本発明は、化学式Ｉ又はＩＩの新規化合物、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグに関し、また、それらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。
【化１】


【化２】


式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、明細書に定義された通りである。本発明の化合物は、ＨＳＰ誘導剤であり、このような効果により各種病的ストレスを伴う疾患の治療に有用である。また、本発明は、前記新規化合物の製造方法に関する。さらに、本発明は、薬剤として使用するための医薬の製造方法における前述の化合物の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ピペリドン、これらの薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグに関し、またこれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。本発明の化合物は、ＨＳＰ誘導剤であり、このような効果により虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、肝毒性、急性腎不全、緑内障、敗血症、胃粘膜損傷、同種移植片拒絶、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、及び老化関連皮膚変性から選択される病的ストレスを伴う各種疾患の治療に有用である。さらに、本発明は、前記新規化合物の製造方法に関する。さらに、本発明は、薬剤として使用するための医薬の製造のための前述した化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
熱ショックタンパク質（Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ＨＳＰｓ）は、熱耐性又は交差耐性として知られているメカニズムにより、各種病的ストレス下にある大部分の生きている細胞において細胞を保護する役割を果たすものとして知られている。熱ショックタンパク質は、生理学的条件下で複数の細胞内機能を果たす分子シャペロン又はプロテアーゼとして機能する。シャペロンは、ミスフォールドした又は変性されたオリゴマータンパク質の結合及び折り畳みに関与するのに対して、プロテアーゼは、損傷したタンパク質の分解を媒介する。
【０００３】
熱ショックタンパク質は、これらの概略の分子量に基づいて名づけられるいくつかのファミリーに分類される（例えば、７０ ｋＤａ ＨＳＰ−７０、ユビキチン、ＨＳＰ−１０、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−３２、ＨＳＰ−６０、ＨＳＰ−９０など）。ＨＳＰ−７０が正常な細胞において発見される最も豊富なＨＳＰである。ＨＳＰ−７０とそれらの誘導型、いわゆるＨＳＰ−７２は、全ての生きている細胞において発見される。熱ショック後に、これらの合成量は、細胞で最も豊富な単一タンパク質になるまで増加する。
【０００４】
一部のタンパク質は、試験管内において変性剤で低濃度に希釈されたとき、自然にリフォールドされるが、より大きなマルチドメインタンパク質は、ミスフォールドして凝集する傾向を持つことが多い。その結果、緻密に構成された細胞環境内での課題は、非ネイティブ中間体がフォールドされた状態で効果的に捕捉、維持され、その後、リフォールドされるか分解されるようにすることである。ＨＳＰ−９０、ＨＳＰ−７０、及びＨＳＰ−６０などの分子シャペロンは、非ネイティブ中間体、並びにコシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）及びＡＴＰを共に捕捉することにより達成する。
【０００５】
例えば、ＨＳＰ−７０シャペロンは、初期にフォールドされた中間体において一時露出してネイティブ状態で疎水性コア内に通常制限されるポリペプチド鎖における疎水性残基のストレッチ（ｓｔｒｅｔｃｈ）を認識する。従って、シャペロン相互作用の結果として、タンパク質フォールドとリフォールド反応の平衡を生産活性化経路側に移動させ、ミスフォールドした種として凝集した非生産性中間体の出現を最小限に抑える。
【０００６】
ここ数年、様々な研究結果は、主要熱誘導型タンパク質であるＨＳＰ−７２が熱ショック及びその他のストレスから細胞及び組織を保護するときに重要なものであることを示している。ＨＳＰ−７２は、損傷したタンパク質のリフォールド及び分解において分子シャペロンとして機能する。これは、ＨＳＰ−７２のシャペロン活性は、ストレスから細胞自身を保護するための細胞の能力を決定させるとの通常の推測を導く。大量のタンパク質損傷及び壊死を誘発させるストレスに露出すると、ＨＳＰ−７２の抗凝集作用及びタンパク質リフォールド活性は、結局細胞保護において重要な役割を果たす。それに対して、アポトーシスを誘導するストレスに露出すると、ＨＳＰ−７２の保護機能は、細胞信号伝達において明確な役割を果たすことで完全に寄与することができる。このような条件下では、タンパク質自身のタンパク質損傷は細胞死に十分でないが、これは、アポトーシス信号伝達経路の抑制は細胞生存を回復させるからである。
【０００７】
熱ショックタンパク質という用語は、多少誤った用語であるが、これらは熱ショックによってのみ単独で誘導されるわけではないからである。結局は、組織的に発現されたもの（正常な成長条件下で総タンパク質含有量の５〜１０％を構成）以外にも、これらタンパク質は、各種病的ストレスを含む幅広い刺激により顕著に誘導される（総細胞タンパク質含有量の１５％以下）。
【０００８】
熱ショックタンパク質発現を誘導する病的ストレスには、複数の疾患に関する複数の症状がある。このようなストレスに露出した細胞において熱ショックタンパク質が合成されるということは、病的ストレスに対する細胞防御の第一線であることを示す。
【０００９】
脳卒中
ＨＳＰ−７０の保護の役割が関与してきたこのような病理学的症状としては、脳虚血傷害（脳卒中）がある。脳虚血は、脳組織への血流供給の深刻な減少を誘発し、その結果として、酸素が欠乏して細胞の死滅にまで至る。このような状況で、脳組織において熱ショックタンパク質の発現が増加する。一時的な虚血は、脳においてＨＳＰを誘導し、虚血性損傷を克服する神経集団の能力は、ＨＳＰ−７０の発現の増加に対応する。ＨＳＰ−７０ ｍＲＮＡは、虚血の周辺部にあるニューロンを誘導する。虚血の周辺区域において、半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）は、薬剤により復旧できることが提案されている。この区域において、ＨＳＰ−７０タンパク質は、ニューロンに主に分布することが明らかになった［非特許文献１；非特許文献２］。ＨＳＰ−７０の保護の役割の直接的測定は、ラットＨＳＰを過剰発現する遺伝子導入マウス（ＨＳＰ−７０ｔｇマウス）を使用して示される。野生型リターメイト（ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅ）とは対照的に、高レベルのＨＳＰメッセンジャーＲＮＡ及びタンパク質が正常条件下でＨＳＰ−７０ｔｇマウスの脳において検出され、免疫組織化学検査の結果、ＨＳＰ−７０のニューロン発現が主に現れた。ヘテロ接合体ＨＳＰ−７０ｔｇマウス及びそれらの野生型リターメイトは、中脳動脈の腔内遮断（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｂｌｏｃｋａｄｅ）により永久的な局所脳虚血を起こしやすい。ニッスル染色により評価したとき、虚血６時間後の脳梗塞は、野生型リターメイトマウスに比べてＨＳＰ−７０ｔｇマウスにおいてはるかに少なかった。ＨＳＰ−７０ｔｇマウスは、永久的な局所虚血２４時間後に脳梗塞から保護された。データは、ＨＳＰ−７０が虚血による損傷から脳を顕著に保護できるということを裏づけた［非特許文献３］。７２−ｋＤ誘導型熱ショックタンパク質（ＨＳＰ−７２）は、脳虚血による損傷の緩和に重要な役割を果たす。線条体の神経生存率は、虚血が発生した後、ＨＳＰ−７２ベクターが各線条体に伝達されたときに顕著に改善された［非特許文献４］。
【００１０】
実験の結果、リチウムなどのＨＳＰ誘導剤を投与したとき、虚血によって誘導された神経欠損が減少したことが明らかになった。これら神経保護効果は、虚血脳半球で細胞を保護する熱ショックタンパク質−７０の上方調節に関連していた［非特許文献５］。従って、ＨＳＰ−７０の誘導は、脳虚血傷害（脳卒中）において保護効果を付与する。
【００１１】
心筋梗塞
脳虚血と類似した他の病理学的症状として心筋梗塞症がある。この場合、重症虚血が比較的短期間に発生して心筋の集中死滅を誘導する。ＨＳＰ−７０の誘導は、虚血後心筋保護、梗塞サイズ減少、改善された代謝、及び機能的回復に対する直接的な相関関係により証明されているように、虚血後の状況から保護することを示す。成人の心筋細胞において誘導型ＨＳＰ−７０の過剰発現は虚血性損傷に対する反応であり、乳酸脱水素酵素の３４％の減少に関連していた［非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８］。
【００１２】
実験の結果、ＨＳＰ誘導剤ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）のラットに対する経口前投与は心筋ＨＳＰ−７０を上昇させ、虚血ラットモデルにおいて梗塞サイズを減少させた［非特許文献９］。ビモクロモルの経口投与後、ＨＳＰ−７０誘導と梗塞サイズ減少には大きな相関関係があった。さらに、ビモクロモルは、ＨＳＰ−７０のレベルを上昇させることにより新生ラット心筋細胞における生存率を改善した［非特許文献１０］。
【００１３】
追加実験においては、遺伝子導入マウスが高レベルのラット−誘導型ＨＳＰ−７０を発現するように操作した［非特許文献１１］。遺伝子導入マウスの心臓で全脳虚血２０分後、約４０％の梗塞サイズの顕著な減少があり、野生型と比較して再潅流期間中の収縮機能が２倍となった。
【００１４】
さらに、証拠は、心筋ストレスタンパク質ＨＳＰ−７０が直接的に保護する作用をすることを示すが、ＨＳＰ−７０を過剰発現する形質転換された筋細胞ラインが低酸素ストレスに向上した耐性を有するという観察結果により提供される［非特許文献１２］。
ミトコンドリア機能及び血管回復に対する遺伝子治療によるＨＳＰ−７０過剰発現の役割に関するさらなる研究は、虚血−再潅流損傷後にＨＳＰ−７０の上方調節がミトコンドリア機能を保護し、心筋機能の改善された保存に関連していることを示す。
【００１５】
ＮＡＤ及びＦＡＤに関連する虚血症後ミトコンドリア呼吸調節指数は、保存がさらに良好であり、機械的機能の回復も対照群の心臓に比べてＨＳＰ形質転換されたもののほうが大きい［非特許文献１３］。従って、前述した証拠は、ＨＳＰ−７０の誘導が心筋梗塞治療に有用であることを示す。
【００１６】
炎症性疾患
ＨＳＰ−７０誘導を誘発する組織及び器官に対する病的ストレスの他の例としては、炎症性疾患がある。
【００１７】
炎症は、白血球などの食細胞の活性化により、主に高レベルの活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ：ＲＯＳ）及びサイトカインを発生させる単球−マクロファージによって誘発される。ＲＯＳ及びサイトカインは、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の発現を上方調節し、このＨＳＰは、炎症の有害な効果から細胞及び組織を保護する。成人呼吸窮迫症候群であるＨＳＰ誘導を誘発する急性肺炎症状に対する生体内モデルにおいて、ＨＳＰは、死亡から完全に保護する［非特許文献１４］。
【００１８】
ＨＳＰは、自己／非自己識別、免疫反応の向上、免疫保護、熱耐性及び炎症性メディエータの細胞毒性からの保護を含む炎症における多様な保護効果を発揮する［非特許文献１５］。
【００１９】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、リウマチ性関節炎の進行の調節において繰り返し作用してきた。滑膜組織におけるＨＳＰ−７０発現の上方調節が、リウマチ性関節炎の患者で一貫して観察された。最近の研究結果は、培養された滑膜線維芽細胞類似細胞において炎症性サイトカインがＨＳＦ１−ＤＮＡ結合の活性化及びＨＳＰ−７０発現を誘導したことを示す［非特許文献１６］。ＨＳＰ−７０は、タンパク質フォールディングにおいて核心的に関与してアポトーシス細胞死を予防し、滑膜増殖及びパンヌス形成を促進するため、これらの上昇したレベルは疾患状態の進行の調節に重要な役割を果たす。
【００２０】
ＮＳＡＩＤＳなどの抗炎症剤は、ＨＳＦ−１ ＤＮＡ結合を活性化し、高用量のグルココルチコイドはＨＳＦ−１を活性化するだけでなく、ＨＳＰ発現を誘導する［非特許文献１６］。
【００２１】
ＨＳＰ−７０は、炎症の調節の役割を果たす。炎症が始まる前に、ＨＳＰ−７０の誘導は器官損傷を減少させることができる［非特許文献１７］。ＨＳＰ−７０誘導剤の手術前投与は、心肺バイパス（ＣＰＢ）誘導炎症反応の緩和に有用であると考えられる。
【００２２】
２−シクロペンテン−１−オンの抗炎症性に関する研究結果は、熱ショック因子１（ＨＳＦ１）活性化、それに続くＨＳＰ−７２発現の誘導が炎症性組織において発生し、このような効果は炎症反応の緩和に関連しているということを証明した［非特許文献１８］。２−シクロペンテン−１−オンの抗炎症性は、生体内でＨＳＦ−１誘導されたＨＳＰ−７２発現に関連していた。
【００２３】
ＨＳＰ共誘導剤（ｃｏ−ｉｎｄｕｃｅｒ）ＢＲＸ−２２０は、ラットにおいてコレシストキニン−オクタペプチド（ＣＣＫ）性急性膵炎に対する効果が試験されてきた［非特許文献１９］。ＨＳＰ−６０及びＨＳＰ−７２の膵臓レベルは、ＢＲＸ−２２０を投与した動物で顕著に増加した。また、膵臓内の総タンパク質含有量、アミラーゼ及びトリプシノーゲン活性は、増加したグルタチオンペルオキシダーゼ活性と共に高かった。血漿中トリプシノーゲン活性化ペプチド濃度、膵臓脂質過酸化、タンパク質酸化及びＣｕ／Ｚｎ−スーパーオキシドジスムターゼの活性での減少も観察された。ＢＲＸ−２２０の膵炎に対する保護活性は、ＨＳＰ−７０誘導活性として直接説明された。
【００２４】
ＨＳＰ−７０の誘導を誘発させるラットにおける高体温症は、それに続くセルレイン誘導急性膵炎から保護することを示す。より詳しくは、アクチン細胞骨格の分解及び解体（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）、すなわち膵炎の重要な初期成分が予防され、［非特許文献２０］、これにより、炎症に伴う膵炎における損傷を減少させる。従って、ＨＳＰ−７０の誘導は、炎症性疾患の治療に有利である。
【００２５】
肝毒性
ＨＳＰ−７０の保護の役割が関与してきた病的ストレスの他の例としては肝毒性がある。肝において熱ショックタンパク質７０（ＨＳＰ−７０）の過剰発現は、各種病理学的症状下の肝細胞を保護する。ＨＳＰ−７０誘導剤の９５％肝切除術後急性肝損傷に対する効果を試験するための研究においては、アスパラギン酸又はアラニンアミノトランスフェラーゼの顕著に抑制された放出及び血清インターロイキン−６レベルの上昇を示した［非特許文献２１］。
【００２６】
ＨＳＰ誘導剤である塩化ガドリニウムの効果は、メタロチオネインに対するこの効果と、チオアセトアミドにより誘導される肝壊死の生体内モデルにおいて熱ショックタンパク質発現とに関して研究された［非特許文献２２］。ガドリニウムは、血清ミエロペルオキシダーゼ活性及びチオアセトアミドにより増加したＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−６の血清中濃度を著しく減少させた。壊死の程度、酸化ストレス及び脂質過酸化の程度、並びにミクロソームＦＡＤモノオキシゲナーゼ活性は著しく低下した。これらの有利な効果は、ガドリニウム投与後にＨＳＰ−７０の向上した発現に寄与する。
【００２７】
従って、ＨＳＰ−７０の誘導は肝毒性の場合において保護効果を発揮する。
【００２８】
敗血症
ＨＳＰ−７０の誘導が有利であると明らかになった他の病理学的症状としては敗血症がある。敗血症は、毒素を産生するバクテリアにより血流が完全に感染することにより起きる重症疾患である。熱ショック処理によりＨＳＰが誘導されると、遅発型敗血症による死亡率が非常に減少する。敗血症の進行中におけるＨＳＰの関与は、侵襲性病原体に対する宿主防御の第一線として役に立つ。
【００２９】
ＨＳＰ−７２の発現及びこれらの保護の役割は、盲腸結紮穿孔のラットモデルを使用して研究されてきた［非特許文献２３］。ゲラニルゲラニルアセトンによるＨＳＰ−７０発現の誘導は、盲腸結紮穿孔誘導性横隔膜機能不全から保護することが示された。横隔膜においてＨＳＰ−７０の時間依存的誘導が示されれ、これは、敗血症による横隔膜損傷を緩和する［非特許文献２４］。ＧＧＡは、横隔膜においてＨＳＰ−７０発現を誘導することが明らかになり、これは、ＧＧＡの保護作用の基礎となるメカニズムである。
【００３０】
さらなる実験結果は、亜ヒ酸ナトリウムの投与によるＨＳＰ−７０の誘導は、盲腸結紮穿孔誘導性死亡から有意な保護をすることが示す［非特許文献２５］。体温を上昇させずに生体内に亜ヒ酸ナトリウムを注射すると、肺においてＨＳＰ−７２の発現が誘導され、実験的敗血症から保護する。このような方式で付与された保護は、死亡率を減少させるが、これは、穿孔後１８及び２４時間後の肺での熱ショックタンパク質７２の発現と直接的に関連する。
【００３１】
熱ストレスによる熱ショックタンパク質の誘導は、腹腔内敗血症のラットモデルでの器官損傷及び死亡、また敗血症誘導性急性肺損傷を減少させることが観察された［非特許文献２６］。
【００３２】
急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）は、未確認炎症、間質／肺胞タンパク質蓄積、及び肺の内皮細胞の破壊の３つの病理学的過程を誘発する。熱ショックタンパク質ＨＳＰ−７０は、適切に発現される場合にのみ３つ全ての反応を制限することができる。アデノウイルス媒介遺伝子治療法を用いてＨＳＰ−７０の発現を回復させることが有利であることが証明された［非特許文献２７］。ＨＳＰ−７０投与は、タンパク質滲出を伴う間質及び肺胞浮腫を著しく減少させ、好中球蓄積を著しく減少させる。約２倍より高いＨＳＰ−７０の発現は、４８時間後に６８％が生存するが、これは、投与されていない動物における２５％とは対照的である。ＨＳＰ−７０産生の調節は、病理学的変化を減少させ、実験的急性呼吸促迫症候群で結果を改善する。従って、ＨＳＰ−７０の誘導剤は、敗血症において保護効果を付与する。
【００３３】
ウイルス性疾患
ＨＳＰ−７０の誘導が発生する他の病理学的症状としてはウイルス性疾患がある。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）及び分子シャペロンは、ウイルス感染から細胞を保護することが数年来知られている［非特許文献２８］。ＨＳＰ−７０の誘導は、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）に感染したサル腎臓上皮細胞において、感染性ウイルス産生及びウイルスタンパク質合成の抑制に関連することが証明されてきた［非特許文献２９］。ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）のウイルスタンパク質Ｒ（Ｖｐｒ）の病原性活性は、標的Ｔ細胞のアポトーシス及び細胞周期Ｇ２停止を誘発するこの能力と一部関連している。ＨＳＰ−７０の過剰発現は、Ｖｐｒ−依存的Ｇ２停止及びアポトーシスを減少させ、またＶｐｒ−陽性ＨＩＶ−１の複製を減少させるが、Ｖｐｒ−欠損ＨＩＶ−１にはそうではない［非特許文献３０］。プロスタグランジンＡ１（ＰＧＡ１）のＨＳＰ−７０の誘導は、インフルエンザウイルス産生の抑制を誘発する［非特許文献３１］。
