基（この場合、Ｐ１基は適当な保護基である）を有する対応化合物の脱保護によって調製することができる。適当な保護基の例は、当業者に明らかであろう：例えば、“Protecting groups in Organic Synthesis(Second Edition)”by Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts,1991,John Wiley and Sonsを参照のこと。−ＯＰ１、−ＮＰ１−又は−ＮＨＰ１基を有する、このような化合物は、上記経路を用いて、必要に応じて変更を加えて調製することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）で示される化合物は商業的に入手可能か、文献で知られているか、又は以下の調製の項に記載する方法のような、当業者に周知の方法によって容易に調製される。
【００５２】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定の投与経路及び標準の製薬的方法に関して選択される、適当な製薬的賦形剤、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として投与される。
【００５３】
例えば、本発明の化合物は、即時放出投与、遅延放出投与、調節放出投与、持続放出投与、パルス化放出投与又は制御放出投与のための、フレーバー剤又は着色剤を含有しうる錠剤、カプセル剤、多粒子、ゲル、フィルム、小卵(ovule)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形態で経口、頬側又は舌下に投与することができる。本発明の化合物は、迅速分散性若しくは迅速溶解性投与形として、又は高エネルギー分散体(a high energy dispersion)若しくは被覆粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適当な製剤は、必要に応じて、被覆形又は非被覆形のいずれでもよい。
【００５４】
このような固体薬剤組成物、例えば、錠剤は、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及び澱粉（好ましくは、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉）のような賦形剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム及びある一定の複合シリケートのような崩壊剤、及び例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような、顆粒結合剤(granulation binder)を含有することができる。
さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクのような滑剤を含むこともできる。
【００５５】
一般的実施例
錠剤の処方(formulation)は、典型的に、活性化合物０．０１〜５００ｍｇを含有することができ、このときに錠剤充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲でありうる。１０ｍｇ錠剤の処方の例を以下に例示する：
成分 ％ｗ／ｗ
本発明の化合物 １０．０００＊
ラクトース ６４．１２５
澱粉 ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
＊薬物活性に従って調節した量
錠剤は、標準方法によって、例えば、直接圧縮成形又は、湿式若しくは乾式造粒方法によって製造する。錠剤コアは、適当なオーバーコート(overcoat)によって被覆することができる。
【００５６】
同様な種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、本発明の化合物を種々な甘味剤又はフレーバー剤、着色剤(colouring matter)又は染料、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤、及びこれらの混合物と組み合わせることができる。
【００５７】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、クモ膜下に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に若しくは皮下に投与することもできる、又は本発明の化合物は注入若しくは無針注射方法によって投与することができる。このような非経口投与のために、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするために充分な塩又はグルコースを含有することができる無菌水溶液の形態で最も良く用いられる。該水溶液は、必要な場合には、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。無菌条件下での、適当な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準製薬方法によって容易に達成される。
【００５８】
ヒト患者への経口及び非経口投与のために、本発明の化合物の１日投与量レベルは、通常、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（１回量又は分割量で）になる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物の錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて、１個ずつ又は一度に２個以上を投与するために活性化合物１〜５００ｍｇを含有することができる。いずれにせよ、任意の個々の患者に最も適切である実際の投与量を、医師が決定することになり、該投与量は特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は平均的ケースの典型的な投与量である。これより高い又は低い投与量範囲が有利である個々の場合も当然ありうる、このような投与量範囲も本発明の範囲内である。当業者は、ある一定の状態の治療に、本発明の化合物を必要に応じて又は望みに応じて、１回量として服用することができることを理解するであろう。
【００６０】
本発明の化合物は鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、便利には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素若しくは他の適当なガスを用いて又は用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー若しくはネブライザーから、乾燥粉末吸入器(dry powder inhaler)若しくはエアロゾル・スプレー・プレゼンテーション(aerosol spray presentation)の形態でデリバリーされる(delivered)。加圧エアロゾルの場合には、計量された量をデリバリーするようにバルブを備えることによって、投与量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、付加的に滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有することができる溶媒としての、エタノールと噴射剤との混合物を用いて、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き入れ器(insufflator)に用いるためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造）は、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような、適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するように処方することができる。
【００６１】
或いは、本発明の化合物は座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる、又は本発明の化合物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所塗布することができる。さらに、本発明の化合物を、例えば、皮膚パッチを用いて皮膚投与又は経皮投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、肺経路又は直腸経路によって投与することもできる。
【００６２】
