説明

HMGB1および/またはRAGEのアンタゴニストならびにその使用方法

脊椎動物細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を阻害するため、および患者における炎症性サイトカインカスケードを阻害するための組成物および方法が開示される。組成物は、例えば、HMG1およびその抗原性断片に特異的に結合する高親和性抗体を含む。本発明の高親和性抗体およびそれを含む医薬組成物は、多くの目的のために、例えば、敗血症敗血症、関節リウマチ、腹膜炎、クローン病、再灌流障害、敗血症、エンドトキシンショック、嚢胞性線維症、心内膜炎、狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、関節炎、アナフィラキシーショック、臓器虚血、再灌流障害、および同種移植拒絶など広範囲の炎症性疾患および障害に対する治療物質として、有用である。さらに、本発明の高親和性抗体は、診断用抗体として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効量のHMGB1アンタゴニストを投与するステップを含む、DNA免疫複合体の存在を特徴とする状態を治療するための方法。
【請求項2】
状態が、全身性エリテマトーデス、炎症性ループス腎炎乾癬、およびシェーグレン病からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
HMGB1アンタゴニストが、HMG1とRAGEの相互作用を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
HMGB1アンタゴニストが、HMGB1と少なくとも1種のPAMPとの相互作用を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項5】
HMGB1アンタゴニストが、HMG1:PAMP複合体とパターン認識受容体またはRAGEとの相互作用を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項6】
HMGB1アンタゴニストが、HMG1:PAMP複合体とTLRの相互作用を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項7】
HMGB1アンタゴニストがRAGE分子のTLRとの細胞内局在化を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項8】
HMGB1アンタゴニストが、HMG1:PAMP複合体のTLRへの細胞内局在化を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項9】
HMGB1アンタゴニストが、HMG1:PAMP複合体を介したRAGEポリペプチドのTLRへの細胞内結合を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項10】
TLRが、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、およびTLR9からなる群から選択される、請求項6、7、8、または9に記載の方法。
【請求項11】
HMGB1アンタゴニストが、1種または複数種の炎症誘発性因子によって刺激されるシグナル伝達のHMGB1を介した増強を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項12】
炎症誘発性因子がTLRリガンドである、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
HMGB1アンタゴニストが、1種または複数種のTLRリガンドによって刺激されるTLRシグナル伝達のHMGB1を介した増強を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項14】
HMGB1アンタゴニストが、抗体、siRNA、アプタマー、化学化合物、sRAGE、免疫賦活物質、免疫阻害物質、および抗増殖性物質からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
HMGB1アンタゴニストが、ヒトHMGB1またはその抗原性断片に特異的に結合する単離された抗体である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記抗体が、ヒトHMGB1 Bボックスを含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記抗体が、ヒトHMGB1 Bボックスからなるポリペプチドに特異的に結合する、請求項15に記載の方法。
【請求項18】
ヒトHMGB1 Bボックスが、配列番号4、配列番号28、および配列番号29からなる群から選択される、請求項16または17に記載の方法。
【請求項19】
前記抗体が、ヒトHMGB1 Aボックスを含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項15に記載の方法。
【請求項20】
前記抗体が、ヒトHMGB1 Aボックスからなるポリペプチドに特異的に結合する、請求項15に記載の方法。
【請求項21】
前記Aボックスが配列番号3である、請求項19または20に記載の方法。
【請求項22】
前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Fv(scFv)、Fab断片、F(ab')断片、細胞内発現抗体、および合成抗体からなる群から選択される、請求項15、16、17、18、19、20、または21に記載の方法。
【請求項23】
前記抗体が、ヒト抗体またはその抗原結合性断片である、請求項15、16、17、18、19、20、21、または22に記載の方法。
【請求項24】
HMGB1アンタゴニストがsRAGEである、請求項14に記載の方法。
【請求項25】
有効量のRAGEアンタゴニストを投与するステップを含む、DNA免疫複合体の存在を特徴とする状態を治療するための方法。
【請求項26】
前記状態が、全身性エリテマトーデス、炎症性ループス腎炎乾癬、およびシェーグレン病からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
RAGEアンタゴニストが、HMG1とRAGEの相互作用を阻害する、請求項25または26に記載の方法。
【請求項28】
RAGEアンタゴニストが、HMG1:PAMP複合体とRAGEの相互作用を阻害する、請求項25または26に記載の方法。
【請求項29】
RAGEアンタゴニストがRAGE分子のTLRとの細胞内局在化を阻害する、請求項25または26に記載の方法。
【請求項30】
RAGEアンタゴニストが、HMG1:PAMP複合体を介したRAGEポリペプチドのTLRへの細胞内結合を阻害する、請求項25または26に記載の方法。
【請求項31】
TLRが、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、およびTLR9からなる群から選択される、請求項29または30に記載の方法。
【請求項32】
RAGEアンタゴニストが、1種または複数種の炎症誘発性因子によって刺激されるRAGEシグナル伝達のHMGB1を介した増強を阻害する、請求項25または26に記載の方法。
【請求項33】
炎症誘発性因子がTLRリガンドである、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
RAGEアンタゴニストが、抗体、siRNA、アプタマー、化学化合物、sRAGE、免疫賦活物質、免疫阻害物質、および抗増殖性物質からなる群から選択される、請求項26、27、28、29、30、31、32、または33に記載の方法。
【請求項35】
RAGEアンタゴニストが、ヒトRAGEポリペプチドに特異的に結合する抗体である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Fv(scFv)、Fab断片、F(ab')断片、細胞内発現抗体、および合成抗体からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記抗体が、ヒト抗体またはその抗原結合性断片である、請求項35または36に記載の方法。
【請求項38】
RAGEアンタゴニストが可溶性RAGEである、請求項34に記載の方法。

【図1】
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【図2A】
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【図2B】
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【図2C】
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【図2D】
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【図2E】
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【図2F】
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【図2G】
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【図2H】
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【図2I】
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【図2J】
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【図2K】
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【図2L】
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【図3A】
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【図3B】
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【図3C】
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【図4A】
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【図4B】
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【図4C】
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【図4D】
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【図4E】
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【図4F】
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【図4G】
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【図5A】
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【図5B】
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【図5C】
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【図6A】
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【図6B】
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【図6C】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11A】
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【図11B】
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【図11C】
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【図11D】
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【図12A】
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【図12B】
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【図12C】
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【図12D】
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【図12E】
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【図12F】
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【図12G】
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【図13A】
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【図13B】
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【図13C】
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【図13D】
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【図14A】
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【図14B】
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【図15A】
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【図15B】
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【図15C】
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【図16A】
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【図16B】
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【図16C】
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【図16D】
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【図16E】
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【図16F】
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【図17】
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【図18】
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【図19A】
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【図19B】
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【図19C】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23A】
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【図23B】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32A】
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【図32B】
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【図33】
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【図34A】
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【図34B】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図39A】
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【図39B】
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【図39C】
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【図40】
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【図41】
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【図42】
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【公表番号】特表2009−517404(P2009−517404A)
【公表日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−542536(P2008−542536)
【出願日】平成18年11月27日(2006.11.27)
【国際出願番号】PCT/US2006/061257
【国際公開番号】WO2007/076200
【国際公開日】平成19年7月5日(2007.7.5)
【出願人】(504333972)メディミューン,エルエルシー (108)
【Fターム(参考)】