HIV複製を阻害するプリン誘導体
【課題】HIV感染の防止または処置用の薬剤の提供
【解決手段】下記式に代表される化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体であるプリン誘導体
【解決手段】下記式に代表される化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体であるプリン誘導体
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
HIVの感染を防止または処置する薬剤を製造するための式(I)の化合物の使用であって、式(I)の化合物が式
【化1】
[式中、
AおよびBはそれぞれ、式
【化2】
の基を表し、
式中、
環Eはフェニル;ピリジル;ピリダジニル;ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
環Fはフェニル;ピリジル;ピリダジニル;ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルを表し、
R2はシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニル;またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルキニルを表し、
X1は−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C1−4アルカンジイル−;−CHOH−;−S−;−S(=O)p−;−X2−C1−4アルカンジイル−;−C1−4アルカンジイル−X2−;または−C1−4アルカンジイル−X2−C1−4アルカンジイル−を表し、
X2は−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−CHOH−;−S−;または−S(=O)p−を表し、
mは1、2、3または4の値の整数を表し、
R3はシアノ;アミノカルボニル;アミノ;ハロ;NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2
−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表し、
R3aはハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−ポリハロC1−6アルキル、−C(=O)−O−ポリハロC1−6アルキルまたはR7を表し、
X3は−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−S−;−S(=O)p−;−X4a−C1−4アルカンジイル−;−C1−4アルカンジイル−X4b;−C1−4アルカンジイル−X4a−C1−4アルカンジイル−;または−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−を表し、
X4aは−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−C(=O)−;−S−;または−S(=O)p−を表し、
X4bは−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−S−;または−S(=O)p−を表し、
各R4は独立してヒドロキシ;ハロ;場合により各々がR4aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル;場合により各々がR4aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がR4aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;ホルミル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;−S(=O)pR6;−NH−S(=O)pR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6;またはR7を表し、
R4aはハロ、シアノ、NR9R10、ヒドロキシまたは−C(=O)R6を表し、
R5は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルを表し、
R6はC1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルを表し、
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環;または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し;ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合はいつでも場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルカンジイルから独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環;または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し;ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキ
シC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R8は水素、場合によりアリールで置換されてもよいC1−4アルキル、またはアリールを表し、
R9およびR10はそれぞれ独立して水素;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ:C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7を表し、ここで前記の各C1−6アルキル基は場合により、そして各々独立してヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6またはR7から選択される1もしくは2個の置換基で個別に置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2−(d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)または
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価もしくは三価の基を形成することができ;
R11はシアノ;場合によりC1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表し、
R12は水素またはC1−4アルキルを表し、
R13およびR14は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルケニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルキニルを表し、
R15は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、
R16は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;またはR7を表し、
−C−D−は式
−N=CH−NR17− (c−1);または
−NR17−CH=N− (c−2);
の二価の基を表し、
R17は水素;場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、
pは1または2の値の整数を表し、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである、
の基を表すが、ただしAが式(a)の基を表す場合、Bは式(b)の基を表し、そしてAが式(b)の基を表す場合、Bは式(a)の基を表す]
の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体であって、但し式(I)の化合物から以下の化合物が除外される、
【表1】
【表2】
【表3】
上記使用。
【請求項2】
R2がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表す場合、R3がシアノ;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;各々がR3bから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキル;各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換され
たC1−6アルキルオキシ;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表し、R3bがシアノ、ヒドロキシ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ポリハロC1−6アルキル、−C(=O)−O−ポリハロC1−6アルキルまたはR7を表す、請求項1に定義した化合物。
【請求項3】
化合物が式
【化3】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、C、Dおよびmは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項2に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体。
【請求項4】
式(I−A)の化合物が式
【化4】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、CおよびDは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項3に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体。
【請求項5】
化合物が式