【００３４】
シクロペンテノンプロスタグランジンの抗ウイルス活性は、ＨＳＰ−７０の誘導により媒介される。ＨＳＰ−７０の増加した合成は、いくつかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスモデル、すなわち水疱性口内炎ウイルス、シンドビスウイルス、センダイウイルス、ポリオウイルスなどで効能ある抗ウイルス活性を発揮することが証明された［非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６］。従って、ＨＳＰ−７０の誘導は、抗ウイルス効果を発揮する。
【００３５】
同種移植片拒絶
同種移植片（異なる遺伝子型を有する同種の異なる個体に由来する組織又は器官の移植片）拒絶は、ＨＳＰ−７０の誘導を誘発する病理学的症状である。ＨＳＰ−７０誘導は、移植後も器官の機能を保存する保護効果を示す。腎臓は、移植片機能及び生存を脅かすことなく限られた時間だけ保存することができる。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の誘導は、期間を延長して低温保存された後、同種移植された後の結果を改善できることが証明された。予熱処理はＨＳＰ−７０の発現を誘導し、移植片は組織学的に評価されたときに組織的虚血−再潅流損傷から保護された［非特許文献３７］。アポトーシスが抑制され、カスパーゼ−３の活性化が抑制されることが証明された。
【００３６】
ゲラニルゲラニルアセトン、すなわち非毒性熱ショックタンパク質誘導剤は、温虚血−再潅流損傷での有利な効果を研究するためのラットの同所性肝移植モデルにおいて研究された［非特許文献３８］。ＧＧＡ投与は、温虚血以前に肝にＨＳＰ−７２及びＨＳＰ−９０に対するｍＲＮＡを蓄積させ、温虚血後にＨＳＰ−７２及びＨＳＰ−９０の合成を促進した。さらに、ＧＧＡ前投与は、再潅流後腫瘍壊死因子−アルファの血清中レベルを著しく減少させた。このような結果は、ＨＳＰの増加した誘導及びそれに続くダウンストリームイベントが全て虚血−再潅流損傷に対するＧＧＡの有利な効果に関与していることを示す。その他に、臓器提供者がゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）を投与された場合、臓器受容者の７日生存率が９０％に近いのに対して、賦形剤を投与された提供者の場合、全ての臓器受容者は一次機能不全で死亡した。
【００３７】
研究の結果は、ＨＳＰ発現と拒絶反応の反比例関係は、心筋でＨＳＰの上昇したレベルが、心臓移植の低い拒絶率をもたらす可能性を有することを示す［非特許文献３９］。対照群と比較してＨＳＰ−７０遺伝子に形質転換された心臓の機械的機能の虚血後回復の著しい改善が心臓移植のための保存状態に類似したプロトコル後に観察された。これらの結果は、細胞培養モデルで既に観察された発見を確認したものであり、全心臓モデルで虚血−再潅流損傷からの保護においてＨＳＰ−７０の役割を示すことに拡大され、これらの結果は、臨床的状況にさらに近づいたものである［非特許文献４０］。
【００３８】
熱ショック反応は、皮弁虚血に対する保護効果も発揮する。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）発現は、熱処理前に高用量のアスピリンを投与することにより生体内で増大する［非特許文献４１］。免疫組織化学の結果、ＨＳＰ発現が確認され、皮弁生存率は著しく改善された。従って、ＨＳＰ−７０誘導は、移植後器官機能の保存において有利である。
【００３９】
腫瘍性疾患
ＨＳＰ−７０の誘導は、腫瘍の治療にも有利であることが証明された。ＨＳＰ−７０の向上した発現は、各種動物モデルにおける腫瘍退行の誘発を助けることが分かった。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、熱ストレス後の耐性（熱耐性）だけでなく、前立腺癌などの癌において特定化学治療剤の臨床反応の向上にも関与する。コロニー形成分析の結果は、各化学治療剤と同時に混合したとき、高熱症を感作させる（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）効果を示し、これは、局在的細胞毒性を増強する［非特許文献４２］。化学治療剤及び高熱症の同時適用は、ダニング（Ｄｕｎｎｉｎｇ）ラット前立腺腺癌に対して相乗的細胞毒性効果を有することが証明された。さらに、ＨＳＰ−７０誘導により測定されているように、耐熱性細胞のＨＳＰの誘導は、化学治療媒介性細胞毒性の調節をももたらすことが証明された。
【００４０】
熱ショックタンパク質の直接的な誘導は、癌免疫に大きく貢献すると認識される。坑癌免疫は、高熱症により誘導され、原位置で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）組み換えＨＳＰ−７０タンパク質を腫瘍に投与することにより一層向上する［非特許文献４３］。正電荷を有すると共に交番磁界で熱を発生させるマグネタイトカチオン性リポソームと組み合わせられた５００ＫＨｚ交番磁界を用いて高熱症を誘導すると、３０日間の期間にわたって腫瘍成長を抑制し、２０％のマウスで腫瘍の完全な減少が発見された。全身抗腫瘍免疫が治療されたマウスに誘導されたこともわかった。高熱症により誘導された抗腫瘍免疫がＨＳＰ−７０遺伝子導入により向上するか否かを決定するための他の研究［非特許文献４４］において、複合治療は、３０日間の期間にわたって強く腫瘍成長を抑制し、３０％のマウスで腫瘍の完全な退行が観察された。従って、ＨＳＰ−７０の誘導は、腫瘍性疾患の治療に有用である。
【００４１】
胃粘膜損傷
消化されていない食物及びヘリコバクターピロリに由来する有害物により誘発された胃粘膜損傷は、ＨＳＰ−７０を誘導する他の病理学的症状の１つである。胃表面粘膜細胞は、このような有害物防御の第一線である。モルモット胃底腺からの胃表面粘膜細胞の１次培養液は、エタノールや過酸化水素などの代謝性有害物及び上昇した温度に露出した後、典型的な熱ショック反応を示し、これらは、このようなストレス要因に対する耐性を得た。ＨＳＰ−７０ｍＲＮＡタンパク質は、ストレス後にラットの胃粘膜に誘導され、誘導の程度は粘膜病変の深刻度とは反比例するが、これは、胃粘膜防御においてＨＳＰ−７０の保護の役割を示唆する［非特許文献４５］。
【００４２】
脳出血
ＨＳＰ−７０の誘導を誘発する他の病理学的症状としては脳出血がある。ビモクロモルを使用した研究の結果、脳血管損傷、特に、血管内有害物がくも膜下自家血液により誘発される場合、脳血管損傷時に血液脳関門透過性の病理学的増加を減少できる能力が示された［非特許文献４６］。ビモクロモルは、エバンスブルーで染色された大脳組織のサイズを３９％まで減少させた。ビモクロモルは、ＨＳＰ−７２発現に対する共誘導剤効果により実験的くも膜下出血に有利な影響を及ぼす。
【００４３】
内皮機能障害
各種内皮機能障害は、体細胞においてＨＳＰ−７０の誘導をもたらす病理学的症状となる。熱ショックタンパク質の共誘導剤であるビモクロモルの治療が７２ Ｋｄ熱ショックタンパク質の内皮機能及び発現に及ぼす効果を自然発生高血圧ラットにおいて研究した［非特許文献４７］。アセチルコリンに対する弛緩及び血管のＨＳＰ−７２ｍＲＮＡレベルにおける顕著な年齢依存的減少がＳＨＲ動物で観察された。これらの変化は、ビモクロモルの適用により予防されたことが分かり、これは、ＨＳＰ−７２の維持されるレベルと内皮機能の保存の関係を示唆する。
【００４４】
糖尿病合併症
神経障害、網膜症、腎症、及び創傷治癒の遅延などの糖尿病患者に発生する合併症は、ＨＳＰ−７０の保護の役割に関与してきた病理学的症状の１つとなる。
【００４５】
（ａ）糖尿病性神経障害
神経梗塞を誘発する神経内膜の細小血管障害が糖尿病性神経障害の病因に関与すると考えられる［非特許文献４８］。実験的証拠は、糖尿病性神経障害に対するＨＳＰ−７２誘導の保護効果を示唆する［非特許文献４９］。ＨＳＰ−７０誘導性能を利用したビモクロモル治療は、運動神経の場合は３８％、感覚神経の場合は４２％まで神経伝導遅延を著しく減少させ、これは、用量依存的反応を示す。ストレプトゾトシン誘発性の神経障害による典型的な虚血耐性の上昇も、７１％まで遅延した。これらの効果は、虚血に対する反応として心臓及び腎臓などの他の組織においてＨＳＰ−７２の転写を誘導することが知られている用量で観察されたものである。
【００４６】
（ｂ）糖尿病性網膜症
糖尿病網膜症は、血液網膜関門（ＢＲＢ）の破壊に関連し、黄斑浮腫を起こし、糖尿病による視力障害をもたらす。ＨＳＰ共誘導剤ビモクロモル（ＢＲＬＰ−４２）は、糖尿病誘導性網膜症に効能があることが証明された［非特許文献５０］。保護は、光受容体区域内及びその下の浮腫の少なさ、網膜色素上皮の微絨毛のほぼ正常な配列、並びにさらに緻密かつ均一な網膜毛細血管基底膜として反映される［非特許文献５１］。このような改善は、糖尿病関連虚血細胞損傷に対する網膜グリア及び／又はニューロンにおいて、ビモクロモルの細胞保護効果に寄与する。さらに、ＨＳＰ−７０の過剰発現は、網膜の光による損傷に対して保護効果を示す［非特許文献５２］。
【００４７】
（ｃ）慢性創傷治癒
ＨＳＰは、細胞増殖の調節に関与する。ＨＳＰ−７０発現の異常は、糖尿病の動物における創傷治癒の遅延に関連する［非特許文献５３］。より迅速かつ強力な治療は、レーザによる創傷におけるＨＳＰ−７０の活性化により達成される［非特許文献５４］。
【００４８】
従って、ＨＳＰ−７０の誘導は、各種糖尿病合併症の治療に有利である。
【００４９】
神経変性疾患
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病などの神経変性疾患は、ＨＳＰ−７０がこれらの疾患の進行に対する保護作用及び遅延作用の発揮に関与する病理学的症状の集まりとなる。
【００５０】
（ａ）アルツハイマー病は、ベータアミロイド及びｔａｕタンパク質凝集体（神経原線維変化）を特徴とする神経変性疾患である。各種細胞モデルにおいてＨＳＰレベルが増加すると（８倍〜１０倍増加）、ｔａｕ溶解度を増加させて微小管に対するｔａｕ結合を促進し、不溶性ｔａｕを減少させて減少したｔａｕリン酸化を誘発することが証明された。従って、ＨＳＰの上方調節は、神経原線維変化の形成を抑制する［非特許文献５５］。研究の結果、ウイルス媒介ＨＳＰ−７０過剰発現は、細胞内ベータアミロイド蓄積の毒性効果からニューロンを救助することが証明された。［非特許文献５６］。
【００５１】
（ｂ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脊髄の運動ニューロン及び運動皮質において麻痺が進進行する致死性神経変性疾患である。ＡＬＳの病因には、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）をコード化する遺伝子の突然変異が関与する。アリモクロモル、すなわち熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の誘導剤を投与すると、ヒトＡＬＳ患者で観察されるものと非常に類似した表現型及び病症を示すヒト突然変異ＳＯＤ１を過剰発現する遺伝子導入マウスにおいて疾患進行を非常に遅らせることが証明された［非特許文献５７；非特許文献５８］。
【００５２】
（ｃ）パーキンソン病は、黒質緻密部でのドーパミン作動性ニューロンの脱落、ミスフォールドしたタンパク質アルファシヌクレインのレビー小体やレビー神経突起と言われる蓄積（これは細胞毒性である）を特徴とする神経変性疾患である。ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、タンパク質のミスフォールディング、凝集、及び特定神経タンパク質のプロテアソーム分解の失敗がパーキンソン病（ＰＤ）の病因として関与してきた。組み換えアデノ随伴ウイルスを使用してＨＳＰ−７０遺伝子をドーパミンニューロンに伝達することによるＨＳＰ−７０の上方調節は、ＭＰＴＰ−誘導性ドーパミンニューロン脱落及び関連する線条体ドーパミンレベルの減少に対してマウスドーパミン合成系を有意に保護する［非特許文献５９］。最近の実験結果からは、パーキンソン病の治療に臨床的に使用されるデプレニール及びその他のプロパルギルアミンは、ＨＳＰ−７０及びその他の抗アポトーシスタンパク質の合成を増加させることにより、ニューロン生存率を向上させることが証明された［非特許文献６０］。ＨＳＰ−７０過剰発現マウスと交配させることによりアルファシヌクレイン遺伝子導入マウスにＨＳＰ−７０を導入することは、子孫においてミスフォールドされかつ凝集されたアルファ−シヌクレインの大幅な減少をもたらす［非特許文献６１］。最近の証拠から、ゲルダナマイシンは、ＨＳＰ−７０媒介シャペロン活性を向上させることによりアルファ−シヌクレイン毒性から神経を保護することが証明された［非特許文献６２］。
【００５３】
従って、ＨＳＰ−７０誘導剤は、前述した神経変性疾患症状の治療に有用であり、その進行の遅延にも有用である。
【００５４】
てんかん
ＨＳＰ−７０の保護の役割が関与する他の病理学的症状としては発作（てんかん）がある。ＨＳＰ−７０ｍＲＮＡ及びタンパク質は、辺縁系の様々な部位及びラット脳皮質でカイニン酸誘導性発作に反応して上方調節される（非特許文献６３；非特許文献６４）。ラットにおいてカイニン酸誘導性発作は、ヒトの側頭葉てんかんに対する確立された動物モデルを示し、成人てんかんに最も多い形態である。海馬におけるＨＳＰ発現は、ＫＡ誘導性辺縁系発作の深刻度と正比例する（非特許文献６５）。ラットにおけるＨｓｐ７２過剰発現（遺伝子治療）は、海馬ニューロンの生存を改善する（非特許文献６６）。カイニン酸は、ｈｓｐ７０誘導と正比例する発作の用量依存的深刻度を示す。
【００５５】
外傷後神経損傷
外傷後神経損傷に関連する病的ストレスは、神経組織においてＨＳＰ−７０の誘導を誘発する。神経組織における外傷性損傷後のＨＳＰ−７０の発現は、細胞反応の一部であると予想されていたが、これは、損傷したタンパク質の修復に関与する［非特許文献６７］。ＢＲＸ−２２０、すなわちＨＳＰ−７０の誘導剤は、仔ラット坐骨神経挫滅（ｃｒｕｓｈ）後の損傷した運動ニューロンの生存に対する効果について試験されてきた［非特許文献６８］。著しく多数のニューロンがＢＲＸ−２２０の治療で生存し、さらなる運動ニューロン脱落はないことが明らかになった。損傷１４日後に、ＢＲＸ２２０で治療した群において３９％の運動ニューロンが生存したのに対して、賦形剤群においては２１％が生存した。さらに、ＢＲＸ２２０治療群においてさらなる運動ニューロン脱落は発生せず、１０週目に４２％の運動ニューロンが生存したのに対して、非治療群では１５％が生存した。対照群に比べて、治療群において後肢の筋肉ではより機能的な運動もあった。これらの観察は、ＨＳＰ−７０の上昇したレベルと一致し、この化合物は、ＨＳＰ−７０を介する機序により軸索切断によって引き起こされた細胞死から運動ニューロンを保護する。従って、ＨＳＰ−７０の誘導は、外傷後神経損傷に有利である。
【００５６】
急性腎不全
ＨＳＰ−７０の誘導を誘発する他の病理学的症状としては急性腎不全がある。急性腎不全とは、老廃物を排出し、尿を濃縮し、電解質を保存する腎臓の機能が突然失われることをいう。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の誘導は、虚血性急性腎不全において保護の役割を果たす。亜ヒ酸ナトリウム又は酢酸ウラニルをシスプラチンに誘導された急性腎不全に投与すると、ＨＳＰ−７２発現が顕著に増加する。亜ヒ酸ナトリウム及び酢酸ウラニルは、血清クレアチニン及び尿細管障害スコアにおけるシスプラチンに誘導された増加を軽減する［非特許文献６９］。このような発見は、ＨＳＰ−７２がＣＤＤＰ−誘導性腎臓毒性を軽減することを示唆する。ＨＳＰ−７２の保護効果は、Ｂｃｌ−２／ＢＡＸ率の増加及びアポトーシスの減少に関連している。
【００５７】
緑内障
ＨＳＰ−７０の誘導を誘発する他の病理学的症状としては緑内障がある。緑内障は、眼圧が上昇して網膜神経節細胞（ＲＧＣ）が選択的に損失することにより視神経に損傷が生じることが特徴である。細胞死の高度に調節された過程であるアポトーシスは、緑内障においてＲＧＣ死に対する最終共通路であると推測されている。研究の結果、ＨＳＰ−７２発現の誘導は、有害な条件でＲＧＣ生存を向上させ、ラットモデルにおいて緑内障による損傷を緩和することを示唆した［非特許文献７０］。このような研究は、ＨＳＰ−７２の発現は、ＨＳＰ誘導剤であるゲラニルゲラニルアセトンの投与後に網膜神経節細胞において増加したことを示す。治療は、網膜神経節細胞の損失をさらに減少させ、視神経損傷を減少させ、網膜神経節細胞層においてＴＵＮＥＬ陽性細胞の数を減少させた。
【００５８】
老化関連皮膚変性
ヒト肝細胞においては老化に伴ってＨＳＰ−７０誘導が軽減される。［非特許文献７１］。さらに、ヒトの皮膚細胞は、弱い熱刺激に繰り返し露出すると、高齢になるまで若い細胞が持つ幾つかの特徴を維持することが明らかになった［非特許文献７２］。
【００５９】
熱ショックタンパク質遺伝子の過剰発現は、熱、虚血、細胞毒性薬物、及び毒素に対する致死的露出からの保護に十分である。このような例は、異なる疾患に寄与する各種病的ストレスから細胞を保護するためのＨＳＰ−７０の能力を説明している。
【００６０】
特許文献１は、細胞及び組織の生存率を向上させる方法と、これにより外因性ＨＳＰ−７０を投与することによる各種疾患症状を退治する方法とを開示している。
【００６１】
複数の化合物がＨＳＰのレベルの向上に有用であり、それにより幅広い疾患の治療に有用であると報告されている。
【００６２】
特許文献２は、老化した細胞とプロテアソーム阻害剤を接触させて老化した細胞においてＨＳＰ−７２産生を誘導する方法と、老化した個体においてアポトーシス及び炎症に関するストレス誘導性の病気を治療する方法とを開示している。
【００６３】
特許文献３は、ＨＳＰ−７０を誘導する方法と、ベンゾキノイドアンサマイシンを使用し、酸化ストレスにより誘導された細胞死を抑制することにより心臓麻痺及び脳卒中に由来する神経損傷を治療する方法とを開示している。
【００６４】
特許文献４は、ヒドロキシルアミン誘導体を使用してＨＳＰ−７０を含む分子シャペロンの発現を増加させ、これにより、脳卒中、脳血管虚血、冠状動脈疾患、アレルギー疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、ウイルス性又はバクテリア性疾患、腫瘍、皮膚及び／又は粘膜疾患、腎尿細管の上皮疾患、アテローム性動脈硬化、肺筋緊張亢進、及び頭部外傷などのストレス関連疾患を治療する方法を説明している。
【００６５】
細胞におけるＨＳＰ−７０の増加した発現に関する利点の観点から、このような発現を増加させる方法又はＨＳＰ−７０の活性を増加させる方法は、各種疾患の予防及び治療で非常に有利になる。熱ショックタンパク質の発現又は機能を向上させる小型分子は、特定のヒト疾患の慢性又は急性治療において有望である。
【００６６】
本発明の化合物は、ＨＳＰ−７０を誘導することが明確に証明された。従って、これらの化合物は、ＨＳＰ誘導が、例えば脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、肝毒性、急性腎不全、緑内障、敗血症、胃粘膜損傷、同種移植片拒絶、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、及び老化関連皮膚変性などの各種疾患状態を保護することが知られていた症状の予防及び治療に有利である。
【００６７】
抗うつ剤などの中枢神経系に対する薬理学的活性を有するヒドロキシ−及びオキソ−置換アルファ−ベンジリデンシクロアルカノンは特許文献５を参考すれば分かる。フェニル環は、本質的に、置換基がメトキシ又はメチレンジオキシ基から選択される二置換環である。
【００６８】
