ＩＧＦの構造的アナログを投与することによる中枢神経系の治療方法
【課題】ヒトを含む哺乳動物における脳または脊髄の疾患または障害を治療するための方法を提供する。
【解決手段】この方法は、血液脳関門、血液中枢神経系関門または血液脊髄関門の外側の部位においてインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）の構造的アナログの効果的な量を投与することを含む。
【解決手段】この方法は、血液脳関門、血液中枢神経系関門または血液脊髄関門の外側の部位においてインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）の構造的アナログの効果的な量を投与することを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は米国仮特許出願第６０／２２８，６３３号（２０００年８月２９日出願）に基づく。
【０００２】
合衆国政府は、国立神経障害・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）補助金番号５ＲＯ１ＮＳ２４３２７および同９ＲＯ１ＤＫ５３９２２ならびに疾病管理センター補助金Ｒ４９ＣＣＲ８１１５０９に準じて本発明において一定の権利を有し得る。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内および非脊柱内に投与することによる中枢神経系の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内または非脊柱内に投与することによって脳または脊髄の障害または疾患を治療するための方法に関する。
【０００４】
（図面の説明）
図１は、ＥＬＩＳＡによる（Ａ）ｈＩＧＦ−Ｉ、（Ｂ）Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ、（Ｃ）［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび（Ｄ）［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。サンプルはそれぞれの濃度において三連でアッセイされた。相関係数ｒが、コンピューターソフトウエアプログラムを使用する線形回帰によって求められた。
【０００５】
図２は、成体ラットにおける皮下注射後のＣＳＦおよび血漿における免疫反応性ｈＩＧＦ−Ｉの用量依存的な分布を示す。血漿およびＣＳＦは、示された用量のｈＩＧＦ−Ｉの単回ボーラス皮下注射の９０分後にＥＬＩＳＡのために採取され、それぞれのサンプルは三連でアッセイされた。群の平均値±ＳＥＭが示される（ｎ＝３ラット／用量）。Ａ部、ＣＳＦ中のｈＩＧＦ−Ｉ。Ｂ部、血漿中のｈＩＧＦ−Ｉ。データは、線形回帰を使用してプロットされた（ｒ＝０．９７）。
【０００６】
図３は、ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みに対するｈＩＧＦ−ＩＩの同時投与の影響を示す。ラットには、１５０μｇのｈＩＧＦ−Ｉが単独（ｎ＝８）で、または１５０μｇのｈＩＧＦ−Ｉおよび４００μｇのｈＩＧＦ−ＩＩの組合せ（ｎ＝６）が皮下に注射された。血漿およびＣＳＦをアッセイのために９０分後に採取した。値は平均値±ＳＥＭである。群の平均値を、ｔ検定を使用して比較した（＊Ｐ＜０．０２）。
【０００７】
図４は、Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝４）、ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝３）またはビヒクル（ｎ＝２）を投与した後のＣＳＦおよび血漿における分布の比較を示す。Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−ＩまたはｈＩＧＦ−Ｉの等量（２００μｇ／ラット）を皮下に注射して、血漿およびＣＳＦをアッセイのために９０分後に採取した。群の平均値を、ニューマン・クールズ事後検定を使用して比較した。ＣＳＦにおけるコントロールに対するＤｅｓおよびｈＩＧＦ−Ｉについては、それぞれ、＊Ｐ＜０．００２および＊Ｐ＜０．００３。血漿におけるコントロールに対するｈＩＧＦ−Ｉについては＊Ｐ＜０．００２。
【０００８】
図５は、［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みを示す。［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３ラット）、［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉ（１００μｇ／ラット；ｎ＝４）、またはｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３）、またはビヒクル（ｎ＝９）を皮下に注射し、９０分後に血漿およびＣＳＦをアッセイのために採取した。Ａ部、ＣＳＦ；Ｂ部、血漿。群平均値の差が、ニューマン・クールズ事後検定を使用して検出された。ＣＳＦにおける［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉに対するｈＩＧＦ−Ｉについては＊Ｐ＜０．００２。コントロールに対する［Ｌｅｕ２４］および［Ｌｅｕ６０］については＊Ｐ＜０．０００４、ＣＳＦにおけるコントロールに対するｈＩＧＦ−Ｉについては＊Ｐ＜０．０００７。血漿において、ｈＩＧＦ−Ｉに対する［Ｌｅｕ２４］および［Ｌｅｕ６０］についてはそれぞれ＊Ｐ＜０．０００２および＊Ｐ＜０．０００５。コントロールに対する［Ｌｅｕ６０］およびｈＩＧＦ−Ｉについてはそれぞれ＊Ｐ＜０．０００５および＊Ｐ＜０．０００２。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】ＥＬＩＳＡによる（Ａ）ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図１Ｂ】ＥＬＩＳＡによる（Ｂ）Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図１Ｃ】ＥＬＩＳＡによる（Ｃ）［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図１Ｄ】ＥＬＩＳＡによる（Ｄ）［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図２Ａ】成体ラットにおける皮下注射後のＣＳＦおよび血漿における免疫反応性ｈＩＧＦ−Ｉの用量依存的な分布を示す。Ａ部、ＣＳＦ中のｈＩＧＦ−Ｉ。
【図２Ｂ】成体ラットにおける皮下注射後のＣＳＦおよび血漿における免疫反応性ｈＩＧＦ−Ｉの用量依存的な分布を示す。Ｂ部、血漿中のｈＩＧＦ−Ｉ。
【図３Ａ】ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みに対するｈＩＧＦ−ＩＩの同時投与の影響を示す。
【図３Ｂ】ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みに対するｈＩＧＦ−ＩＩの同時投与の影響を示す。