【化5】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、C、Dおよびmは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項2に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体。
【請求項6】
式(I−B)の化合物が式
【化6】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、CおよびDは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項5に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体
【請求項7】
環Eがフェニルである請求項2ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
環Fがフェニルである請求項2ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
化合物が式:
【化7】
[式中、
−a1=a2−C(R2)=a3−a4=は、式
−CH=CH−C(R2)=CH−CH= (a−1);
−N=CH−C(R2)=CH−CH= (a−2);
−CH=N−C(R2)=CH−CH= (a−3);
−N=CH−C(R2)=N−CH= (a−4);
−N=CH−C(R2)=CH−N= (a−5);
−CH=N−C(R2)=N−CH= (a−6);または
−N=N−C(R2)=CH−CH= (a−7);
の二価の基を表し、
−b1=b2−b3=b4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);または
−N=N−CH=CH− (b−5);
の二価の基を表し、
−C−D−は、式
−N=CH−NR17− (c−1);または
−NR17−CH=N− (c−2)
の二価の基を表し、
mは1、2、3の値の整数を表し、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合、mは4であることもでき;
R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルを表し、
R2はシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニル;またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルキニルを表し、
X1は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1−4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−または−C1−4アルカンジイル−X2を表し、
X2は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−を表し、
R3はNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキル;ヒドロキシ、およびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1−6アルキル;場合により各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;場合により各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される
1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表し、
X3は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X4b−C1−4アルカンジイル−、−C1−4アルカンジイル−X4a−、−C1−4アルカンジイル−X4b−C1−4アルカンジイル−、−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−であり、
X4aは−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、そして
X4bは−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、
各R4は独立してハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7を表し、
R5は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
R6はC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルカンジイルから独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ、
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族複素環を表し、ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能の場合は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルまたは−CH(=N−O−R8)から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ、
R8は水素、場合によりアリールで置換されてもよいC1−4アルキル、またはアリールであり、
R9およびR10はそれぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルカル
ボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで前記の各C1−6アルキル基は場合により,そして各々ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基で個別に置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2−(d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)または
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価もしくは三価の基を形成することができ;
R11はシアノ;場合によりC1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表し、
R12は水素またはC1−4アルキルを表し、
R13およびR14は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルケニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルキニルを表し、
R15はシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルを表し、
R16は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;またはR7を表し、
R17は水素;C1−6アルキル;またはアリールで置換されたC1−6アルキルを表し、
pは1または2であり、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルを表すが、
ただしR2がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表す時、R3は−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ;各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキル;ヒドロキシ、およびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置
換されたC1−6アルキル;場合により各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキルオキシ;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表す]
を有する請求項2に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体。
【請求項10】
R2がシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニル;またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルキニルを表す、請求項2ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R2がシアノまたはアミノカルボニルを表す請求項2ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
R3がシアノ;アミノカルボニル;場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;シアノまたはアミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニルである、請求項2ないし11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
mが2であり;R1が水素を表し;R2がシアノ、アミノカルボニルまたはC1−6アルキルを表し;R3がシアノ;C1−6アルキル;シアノで置換されたC1−6アルキル;場合によりシアノで置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;シアノまたは−C(=O)−NR9R10で置換されたC2−6アルケニル;各R4が独立してハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシを表し;X1が−NR5−または−O−を表し;R5が水素を表し;R9およびR10が各々独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいはR9およびR10が一緒に式−CH2−CH2−O−CH2−CH2−(d−3)の二価の基を形成し;R17が水素;場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいC1−6アルキルであり;アリールがC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルである、請求項2ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
