IAPのピロリジンインヒビター
【課題】悪性腫瘍を治療する治療剤として有用な新規のIAPインヒビターの提供。
【解決手段】下記一般式(I)を有する化合物、及びその塩及び溶媒和物。Aは、1〜4のヘテロ原子N、O又はSが導入された5員の芳香族ヘテロ環等。Qは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環。X1、X2はそれぞれ独立して、O又はS。Yは、結合、(CR7R7)n、O又はSであり、nは1又は2。R1はH、又はR2と共同して5−8員のヘテロ環を形成する。R2はアルキル、炭素環等。R3はアルキル又はH、又はR4と3−6ヘテロ環を形成する。R3’はH、又はR3と3−6炭素環を形成。R4とR4’は独立してH、ヒドロキシル等。R5は、H又はアルキル。R6とR6’は独立して、H、アルキル等。R7は、H、シアノ等。R8は、H、アルキル等。
【解決手段】下記一般式(I)を有する化合物、及びその塩及び溶媒和物。Aは、1〜4のヘテロ原子N、O又はSが導入された5員の芳香族ヘテロ環等。Qは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環。X1、X2はそれぞれ独立して、O又はS。Yは、結合、(CR7R7)n、O又はSであり、nは1又は2。R1はH、又はR2と共同して5−8員のヘテロ環を形成する。R2はアルキル、炭素環等。R3はアルキル又はH、又はR4と3−6ヘテロ環を形成する。R3’はH、又はR3と3−6炭素環を形成。R4とR4’は独立してH、ヒドロキシル等。R5は、H又はアルキル。R6とR6’は独立して、H、アルキル等。R7は、H、シアノ等。R8は、H、アルキル等。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式I:
【化1】
[上式中、
Aは、1〜4のヘテロ原子N、O又はSが導入された5員の芳香族ヘテロ環で、一又は複数のR7及びR8基で置換されていてもよく;
Qは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり;
Yは、結合、(CR7R7)n、O又はSであり;ここでnは1又は2であり、R7はH、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり;
R1はHであるか、又はR1とR2は共同して5−8員環を形成し;
R2は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はHであり;又はR3とR4は共同して3−6のヘテロ環を形成し;
R3'はHであり;又はR3とR3'は共同して3−6の炭素環を形成し;
R4とR4'は独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり;それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく;又はR4とR4'は共同してヘテロ環を形成し;
R5は、H又はアルキルであり;
R6とR6'はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール又はアラルキルであり;
どの場合でも、R7は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-U-Vであり;ここで、Uは、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-であり、Vは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
R8は、H、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり;ここで該アルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)又は-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=O)、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい]
の化合物、及びその塩及び溶媒和物。
【請求項2】
環Aが、次の一般式II又はII':
【化2】
[上式中、Z1はNR8、O又はSであり;Z2、Z3及びZ4はそれぞれ独立して、N又はCR7であり;ここでR8はH、アルキル又はアシルであり;R7はH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである]
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
環A及びQが共に、次の式IIa-IIz:
【化3】
[上式中、R8はH、アルキル又はアシルであり;R7はH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Qが、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり:ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Qが次の式IIIa-IIIs:
【化4】
[上式中、nは1−4であり、TはO、S、NR8又はCR7R7であり;WはO、NR8又はCR7R7である]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R1がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2がアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
R2が、t-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル(Sは酸化形態SO又はSO2に存在)、シクロヘキサン-4-オン、4-ヒドロキシシクロヘキサン、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン、1-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、ブト-2-イル、フェニル及び1-ヒドロキシエト-1-イルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
R3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R4がH又はメチルであり、R4'がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
R5がH又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R6及びR6'が独立して、H又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
X1及びX2が独立してOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
R1がHであり;R2が、イソプロピル、t-ブチル、シクロヘキシル又はピランであり;R3がメチルであり;R4がH又はメチルであり、R4'がHであり;R5がH又はメチルであり;X1及びX2が双方ともOである、請求項2に記載の化合物。
【請求項15】
細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、請求項1に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
【請求項16】
アポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増加させる方法において、請求項1に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
【請求項17】
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞を、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンCからなる群から選択される化合物又は放射線と接触させることにより誘導される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞をApo2L/TRAILと接触させることにより誘導される、請求項16に記載の方法。
【請求項19】
カスパーゼタンパク質へのIAPタンパク質の結合を阻害する方法であって、前記IAPタンパク質を請求項1の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項20】