【図４Ａ】Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝４）、ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝３）またはビヒクル（ｎ＝２）を投与した後のＣＳＦおよび血漿における分布の比較を示す。
【図４Ｂ】Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝４）、ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝３）またはビヒクル（ｎ＝２）を投与した後のＣＳＦおよび血漿における分布の比較を示す。
【図５Ａ】［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みを示す。［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３ラット）、［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉ（１００μｇ／ラット；ｎ＝４）、またはｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３）、またはビヒクル（ｎ＝９）を皮下に注射し、９０分後に血漿およびＣＳＦをアッセイのために採取した。
【図５Ｂ】［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉの血漿への取り込みを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内および非脊柱内に投与することによる中枢神経系の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内または非脊柱内に投与することによって脳または脊髄の障害または疾患を治療するための方法に関する。本発明の目的のために、「ＩＧＦの構造的アナログ」は、ヒトおよび動物（ウシ、ブタ、イヌ、ヒツジ、ウマ、シカ、ヤギ、ラット、マウスおよびニワトリ（これらに限定されない）を含む）のＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩを含む、天然に存在するインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）に対する実質的な配列相同性を有する分子として定義される。より好ましくは、ＩＧＦの構造的アナログは、欠失、置換および／または１５個以下のアミノ酸の付加によって修飾されているＩＧＦ分子のアミノ酸配列を有する。
【００１１】
本発明による方法において、ＩＧＦの構造的アナログの好ましい投与経路は、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液中枢神経系関門（Ｂ−ＣＮＳ−Ｂ）および血液脊髄関門（Ｂ−ＳＣ−Ｂ）の外側の部位からである。ＩＧＦの構造的アナログを循環内に送達することができる、薬学者に知られている一般的な投与経路はいずれも使用することができ、これには、経皮、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、非経口、口内、舌下、直腸内、経口、鼻内、吸入、皮下の埋め込まれたポンプもしくはマトリックスから、またはＩＧＦの構造的アナログの遺伝子を含み、かつＢＢＢ、Ｂ−ＣＮＳ−ＢおよびＢ−ＳＣ−Ｂの外側の部位に投与されるプラスミド構築物からが含まれるが、これらに限定されない。例えば、鼻腔および肺には血管が多く分布しており、鼻腔内に、または吸入によって投与されたＩＧＦの構造的アナログは局所的な微小血管によって迅速に取り込まれ、これにより、ＩＧＦアナログがＢＢＢまたはＢ−ＣＮＳ−Ｂを越えて脳脊髄液（ＣＳＦ）に取り込まれ得る。本発明は、投与が、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＮＳ−ＢおよびＢ−ＳＣ−Ｂの外側の部位からである場合以外、特定の投与経路に限定されない。
【００１２】
好ましい実施形態において、ＩＧＦの構造的アナログは単独で投与することができ、または他のＩＧＦアナログとの組合せで投与することができる。ＩＧＦアナログはまた、製剤において使用することができる、薬学者に知られている１つ以上の賦形剤、着色剤、塩、溶媒、担体、安定化剤および他の成分と組み合わせることができる。さらなる好ましい実施形態において、ＩＧＦの構造的アナログは約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与される。
【００１３】
好ましい実施形態において、本発明は、出生後の脳または脊髄の障害または疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、老人性痴呆、脳卒中、トラウマ、皮質基底神経節症候群、進行性痴呆、痙攣性不全対麻痺を伴う家族性痴呆、進行性核上麻痺、多発性硬化症、肝性脳症、ピック病、ハンチントン病、シルダーの汎発性脳硬化症、急性壊死性出血性脳脊髄炎、脳腫瘍などを治療するための方法に関する。本発明には、筋萎縮性側索硬化症は含まれない。
【００１４】
本発明において使用され得るＩＧＦの構造的アナログには、ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ（これは、Ｎ末端のトリペプチドを有しないＩＧＦ−Ｉアナログである）、［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ（これは、３位のＧｌｕがＡｒｇに置換されているＩＧＦ−Ｉアナログである）、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ（これは、２４位のＴｈｒがＬｅｕに置換されているＩＧＦ−Ｉアナログである）、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ（これは、６０位のＴｙｒがＬｅｕに置換されている変異体ＩＧＦ−Ｉである）、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ（これは、３位のＧｌｕがＡｒｇに置換され、かつ１３アミノ酸の伸長をＮ末端に有する変異体ＩＧＦ−Ｉである）、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ（これは、Ｎ末端の６ペプチドを有しないＩＧＦ−ＩＩアナログである）、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ（これは、１位のＡｌａがＧｌｙに置換されているＩＧＦ−ＩＩ変異体である）、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩ（これは、６位のＧｌｕがＡｒｇに置換されているＩＧＦ−ＩＩ変異体である）、および［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩ（これは、２７位のＴｙｒがＬｅｕに置換されているＩＧＦ−ＩＩ変異体である）が含まれるが、これらに限定されない。これらのＩＧＦの構造的アナログは、例えば、ＧｒｏＰｅｐ，Ｐｔｙ．Ｌｔｄ（オーストラリア）から市販されている。この分野では、様々な別のＩＧＦの構造的アナログを製造することが可能であると理解されている。