薬剤として使用するための請求項2ないし13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項2ないし13のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項16】
治療に有効な量の請求項2ないし13のいずれか1項に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合することを特徴とする、請求項15に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項17】
請求項2に記載の化合物の調製法であって、
a)式(II−a)または(II−b)の中間体を、式(III)の中間体と、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ
【化8】
ここでW1は適切な脱離基を表し、R17bは場合によりアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
b)式(II’−a)または(II’−b)の中間体を、式(III’)の中間体と、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ
【化9】
ここでW1は適切な脱離基を表し、R17bは場合によりアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
c)式(I−a)または(I−b)の化合物を、式(I−c)および(I−d)の化合物に適当な酸を用いた反応により転換することにより
【化10】
ここでR17bは場合によりアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
d)式(I−c)の化合物を、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で式R17c−W2の中間体と反応させることにより式(I−e)の化合物に転換し
【化11】
ここでW2は適切な脱離基を表し、R17cは場合によりシアノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
e)式(I−e−1)の化合物を、適切な溶媒の存在下でNH3と反応させることにより式(I−f)の化合物に転換し
【化12】
ここでAおよびBは請求項2に定義した通りである、
f)式(I−e−1)の化合物を、適切な溶媒の存在下でNaBH4と反応させることに
より式(I−g)の化合物に転換し
【化13】
ここでAおよびBは請求項2に定義した通りである、
g)式(I−f)の化合物を、適切な溶媒の存在下でPOCl3と反応させることにより式(I−h)の化合物に転換する
【化14】
ここでAおよびBは請求項2に定義した通りである、
ことを特徴とし、あるいは所望によりさらに式(I)の化合物を技術的に知られている変換に従い互いに転換するか;あるいはさらに所望により式(I)の化合物を酸で処理することにより治療に活性な非毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩形をアルカリを用いた処理により遊離塩基に転換するか;あるいは所望によりそれらの立体化学的異性体、N−オキシド形または四級アミンを調製する上記調製法。
【請求項18】
HIV感染の処置において、同時、別個または順次に使用するための組み合わせ調製物としての、(a)請求項1ないし13のいずれか1項に定義する化合物、および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
【請求項19】
製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として(a)請求項1ないし13のいずれか1項に定義する化合物、および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項1】
HIVの感染を防止または処置する薬剤を製造するための式(I)の化合物の使用であって、式(I)の化合物が式
【化1】
[式中、
AおよびBはそれぞれ、式
【化2】
の基を表し、
式中、
環Eはフェニル;ピリジル;ピリダジニル;ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
環Fはフェニル;ピリジル;ピリダジニル;ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルを表し、
R2はシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニル;またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルキニルを表し、
X1は−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C1−4アルカンジイル−;−CHOH−;−S−;−S(=O)p−;−X2−C1−4アルカンジイル−;−C1−4アルカンジイル−X2−;または−C1−4アルカンジイル−X2−C1−4アルカンジイル−を表し、
X2は−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−CHOH−;−S−;または−S(=O)p−を表し、
mは1、2、3または4の値の整数を表し、
R3はシアノ;アミノカルボニル;アミノ;ハロ;NHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2
−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表し、
R3aはハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−ポリハロC1−6アルキル、−C(=O)−O−ポリハロC1−6アルキルまたはR7を表し、
X3は−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−S−;−S(=O)p−;−X4a−C1−4アルカンジイル−;−C1−4アルカンジイル−X4b;−C1−4アルカンジイル−X4a−C1−4アルカンジイル−;または−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−を表し、
X4aは−NR5−;−NH−NH−;−N=N−;−C(=O)−;−S−;または−S(=O)p−を表し、
X4bは−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−S−;または−S(=O)p−を表し、
各R4は独立してヒドロキシ;ハロ;場合により各々がR4aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル;場合により各々がR4aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がR4aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;ホルミル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;−S(=O)pR6;−NH−S(=O)pR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6;またはR7を表し、
R4aはハロ、シアノ、NR9R10、ヒドロキシまたは−C(=O)R6を表し、
R5は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルを表し、
R6はC1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルを表し、
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環;または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し;ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合はいつでも場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルカンジイルから独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環;単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環;単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環;または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し;ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキ
シC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R8は水素、場合によりアリールで置換されてもよいC1−4アルキル、またはアリールを表し、
R9およびR10はそれぞれ独立して水素;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ:C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7を表し、ここで前記の各C1−6アルキル基は場合により、そして各々独立してヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6またはR7から選択される1もしくは2個の置換基で個別に置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2−(d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)または