特許文献６は、固体担体上におけるライブラリーの合成のために利用できる有用な中間体であり、２，４−ジオキソピペリジン化合物を説明している。
【００６９】
特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０は、本発明の化合物とは構造的に異なる化合物を説明している。
【００７０】
特許文献１１は、ケラチン繊維を染色する方法のためのオキソノールタイプのメチン直接染料を含む染料組成物として有用な４−ピペリドン化合物に関する。
【００７１】
前述した先行技術においては、ＨＳＰ誘導剤としての化合物の使用については教示も提案もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７２】
【特許文献１】米国特許第５３４８９４５号明細書
【特許文献２】米国特許第６０９６７１１号明細書
【特許文献３】米国特許第６１７４８７５号明細書
【特許文献４】米国特許第６６５３３２６号明細書
【特許文献５】米国特許第４１７７２７１号明細書
【特許文献６】米国特許第６２８８２３５号明細書
【特許文献７】国際公開第０１／４０１８８号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４００９９１４号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５０６９５５１号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００６００８９３７８号明細書
【特許文献１１】国際公開第０６０８７１９４号パンフレット
【非特許文献】
【００７３】
【非特許文献１】Ｄｉｅｎｅｌ Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．， １９８６， Ｖｏｌ． ６， ｐｐ． ５０５−５１０
【非特許文献２】Ｋｉｎｏｕｃｈｉ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９３， Ｖｏｌ． ６１９， ｐｐ． ３３４−３３８
【非特許文献３】Ｒａｊｄｅｖ Ｓ．， Ｈａｒａ Ｋ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２０００ Ｊｕｎ， Ｖｏｌ． ４７（６）， ｐｐ． ７８２−７９１
【非特許文献４】Ｈｏｅｈｎ Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．， ２００１ Ｎｏｖ， Ｖｏｌ． ２１（１１）， ｐｐ． １３０３−１３０９
【非特許文献５】Ｒｅｎ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ．， ２００３ Ｍａｙ １３； Ｖｏｌ． １００（１０）， ｐｐ． ６２１０−６２１５
【非特許文献６】Ｈｕｔｔｅｒ Ｍ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９４， Ｖｏｌ． ８９， ｐｐ． ３５５−３６０
【非特許文献７】Ｌｉｕ Ｘ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９２， Ｖｏｌ． ８６， ｐｐ． ＩＩ３５８−ＩＩ３６３
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎ Ｊ．Ｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， １９９７， Ｖｏｌ． ９６， ｐｐ． ４３４３−４３４８
【非特許文献９】Ｌｕｂｂｅｒｓ Ｎ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００２ Ｊａｎ １８， Ｖｏｌ． ４３５（１）， ｐｐ． ７９−８３
【非特許文献１０】Ｐｏｌａｋｏｗｓｋｉ Ｊ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００２ Ｊａｎ １８， Ｖｏｌ． ４３５（１）， ｐｐ． ７３−７７
【非特許文献１１】Ｍａｒｂｅｒ Ｍ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９５ Ａｐｒｉｌ， Ｖｏｌ． ９５， ｐｐ． １４４６−１４５６
【非特許文献１２】Ｍｅｓｔｒｉｌ Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９４ Ｆｅｂｒｕａｒｙ， Ｖｏｌ． ９３， ｐｐ． ７５９−７６７
【非特許文献１３】Ｊａｙａｋｕｍａｒ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００１ Ｓｅｐ １８， Ｖｏｌ． １０４（１２ Ｓｕｐｐｌ １）， ｐｐ． １３０３−１３０７
【非特許文献１４】Ｊａｃｑｕｉｅｒ−Ｓａｌｉｎ Ｍ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ， １９９４ Ｎｏｖ ３０， Ｖｏｌ． ５０（１１−１２）， ｐｐ． １０３１−１０３８
【非特許文献１５】Ｐｏｌｌａ Ｂ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ＥＸＳ．， １９９６， Ｖｏｌ． ７７， ｐｐ． ３７５−９１
【非特許文献１６】Ｇｅｏｒｇ Ｓｃｈｅｔｔ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９８ Ｊｕｌｙ， Ｖｏｌ． １０２（２）， ｐｐ． ３０２−３１１
【非特許文献１７】Ｈａｙａｓｈｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００２ Ｎｏｖ １２， Ｖｏｌ． １０６（２０）， ｐｐ． ２６０１−２６０７
【非特許文献１８】Ｉａｎａｒｏ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００３ Ｊｕｌ， Ｖｏｌ． ６４（１）， ｐｐ． ８５−９３
【非特許文献１９】Ｒａｋｏｎｃｚａｙ Ｚ． Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．， ２００２ Ｊｕｎ １５， Ｖｏｌ． ３２（１２）， ｐｐ． １２８３−１２９２
【非特許文献２０】Ｔａｓｈｉｒｏ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ， ２００２， Ｖｏｌ． ６５（２）， ｐｐ． １１８−１２６
【非特許文献２１】Ｏｄａ Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ． Ｓｕｒｇ．， ２００２ Ｍａｙ−Ｊｕｎ， Ｖｏｌ． ６（３）， ｐｐ． ４６４−４７２
【非特許文献２２】Ａｎｄｒｅ’ｓ Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００３ Ｓｅｐ １５， Ｖｏｌ． ６６（６）， ｐｐ． ９１７−９２６
【非特許文献２３】Ｙａｎｇ Ｒ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｋａｏｈｓｉｕｎｇ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．， １９９８ Ｎｏｖ， Ｖｏｌ． １４（１１）， ｐｐ． ６６４−６７２
【非特許文献２４】Ｍａｓｕｄａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， ２００３ Ｎｏｖ， Ｖｏｌ． ３１（１１）， ｐｐ． ２５８５−２５９１
【非特許文献２５】Ｒｉｂｅｉｒｏ Ｓ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １９９４ Ｊｕｎ， Ｖｏｌ． ２２（６）， ｐｐ． ９２２−９２９
【非特許文献２６】Ｖｉｌｌａｒ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １９９４ Ｊｕｎ， Ｖｏｌ． ２２（６）， ｐｐ． ９１４−９２１
【非特許文献２７】Ｙｏｒａｍ Ｇ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００２， Ｖｏｌ． １１０， ｐｐ． ８０１−８０６
【非特許文献２８】Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．， １９８８， Ｖｏｌ． ２２， ｐｐ． ６３１−６３７
【非特許文献２９】Ａｎｔｏｎｉｏ Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９６ Ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １３， Ｖｏｌ． ２７１（５０）， ｐｐ． ３２１９６−３２１９６
【非特許文献３０】Ｉｏｒｄａｎｓｋｉｙ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ２００４ Ｓｅｐ， Ｖｏｌ． ７８（１８）， ｐｐ． ９６９７−９７０４
【非特許文献３１】Ｈｉｒａｙａｍａ Ｅ．， Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ， ２００４ Ｊｕｌ， Ｖｏｌ． １２４（７）， ｐｐ． ４３７−４４２
【非特許文献３２】Ｓａｎｔｏｒｏ Ｍ．Ｇ．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ， １９９４ Ｎｏｖ ３０， Ｖｏｌ． ５０（１１−１２）， ｐｐ． １０３９−１０４７
【非特許文献３３】Ａｍｉｃｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ．， １９９１ Ａｕｇ， Ｖｏｌ． ７２， ｐｐ． １８７７−１８８５
【非特許文献３４】Ａｍｉｃｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， １９９４ Ｎｏｖ， Ｖｏｌ． ６８（１１）， ｐｐ． ６８９０−６８９９
【非特許文献３５】Ｃｏｎｔｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， １９９６ Ｆｅｂ， Ｖｏｌ． ４０（２）， ｐｐ． ３６７−３７２
【非特許文献３６】Ｃｏｎｔｉ Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， １９９９ Ａｐｒ， Ｖｏｌ． ４３（４）， ｐｐ． ８２２−８２９
【非特許文献３７】Ｗａｇｎｅｒ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．， ２００３ Ａｐｒ， Ｖｏｌ． ６３（４）， ｐｐ． １５６４−１５７３
【非特許文献３８】Ｆｕｄａｂａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ２００１ Ｊｕｌ ２７， Ｖｏｌ． ７２（２）， ｐｐ． １８４−１８９
【非特許文献３９】Ｂａｂａ Ｈ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， １９９８ Ｍａｒ ２７， Ｖｏｌ． ６５（６）， ｐｐ． ７９９−８０４
【非特許文献４０】Ｊａｙａｋｕｍａｒ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２０００， Ｖｏｌ． １０２［ｓｕｐｐｌ ＩＩＩ］， ｐｐ． ＩＩＩ−３０２ ｔｏ ＩＩＩ−３０６
【非特許文献４１】Ｇｈａｖａｍｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｐｌａｓｔ． Ｓｕｒｇ．， ２００２ Ｊａｎ， Ｖｏｌ． ４８（１）， ｐｐ． ６０−６７
【非特許文献４２】Ｒｏｉｇａｓ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｓｔａｔｅ， １９９８ Ｆｅｂ １５， Ｖｏｌ． ３４（３）， ｐｐ． １９５−２０２
【非特許文献４３】Ｉｔｏ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．， ２００４ Ｊａｎ， Ｖｏｌ ５３（１）， ｐｐ． ２６−３２
【非特許文献４４】Ｉｔｏ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．， ２００３ Ｄｅｃ， Ｖｏｌ． １０（１２）， ｐｐ． ９１８−９２５
【非特許文献４５】Ｒｏｋｕｔａｎ Ｋ．， Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ．， ２０００ Ｍａｒ， Ｖｏｌ． １５ Ｓｕｐｐｌ， ｐｐ． Ｄ１２−９
【非特許文献４６】Ｅｒｄｏ Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， １９９８， Ｖｏｌ． ４５（２）， ｐｐ．１６３−１６６
【非特許文献４７】Ｊｅｄｎａｋｏｖｉｔｓ Ａ． ｅｔ． ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ２０００ Ａｕｇ ２５， Ｖｏｌ． ６７（１４）， ｐｐ． １７９１−１７９７
【非特許文献４８】Ｍａｌｉｋ Ｒ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ： Ｎｅｗ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ， １９９５， ｐｐ １３１−１３５
【非特許文献４９】Ｂｉｒｏ Ｋ． ｅｔ． ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， １９９７， Ｖｏｌ． ４４（３）， ｐｐ． ２５９−２６３
【非特許文献５０】Ｈｅｇｅｄｉｕｓ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， １９９４， Ｖｏｌ． ３７， ｐ． １３８
【非特許文献５１】Ｂｉｒｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ， １９９８ Ｊｕｎ ２２， Ｖｏｌ．９（９）， ｐｐ． ２０２９−２０３３
【非特許文献５２】Ｋｉｍ Ｊ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｋｏｒｅａｎ Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２００３ Ｊｕｎ， Ｖｏｌ． １７（１）， ｐｐ． ７−１３
【非特許文献５３】ＭｃＭｕｒｔｒｙ Ａ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｓｕｒｇ． Ｒｅｓ．， １９９９， Ｖｏｌ． ８６， ｐｐ． ３６−４１
【非特許文献５４】Ｃａｐｏｎ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ． Ｍｅｄ．， ２００１， Ｖｏｌ． ２８， ｐｐ． １６８−１７５
【非特許文献５５】Ｄｏｕ Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ２００３ Ｊａｎ ２１， Ｖｏｌ． １００（２）， ｐｐ． ７２１−７２６
【非特許文献５６】Ｍａｇｒａｎｅ’， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２００４ Ｆｅｂ １８， Ｖｏｌ． ２４（７）， ｐｐ． １７００−１７０６
【非特許文献５７】Ｋｉｅｒａｎ Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ２００４ Ａｐｒｉｌ，Ｖｏｌ １０（４）， ｐｐ． ４０２−４０５
【非特許文献５８】Ｓｕｓａｎｎａ Ｃ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ２００４， Ｖｏｌ． １０， ｐｐ． ３４５−３４７
【非特許文献５９】Ｄｏｎｇ Ｚ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ２００５ Ｊａｎ， Ｖｏｌ． １１（１）， ｐｐ． ８０−８８
【非特許文献６０】Ｔａｔｔｏｎ Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ． Ｔｒａｎｓｍ．， ２００３ Ｍａｙ， Ｖｏｌ． １１０（５）， ｐｐ． ５０９−５１５
【非特許文献６１】Ｋｌｕｃｋｅｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００４ Ｊｕｎ １１， Ｖｏｌ． ２７９（２４）， ｐｐ． ５４９７−５５０２
【非特許文献６２】Ａｕｌｕｃｋ Ｐ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００５ Ｊａｎ ２８， Ｖｏｌ． ２８０（４）， ｐｐ． ２８７３−２８７８
【非特許文献６３】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ， Ｍｉｎａｂｅ Ｙ．； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９８； ２１２−２３
【非特許文献６４】Ａｋｂａｒ ｅｔ ａｌ．；Ｊ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２００１； ９３２：１４８−６３
【非特許文献６５】Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．； Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９７； ９（４）： ７６０−９
【非特許文献６６】Ｙｅｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．； Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． １９９８； ４４（４）： ５８４−９１
【非特許文献６７】Ｄｕｔｃｈｅｒ Ｓ．Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ， １９９８， Ｖｏｌ． １５（６）， ｐｐ． ４１１−４２０
【非特許文献６８】Ｋａｌｍａｒ Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００２ Ｊｕｌ， Ｖｏｌ． １７６（１）， ｐｐ． ８７−９７
【非特許文献６９】Ｚｈｏｕ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．， ２００３ Ａｐｒ， Ｖｏｌ． ４４６（１）， ｐｐ． １１６−１２４
【非特許文献７０】Ｉｓｈｉｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ２００３ Ｍａｙ， Ｖｏｌ． ４４（５）， ｐｐ． １９８２−１９９２
【非特許文献７１】Ｖｅｒｂｅｋｅ Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔ．， ２００１， Ｖｏｌ． ２５（９）， ｐｐ． ８４５−８５７
【非特許文献７２】Ｒａｔｔａｎ Ｓ．Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔ．， １９９８， Ｖｏｌ． ４５（４）， ｐｐ． ７５３−７５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００７４】
本発明の一実施形態においては、下記化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグを提供する。
【化１】