【００１５】
本発明において使用されるＩＧＦの構造的アナログは生物学的活性を有する。例えば、眼内に投与されたｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、移植された脊髄、大脳皮質および頭頂葉皮質の眼における増殖を高め得ることが知られている。ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、培養された脊髄におけるコリンアセチルトランスフェラーゼ活性を増大させることができ、そして培養された嗅球細胞の増殖を高めることができる。［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩおよび［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩは、Ｉ型ＩＧＦ受容体、ＩＩ型ＩＧＦ受容体またはＩＧＦ結合タンパク質に結合し、細胞におけるタンパク質合成を変化させることができる。従って、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＮＳ−ＢまたはＢ−ＳＣ−Ｂを通過するＩＧＦの構造的アナログを本発明の目的のために使用することができる。
【００１６】
脳および脊髄の治療は、末梢神経系の治療よりも複雑である。これは、Ｂ−ＣＮＳ−Ｂ、Ｂ−ＳＣ−ＢおよびＢＢＢが、薬学的薬剤（特に、タンパク質およびペプチド）の中枢神経系への送達に対する障害になっているからである。これらの関門はタンパク質およびペプチド（ＩＧＦなど）の取り込みおよび進入を防止すると一般に考えられており、これらの問題はＩＧＦの構造的アナログにも同様に当てはまる。出願人は、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩが血液からＣＳＦ内に横断して移行し、疾患状態の脳の生化学を正常化し、脊髄における軸索の喪失を妨げ、そして中枢神経系に対する機能的損傷を妨げることができることを以前に明らかにしている。従って、その後の研究に基づいて、ＩＧＦの構造的アナログも同様に、血液から脳脊髄液（ＣＳＦ）内に横断して移行することができ、そして中枢神経系における損傷、疾患または障害を防止し得ることが期待される。
【００１７】
下記の例では、ＩＧＦの構造的アナログが循環からＣＳＦに進入し得ることが示される。従って、ＩＧＦの構造的アナログは、中枢神経系において変化を生じさせることでき、または中枢神経系を治療することができる。例では、ＩＧＦを循環からＣＳＦに取り込むキャリアが存在すること、そしてこのキャリアの性質は、Ｉ型ＩＧＦ受容体またはＩＩ型ＩＧＦ受容体などの知られているＩＧＦ結合タンパク質およびＩＧＦ受容体とは異なることが示される。ＣＳＦ内に取り込まれる、例におけるＩＧＦアナログには、ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉが含まれる。さらに、ＩＧＦ−ＩＩは、ＣＳＦ内へのＩＧＦ−Ｉの取り込みを低下させる。これは、共通するＩＧＦキャリアによる取り込みに対する競合と一致している。本発明は、そのより広い態様において、記載された具体的な細部または代表的な例に限定されない。従って、その後の研究に基づいて、このようなキャリアによってＣＳＦ内に取り込まれるＩＧＦの構造的アナログは本発明の目的にために使用され得ることが予想される。ＣＳＦ内に取り込まれるそのようなＩＧＦの構造的アナログはアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。アンタゴニストは、例えば、ＩＧＦに依存し得る脳腫瘍の増殖を阻害するために有用であり得る。アゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、トラウマ、老人性痴呆などの脳の様々な疾患および障害を治療するために有用であり得る。
【００１８】
実施例では、ＩＧＦの構造的アナログがラットに皮下注射された。９０分後に血漿およびＣＳＦが採取され、ＥＬＩＳＡによって分析された（表Ｉ）。
【００１９】
【表１】
【００２０】
ＥＬＩＳＡにより、ヒトＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦの構造的アナログが検出された。しかし、このＥＬＩＳＡでは、ＩＧＦ−ＩＩまたはインスリンは検出されなかった。さらに、非治療ラットのＣＳＦまたは血漿におけるいずれの成分もＥＬＩＳＡを妨害しなかった。このことは、この試験は、ヒトのＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦの構造的アナログに対して特異的であったことを示している。すなわち、ＣＳＦまたは血漿における内因性のラットＩＧＦ−Ｉ、ラットＩＧＦ−ＩＩ、ラットインスリンおよび他のラット物質はＥＬＩＳＡを妨害しなかった。図１には、種々の濃度のヒトのＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉに対する標準的なＥＬＩＳＡ曲線が示される。
【００２１】
成体ラットに様々な用量のヒトＩＧＦ−Ｉを皮下注射した。図２は、血漿中のＩＧＦ−Ｉが用量に比例して直線的に増大したことを示している。しかし、ＣＳＦ内へのＩＧＦ−Ｉの取り込みは用量の増大により飽和した。このことは、取り込みがＩＧＦ取り込みキャリアを介してであったことを示している。図３は、ＩＧＦ−ＩＩが、ＣＳＦ内への取り込みに対してＩＧＦ−Ｉと競合したことを示している。
【実施例】
【００２２】
（実施例）
実施例１．ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、Ｎ末端から最初の３アミノ酸を失っており、これにより、ＩＧＦ結合タンパク質−３（ＩＧＦＢＰ−３）、ＩＧＦＢＰ−４およびＩＧＦＢＰ−５に対して少なくとも１／２５に低下した親和性をもたらす。ＩＧＦＢＰ−１に対する結合も同様に低下している。ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−ＩはＩ型ＩＧＦ受容体に結合し、そしてニューロンに対する生物学的活性が増強されている。ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、ＩＧＦＢＰに対する結合が低下しているために、より強力である。図４は、皮下に投与されたｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉが成体ラットにおいて脳脊髄液に取り込まれることを示している。従って、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４およびＩＧＦＢＰ−５に対するＩＧＦおよび変異型ＩＧＦの結合はＣＳＦ内への取り込みには必要とされず、ＩＧＦ取り込みのキャリア分子は、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４またはＩＧＦＢＰ−５の特徴を有していない。