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価もしくは三価の基を形成することができ;
R11はシアノ;場合によりC1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表し、
R12は水素またはC1−4アルキルを表し、
R13およびR14は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルケニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルキニルを表し、
R15は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、
R16は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;またはR7を表し、
−C−D−は式
−N=CH−NR17− (c−1);または
−NR17−CH=N− (c−2);
の二価の基を表し、
R17は水素;場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、
pは1または2の値の整数を表し、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである、
の基を表すが、ただしAが式(a)の基を表す場合、Bは式(b)の基を表し、そしてAが式(b)の基を表す場合、Bは式(a)の基を表す]
の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体であって、但し式(I)の化合物から以下の化合物が除外される、
【表1】
【表2】
【表3】
上記使用。
【請求項2】
R2がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表す場合、R3がシアノ;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;各々がR3bから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキル;各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換され
たC1−6アルキルオキシ;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がR3aから独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表し、R3bがシアノ、ヒドロキシ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ポリハロC1−6アルキル、−C(=O)−O−ポリハロC1−6アルキルまたはR7を表す、請求項1に定義した化合物。
【請求項3】
化合物が式
【化3】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、C、Dおよびmは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項2に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体。
【請求項4】
式(I−A)の化合物が式
【化4】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、CおよびDは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項3に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体。
【請求項5】
化合物が式
【化5】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、C、Dおよびmは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項2に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体。
【請求項6】
式(I−B)の化合物が式
【化6】
式中、R1、R2、R3、R4、環E、環F、CおよびDは請求項1に定義する通りである、
を有する請求項5に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学異性体
【請求項7】
環Eがフェニルである請求項2ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
環Fがフェニルである請求項2ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
化合物が式:
【化7】
[式中、
−a1=a2−C(R2)=a3−a4=は、式
−CH=CH−C(R2)=CH−CH= (a−1);
−N=CH−C(R2)=CH−CH= (a−2);
−CH=N−C(R2)=CH−CH= (a−3);
−N=CH−C(R2)=N−CH= (a−4);
−N=CH−C(R2)=CH−N= (a−5);
−CH=N−C(R2)=N−CH= (a−6);または
−N=N−C(R2)=CH−CH= (a−7);
の二価の基を表し、
−b1=b2−b3=b4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);または
−N=N−CH=CH− (b−5);
の二価の基を表し、
−C−D−は、式
−N=CH−NR17− (c−1);または
−NR17−CH=N− (c−2)
の二価の基を表し、
mは1、2、3の値の整数を表し、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合、mは4であることもでき;
R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルを表し、
R2はシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニル;またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルキニルを表し、
X1は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1−4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−または−C1−4アルカンジイル−X2を表し、
X2は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−を表し、
R3はNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキル;ヒドロキシ、およびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1−6アルキル;場合により各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;場合により各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される
1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表し、
X3は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X4b−C1−4アルカンジイル−、−C1−4アルカンジイル−X4a−、−C1−4アルカンジイル−X4b−C1−4アルカンジイル−、−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−であり、
X4aは−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、そして
X4bは−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、
各R4は独立してハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7を表し、
R5は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合によりホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル;またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
R6はC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルカンジイルから独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ、
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族複素環を表し、ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能の場合は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルまたは−CH(=N−O−R8)から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ、
R8は水素、場合によりアリールで置換されてもよいC1−4アルキル、またはアリールであり、
R9およびR10はそれぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルカル
ボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで前記の各C1−6アルキル基は場合により,そして各々ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基で個別に置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2−(d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)または