【００７５】
本発明の他の実施形態においては、下記化学式ＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグを提供する。
【００７６】
【化２】

［式中、
Ｒ_１は、置換されていないか又は置換された、
ａ．５〜１２員の単環式もしくは二環式アリール、
ｂ．窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、又は、
ｃ．窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル
から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル系の例としては、フェニル、ナフチル、ヘプタレニル、ベンゾシクロヘプタレニル、シクロブタジエニル、シクロブテニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、ベンゾピラゾリル、インドリニル、インドリル、フタラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、及びベンズオキサジアゾリルがあり、
前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、置換される場合、１〜４個の置換体Ｒ_８、好ましくは、１〜３個の置換体Ｒ_８、より好ましくは、１〜２個の置換体Ｒ_８により置換され、ここで、Ｒ_８は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）（ＳＯ_２−アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ＳＯ_２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ＳＯ_２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル−オキソ、及び−チオキソからなる群から独立して選択され、
Ｒ_９は、水素又は（Ｃ_１−８アルキル）から選択され、
ここで、Ｒ_８中に置換体として存在するアリールは、５〜７員の単環式環であり、Ｒ_８中に置換体として存在するヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式環系であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、チオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換体で置換されるか又は置換されず、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つの二重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、
Ｒ_９は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルから選択され、
ｍは、０又は１であるが、
ただし、Ｒ_１が、置換されていないか又は置換された、
ａ）シクロヘキサン、
ｂ）シクロヘキセン、又は、
ｃ）窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する６員の単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルの場合、
Ｒ_１上の置換体であるＲ_８は、ヒドロキシル及びオキソ基からは選択されず、
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−３アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２Ｎ（（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−３アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−３アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３中に置換体として存在するアリールは、５〜７員の単環式環であり、Ｒ_３中に置換体として存在するヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、チオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換体で置換されるか又は置換されず、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ_４及びＲ_５は、水素もしくはＲ_８からこれらの出現位置で独立して選択されるか、又はＲ_４もしくはＲ_５は、Ｒ_７と共にオキソであるが、ただし、Ｒ_４がオキソの場合、Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）チエニル、及び−Ｃ（Ｏ）フリルからは選択されず、
Ｒ_６は、−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（（Ｃ_１−８アルキル）−アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−（Ｃ_１−８アルキル）Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（アリール）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_６中に置換体として存在するアリールは、５〜７員の単環式環であり、Ｒ_６中に置換体として存在するヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、チオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯ（Ｃ_１−８アルキル）、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２ＣＦ_３、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２から独立して選択される１〜３個の基で置換されるか又は置換されず、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、及び−Ｃ_１−３アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換体で置換されてもよく、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、ｍは、これらの出現位置で０〜１から独立して選択され、
ただし、
ｉ）Ｒ_６がメチル、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２又は−ＣＨ_２フェニルから選択され、Ｒ_２＝Ｈ又はメチルの場合、Ｒ_１は、
ａ．トリメトキシフェニル、
ｂ．ベンズジオキソールもしくはクロロ置換されたベンズジオキソール、又は、
ｃ．フリル
から選択されず、
ｉｉ）Ｒ_６がメチルから選択され、Ｒ_２＝Ｈ、Ｒ_３＝フェニルの場合、Ｒ_１は、置換されていないフェニルから選択されず、
ｉｉｉ）Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_７が水素であり、Ｒ_６が−（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、アシル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から選択される場合、Ｒ_３は、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−置換されたフェニル、−ＣＨ_２−ピリジル、−ＣＨ_２−置換されたピリジル、−ＣＨ_２−ピリミジニル、−ＣＨ_２−置換されたピリミジニルではなく、ここで、アリール、ピリジル、及びピリミジニル上の置換体は、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ_７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状である。］
【００７７】
さらに他の実施形態において、本発明は、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【００７８】
本発明のさらに他の実施形態は、下記反応式で表される化学式Ｉ及びＩＩの化合物の製造方法である。
【００７９】
本発明のさらに他の実施形態は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、又はキャリアと共に任意に混合された、化学式Ｉ又はＩＩの化合物を含む医薬組成物である。
【００８０】
本発明のさらに他の実施形態は、虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、肝毒性、急性腎不全、緑内障、敗血症、胃粘膜損傷、同種移植片拒絶、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、及び老化関連皮膚変性から選択される、病的ストレスを伴う各種疾患の症状を治療する方法を提供するが、ここで、基礎となるメカニズムは、本発明の化合物の有効治療量を、これを必要とする哺乳類に投与することにより、ヒトを含む哺乳類において熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）を誘導することである。
【００８１】
本発明のさらに他の実施形態は、ヒトを含む哺乳類においてＨＳＰを誘導することにより、虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、肝毒性、急性腎不全、緑内障、敗血症、胃粘膜損傷、同種移植片拒絶、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、及び老化関連皮膚変性から選択される、病的ストレスを伴う各種疾患の症状を治療するための薬剤の製造における、前述の化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
定義
特定の例において特に限定されない限り、本明細書の全般にわたって使用される用語の定義は次の通りである。
【００８３】
本明細書において、「化合物」という用語は、本明細書に開示された一般式により包括される全ての化合物を示す。本明細書に説明された化合物は、１つ以上の二重結合を含有してもよいため、幾何異性体、Ｅ及びＺ異性体などの立体異性体として存在することもあり、鏡像異性体、ジアステレオ異性体などの不斉炭素原子（キラル中心）を有することもある。従って、本明細書に開示された化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的又は鏡像異性的に純粋な形態）と立体異性体の混合物（ラセミ体）をはじめとし、説明された化合物の可能な全ての立体異性体を包括する。本明細書に説明された化合物は、椅子形や舟形などの配座異性体として存在することもある。化合物は、エノール形、ケト形、及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体の形態で存在することもある。従って、本明細書に開示された化学構造は、説明された化合物の可能な全ての互変異性体の形態を包括する。説明された化合物は、また、その１つ以上の原子が自然界で通常発見される原子量とは異なる原子量を有する、同位元素で表識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏなどがあるが、これらに限定されるものではない。化合物は、水和形態をはじめとして溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在する。一般に、化合物は、水和又は溶媒和することができる。特定の化合物は、多重結晶形又は非晶形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明において、想定された用途において同等であり、本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
本発明を説明する文脈（特に、請求の範囲の文脈）において、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに同様の指示詞は、本明細書において異なる意味で表示される場合、又は、文脈上明確に矛盾する場合を除いて、単数形と複数形を全て包括する。
また、化合物の部分構造を示す場合、ダッシュ（「−」）は、その部分構造が分子の残りの部分に結合される位置を示す。
【００８５】
本発明の化合物の命名法は、ＭＤＬ ＩＳＩＳ（登録商標） Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５に従う。
【００８６】
「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩をいう。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩、もしくは酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、フタル酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩、又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されている場合に形成された塩、又は（３）エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位した塩がある。さらに、アルギネートなどのアミノ酸の塩も含まれる（参照：例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９）。
【００８７】
本明細書において、「多形体」という用語は、化学式、塩タイプ、及び水和物／溶媒和物の形態は同一であるが、結晶学的特性は異なる化合物を示す。
本明細書において、「水和物」という用語は、その分子にいくつかの水分子が結合された化合物を示す。
【００８８】
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、その分子にいくつかの溶媒分子が結合された化合物を示す。
【００８９】
本発明は、プロドラッグ形態の化合物も含む。本明細書に説明された化合物のプロドラッグとは、生理学的条件（生体内）で容易に化学的変化を経て本発明の活性化合物を提供する化合物をいう。また、プロドラッグは、生体外環境、例えば適切な酵素又は化学物質を含有する経皮用パッチリザーバで化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換される場合もある。プロドラッグは、一部の場合、活性薬物より容易に投与される。これらは、例えば経口投与用として生体に適合するが、活性薬物はそうでない。プロドラッグは、活性薬物より医薬組成物でより溶解度が高い。化合物のエステル、ペプチジル誘導体などが本発明のプロドラッグの例である。
【００９０】
カルボキシ基を含有する、生体内で加水分解可能な（又は、開裂可能な）本発明化合物のエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解して親酸を生成する、薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに対する薬学的に許容可能な適切なエステルとしては、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノールオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシメチルがあり、本発明の化合物中のカルボキシ基で形成される。
【００９１】
本明細書に使用された「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ又はそれ以上の水素が、前記指定された原子の正常な原子価は超えないようにし、かつ該当指示群から選択されたもので置換され、安定した化合物を形成することを意味する。例えば、置換体がケトの場合、原子上の２つの水素が置換される。全ての置換体（Ｒ_１、Ｒ_２…）及びそれらの追加の置換体が任意のヘテロ原子又は炭素原子の主構造体に結合され、安定した化合物の形成をもたらす。
【００９２】
本明細書に使用された「オキソ」又は「チオキソ」という用語は、これらが飽和炭素原子に結合した場合にＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを示し、これらが不飽和炭素原子に結合した場合に互変異性のエノール型を示す基を意味する。
【００９３】
本明細書に使用された「アリール」という用語は、完全な又は部分的な芳香族炭酸環又は環系を意味する。
【００９４】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ又はそれ以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−又は−ＮＨ−）、酸素、及び硫黄原子で置換されている、完全な又は部分的な芳香族炭素環又は環系を意味する。
【００９５】
「ヘテロシクリル」という用語は、１つ又はそれ以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−又は−ＮＨ−）、酸素、及び硫黄原子で置換されている非芳香族炭素環又は環系を意味する。
【００９６】
本明細書に使用された「室温」という用語は、２５℃〜３５℃の温度をいう。
【００９７】
本明細書に使用された「ハロ」又は「ハロゲン」置換体は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロから選択された１価ハロゲンラジカルである。
【００９８】
本明細書に使用された「哺乳類」は、サル、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの動物、又はヒトを意味する。
【００９９】
一実施形態において、任意の疾病もしくは疾患を「治療する」又は「治療」という用語は、疾病もしくは疾患を緩和すること（すなわち、疾患の進展を停止もしくは減少させるか、又はその臨床徴候の１つ以上を停止もしくは減少させること）をいう。他の実施形態において、「治療する」又は「治療」という用語は、患者が気づかない少なくとも１つの身体的パラメータを緩和することをいう。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」という用語は、身体的に（例えば、認められる症状の安定化）、生理学的に（身体的パラメータの安定化）、又はこれら両方において疾病もしくは疾患を抑制することをいう。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾病もしくは疾患の開始を遅延させることをいう。本明細書に使用された、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の疾患の徴候の緩和とは、永久的であれ一時的であれ、持続的であれ非持続的であれ、組成物の投与に関連するか、又はそれに寄与する緩和をいう。
【０１００】
「有効治療量」という表現は、疾患治療のために患者に投与される化合物の量がその疾患を治療するのに十分に効果的な量であることを示す。「有効治療量」は、化合物、投与方式、疾患の重症度、治療を受ける患者の年齢、体重などによって変わる。
【０１０１】
「含有する」及び「含有している」という表現は「含む」及び「含んでいる」という意味であるが、これらに限定されるものではない。従って、他の成分、担体、及び添加剤も存在する。
【０１０２】
本発明の一実施形態においては、下記化学式Ｉの化合物を提供する。
【化３】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、前述の通りである。
【０１０３】
本発明の他の実施形態においては、下記化学式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０４】
【化４】