【００２３】
実施例２．［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉでは、２４位のＴｈｒがＬｅｕに置換されている。［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉを成体ラットに皮下注射した後、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉが脳脊髄液において容易に検出された（図５）。このことは、実施例１および実施例３と共に、様々な欠失または置換を有するＩＧＦの構造的アナログが循環からＣＳＦ内に取り込まれ得ることを示している。
【００２４】
実施例３．［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉでは、６０位のＴｙｒがＬｅｕに置換されている。［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉは、Ｉ型ＩＧＦ受容体に対する親和性が１／２０に低下している。［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉを成体ラットに皮下注射した後、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉが脳脊髄液において容易に検出された（図５）。このことは、Ｉ型ＩＧＦ受容体に対する結合は様々なＩＧＦの取り込みには必ずしも必要でないこと、そしてＩＧＦキャリア分子はＩ型ＩＧＦ受容体の特徴を有していないことを示している。
【００２５】
ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−Ｉは、認められるほどＩＩ型ＩＧＦ受容体に結合しないが、これらのリガンドはともに皮下投与後にＣＳＦ内に取り込まれる。従って、ＩＩ型ＩＧＦ受容体に対する結合は、様々なＩＧＦのＣＳＦ内への取り込みには必要とされず、そしてＩＧＦキャリア分子はＩＩ型ＩＧＦ受容体の特徴を有していない。
【００２６】
循環から脳脊髄液（ＣＳＦ）内への様々なインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）の取り込みは輸送キャリアタンパク質と一致している。このキャリアタンパク質は、Ｉ型もしくＩＩ型のＩＧＦ受容体またはＩＧＦ結合タンパク質と同じ性質を有していない。従って、キャリアは、以前に特徴づけられたＩＧＦ結合分子の性質とは異なる性質を有する。
【００２７】
従って、ＩＧＦの構造的アナログは、哺乳動物において、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＳＦ−Ｂおよび／またはＢ−ＳＣ−Ｂを通過してＣＳＦに進入することが明らかにされる。本発明は、変異型ＩＧＦおよびＩＧＦアナログを、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＳＦ−ＢおよびＢ−ＳＣ−Ｂの外側から投与することができ、そして頭蓋内または髄膜下などの浸襲性で、より危険な投与方法を使用する必要がないという利点を有する。手術の危険性および費用ならびにＣＮＳ感染の危険性を本発明によって回避することができる。
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は米国仮特許出願第６０／２２８，６３３号（２０００年８月２９日出願）に基づく。
【０００２】
合衆国政府は、国立神経障害・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）補助金番号５ＲＯ１ＮＳ２４３２７および同９ＲＯ１ＤＫ５３９２２ならびに疾病管理センター補助金Ｒ４９ＣＣＲ８１１５０９に準じて本発明において一定の権利を有し得る。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内および非脊柱内に投与することによる中枢神経系の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内または非脊柱内に投与することによって脳または脊髄の障害または疾患を治療するための方法に関する。
【０００４】
（図面の説明）
図１は、ＥＬＩＳＡによる（Ａ）ｈＩＧＦ−Ｉ、（Ｂ）Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ、（Ｃ）［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび（Ｄ）［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。サンプルはそれぞれの濃度において三連でアッセイされた。相関係数ｒが、コンピューターソフトウエアプログラムを使用する線形回帰によって求められた。
【０００５】
図２は、成体ラットにおける皮下注射後のＣＳＦおよび血漿における免疫反応性ｈＩＧＦ−Ｉの用量依存的な分布を示す。血漿およびＣＳＦは、示された用量のｈＩＧＦ−Ｉの単回ボーラス皮下注射の９０分後にＥＬＩＳＡのために採取され、それぞれのサンプルは三連でアッセイされた。群の平均値±ＳＥＭが示される（ｎ＝３ラット／用量）。Ａ部、ＣＳＦ中のｈＩＧＦ−Ｉ。Ｂ部、血漿中のｈＩＧＦ−Ｉ。データは、線形回帰を使用してプロットされた（ｒ＝０．９７）。
【０００６】
図３は、ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みに対するｈＩＧＦ−ＩＩの同時投与の影響を示す。ラットには、１５０μｇのｈＩＧＦ−Ｉが単独（ｎ＝８）で、または１５０μｇのｈＩＧＦ−Ｉおよび４００μｇのｈＩＧＦ−ＩＩの組合せ（ｎ＝６）が皮下に注射された。血漿およびＣＳＦをアッセイのために９０分後に採取した。値は平均値±ＳＥＭである。群の平均値を、ｔ検定を使用して比較した（＊Ｐ＜０．０２）。
【０００７】
図４は、Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝４）、ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝３）またはビヒクル（ｎ＝２）を投与した後のＣＳＦおよび血漿における分布の比較を示す。Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−ＩまたはｈＩＧＦ−Ｉの等量（２００μｇ／ラット）を皮下に注射して、血漿およびＣＳＦをアッセイのために９０分後に採取した。群の平均値を、ニューマン・クールズ事後検定を使用して比較した。ＣＳＦにおけるコントロールに対するＤｅｓおよびｈＩＧＦ−Ｉについては、それぞれ、＊Ｐ＜０．００２および＊Ｐ＜０．００３。血漿におけるコントロールに対するｈＩＧＦ−Ｉについては＊Ｐ＜０．００２。