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価もしくは三価の基を形成することができ;
R11はシアノ;場合によりC1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表し、
R12は水素またはC1−4アルキルを表し、
R13およびR14は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルケニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルキニルを表し、
R15はシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルを表し、
R16は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;またはR7を表し、
R17は水素;C1−6アルキル;またはアリールで置換されたC1−6アルキルを表し、
pは1または2であり、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルを表すが、
ただしR2がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルを表す時、R3は−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ;各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキル;ヒドロキシ、およびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置
換されたC1−6アルキル;場合により各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;各々がシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキルオキシ;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル;場合により各々がハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から独立して選択される1もしくは複数の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7を表す]
を有する請求項2に記載の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体。
【請求項10】
R2がシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニル;またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルで置換されたC2−6アルキニルを表す、請求項2ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R2がシアノまたはアミノカルボニルを表す請求項2ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
R3がシアノ;アミノカルボニル;場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル;場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;シアノまたはアミノカルボニルで置換されたC2−6アルケニルである、請求項2ないし11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
mが2であり;R1が水素を表し;R2がシアノ、アミノカルボニルまたはC1−6アルキルを表し;R3がシアノ;C1−6アルキル;シアノで置換されたC1−6アルキル;場合によりシアノで置換されてもよいC1−6アルキルオキシ;シアノまたは−C(=O)−NR9R10で置換されたC2−6アルケニル;各R4が独立してハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシを表し;X1が−NR5−または−O−を表し;R5が水素を表し;R9およびR10が各々独立して水素またはC1−6アルキルであるか;あるいはR9およびR10が一緒に式−CH2−CH2−O−CH2−CH2−(d−3)の二価の基を形成し;R17が水素;場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいC1−6アルキルであり;アリールがC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルである、請求項2ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
薬剤として使用するための請求項2ないし13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項2ないし13のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項16】
治療に有効な量の請求項2ないし13のいずれか1項に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合することを特徴とする、請求項15に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項17】
請求項2に記載の化合物の調製法であって、
a)式(II−a)または(II−b)の中間体を、式(III)の中間体と、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ
【化8】
ここでW1は適切な脱離基を表し、R17bは場合によりアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
b)式(II’−a)または(II’−b)の中間体を、式(III’)の中間体と、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ
【化9】
ここでW1は適切な脱離基を表し、R17bは場合によりアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
c)式(I−a)または(I−b)の化合物を、式(I−c)および(I−d)の化合物に適当な酸を用いた反応により転換することにより
【化10】
ここでR17bは場合によりアリールで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
d)式(I−c)の化合物を、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で式R17c−W2の中間体と反応させることにより式(I−e)の化合物に転換し
【化11】
ここでW2は適切な脱離基を表し、R17cは場合によりシアノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキルを表し、そしてAおよびBは請求項2に定義した通りである、
e)式(I−e−1)の化合物を、適切な溶媒の存在下でNH3と反応させることにより式(I−f)の化合物に転換し
【化12】
ここでAおよびBは請求項2に定義した通りである、
f)式(I−e−1)の化合物を、適切な溶媒の存在下でNaBH4と反応させることに
より式(I−g)の化合物に転換し
【化13】
ここでAおよびBは請求項2に定義した通りである、
g)式(I−f)の化合物を、適切な溶媒の存在下でPOCl3と反応させることにより式(I−h)の化合物に転換する
【化14】
ここでAおよびBは請求項2に定義した通りである、
ことを特徴とし、あるいは所望によりさらに式(I)の化合物を技術的に知られている変換に従い互いに転換するか;あるいはさらに所望により式(I)の化合物を酸で処理することにより治療に活性な非毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩形をアルカリを用いた処理により遊離塩基に転換するか;あるいは所望によりそれらの立体化学的異性体、N−オキシド形または四級アミンを調製する上記調製法。
【請求項18】
HIV感染の処置において、同時、別個または順次に使用するための組み合わせ調製物としての、(a)請求項1ないし13のいずれか1項に定義する化合物、および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
【請求項19】
製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として(a)請求項1ないし13のいずれか1項に定義する化合物、および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【公開番号】特開2012−6945(P2012−6945A)
【公開日】平成24年1月12日(2012.1.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−168572(P2011−168572)
【出願日】平成23年8月1日(2011.8.1)
【分割の表示】特願2006−527412(P2006−527412)の分割
【原出願日】平成16年9月21日(2004.9.21)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年1月12日(2012.1.12)
【国際特許分類】
【出願日】平成23年8月1日(2011.8.1)
【分割の表示】特願2006−527412(P2006−527412)の分割
【原出願日】平成16年9月21日(2004.9.21)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】
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