【０１０５】
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、前述の通りである。
【０１０６】
本発明はまた、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグを提供する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態は、前述の化学式Ｉ又はＩＩの化合物であるが、ここで、Ｒ_１は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択され、Ｒ_２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、及びＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、下記化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる前記化学式Ｉ又はＩＩの特定の例に含まれる具体的な化合物のファミリーである。
【表１】

























【０１０９】
本発明の他の実施形態においては、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、又はキャリアと共に、本発明の化合物を含有する薬学的に許容可能な組成物を提供する。
【０１１０】
医薬組成物
本発明のさらに他の実施形態において、１種以上の化学式Ｉ又はＩＩの化合物の有効治療量を含有する医薬組成物が提供される。化学式Ｉ又はＩＩの化合物の有効治療量をいかなる剤形にもすることなく、個別に又は組み合わせて投与することができるが、実務上、本発明の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤及び少なくとも１種の活性成分を含む薬の剤形の形態で投与することが一般的である。これらの剤形は、経口、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、経鼻、経肺などの多様な経路で投与することができる。
【０１１１】
経口用組成物は、固体又は液体剤形の形態でもよい。固体剤形としては、ペレット、パウチ、サシェ、又は、錠剤、多粒子単位、カプセル（軟質及び硬質ゼラチン）などの個別単位がある。液体剤形は、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤などの形態でもよい。経口用の組成物は、組成物製造のための技術分野において公知の方法で製造でき、このような医薬組成物は、活性成分に加えて、希釈剤、崩壊剤、結合剤、可溶化剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、キレート剤、安定剤、香料、甘味料、色素などの賦形剤を含有してもよい。適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、セルロース、及びそれらの誘導体、例えば微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、第二リン酸カルシウム、マンニトール、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、多様なガム類、例えばアカシア、トラガカント、キサンタン、アルギン酸塩及びそれらの誘導体、ソルビトール、デキストロース、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、鉱油、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、グリコール酸スターチナトリウム、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース、様々な乳化剤、例えばポリエチレングリコール、ソルビトール脂肪酸、エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロック共重合体、ポリエトキシレート脂肪酸モノエステル、ジエステル及びそれらの混合物がある。
【０１１２】
注射用滅菌組成物は、注射用水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール及びその他のグリコール、アルコール、天然植物性油、例えばごま油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油又は合成脂肪賦形剤、例えばオレイン酸エチルなどの賦形剤中に活性成分を溶解又は懸濁させることにより通常の製薬実務に従って調剤することができる。緩衝液、抗酸化剤、保存剤、錯化剤、例えばセルロース誘導体、ペプチド、ポリペプチド及びシクロデキストリンなども必要に応じて混入させることができる。剤形は、活性成分の即効性剤形でもよく、活性成分の持続放出性、活性成分の遅延放出性、又は活性成分の制御放出性を有するように実現されてもよい。
【０１１３】
治療効果を得るために要求される活性成分の量は、もちろん、特定化合物、投与経路、治療対象者、及び治療される特定疾病又は疾患によって変わる。本発明の化合物は、１日０．００１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日０．０１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口又は非経口で投与することができる。ヒト成人の場合、投与量の範囲は、一般に１日５ｍｇ〜３５ｇであり、好ましくは１日５ｍｇ〜２ｇである。錠剤又は個別単位で提供されるその他の剤形は、その剤形又は同一剤形を何度も投与すると、有効な量を簡便に含有することができ、例えば前記単位は５ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。
【０１１４】
本発明のさらに他の実施形態において、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１１５】
次の反応式は、本発明による化合物の代替合成経路を提供する。
【０１１６】
本発明の化学式Ｉ及びＩＩの化合物は、以下の反応式に示すように製造することができ、より詳しくは後述する。
【０１１７】
【化５】

【０１１８】
化学式Ｉ及びＩＩの化合物は、中間体ＩＩＩ又はＩＶにより得ることができ、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は前述した通りである。
【０１１９】
【化６】

（ａ）Ｒ_１ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ、（ｂ）Ｒ_１ＣＨＯ、ピペリジン（１０％）、酢酸（５０％）、（ｃ）ｉ）臭素、ＨＢｒ−酢酸、ｉｉ）トリフェニルホスフィン、（ｄ）Ｒ_１ＣＨＯ
【０１２０】
本発明の具体的な実施形態において、反応式１に示すように、化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、化学式Ｒ_１ＣＨＯのアルデヒド［ここで、Ｒ_１は、前述したように、非置換又は置換のベンズアルデヒド、ピリジンカルボキシアルデヒド、ピロールカルボキシアルデヒド、キノリンカルボキシアルデヒド、キノキサリンカルボキシアルデヒド又はキナゾリンカルボキシアルデヒドである］を０〜１１０℃の範囲の温度で２〜１２時間、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、又は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の水素化ナトリウム、又は、トルエン中のピリジン及びピペリジン存在下で、化学式ＩＩＩ又はＩＶの置換ピペリドンと反応させることにより形成される。各化学式Ｉ及びＩＩの化合物を得るために、（Ｆｕｒｎｉｓｓ， ｅｔ ａｌ， Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， （１９８９）， Ｐａｇｅ：１０３３ ａｎｄ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９６８， ４６， １９５２−１９５６）を参照されたい。他の置換体は全て前述した通りである。
【０１２１】
代替方法において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、化学式Ｒ_１ＣＨＯのアルデヒド及び各化学式ＩＩＩ又はＩＶの置換されたピペリドンからなる溶液を４Å分子篩上でソックスレーを用いて１０％ピペリジン及び５０％酢酸を含有するエタノール中において２４〜３０時間還流させることにより製造される。
【０１２２】
あるいは、化学式ＩＩＩ及びＩＶの化合物を四塩化炭素又はメタノールなどのＨＢｒ−酢酸を含有する適切な溶媒中に溶解させ、等モルの臭素を使用して０〜８０℃の温度で２時間処理する。生成された粗生成物をトルエンなどの適切な溶媒中においてトリフェニルホスフィンを用いて６０〜１１０℃で３０分〜２時間処理する。このようにして生成されたトリフェニルホスフィン塩（ＩＩＩ−ａ）及び（ＩＶ−ａ）を４〜６時間１００〜１１５℃の範囲の温度でピリジンなどの適切な溶媒中においてＲ_１ＣＨＯで処理することにより、化学式Ｉ及びＩＩの化合物をそれぞれ得る。
【０１２３】
他の具体的な実施形態において、以下の反応式２に示すように、化学式Ｉの化合物は、以下の方法で生成される。
【０１２４】
ｉ）非置換又は置換のベンジルアミン、チオフェンエチルアミン、チオフェンメチルアミン、フリルメチルアミン、モルホリンエチルアミン、ピペリジンエチルアミン、ピペラジンエチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、２−アミノ−５−メチル−イソオキサゾールなどの化学式Ｒ_６ＮＨ_２のアミンを０〜１１０℃の範囲の温度で２〜１６時間、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノールなどのアルコール溶媒中においてパラホルムアルデヒド、ベンズアルデヒドなどの１つ又は２つの等モルＲ_４ＣＨＯで処理する。
【０１２５】
【化７】

（ａ）ｉ）Ｒ_４ＣＨＯ、ｉｉ）置換又は非置換のアセトン、ＨＣｌ、（ｂ）Ｒ_５ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ、（ｃ）Ｒ_１ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ
【０１２６】
このように生成された反応混合物を酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘプタン酸などの有機酸、又は塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸を１０％〜５０％含有するアルコール溶媒中の２−メチル−３−ブタノン、３−フェニル−ブタン−２−オン、フェニルアセトンなどの置換又は非置換のアセトンの還流溶液に滴下し（１〜２時間）、８時間〜１０時間さらに還流させ、化学式Ｖ又はＶ−ａの化合物を得る。
【０１２７】
ｉｉ）また、化学式ＩＩＩの化合物は、化学式Ｖの化合物を水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を含有するエタノール、メタノール、プロパノール、ブタノールなどの適切な溶媒、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、又はトルエン中のピリジン及びピペリジンに溶解させ、非置換又は置換のベンズアルデヒド、ピリジンカルボキシアルデヒド、チオフェンカルボキシアルデヒド、フリルカルボキシアルデヒド、ピロールカルボキシアルデヒドなどの化学式Ｒ_５ＣＨＯの化合物に０〜１１０℃の温度で２〜１６時間処理することにより製造する。
【０１２８】
ｉｉｉ）化学式Ｉの化合物は、反応式１に示す方法と同様の方法で化学式ＩＩＩ又はＶ−ａの化合物から製造する。
【０１２９】
【化８】

（ａ）Ｚｎ、ＴＭＳＩ、（ｂ）ＮａＣＮＢＨ_３、（ｃ）置換又は非置換のエチルアクリレート、酢酸又はエチル−３−ブロモプロピオネート、Ｋ_２ＣＯ_３、（ｄ）ＮａＯＥｔ、（ｅ）ＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ、（１：１）、（ｆ）Ｒ_１ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ、（ｇ）Ｒ_６−カルボン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡ又はＢＯＰ、ＤＩＥＡ／Ｒ_６−塩化カルボニル、トリエチルアミン、（ｈ）Ｒ_６ＮＣＯ又はＲ_６ＮＣＳ／Ｒ_６ＮＨ_２、トリホスゲン又はチオホスゲン、（ｉ）Ｒ_６−クロロギ酸エステル、トリエチルアミン／Ｒ_６ＯＨ、トリホスゲン、ＤＩＥＡ、（ｊ）エチルオキサリルクロリド、トリエチルアミン、（ｋ）Ｒ_６−ハロゲン又はＲ_６ＳＯ_２Ｃｌ、トリエチルアミン
【０１３０】
他の具体的な実施形態において、反応式３に示すように、化学式Ｉの化合物は、以下の方法で製造される。
【０１３１】
ｉ）ヨードトリメチルシラン溶液をジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中の亜鉛懸濁液に添加し、これを０〜１１０℃の範囲の温度で１〜２時間攪拌し、さらにブロモイソ酪酸エチルを添加した後、１５分〜１時間攪拌し、その後、非置換又は置換のフェニルアセトニトリル、ベンゾニトリル、又はモルホリン−４−イルアセトニトリルなどの化学式Ｒ_４ＣＮの化合物を添加し、これを６０〜１１０℃の温度で２〜８時間続けて攪拌する。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した後、真空蒸発させる。得られた粗生成物をアルコールなどの適切な溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて０〜１１０℃の温度で１〜６時間還元させ、化学式ＶＩの化合物を得る。
【０１３２】
ｉｉ）化学式ＶＩの化合物を０〜１６０℃の範囲の温度で１〜６時間トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、アルコールなどの溶媒中の酢酸、塩酸などの酸を含有する置換又は非置換のエチルアクリレートと反応させることにより化学式ＶＩＩの化合物を製造する。あるいは、化学式ＶＩの化合物を０〜１１０℃の範囲の温度で１〜１２時間トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの溶媒中の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で置換又は非置換のエチル３−ブロモプロピオネートと反応させることにより、化学式ＶＩＩの化合物を得る。
【０１３３】
ｉｉｉ）化学式ＶＩＩの化合物を−７８℃〜１１０℃の温度で３〜１２時間ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基にエタノール、メタノール、ブタノール、トルエン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中において処理して化学式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【０１３４】
ｉｖ）また、化学式ＶＩＩＩの化合物を６０℃〜１５０℃の温度で６〜１２時間ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：水（１：１）の混合物と還流させることにより、化学式ＩＸの化合物を得る。
【０１３５】
ｖ）化学式ＩＸの化合物から反応式１に記載された方法と同様の方法で化学式Ｘの化合物を製造する。
【０１３６】
ｖｉ）（ａ）化学式Ｉの化合物は、０〜２５℃の範囲の温度でテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中においてＲ_６カルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）と反応させ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、化学式Ｘの化合物を添加した後、６〜２０時間室温で攪拌することにより製造する。
【０１３７】
参照：（ｉ）（Ｓｈｅｅｈａｎ， Ｊ． Ｃ．； Ｌｅｄｉｓ， Ｓ．Ｌ．； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， （１９７３）， ９５， ８７５）． （ｉｉ）（Ｋｅｌｌｅｒ−Ｓｃｈｉｒｌｅｉｎ， Ｗ； Ｍｕｌｌｅｒ， Ａ； Ｈａｇｍａｎｎ， Ｌ； Ｓｃｈｎｅｉｓｌｅｒ， Ｕ； Ｚａｈｎｅｒ， Ｈ；Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， （１９８５）， ６８， ５５９．； Ｌｅ Ｎｇｕｙｅｎ， Ｄ； Ｃａｓｔｒｏ， Ｂ； Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９８７）； Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ， Ｏｓａｋａ， （１９８８）， ２３１．； Ｋｉｓｏ， Ｙ； Ｋｉｍｕｒａ， Ｔ； Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ， （１９９１）， １１４， １６４７２２Ｋ）。
【０１３８】
代替方法において、Ｒ_６カルボン酸を０〜１１０℃の範囲の温度で３〜４時間ジクロロメタン又はトルエンなどの溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理して中間体化合物であるＲ_６塩化カルボニルを得、これに０〜２５℃の範囲の温度で１〜４時間テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の塩基、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下で化学式Ｘの化合物にさらに処理することにより化学式Ｉの化合物を得る。あるいは、Ｒ_６カルボン酸のエステルが１００〜１４０℃の範囲の温度で１〜１２時間トルエン又はキシレンなどの溶媒中において化学式Ｘの化合物で処理された場合、化学式Ｉの化合物が提供される。
【０１３９】
（ｂ）化学式Ｉの化合物は、トルエン、キシレン又はクロロホルムなどの溶媒中に６〜１２時間化学式Ｘの化合物とＲ_６イソシアネート又はＲ_６イソチオシアネートを還流させることにより製造する。
【０１４０】
Ｒ_６イソシアネートは、Ｒ_６カルボン酸を０〜６０℃の範囲の温度で３０分〜３時間ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中においてクロロギ酸エチル、トリエチルアミン、又はＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理することにより混合したＲ_６の無水物を生成し、これに２５〜１１０℃の範囲の温度で１〜１２時間アジ化ナトリウム溶液（水溶液）で処理してＲ_６アジドを得ることにより製造される。さらに、Ｒ_６アジドを１〜４時間トルエン又はキシレン中において還流させて、Ｒ_６イソシアネートを得る。参照：（Ｃａｒｌ Ｋａｉｓｅｒ ａｎｄ Ｊｏｓｅｐｈ Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． （１９８８）， Ｖｏｌ． ６， ９５， ９１０）。
【０１４１】
ｃ）あるいは、Ｒ_６ ＮＨ_２を０℃〜３０℃の範囲の温度で３０分〜２時間ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンなどの溶媒中のトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、トリホスゲン又はチオホスゲンと反応させ、化学式Ｘの化合物を添加した後、０〜６０℃の範囲の温度で１〜６時間攪拌することにより化学式Ｉの化合物を製造する。参照：（Ｉｗａｋｕｒａ，Ｙ．， Ｕｎｏ， Ｋ．， Ｋａｎｇ， Ｓ．， Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， （１９６６）， ３１， １４２； Ｋｕｒｉｔａ， Ｋ．， Ｉｗａｋｕｒａ， Ｙ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ６， （１９８８）， ７１５）。
【０１４２】
ｄ）化学式Ｘの化合物を０〜６０℃の範囲の温度で１０分〜８時間テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどの溶媒中のトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸フェニルで処理することにより化学式Ｉの化合物を製造する。
【０１４３】
あるいは、Ｒ_６アルコールを０〜２０℃の範囲の温度で１時間ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンなどの溶媒中のＮ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でホスゲン又はトリホスゲンで処理し、化学式Ｘの化合物を添加した後、０〜６０℃の範囲の温度で１〜６時間攪拌し、化学式Ｉの化合物を得る。参照：（Ｃｏｔａｒｃａ， Ｌ．， Ｄｅｔｏｇａｎ， Ｐ．， Ｎｏｒｄｄｌｉ， Ａ．， Ｓｕｎｊｉ， Ｖ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９６） ５５３）。
【０１４４】
ｅ）化学式Ｘの化合物溶液を０〜１１０℃の範囲の温度で３〜６時間テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどの溶媒中のトリエチルアミン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下でエチルオキサリルクロリドで処理し、１００℃〜１６０℃の範囲の温度で２〜１６時間キシレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの溶媒中においてＲ_６アミンで処理することにより化学式Ｉの化合物を製造する。
【０１４５】
（ｆ）化学式Ｘの化合物を０〜１１０℃の範囲の温度で１〜６時間テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエンなどの溶媒中のトリエチルアミン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＲ_６−ハロゲン又はＲ_６塩化スルホニルで処理することにより化学式Ｉの化合物を製造する。
【０１４６】
【化９】