【０００８】
図５は、［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みを示す。［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３ラット）、［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉ（１００μｇ／ラット；ｎ＝４）、またはｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３）、またはビヒクル（ｎ＝９）を皮下に注射し、９０分後に血漿およびＣＳＦをアッセイのために採取した。Ａ部、ＣＳＦ；Ｂ部、血漿。群平均値の差が、ニューマン・クールズ事後検定を使用して検出された。ＣＳＦにおける［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉに対するｈＩＧＦ−Ｉについては＊Ｐ＜０．００２。コントロールに対する［Ｌｅｕ２４］および［Ｌｅｕ６０］については＊Ｐ＜０．０００４、ＣＳＦにおけるコントロールに対するｈＩＧＦ−Ｉについては＊Ｐ＜０．０００７。血漿において、ｈＩＧＦ−Ｉに対する［Ｌｅｕ２４］および［Ｌｅｕ６０］についてはそれぞれ＊Ｐ＜０．０００２および＊Ｐ＜０．０００５。コントロールに対する［Ｌｅｕ６０］およびｈＩＧＦ−Ｉについてはそれぞれ＊Ｐ＜０．０００５および＊Ｐ＜０．０００２。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】ＥＬＩＳＡによる（Ａ）ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図１Ｂ】ＥＬＩＳＡによる（Ｂ）Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図１Ｃ】ＥＬＩＳＡによる（Ｃ）［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図１Ｄ】ＥＬＩＳＡによる（Ｄ）［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉの濃度依存的な検出を示す。
【図２Ａ】成体ラットにおける皮下注射後のＣＳＦおよび血漿における免疫反応性ｈＩＧＦ−Ｉの用量依存的な分布を示す。Ａ部、ＣＳＦ中のｈＩＧＦ−Ｉ。
【図２Ｂ】成体ラットにおける皮下注射後のＣＳＦおよび血漿における免疫反応性ｈＩＧＦ−Ｉの用量依存的な分布を示す。Ｂ部、血漿中のｈＩＧＦ−Ｉ。
【図３Ａ】ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みに対するｈＩＧＦ−ＩＩの同時投与の影響を示す。
【図３Ｂ】ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みに対するｈＩＧＦ−ＩＩの同時投与の影響を示す。
【図４Ａ】Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝４）、ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝３）またはビヒクル（ｎ＝２）を投与した後のＣＳＦおよび血漿における分布の比較を示す。
【図４Ｂ】Ｄｅｓ（１−３）ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝４）、ｈＩＧＦ−Ｉ（ｎ＝３）またはビヒクル（ｎ＝２）を投与した後のＣＳＦおよび血漿における分布の比較を示す。
【図５Ａ】［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−ＩのＣＳＦへの取り込みを示す。［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３ラット）、［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉ（１００μｇ／ラット；ｎ＝４）、またはｈＩＧＦ−Ｉ（２００μｇ／ラット；ｎ＝３）、またはビヒクル（ｎ＝９）を皮下に注射し、９０分後に血漿およびＣＳＦをアッセイのために採取した。
【図５Ｂ】［Ｌｅｕ２４］ｈＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ｈＩＧＦ−Ｉの血漿への取り込みを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内および非脊柱内に投与することによる中枢神経系の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、１つ以上のＩＧＦの構造的アナログを非頭蓋内または非脊柱内に投与することによって脳または脊髄の障害または疾患を治療するための方法に関する。本発明の目的のために、「ＩＧＦの構造的アナログ」は、ヒトおよび動物（ウシ、ブタ、イヌ、ヒツジ、ウマ、シカ、ヤギ、ラット、マウスおよびニワトリ（これらに限定されない）を含む）のＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩを含む、天然に存在するインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）に対する実質的な配列相同性を有する分子として定義される。より好ましくは、ＩＧＦの構造的アナログは、欠失、置換および／または１５個以下のアミノ酸の付加によって修飾されているＩＧＦ分子のアミノ酸配列を有する。
【００１１】
本発明による方法において、ＩＧＦの構造的アナログの好ましい投与経路は、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液中枢神経系関門（Ｂ−ＣＮＳ−Ｂ）および血液脊髄関門（Ｂ−ＳＣ−Ｂ）の外側の部位からである。ＩＧＦの構造的アナログを循環内に送達することができる、薬学者に知られている一般的な投与経路はいずれも使用することができ、これには、経皮、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、非経口、口内、舌下、直腸内、経口、鼻内、吸入、皮下の埋め込まれたポンプもしくはマトリックスから、またはＩＧＦの構造的アナログの遺伝子を含み、かつＢＢＢ、Ｂ−ＣＮＳ−ＢおよびＢ−ＳＣ−Ｂの外側の部位に投与されるプラスミド構築物からが含まれるが、これらに限定されない。例えば、鼻腔および肺には血管が多く分布しており、鼻腔内に、または吸入によって投与されたＩＧＦの構造的アナログは局所的な微小血管によって迅速に取り込まれ、これにより、ＩＧＦアナログがＢＢＢまたはＢ−ＣＮＳ−Ｂを越えて脳脊髄液（ＣＳＦ）に取り込まれ得る。本発明は、投与が、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＮＳ−ＢおよびＢ−ＳＣ−Ｂの外側の部位からである場合以外、特定の投与経路に限定されない。
【００１２】