本発明の化合物は、眼経路で投与することもできる。眼科使用のためには、本発明の化合物を等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粉懸濁液(micronised suspensions)として、又は好ましくは、任意に、例えば塩化ベンゾイルアルコニウムのような保存剤と組み合わせた、等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。或いは、本発明の化合物は、例えばペトロラタムのような軟膏中に処方することができる。
【００６３】
皮膚への局所塗布のために、本発明の化合物を、例えば、下記：鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１つ以上の混合物中に懸濁した又は溶解した活性化合物を含有する、適当な軟膏として処方することができる。或いは、本発明の化合物を、例えば、下記：鉱油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル・ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解させて、適当なローション又はクリームとして処方することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体又は非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定特性を修飾することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、大抵の投与形及び投与経路に有用である。薬物との直接錯体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えばキャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適当な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００６５】
本明細書における治療への全ての言及が、治癒的、緩和的及び予防的治療を包含することを理解すべきである。
経口投与が好ましい。
【００６６】
本発明の化合物と１種類以上の付加的な治療剤との同時投与、及び本発明の化合物を１種類以上の他の治療剤と共に含有する組成物を含む実施態様が、本発明の範囲内に包含される。このような複合療法は、いずれの単独療法にも耐性の菌株に迅速に発展する可能性があるＨＩＶ及び関連レトロウイルスによる感染の予防及び／又は治療に特に有用である。或いは、付加的な治療剤は、本発明の化合物によって治療される疾患に起因する又は付随する疾患及び状態を治療するために望ましい治療剤でありうる。例えば、治療される患者の免疫抑制状態(immuno-compromised state)の結果として生じる日和見感染、腫瘍(neoplasms)及び他の状態を付加的に治療することが望ましいと考えられる。
【００６７】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、下記の１つ以上とによる同時又は逐次治療を包含する：
（ａ）例えば、アバカヴィル、アデフォヴィル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン及びジドブジンのような、逆転写酵素阻害剤；
（ｂ）例えばカパヴィリン、デラヴィルジン、エファヴィレンズ及びネヴィラピンのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
（ｃ）例えばインジニヴィル、ネルフィナヴィル、リトナヴィル及びサキナヴィルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（ｄ）例えばＴＡＫ−７７９又はＵＫ−４２７，８５７のようなＣＣＲ５アンタゴニスト；
（ｅ）例えばＡＭＤ−３１００のようなＣＸＣＲ４アンタゴニスト；
（ｆ）例えばＬ−８７０，８１０又はＳ−１３６０のようなインテグラーゼ阻害剤；
（ｇ）例えばＴ−２０のようなウイルス融合(viral fusion)の阻害剤；
（ｈ）例えばトリジヴィル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナヴィル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０又はＴＭＣ−１２５のような治験薬；
（ｉ）例えばフルコナゾール、イトラコナゾール又はボリコナゾールのような抗真菌薬；又は
（ｊ）例えばアジスロマイシンのような抗菌剤。
【００６８】
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記アッセイを用いて測定することができる。
【００６９】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
大腸菌(Escherichia Coli)における発現によって得られる精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ，ＥＣ，２．７．７．４９）を用いて、Ｐｏｌｙ（ｒＡ）−ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）逆転写酵素［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）又は［３Ｈ］−ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ酵素アッセイ系（ＮＥＮ−ＳＭＰ１０３）のいずれかを用いて、製造者の勧告に従って、多数のサンプルを分析するために９６穴プレート・アッセイ系を確立する。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、適当な緩衝液で、５％最終ＤＭＳＯ濃度に希釈する。阻害活性をＤＭＳＯ対照を基準にした阻害％で表現する。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を、該化合物のＩＣ５０として表現する。
【００７０】
実施例８及び１７の化合物は、上記手段によって試験したときに、それぞれ１０及び６４ナノモルのＩＣ５０値を示した。
したがって、本発明は下記を提供する：
（ｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の調製方法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物；
（ｉｖ）薬剤として用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖ）逆転写酵素阻害剤又はモジュレーターとして用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖｉ）ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群(the resulting acquired immune deficiency syndrome)（ＡＩＤＳ）の治療に用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物；
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害又はモジュレーティング活性を有する薬剤を製造するための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物の使用；
（ｉｘ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは組成物の有効量を投与することを含む、ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法；並びに
（ｘｉ）本明細書に開示する、ある一定の新規な中間体。
【００７１】
下記実施例は、式（Ｉ）化合物の調製を説明する。これに用いる、ある一定の中間体の合成は、実施例の後に続く調製の項に記載する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合に、提案した構造に一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称の慣用的な略号を用いて、テトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍで記載する：例えば、ｓ、一重線(singlet)；ｄ、二重線(doublet)；ｔ、三重線(triplet)；ｑ、四重線(quartet)；ｍ、多重線(multiplet)；ｂｒ、ブロード。下記略号も用いられている：ＨＲＭＳ、高分解能質量分析法；ｈｐｌｃ、高性能液体クロマトグラフィー；ｎＯｅ、核オーバーハウザー効果；ｍ．ｐ．、融点；ＣＤＣｌ３、デューテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、デューテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、デューテロメタノール。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合には、それは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上を化合物が移動する距離を溶媒先端が移動する距離で分割したものを意味する。