（ａ）パラホルムアルデヒド、Ｋ_２ＣＯ_３、（ｂ）Ｋ_２ＣＯ_３、（ｃ）エチルマロニルクロリド、トリエチルアミン／エチルヒドロゲンマロナート、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡ、（ｄ）置換又は非置換のエチルアクリレート、酢酸又はエチル−３−ブロモプロピオネート、Ｋ_２ＣＯ_３、（ｅ）ｉ）ＮａＯＥｔ、ｉｉ）ＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ（１：１）、（ｆ）Ｒ_１ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ
【０１４７】
さらに他の実施形態において、反応式４に示すように、化学式Ｉの化合物は、以下の手順に従って製造される。
【０１４８】
ｉ）Ｒ_３カルボン酸のエステルを０〜１１０℃の範囲の温度で２〜１２時間Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でパラホルムアルデヒドで処理して、化学式ＸＩの化合物を得る。
【０１４９】
ｉｉ）化学式ＸＩの化合物を０〜１１０℃の温度で２〜１２時間炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、トルエン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなどの溶媒中においてＲ_６アミンで処理することにより化学式ＸＩＩの化合物を得る。
【０１５０】
ｉｉｉ）化学式ＸＩＩの化合物を０℃〜１１０℃の範囲の温度で１〜８時間炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基を含有するテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタンなどの溶媒中のエチルマロニルクロリドと反応させることにより化学式ＸＩＩＩの化合物を得る。あるいは、エチルヒドロゲンマロナートを０〜２５℃の温度で約１時間テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）で処理し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、化学式ＸＩＩの化合物を添加した後、６〜２０時間室温で攪拌して化学式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【０１５１】
ｉｖ）化学式ＸＩＩの化合物を０〜１１０℃の範囲の温度で１〜１２時間エタノール、メタノール、ブタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの溶媒中において炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基を含有する酢酸、塩酸又はエチル−３−ブロモプロピオネートなどの酸を含有する置換又は非置換のエチルアクリレートと反応させて化学式ＸＩＶの化合物を得る。
【０１５２】
ｖ）また、化学式ＸＩＩＩ又はＸＩＶの化合物を−７８℃〜１１０℃の範囲の温度で３〜１２時間、エタノール、メタノール、ブタノール、トルエン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中においてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基で処理することにより環状中間体を得、これを６０℃〜１５０℃の温度で、６〜１２時間ジメチルスルホキシド：水（１：１）の混合物で処理してそれぞれ化学式ＸＶ又はＸＶＩの化合物を得る。
【０１５３】
ｖｉ）化学式ＸＶ又はＸＶＩの化合物を反応式１で説明した手順に従って化学式Ｉの化合物に変換する。
【０１５４】
【化１０】

（ａ）ジエチルカーボネート、ＮａＨ、（ｂ）キシレン、還流、（ｃ）置換又は非置換のエチルアクリレート、酢酸又はエチル−３−ブロモプロピオネート、Ｋ_２ＣＯ_３、（ｄ）ｉ）ＮａＯＥｔ、ｉｉ）ＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ、（１：１）、（ｅ）Ｒ_１ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ
【０１５５】
本発明のさらに他の実施形態において、反応式５に示すように、化学式Ｉの化合物が得られる。
【０１５６】
ｉ）Ｒ_３カルボン酸のエステルを６０℃〜１５０℃の範囲の温度で６〜１２時間、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中の水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下でジエチルカーボネートで処理することにより化学式ＸＶＩＩの化合物を得る。
【０１５７】
ｉｉ）また、化学式ＸＶＩＩの化合物を１００℃〜１４０℃の範囲の温度で１〜１２時間トルエン又はキシレンなどの溶媒中のＲ_６アミンで処理して化学式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。
【０１５８】
ｉｉｉ）化学式ＸＶＩＩＩの化合物を０℃〜１１０℃の範囲の温度で、１〜８時間エタノール、メタノール、ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン又はジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又は水素化ナトリウムなどの適切な塩基中において、酢酸、塩酸又はエチル−３−ブロモプロピオネートなどの酸を含有する置換又は非置換のエチルアクリレートと反応させることにより化学式ＸＩＸの化合物を得る。
【０１５９】
ｉｖ）また、化学式ＸＩＸの化合物を−７８℃〜１１０℃の範囲の温度で３〜１２時間エタノール、メタノール、ブタノール、トルエン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中においてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基で処理して環状中間体を得、これにジメチルスルホキシド：水（１：１）の混合物で６０℃〜１５０℃の温度で６〜１２時間処理して化学式ＸＸの化合物を得る。
【０１６０】
ｖ）化学式ＸＸの化合物から反応式１に記載された手順に従って化学式Ｉの化合物を得る。
【０１６１】
本発明の化学式ＩＩの化合物は、以下の反応式に示すように製造され、より詳しくは後述する。
【０１６２】
【化１１】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は前述した通りである。
【０１６３】
【化１２】