好ましい実施形態において、ＩＧＦの構造的アナログは単独で投与することができ、または他のＩＧＦアナログとの組合せで投与することができる。ＩＧＦアナログはまた、製剤において使用することができる、薬学者に知られている１つ以上の賦形剤、着色剤、塩、溶媒、担体、安定化剤および他の成分と組み合わせることができる。さらなる好ましい実施形態において、ＩＧＦの構造的アナログは約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与される。
【００１３】
好ましい実施形態において、本発明は、出生後の脳または脊髄の障害または疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、老人性痴呆、脳卒中、トラウマ、皮質基底神経節症候群、進行性痴呆、痙攣性不全対麻痺を伴う家族性痴呆、進行性核上麻痺、多発性硬化症、肝性脳症、ピック病、ハンチントン病、シルダーの汎発性脳硬化症、急性壊死性出血性脳脊髄炎、脳腫瘍などを治療するための方法に関する。本発明には、筋萎縮性側索硬化症は含まれない。
【００１４】
本発明において使用され得るＩＧＦの構造的アナログには、ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ（これは、Ｎ末端のトリペプチドを有しないＩＧＦ−Ｉアナログである）、［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ（これは、３位のＧｌｕがＡｒｇに置換されているＩＧＦ−Ｉアナログである）、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ（これは、２４位のＴｈｒがＬｅｕに置換されているＩＧＦ−Ｉアナログである）、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ（これは、６０位のＴｙｒがＬｅｕに置換されている変異体ＩＧＦ−Ｉである）、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ（これは、３位のＧｌｕがＡｒｇに置換され、かつ１３アミノ酸の伸長をＮ末端に有する変異体ＩＧＦ−Ｉである）、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ（これは、Ｎ末端の６ペプチドを有しないＩＧＦ−ＩＩアナログである）、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ（これは、１位のＡｌａがＧｌｙに置換されているＩＧＦ−ＩＩ変異体である）、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩ（これは、６位のＧｌｕがＡｒｇに置換されているＩＧＦ−ＩＩ変異体である）、および［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩ（これは、２７位のＴｙｒがＬｅｕに置換されているＩＧＦ−ＩＩ変異体である）が含まれるが、これらに限定されない。これらのＩＧＦの構造的アナログは、例えば、ＧｒｏＰｅｐ，Ｐｔｙ．Ｌｔｄ（オーストラリア）から市販されている。この分野では、様々な別のＩＧＦの構造的アナログを製造することが可能であると理解されている。
【００１５】
本発明において使用されるＩＧＦの構造的アナログは生物学的活性を有する。例えば、眼内に投与されたｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、移植された脊髄、大脳皮質および頭頂葉皮質の眼における増殖を高め得ることが知られている。ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、培養された脊髄におけるコリンアセチルトランスフェラーゼ活性を増大させることができ、そして培養された嗅球細胞の増殖を高めることができる。［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩおよび［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩは、Ｉ型ＩＧＦ受容体、ＩＩ型ＩＧＦ受容体またはＩＧＦ結合タンパク質に結合し、細胞におけるタンパク質合成を変化させることができる。従って、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＮＳ−ＢまたはＢ−ＳＣ−Ｂを通過するＩＧＦの構造的アナログを本発明の目的のために使用することができる。
【００１６】
脳および脊髄の治療は、末梢神経系の治療よりも複雑である。これは、Ｂ−ＣＮＳ−Ｂ、Ｂ−ＳＣ−ＢおよびＢＢＢが、薬学的薬剤（特に、タンパク質およびペプチド）の中枢神経系への送達に対する障害になっているからである。これらの関門はタンパク質およびペプチド（ＩＧＦなど）の取り込みおよび進入を防止すると一般に考えられており、これらの問題はＩＧＦの構造的アナログにも同様に当てはまる。出願人は、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩが血液からＣＳＦ内に横断して移行し、疾患状態の脳の生化学を正常化し、脊髄における軸索の喪失を妨げ、そして中枢神経系に対する機能的損傷を妨げることができることを以前に明らかにしている。従って、その後の研究に基づいて、ＩＧＦの構造的アナログも同様に、血液から脳脊髄液（ＣＳＦ）内に横断して移行することができ、そして中枢神経系における損傷、疾患または障害を防止し得ることが期待される。
【００１７】
下記の例では、ＩＧＦの構造的アナログが循環からＣＳＦに進入し得ることが示される。従って、ＩＧＦの構造的アナログは、中枢神経系において変化を生じさせることでき、または中枢神経系を治療することができる。例では、ＩＧＦを循環からＣＳＦに取り込むキャリアが存在すること、そしてこのキャリアの性質は、Ｉ型ＩＧＦ受容体またはＩＩ型ＩＧＦ受容体などの知られているＩＧＦ結合タンパク質およびＩＧＦ受容体とは異なることが示される。ＣＳＦ内に取り込まれる、例におけるＩＧＦアナログには、ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉが含まれる。さらに、ＩＧＦ−ＩＩは、ＣＳＦ内へのＩＧＦ−Ｉの取り込みを低下させる。これは、共通するＩＧＦキャリアによる取り込みに対する競合と一致している。本発明は、そのより広い態様において、記載された具体的な細部または代表的な例に限定されない。従って、その後の研究に基づいて、このようなキャリアによってＣＳＦ内に取り込まれるＩＧＦの構造的アナログは本発明の目的にために使用され得ることが予想される。ＣＳＦ内に取り込まれるそのようなＩＧＦの構造的アナログはアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。アンタゴニストは、例えば、ＩＧＦに依存し得る脳腫瘍の増殖を阻害するために有用であり得る。アゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、トラウマ、老人性痴呆などの脳の様々な疾患および障害を治療するために有用であり得る。
【００１８】