【００７２】
実施例１
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタノン
【００７３】
【化４】
【００７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．７５％トリエチルアミン（１ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（米国特許５，０３７，８３４、実施例Ｏ参照）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．７５％トリエチルアミン（０．８３ｍｌ）中の調製例５からの酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中３．７５％トリエチルアミン（１ｍｌ）中のＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９４．７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、５０℃において４時間加熱し、次に、室温において１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（６ｍｌ）とに分配した。有機層をＢｉｏｔａｇｅＴＭカートリッジ上でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から２０：８０までの勾配）を用いて精製して、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
【００７５】
【数１】
【００７６】
実施例２〜７
一般式：
【００７７】
【化５】
【００７８】
で示される、表１の化合物を実施例１の方法と同様な方法によって、調製例５からの酸及び適当なアミンを用いて調製した。
表１
【００７９】
【化６】
【００８０】
実施例２
【００８１】
【数２】
【００８２】
正確な質量４１８．０８２４、４２０．０７９７
実施例３
【００８３】
【数３】
【００８４】
実施例４
【００８５】
【数４】
【００８６】
実施例５
【００８７】
【数５】
【００８８】
実施例６
【００８９】
【数６】
【００９０】
実施例７
【００９１】
【数７】
【００９２】
実施例８
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
【００９３】
【化７】
【００９４】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製例５からの酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル中メタノール(methanol in ethyl acetate)（０：１００から１０：９０まで）を用いて精製して、標題化合物を黄色ガム（６２ｍｇ）として得た。
【００９５】
【数８】
【００９６】
実施例９
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エタノン
【００９７】
【化８】
【００９８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製例５からの酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５９μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）で洗浄した。このジクロロメタン溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（５：９５）を用いて精製して、標題化合物をベージュ色泡状物（９０ｍｇ）として得た。
【００９９】
【数９】
【０１００】
実施例１０
３−クロロ−５−｛３−メチル−５−［２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
【０１０１】
【化９】
【０１０２】
トリエチルアミン（７９μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２９．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）（ＷＯ９８／３０５６０実施例１７ｂ参照）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の溶液に、調製例１３からのカルボン酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌してから、ジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅＴＭカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（９７．５：２．５から９５：５まで）を用いて精製し、続いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から５：９５まで）を用いてさらに精製して、標題化合物をガラス状物（３３．２ｍｇ）として得た。
【０１０３】
【数１０】
【０１０４】
実施例１１〜１９
一般式：
【０１０５】
【化１０】
【０１０６】
で示される、表２の化合物を実施例８の方法と同様な方法によって、調製例１３からの酸及び適当なアミンを用いて調製した。
表２
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
実施例１１
【０１０９】
【数１１】
【０１１０】
実施例１２
【０１１１】
【数１２】
【０１１２】
実施例１３
【０１１３】
【数１３】
【０１１４】
実施例１４
【０１１５】
【数１４】
【０１１６】
実施例１５
【０１１７】
【数１５】
【０１１８】
実施例１６
【０１１９】
【数１６】
【０１２０】
実施例１７
【０１２１】
【数１７】
【０１２２】
実施例１８
【０１２３】
【数１８】
【０１２４】
実施例１９
【０１２５】
【数１９】
【０１２６】
実施例２０
５−｛５−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ｝−イソフタロニトリル
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の調製例２１からの酸（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、最終痕跡量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはトルエン共沸蒸留によって除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール（２：９８から５：９５までの勾配）を用いて精製した。単離した物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル中ペンタン(pentane in ethyl acetate)（２５：７５、次に２０：８０、次に０：１００）を用いてさらに精製して、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
【０１２９】
【数２０】
【０１３０】
調製例１
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（５．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェノール（６．０３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）の混合物を還流させながら１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（１．８５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（３０：７０）によって溶離してさらに精製して、標題化合物を黄色固体（３．０ｇ）として得た。