（ａ）置換又は非置換のエチル３−ブロモブチラート、ＣｓＣＯ_３、（ｂ）ＬＨＭＤＳ、（ｃ）ＨＣｌ、（ｄ）Ｒ_１ＣＨＯ、ＮａＯＨ／ＫＯＨ、（ｅ）Ｒ_６−カルボン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡ又はＢＯＰ、ＤＩＥＡ／Ｒ_６−塩化カルボニル、トリエチルアミン、（ｆ）Ｒ_６ＮＣＯ又はＲ_６ＮＣＳ／Ｒ_６ＮＨ_２、トリホスゲン又はチオホスゲン、（ｇ）Ｒ_６−クロロギ酸エステル、トリエチルアミン／Ｒ_６ＯＨ、トリホスゲン、ＤＩＥＡ、（ｈ）Ｒ_６−ハロゲン又はＲ_６ＳＯ_２Ｃｌ、トリエチルアミン
【０１６４】
さらに他の具体的な実施形態において、反応式６に示すように、化学式ＩＩの化合物は、以下の方法で製造される。
【０１６５】
Ｒ_３−アミノ酢酸エチルエステルを０〜１１０℃の範囲の温度で３０分〜１２時間テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、炭酸セシウム（ＣｓＣＯ_３）、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で置換又は非置換のエチル３−ブロモブチラート又はエチル３−クロロブチラートで処理して化学式ＸＸＩの化合物を得、これを反応式３（ＶＩ）に記載されている方法と同様の方法でＲ_６誘導体を使用してさらに処理して中間体ＸＸＩＩを得る。
【０１６６】
化合物ＸＸＩ及び中間体ＸＸＩＩを−７８℃〜１１０℃の範囲の温度で３〜１２時間、エタノール、メタノール、ブタノール、トルエン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基で処理してそれぞれ環状中間体ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶを得、これを６０℃〜１００℃の温度で６〜１２時間塩酸溶液で処理して化学式ＸＸＶ及びＩＶをそれぞれ得る。
【０１６７】
化学式ＸＸＶ及びＩＶの化合物は、反応式１で説明した方法で化学式ＸＸＶＩ及びＩＩの化合物を生成する。また、化学式ＸＸＶＩの化合物は、反応式３（ＩＶ）で説明した方法で処理することにより、化学式ＩＩの化合物を生成する。
【０１６８】
当業者は、多様な置換体を含む適切に変形した出発物質に置換できることを認識している。当業者は、購入できるか、先行技術の方法で容易に製造できる出発物質から通常の有機合成法及びマイクロ波技術を用いて、本発明による前記開示された化合物を容易に合成することができる。
【０１６９】
本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ体、単一のジアステレオ異性体又は光学異性体、及び配座異性体として存在し、本発明には全ての形態の異性体が含まれる。従って、ある化合物がキラルである場合、他のものが実質的に存在しない分離された光学異性体も本発明の範囲に含まれ、２つの光学異性体の全ての混合物も本発明の範囲に含まれる。
【０１７０】
本発明の新規化合物は、本発明において考慮される唯一の属（ｇｅｎｕｓ）を形成すると解釈されてはならず、化合物及びその一部の混合物も属を形成することができる。
【０１７１】
本発明の新規化合物は、前述したような反応式に従って適切な材料を使用して製造することができるが、以下の具体的な実施例により詳細に説明する。この実施例は、本明細書に添付された請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【実施例】
【０１７２】
実施例１
１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−メチリデン］−ピペリジン−４−オン
ステップＡ：６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの製造
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）懸濁液を２０時間還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液でｐＨを７に調整した。この混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍｌ×２）、塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色固体の表題化合物（１．５ｇ）を得た。
【０１７３】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ３．５５−３．５８（４Ｈ，ｔ）、３．９１−３．９４（４Ｈ，ｔ）、７．１５−７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．５６−７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．６５−７．６（１Ｈ，ｔ）、９．９８（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｅ：１９３（Ｍ^＋１）
【０１７４】
ステップＢ：１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンの製造
エタノール（３０ｍｌ）中のベンジルアミン（１２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間攪拌し、この混合物を１０％ＨＣｌを含有するエタノール中の３−メチル−２−ブタノン（２．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）還流溶液に滴下した。反応混合物を８時間還流させた。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却して水（１００ｍｌ）に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（２ｇ）を得た。
【０１７５】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１６（６Ｈ，ｓ）、２．７０−２．７１（２Ｈ，ｔ）、２．７２−２．７７（２Ｈ，ｔ）、３．４０−３．４２（２Ｈ，ｓ）、３．５０−３．５２（１Ｈ，ｄ）、３．５６−３．６６（１Ｈ，ｄ）、７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２８（３Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２１８（Ｍ^＋１）
【０１７６】
ステップＣ：１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−メチリデン］−ピペリジン−４−オンの製造
メタノール（２０ｍｌ）中の実施例１のステップＢの生成物０．３ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）及び実施例１のステップＡの生成物０．２２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。得られた固体生成物を水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥させて、黄色固体の１−ベンジル−３，３−ジメチル−５−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−メチリデン］−ピペリジン−４−オン（０．２ｇ）を得た。
【０１７７】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１２（６Ｈ，ｓ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、３．２７−３．２９（４Ｈ，ｓ）、３．６４−３．６６（６Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、６．８０−６．８２（１Ｈ，ｄ）、６．９５−６．９７（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３７（４Ｈ，ｍ）、７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：３９２（Ｍ^＋１）
【０１７８】
実施例２
２−（２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［１−ピリジン−３−イル−メチリデン］−１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オン
ステップＡ：３，３−ジメチル−４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ブタン−２−オンの製造
エタノール（２０ｍｌ）中のチオフェン−２−メチルアミン（２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．５３１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間攪拌し、この混合物を１０％ＨＣｌを含有するエタノール中の３−メチル−２−ブタノン（１．６７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の還流溶液に滴下した。反応混合物を８時間還流させた。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に調整し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍｌ×２）、塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（０．８ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．０２（６Ｈ，ｓ）、２．０５（２Ｈ，ｓ）、２．１２（１Ｈ，ｂｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、６．９４−６．９５（２Ｈ，ｄ）、７．３６−７．３７（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２１２（Ｍ^＋１）
【０１７９】
ステップＢ：２−（２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オンの製造
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例２のステップＡの生成物０．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（０．１１４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンズアルデヒド（０．２９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１０時間攪拌した。反応が完了した後、この混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍｌ×２）、塩水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
【０１８０】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ０．９２（３Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、２．２９−２．３４（２Ｈ，ｄｄ）、２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６７（２Ｈ，ｄ）、６．８９−６．９０（１Ｈ，ｄ）、６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．２８（２Ｈ，ｄ）、７．４１−７．４６（３Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：３１８（Ｍ^＋１）
【０１８１】
ステップＣ：２−（２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−３−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オンの製造
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例２のステップＢの生成物０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の水溶液を反応混合物に添加し、室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、白色固体の表題化合物（０．０２ｇ）を得た。
【０１８２】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１４（６Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｓ）、３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ）、４．０１−４．０４（１Ｈ，ｄ）、５．４５（１Ｈ，ｄ）、６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．４７−８．４９（１Ｈ，ｄｄ）
ｍ／ｚ：４０７（Ｍ^＋１）
【０１８３】
実施例３
２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−５−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド
ステップＡ：３−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−酪酸エチルエステルの製造
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のブロモイソ酪酸エチル（１２．９ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下でヨードトリメチルシラン（１０．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（３０ｍｌ）中の亜鉛懸濁液に添加し、１時間攪拌した。次に、４−メトキシフェニルアセトニトリルを滴下し、１２時間還流させた。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をエタノール中に溶解させ、０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、この混合物を０℃に冷却し、アンモニア溶液（１５ｍｌ）を使用してｐＨを７に調整し、セライトで濾過し、真空蒸発させた。トルエン中の残渣を１０％塩酸（５０ｍｌ×２）で洗浄し、アンモニアを使用して水相を中和し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、褐色液体の３−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−酪酸エチルエステル（３ｇ）を得た。次に、この化合物（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びエチルアクリレート（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を４時間還流させた。溶離液としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製して、褐色液体の表題化合物（３．４８ｇ）を得た。
【０１８４】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１（３Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）、１．２５−１．２７（３Ｈ，ｔ）、１．２９−１．３７（３Ｈ，ｔ）、２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２０（１Ｈ，ｄｄ）、２．２７−２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．５６−２．７８（１Ｈ，ｄ）、２．９３−２．９６（１Ｈ，ｄ）、３．６７（１Ｈ，ｂｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．０５−４．１１（２Ｈ，ｑ）、４．１２−４．１６（２Ｈ，ｑ）、６．８３−６．８５（２Ｈ，ｄ）、７．１５−７．１７（２Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：３６６（Ｍ^＋１）
【０１８５】
ステップＢ：２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンの製造
トルエン（５０ｍｌ）中の実施例３のステップＡの生成物３．４ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５ｍｌ）中のナトリウム（０．４３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、４時間還流させた。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、６−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ）を得た。次に、この化合物（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）と共に３時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（０．８８ｇ）を得た。
【０１８６】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｓ）、２．０７−２．１０（２Ｈ，ｄ）、２．６５−２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．９８−３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．１２−４．１５（２Ｈ，ｄ）、６．７５−６．７７（２Ｈ，ｄ）、７．０５−７．１５（２Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：２４８（Ｍ^＋１）
【０１８７】
ステップＣ：２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−５−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−４−オンの製造
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例３のステップＢの生成物０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、１５分後にピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０８７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整した。この混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色固体の表題化合物（０．０９２ｇ）を得た。
【０１８８】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｓ）、２．４１−２．４７（１Ｈ，ｑ）、２．８７−２．９１（２Ｈ，ｄｄ）、２．９６−３．０（１Ｈ，ｄｄ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９５−４．０（１Ｈ，ｄｄ）、４．６７−４．７１（１Ｈ，ｄｄ）、６．８８−６．９０（２Ｈ，ｄ）、７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．６１−８．６２（１Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：３３７（Ｍ^＋１）
【０１８９】
ステップＤ：２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−５−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミドの製造
トルエン（３０ｍｌ）中の実施例３のステップＣの生成物０．１１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルフェニルイソシアネート（０．０４８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を１２時間還流させた。沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥させた。溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色固体の表題化合物（０．０６２ｇ）を得た。
【０１９０】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．９１（６Ｈ，ｓ）、２．８４−２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．８８−２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７１（１Ｈ，ｄ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８３−３．８６（１Ｈ，ｄ）、４．２９−４．３３（１Ｈ，ｔ）、６．０２（１Ｈ，ｂｓ）、６．８２−６．８４（２Ｈ，ｄ）、６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．０４−７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０６−７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３９（１Ｈ，ｄ）、７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、８．５１−８．５２（１Ｈ，ｄｄ）
ｍ／ｚ：４８４（Ｍ^＋１）
【０１９１】
実施例４
１−ベンジル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−メチリデン］−５−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン
ステップＡ：３−ベンジルアミノ−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造
１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍｌ）中のフェニル酢酸エチル（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．３１ｇ、４５ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（１．３７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で７時間加熱した。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の１％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、無色液体の２−フェニル−アクリル酸エチルエステル（３ｇ）を得た。次に、トルエン中のこの化合物（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．８２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を４時間還流させた。この混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍｌ×２）、塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（３．５ｇ）を得た。
【０１９２】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１７−１．１９（３Ｈ，ｔ）、２．２３（１Ｈ，ｂｓ）、２．６８−２．７２（１Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１１（１Ｈ，ｔ）、３．６９−３．７０（２Ｈ，ｄ）、３．７７−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．０２−４．０９（２Ｈ，ｑ）、７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３２（８Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２８４（Ｍ^＋１）
【０１９３】
ステップＢ：３−［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造
テトラヒドロフラン中の３−ベンジルアミノ−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３．５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。１５分後、エチルマロニルクロリド（３．７２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間加熱した。この混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（２０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（３．５ｇ）を得た。
【０１９４】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１２−１．１９（６Ｈ，ｔ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．８２−３．８５（１Ｈ，ｔ）、４．０３−４．１１（４Ｈ，ｑ）、７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３４（８Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：３９８（Ｍ^＋１）
【０１９５】
ステップＣ：１−ベンジル−５−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオンの製造
エタノール（１０ｍｌ）中の実施例４のステップＢの生成物３．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整した。この混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、無色液体の１−ベンジル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）を得た。次に、この粗化合物（１ｇ）をジメチルスルホキシド：水（１：１、１０ｍｌ）中に溶解させ、１４０℃で８時間加熱した。この混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１００ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（０．６ｇ）を得た。
【０１９６】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ３．１９−３．２７（１Ｈ，ｄ）、３．４１−３．４３（１Ｈ，ｄ）、３．７４−３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．８６−３．８７（１Ｈ，ｄ）、４．２１−４．２６（１Ｈ，ｄ）、４．３４−４．３８（１Ｈ，ｄ）、４．４５−４．４９（１Ｈ，ｄ）、７．１５−７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２８０（Ｍ^＋１）
【０１９７】
ステップＤ：１−ベンジル−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−メチリデン］−５−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオンの製造
メタノール（２０ｍｌ）中の実施例４のステップＣの生成物０．２５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色固体の表題化合物（０．０５２ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ３．４８−３．５０（４Ｈ，ｔ）、３．７１−３．７３（４Ｈ，ｔ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、７．０１−７．０３（１Ｈ，ｄ）、７．１３−７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３５（６Ｈ，ｍ）、７．６４−７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、１４．６５（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ：４５４（Ｍ^＋１）
【０１９８】
実施例５
１−メタンスルホニル−２−フェニル−４−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−３−オン
ステップＡ：４−［（エトキシカルボニル−フェニル−メチル）−アミノ］−酪酸エチルエステルの製造
炭酸セシウム（２１．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）を含有するジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のアミノ−フェニル−酢酸エチルエステル（５５．８ｍｍｏｌ）１０ｇの溶液を、８０℃で１２時間ブロモ酪酸エチル（９．２ｍｌ、６１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整した。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色液体の表題化合物（１１．４ｇ）を得た。
【０１９９】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１０−１．１７（６Ｈ，ｔ）、１．６４−１．６８（２Ｈ，ｔ）、２．２９−２．３２（２Ｈ，ｔ）、２．３８−２．４６（２Ｈ，ｔ）、４．００−４．０９（４Ｈ，ｑ）、４．１０−４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｓ）、７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２９５（Ｍ^＋１）
【０２００】
ステップＢ：３−オキソ−２−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの製造
テトラヒドロフラン中の実施例５のステップＡの生成物１１ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７１ｍｌ、７５ｍｍｏｌ；１．０６Ｍ、ＬＨＭＤＳ）を滴下し、６時間攪拌した。次に、この反応物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、褐色液体の表題化合物（７．４ｇ）を得た。
【０２０１】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１５−１．１８（３Ｈ，ｔ）、１．８１−１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３２（２Ｈ，ｔ）、２．８２−２．８８（１Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．２１（２Ｈ，ｑ）、７．２５−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２４８（Ｍ^＋１）
【０２０２】
ステップＣ：２−フェニル−４−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−３−オンの製造
（ｉ）エタノール：ＨＣｌ（３：７）混合物（３０ｍｌ）中の実施例５のステップＢの生成物７ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流させた。次に、この混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に調整した。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、褐色液体の２−フェニル−ピペリジン−３−オン（１．４８ｇ）を得た。
【０２０３】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．８２−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．３０（２Ｈ，ｔ）、２．４５−２．４６（２Ｈ，ｔ）、４．０５（１Ｈ，ｄ）、７．３５−７．５９（５Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｂｓ）
ｍ／ｚ：１７６（Ｍ^＋１）
【０２０４】
（ｉｉ）水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）中の２−フェニル−ピペリジン−３−オン（１．４８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で室温で１２時間処理した。この混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を水（１００ｍｌ×２）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。エタノールを使用して残渣を結晶化することにより、黄色液体の表題化合物（０．８９ｇ）を得た。
【０２０５】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ２．３４−２．４１（２Ｈ，ｔ）、４．４６−（２Ｈ，ｔ）、５．３３（１Ｈ，ｂｓ）、７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．９１−８．０２５（１Ｈ，ｍ）、８．３７−８．３９（１Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：２６５（Ｍ^＋１）
【０２０６】
ステップＤ：１−メタンスルホニル−２−フェニル−４−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−３−オンの製造
トリエチルアミン（０．９５ｍｌ、６．７４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５のステップＣの生成物０．８９ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．７７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を水（５ｍｌ×２）、塩水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。エタノールを使用して残渣を結晶化することにより、褐色液体の表題化合物（０．６ｇ）を得た。
【０２０７】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ２．３１−２．４１（２Ｈ，ｔ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．３１−５．３２（２Ｈ，ｔ）、７．３２−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ）、８．２６−８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．２９−８．３７（１Ｈ，ｄ）、８．４４−８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．６８−８．８０（１Ｈ，ｍ）、９．２５−９．２６（１Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：３４３（Ｍ^＋１）
【０２０８】
実施例６
１−（２，４−ジヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−５−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−４−オン
ステップＡ：２−フェニル−アクリル酸エチルエステルの製造
炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を含有する１−メチル−２−ピロリドン（５０ｍｌ）中のフェニル酢酸エチル（６０．９７ｍｍｏｌ）１０ｇの溶液を、パラホルムアルデヒド（２．３７ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）で９０℃で６時間処理した。反応が完了した後、この混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整した。この混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色液体の表題化合物（３．５ｇ）を得た。
【０２０９】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．３４−１．３７（３Ｈ，ｔ）、４．２９−４．３４（２Ｈ，ｍ）、５．９（１Ｈ，ｄ）、６．３（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．４４（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：１７７（Ｍ^＋１）
【０２１０】
ステップＢ：３−ベンジルアミノ−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造
トルエン（１０ｍｌ）中の実施例６のステップＡの生成物（１９．８ｍｍｏｌ）３．５ｇの溶液を、ベンジルアミン（２．７６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）と共に６時間還流させた。この混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。エタノールを使用して残渣を結晶化することにより、無色液体の表題化合物（４．２ｇ）を得た。
【０２１１】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１２−１．１５（３Ｈ，ｔ）、２．２（１Ｈ，ｂｓ）、２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１２（１Ｈ，ｔ）、３．６９（２Ｈ，ｄ）、３．７７−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２８４（Ｍ^＋１）
【０２１２】
ステップＣ：３−［ベンジル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造
酢酸（０．１５ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例６のステップＢの生成物４．２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルアクリレート（２ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）と共に１２時間還流させた。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の６％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色液体の表題化合物（２．４ｇ）を得た。
【０２１３】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．０９−１．１５（６Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｄ）、２．５５−２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．５８−２．６０（１Ｈ，ｔ）、２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ）、３．１１−３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７３（１Ｈ，ｄ）、３．３４−３．５２（１Ｈ，ｄ）、３．８６−３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．９５−３．９９（４Ｈ，ｔ）、７．１８−７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．２４−７．２９（６Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：３８４（Ｍ^＋１）
【０２１４】
ステップＤ：３−フェニル−ピペリジン−４−オンの製造
（ｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．２２ｇを含有するメタノール（２０ｍｌ）中の実施例６のステップＣの生成物（６．２６ｍｍｏｌ）２．４ｇの溶液を、水素雰囲気（２００Ｐｓｉ（約１．３８ＭＰａ））下で室温で１０時間攪拌した。次に、この混合物をセライトで濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。エタノールを使用して残渣を結晶化することにより、黄色液体の化合物３−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．６５ｇ）を得た。
【０２１５】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１１−１．１７（６Ｈ，ｔ）、１．８０（１Ｈ，ｂｓ）、２．３６−２．４１（２Ｈ，ｔ）、２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．５８（１Ｈ，ｄ）、３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９９−４．０９（４Ｈ，ｑ）、７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：２９４（Ｍ^＋１）
【０２１６】
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルを０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８８ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を０〜１０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、塩酸水溶液を使用してｐＨを７に調整した。この混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。エタノールを使用して残渣を再結晶化することにより、オレンジ色液体の化合物４−オキソ−５−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ１．１１−１．１７（３Ｈ，ｔ）、１．８０（１Ｈ，ｂｓ）、２．３６−２．４１（２Ｈ，ｔ）、３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．５８（１Ｈ，ｄ）、３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９９−４．０９（２Ｈ，ｑ）、４．２１−４．２３（１Ｈ，ｔ）、７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：２４８（Ｍ^＋１）。このようにして得た化合物を濃塩酸：水（１：１）の混合物（１０ｍｌ）中で４時間還流させることにより、加水分解及び脱カルボキシル化を行った。重炭酸ナトリウム水溶液を使用して反応混合物のｐＨを中和し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。エタノールを使用して残渣を再結晶化することにより、赤色液体の表題化合物（０．７ｇ）を得た。
【０２１７】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ２．２３−２．２７（１Ｈ，ｄ）、２．５２−２．５５（１Ｈ，ｔ）、２．８４−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３．２８（２Ｈ，ｔ）、３．６８−３．７２（１Ｈ，ｑ）、７．１２−７．１４（２Ｈ，ｄ）、７．１８−７．２４（１Ｈ，ｔ）、７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ：１７６（Ｍ^＋１）
【０２１８】
ステップＥ：３−フェニル−５−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−４−オンの製造
水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（５ｍｌ）中の実施例６のステップＤの（ｉｉ）の生成物（４ｍｍｏｌ）０．７ｇの溶液を、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．４２ｇ、４ｍｍｏｌ）で室温で４時間処理した。次に、この混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色固体の表題化合物（０．４ｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ２．１５−２．１９（２Ｈ，ｔ）、２．６９（２Ｈ，ｓ）、３．４３−３．４７（１Ｈ，ｔ）、７．１２−７．２２（６Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄ）、７．５８（１Ｈ，ｂｓ）、７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ）、８．４２−８．４３（１Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ：２６５（Ｍ^＋１）
【０２１９】
ステップＦ：１−（２，４−ジヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−５−［１−ピリジン−２−イル−メチリデン］−ピペリジン−４−オン
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例６のステップＥの生成物（１．５ｍｍｏｌ）０．４ｇの溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間攪拌し、２，４−ジヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドを添加した。次に、この反応混合物を５時間還流させた。反応が完了した後、この混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色液体の表題化合物（０．５ｇ）を得た。
【０２２０】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：δ３．６６−３．６９（２Ｈ，ｄ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．３４−６．３６（１Ｈ，ｄ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）、７．２４（５Ｈ，ｓ）、７．５２−７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１０．５５（１Ｈ，ｓ）、１１．０９（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ：４３７（Ｍ^＋１）
以下に示す本発明の代表的な化合物を前述のような合成方法により製造した。
【０２２１】
【表２】






















