実施例では、ＩＧＦの構造的アナログがラットに皮下注射された。９０分後に血漿およびＣＳＦが採取され、ＥＬＩＳＡによって分析された（表Ｉ）。
【００１９】
【表１】
【００２０】
ＥＬＩＳＡにより、ヒトＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦの構造的アナログが検出された。しかし、このＥＬＩＳＡでは、ＩＧＦ−ＩＩまたはインスリンは検出されなかった。さらに、非治療ラットのＣＳＦまたは血漿におけるいずれの成分もＥＬＩＳＡを妨害しなかった。このことは、この試験は、ヒトのＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦの構造的アナログに対して特異的であったことを示している。すなわち、ＣＳＦまたは血漿における内因性のラットＩＧＦ−Ｉ、ラットＩＧＦ−ＩＩ、ラットインスリンおよび他のラット物質はＥＬＩＳＡを妨害しなかった。図１には、種々の濃度のヒトのＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉおよび［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉに対する標準的なＥＬＩＳＡ曲線が示される。
【００２１】
成体ラットに様々な用量のヒトＩＧＦ−Ｉを皮下注射した。図２は、血漿中のＩＧＦ−Ｉが用量に比例して直線的に増大したことを示している。しかし、ＣＳＦ内へのＩＧＦ−Ｉの取り込みは用量の増大により飽和した。このことは、取り込みがＩＧＦ取り込みキャリアを介してであったことを示している。図３は、ＩＧＦ−ＩＩが、ＣＳＦ内への取り込みに対してＩＧＦ−Ｉと競合したことを示している。
【実施例】
【００２２】
（実施例）
実施例１．ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、Ｎ末端から最初の３アミノ酸を失っており、これにより、ＩＧＦ結合タンパク質−３（ＩＧＦＢＰ−３）、ＩＧＦＢＰ−４およびＩＧＦＢＰ−５に対して少なくとも１／２５に低下した親和性をもたらす。ＩＧＦＢＰ−１に対する結合も同様に低下している。ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−ＩはＩ型ＩＧＦ受容体に結合し、そしてニューロンに対する生物学的活性が増強されている。ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉは、ＩＧＦＢＰに対する結合が低下しているために、より強力である。図４は、皮下に投与されたｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉが成体ラットにおいて脳脊髄液に取り込まれることを示している。従って、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４およびＩＧＦＢＰ−５に対するＩＧＦおよび変異型ＩＧＦの結合はＣＳＦ内への取り込みには必要とされず、ＩＧＦ取り込みのキャリア分子は、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４またはＩＧＦＢＰ−５の特徴を有していない。
【００２３】
実施例２．［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉでは、２４位のＴｈｒがＬｅｕに置換されている。［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉを成体ラットに皮下注射した後、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉが脳脊髄液において容易に検出された（図５）。このことは、実施例１および実施例３と共に、様々な欠失または置換を有するＩＧＦの構造的アナログが循環からＣＳＦ内に取り込まれ得ることを示している。
【００２４】
実施例３．［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉでは、６０位のＴｙｒがＬｅｕに置換されている。［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉは、Ｉ型ＩＧＦ受容体に対する親和性が１／２０に低下している。［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉを成体ラットに皮下注射した後、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉが脳脊髄液において容易に検出された（図５）。このことは、Ｉ型ＩＧＦ受容体に対する結合は様々なＩＧＦの取り込みには必ずしも必要でないこと、そしてＩＧＦキャリア分子はＩ型ＩＧＦ受容体の特徴を有していないことを示している。
【００２５】
ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−Ｉは、認められるほどＩＩ型ＩＧＦ受容体に結合しないが、これらのリガンドはともに皮下投与後にＣＳＦ内に取り込まれる。従って、ＩＩ型ＩＧＦ受容体に対する結合は、様々なＩＧＦのＣＳＦ内への取り込みには必要とされず、そしてＩＧＦキャリア分子はＩＩ型ＩＧＦ受容体の特徴を有していない。
【００２６】
循環から脳脊髄液（ＣＳＦ）内への様々なインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）の取り込みは輸送キャリアタンパク質と一致している。このキャリアタンパク質は、Ｉ型もしくＩＩ型のＩＧＦ受容体またはＩＧＦ結合タンパク質と同じ性質を有していない。従って、キャリアは、以前に特徴づけられたＩＧＦ結合分子の性質とは異なる性質を有する。
【００２７】
従って、ＩＧＦの構造的アナログは、哺乳動物において、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＳＦ−Ｂおよび／またはＢ−ＳＣ−Ｂを通過してＣＳＦに進入することが明らかにされる。本発明は、変異型ＩＧＦおよびＩＧＦアナログを、ＢＢＢ、Ｂ−ＣＳＦ−ＢおよびＢ−ＳＣ−Ｂの外側から投与することができ、そして頭蓋内または髄膜下などの浸襲性で、より危険な投与方法を使用する必要がないという利点を有する。手術の危険性および費用ならびにＣＮＳ感染の危険性を本発明によって回避することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系を治療する方法であって、中枢神経系におけるニューロン損傷を治療または防止するためにＩＧＦの構造的アナログの効果的な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