【０１３３】
【数２１】
【０１３４】
調製例２
１−アセチル−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
窒素雰囲気下、０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の塩化アセチル（１．２１ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）及び調製例１のピラゾール（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６８４ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃において１時間撹拌してから、水（１００ｍｌ）を加えた。この水溶液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色固体を残した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中ジエチルエーテル(diethyl ether in pentane)（１０：９０）を用いて、標題化合物を白色固体（３．０ｇ）として得た。
【０１３７】
【数２２】
【０１３８】
調製例３
１−アセチル−３−（ブロモメチル）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０１３９】
【化１５】
【０１４０】
窒素雰囲気下、室温において、１，１，１−トリクロロエタン（４０ｍｌ）中の調製例２のピラゾール（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において１時間加熱してから、アゾビスイソブチロニトリル（２ｍｇ）を加え、この混合物をさらに３時間撹拌した。この反応を室温に冷却し、形成された固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた黄色油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。この酢酸エチル溶液を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固体を残した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（１０：９０）を用いて精製して、黄色固体を得て、これを氷冷ジエチルエーテル（２０ｍｌ）によって洗浄して、標題化合物を白色固体（２．３ｇ）として得た。
【０１４１】
【数２３】
【０１４２】
調製例４
［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］アセトニトリル
【０１４３】
【化１６】
【０１４４】
室温において、水（１０ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（２８４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製例３のブロモメチルピラゾール（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を８０℃において１４時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル中ペンタン（５０：５０）を用いて精製して、標題化合物を黄色固体（５００ｍｇ）として得た。
【０１４５】
【数２４】
【０１４６】
調製例５
［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］酢酸
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
濃塩酸（２０ｍｌ）中の調製例４のニトリル（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１００℃において１４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）とに分配した。ジクロロメタン層を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体（４００ｍｇ）として得た。
【０１４９】
【数２５】
【０１５０】
調製例６
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】
窒素雰囲気下、室温において、メタノール（２８ｍｌ）中の１−フルオロ−３−クロロ−５−ブロモベンゼン（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中４．５Ｍ溶液、２．２０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を還流させながら３日間加熱してから、室温に冷却した。この混合物を減圧下で蒸発させ、得られた黄色油状物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した。このジクロロメタン溶液を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンで溶出して、標題化合物を無色油状物（３０２ｍｇ）として得た。
【０１５３】
【数２６】
【０１５４】
微量分析：実測値：Ｃ，３７．９４；Ｈ，２．７５；Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＯ計算値：Ｃ，３７．９６；Ｈ，２．７３％．
【０１５５】
調製例７
３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル
【０１５６】
【化１９】
【０１５７】
窒素雰囲気下、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の調製例６のブロミド（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を１００℃において１４時間加熱してから、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてシクロヘキサン中酢酸エチル(ethyl acetate in cyclohexane)（５：９５）を用いて精製して、標題化合物を黄色油状物（３８０ｍｇ）として得た。
【０１５８】
【数２７】
【０１５９】
微量分析：実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，３．６３；Ｎ，８．１６；Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，３．６１；Ｎ，８．３６％．
【０１６０】
調製例８
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【０１６１】
【化２０】
【０１６２】
−７８℃においてジクロロメタン（５０ｍｌ）中の調製例７のニトリル（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液、２６．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温に加温して、１４時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却して、氷とジクロロメタン（１００ｍｌ）とを加えた。有機相を水（３ｘ４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてシクロヘキサン中酢酸エチル(ethyl acetate in cyclohexane)（２０：８０）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（９００ｍｇ）として得た。
【０１６３】
【数２８】
【０１６４】
微量分析：実測値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，２．８１；Ｎ，８．９４；Ｃ７Ｈ４ＣｌＮＯ計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，２．６３；Ｎ，９．１２％．
【０１６５】
調製例９
３−（１−アセチル−２−オキソプロポキシ）−５−クロロベンゾニトリル
【０１６６】
【化２１】
【０１６７】
