脊椎動物の細胞から炎症促進性サイトカインの放出を阻害するための、および患者における炎症性サイトカインカスケードを阻害するための組成物および方法を開示する。前記組成物は、例えば、ＨＭＧ１に特異的に結合する高親和性抗体、およびその抗原性フラグメントを含む。本発明の高親和性抗体、およびそれを含む薬剤組成物は、多くの目的で、例えば、敗血症（Ｓｅｐｓｉｓ）、関節リウマチ、腹膜炎、クローン病、再潅流傷害、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、内毒素性ショック、嚢胞性線維症、心内膜炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節炎、アナフィラキシーショック、臓器虚血、再潅流傷害、および同種移植片拒絶反応など、広範囲の炎症性疾患および障害に対する治療法として有用である。さらに本発明の高親和性抗体は、診断用の抗体として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体がヒトＨＭＧＢ１ポリペプチドまたはその抗原性フラグメントに３９ｎＭ以下の解離定数（Ｋ_ｄ）で結合する、ヒトＨＭＧＢ１ポリペプチドまたはその抗原性フラグメントに特異的に結合する単離された抗体。
【請求項２】
前記抗体が、前記ヒトＨＭＧＢ１ポリペプチドまたはその抗原性フラグメントに２２ｎＭ〜３９ｎＭの解離定数（Ｋ_ｄ）で結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が、ヒトＨＭＧＢ１ Ｂボックスを含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体が、ヒトＨＭＧＢ１ Ｂボックスから成るポリペプチドに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記ヒトＨＭＧＢ１ Ｂボックスが、配列番号３、配列番号２８、および配列番号２９から成る群から選択される、請求項３に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が、配列番号４のヒトＨＭＧＢ１ Ａボックスから本質的に成るポリペプチドに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体が、配列番号４のヒトＨＭＧＢ１ Ａボックスから成るポリペプチドに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、短鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、細胞内抗体、および合成抗体から成る群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、ヒト抗体、またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体のｐＩが６．５〜９．５である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体のＴｍが６５℃〜９５℃である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体が、高移動度（ＨＭＧ）タンパク質で処置した脊椎動物の細胞からの炎症促進性サイトカインの放出を阻害するものである、請求項９に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体をマウスに投与した場合に、マウスＣＬＰ敗血症モデルで少なくとも３０％保護的である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体を齧歯動物に投与した場合に、少なくとも１つの齧歯動物関節症モデルで少なくとも３０％保護的である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１５】
齧歯動物関節症モデルが、マウス受動的コラーゲン誘発性関節炎モデル、マウス能動的コラーゲン誘発性関節炎モデル、およびラットアジュバント誘発性関節炎モデルから成る群から選択される、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体をマウスに投与した場合に、マウス腹膜炎モデルで少なくとも３０％保護的である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
請求項１に記載の抗体を生成する方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の抗体を含む抗体組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの請求項１に記載の抗体の治療上有効な量を投与することを含む、炎症性サイトカインカスケードの活性化を特徴とする状態を処置するための方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの請求項９に記載の抗体の治療上有効な量を投与することを含む、関節リウマチを処置するための方法。
【請求項２１】
ａ）好適な抗体−ＨＭＧＢ結合の条件下で、生物学的サンプルを請求項１に記載の抗体と接触させること、およびｂ）前記生物学的サンプルにおいて結合したＨＭＧＢを検出することを含む、炎症性サイトカインカスケードの活性化を特徴とする状態に対する治療の有効性を、診断し、予知し、またはモニターする方法。
【請求項２２】
Ｓ２、Ｓ６、Ｓ１６、およびＧ４から成る寄託された抗体の群から選択される抗体。
【請求項２３】
請求項２２に記載の寄託された抗体が、ＨＭＧ１ポリペプチドと同等、またはそれを超える親和性を有する、寄託された抗体と同じエピトープに結合する抗体。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ】

【図２Ｇ】

【図２Ｈ】

【図２Ｉ】

【図２Ｊ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図４Ｅ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１２Ｅ】

【図１２Ｆ】

【図１２Ｇ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１３Ｄ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【公表番号】特表２００８−５２０５５２（Ｐ２００８−５２０５５２Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８０２７（Ｐ２００７−５３８０２７）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７７３４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００１４２２
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，インコーポレーテッド (108)
【Ｆターム（参考）】