哺乳動物におけるIAPの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、請求項1に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項1】
次の式I:
【化1】
[上式中、
Aは、1〜4のヘテロ原子N、O又はSが導入された5員の芳香族ヘテロ環で、一又は複数のR7及びR8基で置換されていてもよく;
Qは、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり;
Yは、結合、(CR7R7)n、O又はSであり;ここでnは1又は2であり、R7はH、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり;
R1はHであるか、又はR1とR2は共同して5−8員環を形成し;
R2は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はHであり;又はR3とR4は共同して3−6のヘテロ環を形成し;
R3'はHであり;又はR3とR3'は共同して3−6の炭素環を形成し;
R4とR4'は独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり;それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく;又はR4とR4'は共同してヘテロ環を形成し;
R5は、H又はアルキルであり;
R6とR6'はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール又はアラルキルであり;
どの場合でも、R7は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-U-Vであり;ここで、Uは、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-であり、Vは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
R8は、H、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり;ここで該アルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)又は-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=O)、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよい]
の化合物、及びその塩及び溶媒和物。
【請求項2】
環Aが、次の一般式II又はII':
【化2】
[上式中、Z1はNR8、O又はSであり;Z2、Z3及びZ4はそれぞれ独立して、N又はCR7であり;ここでR8はH、アルキル又はアシルであり;R7はH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである]
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
環A及びQが共に、次の式IIa-IIz:
【化3】
[上式中、R8はH、アルキル又はアシルであり;R7はH、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Qが、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり:ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Qが次の式IIIa-IIIs:
【化4】
[上式中、nは1−4であり、TはO、S、NR8又はCR7R7であり;WはO、NR8又はCR7R7である]
からなる群から選択される炭素環又はヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R1がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2がアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
R2が、t-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル(Sは酸化形態SO又はSO2に存在)、シクロヘキサン-4-オン、4-ヒドロキシシクロヘキサン、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン、1-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、ブト-2-イル、フェニル及び1-ヒドロキシエト-1-イルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
R3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
R4がH又はメチルであり、R4'がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
R5がH又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R6及びR6'が独立して、H又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
X1及びX2が独立してOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
R1がHであり;R2が、イソプロピル、t-ブチル、シクロヘキシル又はピランであり;R3がメチルであり;R4がH又はメチルであり、R4'がHであり;R5がH又はメチルであり;X1及びX2が双方ともOである、請求項2に記載の化合物。
【請求項15】
細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、請求項1に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
【請求項16】
アポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増加させる方法において、請求項1に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
【請求項17】
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞を、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンCからなる群から選択される化合物又は放射線と接触させることにより誘導される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞をApo2L/TRAILと接触させることにより誘導される、請求項16に記載の方法。
【請求項19】
カスパーゼタンパク質へのIAPタンパク質の結合を阻害する方法であって、前記IAPタンパク質を請求項1の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項20】
哺乳動物におけるIAPの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、請求項1に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【公開番号】特開2012−184230(P2012−184230A)
【公開日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−64552(P2012−64552)
【出願日】平成24年3月21日(2012.3.21)
【分割の表示】特願2007−548392(P2007−548392)の分割
【原出願日】平成17年12月19日(2005.12.19)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−64552(P2012−64552)
【出願日】平成24年3月21日(2012.3.21)
【分割の表示】特願2007−548392(P2007−548392)の分割
【原出願日】平成17年12月19日(2005.12.19)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
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