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（６．７３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、調製例８のフェノール（７．６７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）及びアセトン（４０ｍｌ）の混合物を還流させながら２時間加熱した。この反応を室温に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）とアセトン（３０ｍｌ）とを加え、この反応を７０℃においてさらに１２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過によって固体を取り出し、１Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）中に溶解した。この水溶液をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体（５．５ｇ）として得た。
【０１６８】
【数２９】
【０１６９】
調製例１０
３−［（１−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル
【０１７０】
【化２２】
【０１７１】
窒素雰囲気下、０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の塩化アセチル（１．５０ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）及び調製例９のピラゾール（４．８０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、８４０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃において１５分間撹拌してから、水（２００ｍｌ）を加えた。この水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固体を残した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製して、標題化合物を白色固体（５．００ｇ）として得た。
【０１７２】
【数３０】
【０１７３】
調製例１１
３−｛［１−アセチル−３−（ブロモメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル
【０１７４】
【化２３】
【０１７５】
窒素雰囲気下、室温において１，１，１−トリクロロエタン（７０ｍｌ）中の調製例１０のピラゾール（５．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を８０℃において３時間加熱してから、室温に冷却した。第２回分のＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃において４時間加熱した。この反応を室温に冷却して、減圧下で蒸発させ、得られた黄色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中ペンタン(pentane in dichloromethane)（２５：７５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（２．３０ｇ）として得た。
【０１７６】
【数３１】
【０１７７】
調製例１２
３−クロロ−５−（３−シアノメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０１７８】
【化２４】
【０１７９】
０℃においてテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の調製例１１からのブロミド（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（４５０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（０：１００から５０：５０まで）を用いて精製して、標題化合物を淡橙色固体（０．８ｇ）として得た。
【０１８０】
【数３２】
【０１８１】
調製例１３
［４−（３−クロロ−５−シアノ−５−フェノキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］酢酸
【０１８２】
【化２５】
【０１８３】
４Ｎ塩酸中の調製例１２からのシアノメチル化合物（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を８０℃において１８時間加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解して、シリカゲルを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から２０：８０まで）を用いて精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．１７５−１７８℃
【０１８４】
【数３３】
【０１８５】
調製例１４
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【０１８６】
【化２６】
【０１８７】
窒素雰囲気下、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）中の３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中４．５Ｍ溶液、８．８０ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温に加温し、１時間撹拌してから、減圧下で蒸発させた。この残渣をジエチルエーテル中に溶解して、水（３ｘ３００ｍｌ）とブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（５．１３ｇ）として得た。
【０１８８】
【数３４】
【０１８９】
調製例１５
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【０１９０】
【化２７】
【０１９１】
窒素雰囲気下、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の調製例１からのブロミド（３８．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ），１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応を１００℃において１４時間加熱して、室温に冷却した。水（１５００ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層(organics)を濾過して、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン（１０００ｍｌ）と共に摩砕して、標題化合物（１８．０ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０１９２】
【数３５】
【０１９３】
調製例１６
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【０１９４】
【化２８】
【０１９５】
窒素雰囲気下、０℃においてジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の三塩化アルミニウム（３２．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、調製例１５のエーテル（９．６０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この懸濁液を４５℃において６日間撹拌してから、室温に冷却して、氷（４５０ｍｌ）上に注入した。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴加し、得られた懸濁液を室温において１０分間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離して、水で洗浄して、五酸化リン上で乾燥させて、標題化合物を黄褐色固体（７．８３ｇ）［１Ｈ−ＮＭＲと微量分析(microanalysis)によると約１１％の出発物質を含有する］として標題化合物を得た。
【０１９６】
【数３６】
【０１９７】
調製例１７
５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０１９８】
【化２９】
【０１９９】
