説明

Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤



上記一般式(I)で表されるベンゼン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤などを提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)

{式中、nは0〜10の整数を表し、
は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、−CONR(式中、RおよびRは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはRとRが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)、−NR10[式中、RおよびR10は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたは−CONR1112(式中、R11およびR12はそれぞれ前記RおよびRと同義である)を表すか、またはRとR10が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する]または−OR13(式中、R13は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す)を表し、
は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)を表し、
およびRは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
およびRは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す}で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項2】
一般式(I)

(式中、n、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項3】
が水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、−CONR(式中、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)または−NR10(式中、RおよびR10はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲1または2記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項4】
が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、−CONR(式中、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)または−NR10(式中、RおよびR10はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲1または2記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項5】
が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲1〜4のいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項6】
が置換もしくは非置換のアリールである請求の範囲1〜4のいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項7】
が置換もしくは非置換のフェニルである請求の範囲1〜4のいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項8】
が置換もしくは非置換のフリルである請求の範囲1〜4のいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項9】
が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである請求の範囲1〜8ののいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項10】
およびRが同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルである請求の範囲1〜9のいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項11】
、RおよびRが水素原子である請求の範囲1〜8のいずれかに記載のHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項12】
一般式(IA)

[式中、R2Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)を表し、
3AおよびR5Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルコシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
4Aは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
nAは0〜5の整数を表し、
(1)nAが0であるとき、
1Aは水素原子、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、カルバモイル、−CONHCH、−CON(CH、−CONHCHPh(式中、Phはフェニルを表す)、−CH(OCH)Ph(式中、Phは前記と同義である)、プロピオニル、ベンゾイル、ジオキソラニル、置換もしくは非置換のビニルまたは置換もしくは非置換のプロパ−1−エン−1−イルを表し、
1Aが水素原子であるとき、
6Aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
1Aがメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、カルバモイル、−CONHCH、−CON(CH、−CONHCHPh(式中、Phは前記と同義である)、プロピオニル、ベンゾイル、ジオキソラニル、置換もしくは非置換のビニルまたは置換もしくは非置換のプロパ−1−エン−1−イルであるとき、
6Aはハロゲンを表し、
(2)nAが1〜5の整数であるとき、
1Aはヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、−CONR(式中、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)、−NR10(式中、RおよびR10はそれぞれ前記と同義である)または−OR13(式中、R13は前記と同義である)を表し、R6Aは水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基(ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く)、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、
ただし、
(i)R3AおよびR5Aがイソプロピルであるとき、
6Aは水素原子ではなく、
(ii)R3AおよびR5Aがメチルであるとき、
6Aは水素原子、ブロモ、エチル、1−ヒドロキシエチル、1−(ジメチルアミノ)エチル、ビニルおよびカルボキシから選ばれる基ではなく、
(iii)R4AおよびR6Aが水素原子であり、かつR3AおよびR5Aが同一でtert−ブチルまたはベンジルであるとき、
(CHnA1Aはヒドロキシメチルおよび2−クロロアリルから選ばれる基ではなく、
(iv)R4AおよびR6Aが水素原子であり、R3Aがベンジルまたはアセチルであり、かつR5Aがメチルであるとき、または
3A、R4AおよびR6Aが水素原子であり、かつR5Aがメチルであるとき、
−(CHnA1Aは2−(アセチルアミノ)プロピルおよび2−(置換低級アルカノイルアミノ)プロピルから選ばれる基ではなく、
(v)R3A,R4AおよびR5Aが水素原子であり、かつR6Aがカルボキシであるとき、またはR4A、R5AおよびR6Aが水素原子であり、かつR3Aがメチルであるとき、
−(CHnA1Aはn−ペンチルではなく、
(vi)R3AおよびR4Aが水素原子であり、R5Aがメチルであり、かつR6Aがエチルであるとき、
−(CHnA1Aはn−プロピルではなく、
(vii)R3Aがメチルであり、R4AおよびR6Aが水素原子であり、かつR5Aが4−メトキシベンジルであるとき、
−(CHnA1Aは−(CHCH=CHおよび−(CHCH=CHから選ばれる基ではなく、
(viii)R3A、R4AR5AおよびR6Aが水素原子であり、かつ−(CHnA1A
(a)n−ペンチルであるとき、
2Aは、2,4−ジヒドロキシ−6−ペンチルフェニルではなく、
(b)n−ヘキシルであるとき、
2Aは、4,6−ジ(置換フェニル)トリアゾール−2−イルおよび3,6−ジ(置換フェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イルから選ばれる基ではなく、
(c)n−ヘプチルであるとき、
2Aは、置換トリアゾリルではなく、
(ix)R3Aが水素原子またはアセチルであり、R5Aがメチルであり、R4AおよびR6Aが水素原子であり、かつ−(CHnA1Aがエチルまたはn−プロピルであるとき、
2Aは、5位に置換基を有する2−アミノピリミジン−4−イルではなく、
(x)R3A、R4AおよびR5Aが水素原子であり、R6Aがメトキシであり、かつ−(CHnA1Aが3−メチルブタ−2−エン−1−イルまたは3−ヒドロキシ−3−メチルブチルであるとき、
2Aは、7−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−3−イルおよび6−メトキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−8−イルから選ばれる基ではない]
で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項13】
2Aが置換もしくは非置換のフェニルである請求の範囲12記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項14】
2Aが置換もしくは非置換のフリルである請求の範囲12記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項15】
3AおよびR5Aが同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルである請求の範囲12〜14のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項16】
3A、R4AおよびR5Aが水素原子である請求の範囲12〜14のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項17】
nAが1〜5の整数である請求の範囲12〜14のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項18】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項19】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項20】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤。
【請求項21】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項22】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項23】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項24】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤。
【請求項25】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項26】
一般式(I)

(式中、n、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒートショックプロテイン90(Hsp90)ファミリー蛋白質を阻害する方法。
【請求項27】
一般式(I)

(式中、n、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒートショックプロテイン90(Hsp90)ファミリー蛋白質を阻害する方法。
【請求項28】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするHsp90ファミリー蛋白を阻害する方法。
【請求項29】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするHsp90ファミリー蛋白を阻害する方法。
【請求項30】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療方法。
【請求項31】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするHsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療方法。
【請求項32】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項33】
請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項34】
ヒートショックプロテイン90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式(I)

(式中、n、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項35】
ヒートショックプロテイン90(Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式(I)

(式中、n、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ前記と同義である)で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項36】
Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項37】
Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項38】
Hsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤の製造のための請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項39】
Hsp90ファミリー蛋白質またはHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤の製造のための請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項40】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項41】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲12〜17のいずれかに記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

【国際公開番号】WO2005/063222
【国際公開日】平成17年7月14日(2005.7.14)
【発行日】平成19年7月19日(2007.7.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−516721(P2005−516721)
【国際出願番号】PCT/JP2004/019742
【国際出願日】平成16年12月24日(2004.12.24)
【出願人】(000001029)協和醗酵工業株式会社 (276)
【Fターム(参考)】