【０２２２】
ストレスから細胞を保護する方法
本発明は、化学式Ｉ又はＩＩで示す本発明の１つ以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグ、並びにそれらの薬学的に許容可能な組成物の有効治療量を投与することにより、細胞内で熱ショックタンパク質７０（ＨＳＰ−７０）の発現を誘導する方法に関する。
【０２２３】
本明細書において、「ＨＳＰ−７０」とは、病的ストレスに反応して誘導される分子量約７０ｋＤａのＨＳＰファミリーに属するタンパク質をいう。「病的ストレス」とは、細胞の恒常性を乱し、ＨＳＰ−７０などのストレスタンパク質の発現の増加を誘導する因子をいう。このような因子としては、低酸素症、虚血症、感染により誘発された代謝性、酸化性ストレス、金属及び外因性物質により誘導されたストレス、免疫原性ストレス、細胞悪性腫瘍、神経変性、外傷、又は老化がある。病的ストレスの他の例としては、フリーラジカルの形成又は炎症性サイトカイン量の増加を誘発するものがある。
【０２２４】
本発明の一実施形態において、病的ストレスを伴う疾患は、脳血管疾患、心血管疾患、神経変性疾患、及び免疫疾患から選択されるが、その例としては、虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、肝毒性、敗血症、ウイルス性疾患、同種移植片拒絶、腫瘍性疾患、胃粘膜損傷、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、急性腎不全、緑内障、及び老化関連皮膚変性がある。本発明の化合物は、ＨＳＰ−７０を誘導する能力を有することによって、前述のような症状においてストレスにより誘導された損傷から細胞を保護する。
【０２２５】
本発明は、式Ｉ又はＩＩで示す１つ以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグ、並びにそれらの薬学的に許容可能な組成物の有効治療量を投与することにより、細胞内でＴＮＦ−αを抑制する方法に関する。活性化された単球及びマクロファージにより生成されたＴＮＦ−αなどのサイトカインは、免疫反応の調節において重要な役割を果たす。研究の結果、ＴＮＦ−αは、糖尿病、心筋梗塞、肝不全、敗血症などの感染性疾患、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、移植片拒絶、臓器移植拒絶、リウマチ性疾患などの慢性炎症性疾患、関節炎、及び結合組織疾患の疾患発生に関与することが証明された。参照：［Ｈａｎ， Ｈ．Ｓ． ａｎｄ Ｙｅｎａｒｉ， Ｍ．Ａ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００３， Ｖｏｌ． ４（５）， ｐｐ． ５２２−５２９］。ＴＮＦ−α抑制活性を示す本発明の化合物による治療は、前述の症状において細胞保護効果を発揮する。
【０２２６】
本発明の具体的な実施形態においては、細胞でＨＳＰ−７０の発現を増加させる方法を提供する。
【０２２７】
本発明の他の実施形態においては、ＴＮＦ−αの発現を抑制する方法を提供する。
【０２２８】
生物学的活性：
インビトロ活性
（ｉ）本発明の化合物がＨＳＰの細胞内発現に及ぼす効果
このセクションに説明されている実験は、本発明の化合物が細胞内でＨＳＰ−７０の発現を上昇させるか否かを決定するために行ったものである。
【０２２９】
ヒーラ細胞株、又は新生ラット小脳に由来する１次混合神経を使用した。示された容量に対して４時間誘導を行い、トータルＲＮＡを分離した。１８Ｓ ｒＲＮＡの発現と共に、ＨＳＰ７０ｂ ｍＲＮＡの発現をリアルタイムＰＣＲで観察した。ＨＳＰ７０ｂ ｍＲＮＡの発現を１８Ｓ ｒＲＮＡの発現に対して正規化した。試験化合物に対する結果は、賦形剤で処理した対照群に対する相対的なＨＳＰ−７０ ｍＲＮＡの誘導量（倍）で表し、表２及び３に示した。
【０２３０】
【表３】

【０２３１】
上記表において、０は、ＨＳＰ−７０ｂ ｍＲＮＡの誘導が賦形剤で処理された対照群の４倍未満であることを示し、＋、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋は、それぞれＨＳＰ−７０ｂ ｍＲＮＡの誘導が賦形剤で処理された対照群の４〜２４倍、２５〜１９２倍、１９３〜１５３６倍、及び１５３６倍超であることを示す。
【０２３２】
【表４】

【０２３３】
上記表において、０は、ＨＳＰ７０ｂ ｍＲＮＡの誘導が賦形剤で処理された対照群の２倍未満であることを示し、＋、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋は、それぞれＨＳＰ７０ｂ ｍＲＮＡの誘導が賦形剤で処理された対照群の２〜４倍、５〜８倍、９〜１６倍、及び１６倍超であることを示す。
【０２３４】
考察
表２及び３に示すように、本発明の化合物で処理することによって、対照群に比べてＨＳＰ−７０ ｍＲＮＡレベルが増加した。従って、本発明の化合物はＨＳＰ−７０を誘導する能力がある。
【０２３５】
（ｉｉ）本発明の化合物がＴＮＦ−αの発現に及ぼす効果
本研究の目的は、ホルボールメルスチルエステル（ｐｈｏｒｂｏｌ ｍｅｒｓｔｙｌ ｅｓｔｅｒ； ＰＭＡ）に分化させたＴＨＰ−１細胞でリポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ； ＬＰＳ）誘導性ＴＮＦ−αの発現を抑制するか否かを測定することにある。
ＰＭＡ処理によりマクロファージなどの細胞に分化したヒト単球性白血病細胞（ＴＨＰ−１）を使用した。分化した細胞をＬＰＳ単独（１ｕｇ／ｍｌ）又はＬＰＳ（１ｕｇ／ｍｌ）及び化合物で４時間処理した。トータルＲＮＡを分離し、１８Ｓ ｒＲＮＡの発現と共に、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現をリアルタイムＰＣＲで観察した。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現を１８Ｓ ｒＲＮＡの発現に対して正規化した。ＬＰＳ単独で処理した細胞のＴＮＦ−α発現を１００％とし、試験化合物の結果をＴＮＦ−α発現の抑制％で表し、これを表４に示した。
【０２３６】
【表５】

【０２３７】
上記表において、０は、ＴＮＦ−α発現の２０％未満の抑制を示し、＋、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋は、それぞれＴＮＦ−α発現の２１〜４０％、４１〜６０％、６１〜８０％、及び８０％超の抑制を示す。
【０２３８】
考察
表４に示すように、本発明の化合物で処理することによって、ＬＰＳにより誘導されたＴＮＦ−α発現が抑制された。
【０２３９】
インビボ活性
【０２４０】
神経保護活性の測定
体重２４０〜２７０ｇの雄ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットをハロタン麻酔し、腔内縫合糸閉塞法（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｔｕｒｅ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、すなわち近位外頸動脈から内頸動脈の腔側に３−０ポリアミド縫合糸を挿入する方法（Ｌｏｎｇａ ＥＺ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｏｋｅ ２０： ８４−９１；１９８９）により、一過性脳虚血（２時間）を誘導した。脳卒中を誘導する外科手術の間、動物の体温は体温維持用毛布（ｈｏｍｏｅｏｔｈｅｒｍｉｃ ｂｌａｎｋｅｔ）を使用して３７℃に維持した。２時間後、縫合糸を除去して再潅流した。閉塞開始から８時間後に試験化合物を動物に投与し、所定の間隔後にさらに投与した。７日経過後、全ての動物を犠牲にし、トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で染色した後、梗塞の程度を特徴付けた。染色された切片の画像をスキャナーにより取得し、スキオン・イメージ・ソフトウエア（Ｓｃｉｏｎ ｉｍａｇｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して梗塞の大きさ及び浮腫を分析した。手術回復後、様々な時点で神経学的スコアをつけ、基準スコア（虚血症の間のスコア）からの％変化を計算し、再潅流後の改善の程度を測定した。
【０２４１】
【表６】

【０２４２】
【表７】

【０２４３】
考察
虚血性傷害（脳卒中など）を克服する神経集団の能力は、ＨＳＰ７０の発現の増加に関連している。この試験化合物は、インビトロでＨＳＰ７０を誘導する能力と、培養された細胞でＴＮＦ−αを抑制する能力を示した。ＨＳＰ７０ ｍＲＮＡは、虚血の周辺部（半影部）でニューロンを誘導した。これは、薬剤により半影の梗塞から救えることを提案し、証明したものである（Ｄｉｅｎｅｌ Ｇ．Ａ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．， １９８６， ６： ｐｐ５０５−５１０； Ｋｉｎｏｕｃｈｉ Ｈ． ｅｔ． ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．， １９９３， ６１９： ｐｐ３３４−３３８）。脳虚血の動物モデルで神経保護活性を測定するための代表的な試験化合物番号６８で測定したインビボ効能は神経保護効果を証明し、つまり脳虚血後の梗塞の大きさを減少させ、脳浮腫を減少させ、神経障害の改善を示した。このような結果は、インビトロデータと非常によく相関するものであり、従って、本発明の化合物は、ＨＳＰ７０タンパク質を誘導する能力により神経保護剤として有用であるという結論を出すことができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩもしくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグ。
【化１】

【化２】

［式中、Ｒ_１は、置換されていないか又は置換された、
ａ．５〜１２員の単環式もしくは二環式アリール、
ｂ．窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、又は、
ｃ．窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリル
から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、置換される場合、１〜４個の置換体Ｒ_８、好ましくは、１〜３個の置換体Ｒ_８、より好ましくは、１〜２個の置換体Ｒ_８により置換され、ここで、Ｒ_８は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９），（Ｒ_９）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）（ＳＯ_２−アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ＳＯ_２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ＳＯ_２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル−オキソ、及び−チオキソからなる群から独立して選択され、
Ｒ_９は、水素又は（Ｃ_１−８アルキル）から選択され、
ここで、Ｒ_８中に置換体として存在するアリールは、５〜７員の単環式環であり、Ｒ_８中に置換体として存在するヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式環系であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、チオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換体で置換されるか又は置換されず、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つの二重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、
Ｒ_９は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルから選択され、
ｍは、０又は１であるが、
ただし、Ｒ_１が、置換されていないか又は置換された、
ａ）シクロヘキサン、
ｂ）シクロヘキセン、又は、
ｃ）窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜２つのヘテロ原子を含有する６員の単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルの場合、
Ｒ_１上の置換体であるＲ_８は、ヒドロキシル及びオキソ基からは選択されず、
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−３アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２Ｎ（（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−３アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−３アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−３アルキル）_ｍ−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３中に置換体として存在するアリールは、５〜７員の単環式環であり、Ｒ_３中に置換体として存在するヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、チオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換体で置換されるか又は置換されず、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ_４及びＲ_５は、水素もしくはＲ_８からこれらの出現位置で独立して選択されるか、又はＲ_４もしくはＲ_５は、Ｒ_７と共にオキソであるが、ただし、Ｒ_４がオキソの場合、Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）チエニル、及び−Ｃ（Ｏ）フリルからは選択されず、
Ｒ_６は、−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（（Ｃ_１−８アルキル）−アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）ＳＯ_２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−（Ｃ_１−８アルキル）Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−３アルキル）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−３アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）ＳＯ_２−（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（アリール）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_６中に置換体として存在するアリールは、５〜７員の単環式環であり、Ｒ_６中に置換体として存在するヘテロアリール及びヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、オキソ、チオキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯ（Ｃ_１−８アルキル）、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２ＣＦ_３、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２から独立して選択される１〜３個の基で置換されるか又は置換されず、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、及び−Ｃ_１−３アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換体で置換されてもよく、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状であり、ｍは、これらの出現位置で０〜１から独立して選択され、
ただし、
ｉ）Ｒ_６がメチル、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２又は−ＣＨ_２フェニルから選択され、Ｒ_２＝Ｈ又はメチルの場合、Ｒ_１は、
ａ．トリメトキシフェニル、
ｂ．ベンズジオキソールもしくはクロロ置換されたベンズジオキソール、又は、
ｃ．フリル
から選択されず、
ｉｉ）Ｒ_６がメチルから選択され、Ｒ_２＝Ｈ、Ｒ_３＝フェニルの場合、Ｒ_１は、置換されていないフェニルから選択されず、
ｉｉｉ）Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_７が水素であり、Ｒ_６が−（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｏ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｎ（Ｒ_９）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_９）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−アリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−Ｓ（ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（アリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（ヘテロアリール）、−（Ｃ_１−８アルキル）−ＳＯ_２（ヘテロシクリル）、アシル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル）からなる群から選択される場合、Ｒ_３は、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−置換されたフェニル、−ＣＨ_２−ピリジル、−ＣＨ_２−置換されたピリジル、−ＣＨ_２−ピリミジニル、−ＣＨ_２−置換されたピリミジニルではなく、ここで、アリール、ピリジル、及びピリミジニル上の置換体は、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ_７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−８アルキル）、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｃ_１−８アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキルは、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であり、１つ又は２つの二重又は三重結合を含有してもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、チオキソ、アミノ、モノ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ_１−３アルキル）、及び−Ｃ_１−３アルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換体で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルコキシは、直鎖状又は分枝鎖状であり、１つの二重結合を含有してもよく、Ｃ_１−３アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状である。］
【請求項２】
前記化合物が以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、及びプロドラッグ。
【表１】

























【請求項３】
請求項１に記載の１種又はそれ以上の化合物の有効治療量を、これを必要とするヒトを含む生きている哺乳類生体に投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳類生体の病的ストレスを伴う疾患の治療方法。
【請求項４】
前記病的ストレスを伴う疾患が、脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、肝毒性、敗血症、ウイルス性疾患、同種移植片拒絶、腫瘍性疾患、胃粘膜損傷、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、急性腎不全、緑内障、及び老化関連皮膚変性から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記病的ストレスを伴う疾患が脳卒中である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記病的ストレスを伴う疾患が心筋梗塞である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記病的ストレスを伴う疾患が炎症性疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、及び慢性創傷治癒から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記病的ストレスを伴う疾患がてんかんである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤と共に、請求項１に記載の１種又はそれ以上の化合物の有効治療量を含む医薬組成物。
【請求項１２】
経口剤形又は非経口剤形である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ヒトを含む生きている哺乳類生体の病的ストレスを伴う疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の１種又はそれ以上の化合物の使用。
【請求項１４】
前記病的ストレスを伴う疾患が、脳卒中、心筋梗塞、炎症性疾患、肝毒性、敗血症、ウイルス性疾患、同種移植片拒絶、腫瘍性疾患、胃粘膜損傷、脳出血、内皮機能障害、糖尿病合併症、神経変性疾患、てんかん、外傷後神経損傷、急性腎不全、緑内障、及び老化関連皮膚変性から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記病的ストレスを伴う疾患が脳卒中である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記病的ストレスを伴う疾患が心筋梗塞である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記病的ストレスを伴う疾患が炎症性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、及び慢性創傷治癒から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
前記病的ストレスを伴う疾患がてんかんである、請求項１４に記載の使用。

【公表番号】特表２０１０−５３１８７３（Ｐ２０１０−５３１８７３Ａ）
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４２５２（Ｐ２０１０−５１４２５２）
【出願日】平成２０年６月２４日（２００８．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００８／０００４００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００４６５０
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５１０００３１１７）トレント　ファーマシューティカルズ　リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】