調製例１６からのフェノール（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（２ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と混合して、６５℃において２時間加熱した。この混合物を室温に冷却して、濃塩酸（２ｍｌ）を加えた。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留黄色油状物を酢酸（３０ｍｌ）中に溶解して、ヒドラジン（１ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において１０分間撹拌してから、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、標題化合物を淡黄色固体（１．８ｇ）として得た。
【０２００】
【数３７】
【０２０１】
調製例１８
５−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０２０２】
【化３０】
【０２０３】
調製例１７からのピラゾール（１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（７．６ｍｌ、６２．６ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃において３０分間撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製して、標題化合物を白色固体（１４ｇ）として得た。
【０２０４】
【数３８】
【０２０５】
調製例１９
５−［５−ブロモメチル−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０２０６】
【化３１】
【０２０７】
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の調製例１８のピラゾール（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２０分間パージした。２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１２３ｍｇ、０．７８ｍｏｌ）を加えて、混合物を８５℃において３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中ジクロロメタン（５０：５０）を用いて精製して、標題化合物を褐色固体（５．７ｇ）として得た。
【０２０８】
【数３９】
【０２０９】
調製例２０
５−（５−シアノメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０２１０】
【化３２】
【０２１１】
水（７ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（４００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の調製例１９からのブロミド（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して（約２０ｍｌまでに）、残渣を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチル(ethyl acetate in pentane)（５０：５０から４０：６０まで）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（５００ｍｇ）として得た。
【０２１２】
【数４０】
【０２１３】
調製例２１
［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］酢酸
【０２１４】
【化３３】
【０２１５】
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の調製例２０からのニトリルの懸濁液に、６Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃において４時間加熱してから、室温において１８時間撹拌し、次に、８０℃において３時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（５：９５から１０：９０までの勾配）を用いて精製して、標題化合物を黄色固体（７５ｍｇ）として得た。
【０２１６】
【数４１】
【０２１７】
調製例２２
６−ベンジル−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン
【０２１８】
【化３４】
【０２１９】
メタノール（７０ｍｌ）に、ナトリウム（２．４９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少量ずつ加えて、窒素雰囲気下、室温において３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を加え、この溶液を６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（参考文献ＷＯ９８／３０５６０実施例３３ｂを参照のこと）に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で還流させながら５日間加熱してから、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から４：９６までの勾配）を用いて精製して、得られた物質を真空下で乾燥させて、標題化合物（２．５４ｇ）を得た。
【０２２０】
【数４２】
【０２２１】
調製例２３
２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン
【０２２２】
【化３５】
【０２２３】
調製例２２のＮ−ベンジル化合物（２．３３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）に、メタノール（６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）中の炭素付き２０％パラジウム（８００ｍｇ）を混合した。この混合物を５０ｐｓｉで２日間水素化し、次に、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane containing ammonium hydroxide solution)（０：１００：０から１０：９０：１までの勾配）を用いて精製した。得られた物質を真空下で乾燥させて、標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
【０２２４】
【数４３】
【０２２５】
調製例２４
２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０２２６】
【化３６】
【０２２７】
エタノール（１５０ｍｌ）中の２−アミノピラジン（１２．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（２７．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を還流させながら２４時間加熱した。追加分の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（２．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流させながら１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）中に溶解した。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて、ｐＨを８にして、この溶液をジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。一緒にした有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上での中圧クロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（２：９８から４：９６までの勾配）を用いて精製した。単離された物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（２：９８）を用いてさらに精製した。単離された物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を橙褐色固体（３ｇ）として得た。
実測値：Ｃ，４４．８１；Ｈ，２．０４；Ｎ，２２．１５；Ｃ７Ｈ４Ｆ３Ｎ３計算値：Ｃ，４４．９３；Ｈ，２．１５；Ｎ，２２．４６％．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＴＳ＋１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
調製例２５
２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
【０２２９】
【化３７】
【０２３０】
無水エタノール（８０ｍｌ）中の調製例２４からの化合物（４．１５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．７２ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）及びアルミナ付き５％ロジウム（９００ｍｇ）を５０ｐｓｉ及び５０℃において６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解して、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン共沸蒸留によって乾燥させた。得られた物質をエタノール／ヘキサンから再結晶して、標題化合物（４．２６ｇ）を得た。
ＭＨ＋１９２．
【０２３１】
調製例２６
２−メチル−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン
【０２３２】
【化３８】
【０２３３】
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン（１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（参考文献J.Het.Chem.1981,18(7),1349)の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、混合物を室温において１時間撹拌した。ヨードメタン（５１０μｌ、８．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。水相をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（２：９８から５：９５までの勾配）を用いて、標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
【０２３４】
【数４４】
【０２３５】
調製例２７
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン
【０２３６】
【化３９】
【０２３７】
調製例２６からの化合物（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、酸化白金（５０ｍｇ）を加えて、混合物を５０ｐｓｉにおいて１８時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色ガム（３９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＴＳ＋１６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
調製例２８
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【０２３９】
【化４０】
【０２４０】
１００℃において、氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶解した（６−ベンジル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン）（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）（参考文献ＷＯ９８３０５６０）に、氷酢酸（５ｍｌ）中の臭素（７５０μｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。この混合物を１００℃において２．５時間加熱してから、室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）によって塩基性化した。水性混合物をクロロホルム（４ｘ５０ｍｌ）で抽出して、一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノール(methanol in dichloromethane)（０：１００から３：９７までの勾配）を用いて精製して、標題化合物を黄色結晶（１．５ｇ）として得た。
ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃
実測値：Ｃ，７５．０４；Ｈ，６．７４；Ｎ，１１．８８；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ計算値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１１．６６％．
【０２４１】
調製例２９
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【０２４２】
【化４１】
【０２４３】
氷酢酸中の調製例２８からのＮ−ベンジル化合物（１．１１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び活性炭付き１０％パラジウム（１５０ｍｇ）の混合物を６０ｐｓｉ及び室温において１８時間水素化した。混合物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷酢酸中に再溶解して、追加分の活性炭付き１０％パラジウム（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を６０ｐｓｉにおいて２０時間水素化してから、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（２ｘ４０ｍｌ）と共に摩砕した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物をもみ革色(buff)結晶（５５０ｍｇ）として得た。
ｍ．ｐ．２４３〜２４６℃．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
で示される化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
上記式中、
Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の部分的飽和環若しくは芳香環を定義し、この場合、ＸはＣＨ又はＮであり、ＹはＣＨであるか又は、ＸがＣＨであるときは、Ｎであることもできる；前記環は場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１又はＣＦ３によって置換される；
Ｒ１は、存在しないか、又はＣ１−Ｃ６アルキレンである；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、これらのそれぞれは、場合によっては、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６によって置換される；
各Ｒ５は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、又は２つのＲ５基が同じ窒素原子に付着している場合には、これらの２つの基は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表す、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルは、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
各Ｒ６は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかである；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１若しくは２個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
Ｒ９は、（ｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子と、１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する４員〜７員飽和若しくは部分的不飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換されるフェニルである；並びに
ｘとｎは独立的に０、１又は２である。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項３】
１種類以上の付加的な治療剤を含む、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
薬剤として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
逆転写酵素阻害剤又はモジュレーターとして用いるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
逆転写酵素阻害又はモジュレイティング活性を有する薬剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは製薬的に受容される誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２】
で示される酸を、式（ＩＩ）：
【化３】
で示されるアミンと、慣用的な酸／アミン・カップリング条件下で反応させる工程；
（Ｂ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）で示される化合物を調製するために、式（ＸＩ）：
【化４】
で示される化合物を慣用的な条件下でハロゲン化する工程；
（Ｃ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に相互転換させる工程；又は
（Ｄ）式（Ｉ）で示される化合物の保護された誘導体を脱保護する工程を含み、場合によっては、工程（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかによって調製された、式（Ｉ）で示される化合物をその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体に転化させる工程を含む方法。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
で示される化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
上記式中、
Ｗ−Ｘ−Ｙは、０〜３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の部分的飽和環若しくは芳香環を定義し、この場合、ＸはＣＨ又はＮであり、ＹはＣＨであるか又は、ＸがＣＨであるときは、Ｎであることもできる；前記環は場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１又はＣＦ３によって置換される；
Ｒ１は、存在しないか、又はＣ１−Ｃ６アルキレンである；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８又はＲ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８又はＲ９によって置換される；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、これらのそれぞれは、場合によっては、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳＯｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、又はＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６によって置換される；
各Ｒ５は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、又は２つのＲ５基が同じ窒素原子に付着している場合には、これらの２つの基は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表す、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルは、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
各Ｒ６は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかである；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１若しくは２個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換される；
Ｒ９は、（ｉ）１若しくは２個の窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子と、１個の酸素若しくは１個の硫黄ヘテロ原子、又は（ｉｉｉ）１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する４員〜７員飽和若しくは部分的不飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合によっては、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５又は−ＣＯＲ５によって置換され、場合によっては、ヘテロ原子に隣接しない炭素原子上で、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又は−ＣＮによって置換される；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５又は−ＮＲ５Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ１１は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルによって置換されるフェニルである；並びに
ｘとｎは独立的に０、１又は２である。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項３】
１種類以上の付加的な治療剤を含む、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
薬剤として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
逆転写酵素阻害剤又はモジュレーターとして用いるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
逆転写酵素阻害又はモジュレイティング活性を有する薬剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶ又は遺伝関連レトロウイルス感染症、或いは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、又は請求項２若しくは３に記載の薬剤組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは製薬的に受容される誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２】
で示される酸を、式（ＩＩ）：
【化３】
で示されるアミンと、慣用的な酸／アミン・カップリング条件下で反応させる工程；
（Ｂ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）で示される化合物を調製するために、式（ＸＩ）：
【化４】
で示される化合物を慣用的な条件下でハロゲン化する工程；
（Ｃ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に相互転換させる工程；又は
（Ｄ）式（Ｉ）で示される化合物の保護された誘導体を脱保護する工程を含み、場合によっては、工程（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかによって調製された、式（Ｉ）で示される化合物をその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体に転化させる工程を含む方法。
【公表番号】特表２００６−５０５６２５（Ｐ２００６−５０５６２５Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０１９３９（Ｐ２００５−５０１９３９）
【出願日】平成１５年９月１５日（２００３．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４０７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０５１
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１５日（２００３．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４０７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０５１
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]