中枢神経系に対するニューロン損傷が出生後の脳または脊髄における障害または疾患に帰因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脳におけるニューロン損傷が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、老人性痴呆、脳卒中、トラウマ、皮質基底神経節症候群、進行性痴呆、痙攣性不全対麻痺を伴う家族性痴呆、進行性核上麻痺、多発性硬化症、肝性脳症、ピック病、ハンチントン病、シルダーの汎発性脳性硬化症、または急性壊死性出血性脳脊髄炎のためである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
脳または脊髄におけるニューロン損傷が腫瘍またはガンである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＩＧＦの構造的アナログがｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＩＧＦの構造的アナログが、［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩまたは［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
変異型ＩＧＦまたはＩＧＦアナログが約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＩＧＦの構造的アナログが非頭蓋内投与および非脊柱内投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
中枢神経系を治療する方法であって、中枢神経系におけるニューロン損傷を治療または防止するために、ＩＧＦの構造的アナログの効果的な量を非頭蓋内および非脊柱内に投与することを含む方法。
【請求項１０】
損傷が中枢神経系における障害または疾患（ただし、筋萎縮性側索硬化症である場合は除く）に帰因する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
損傷が腫瘍またはガンに帰因する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
変異型ＩＧＦまたはＩＧＦアナログがｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＧＦの構造的アナログが、［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩまたは［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
変異型ＩＧＦまたはＩＧＦアナログが約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
非頭蓋内投与および非脊柱内投与が、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入または鼻腔内投与である、請求項９に記載の方法。
【請求項１】
中枢神経系を治療する方法であって、中枢神経系におけるニューロン損傷を治療または防止するためにＩＧＦの構造的アナログの効果的な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
中枢神経系に対するニューロン損傷が出生後の脳または脊髄における障害または疾患に帰因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脳におけるニューロン損傷が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、老人性痴呆、脳卒中、トラウマ、皮質基底神経節症候群、進行性痴呆、痙攣性不全対麻痺を伴う家族性痴呆、進行性核上麻痺、多発性硬化症、肝性脳症、ピック病、ハンチントン病、シルダーの汎発性脳性硬化症、または急性壊死性出血性脳脊髄炎のためである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
脳または脊髄におけるニューロン損傷が腫瘍またはガンである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＩＧＦの構造的アナログがｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＩＧＦの構造的アナログが、［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩまたは［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
変異型ＩＧＦまたはＩＧＦアナログが約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＩＧＦの構造的アナログが非頭蓋内投与および非脊柱内投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
中枢神経系を治療する方法であって、中枢神経系におけるニューロン損傷を治療または防止するために、ＩＧＦの構造的アナログの効果的な量を非頭蓋内および非脊柱内に投与することを含む方法。
【請求項１０】
損傷が中枢神経系における障害または疾患（ただし、筋萎縮性側索硬化症である場合は除く）に帰因する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
損傷が腫瘍またはガンに帰因する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
変異型ＩＧＦまたはＩＧＦアナログがｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＧＦの構造的アナログが、［Ａｒｇ３］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ２４］ＩＧＦ−Ｉ、［Ｌｅｕ６０］ＩＧＦ−Ｉ、ロングＲ３ＩＧＦ−Ｉ、ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、［Ｇｌｙ１］ＩＧＦ−ＩＩ、［Ａｒｇ６］ＩＧＦ−ＩＩまたは［Ｌｅｕ２７］ＩＧＦ−ＩＩである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
変異型ＩＧＦまたはＩＧＦアナログが約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
非頭蓋内投与および非脊柱内投与が、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入または鼻腔内投与である、請求項９に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【公開番号】特開２０１２−１９７２９０（Ｐ２０１２−１９７２９０Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１２３３０９（Ｐ２０１２−１２３３０９）
【出願日】平成２４年５月３０日（２０１２．５．３０）
【分割の表示】特願２００２−５２２９２４（Ｐ２００２−５２２９２４）の分割
【原出願日】平成１３年８月２８日（２００１．８．２８）
【出願人】（５０３１９５０５６）オーロジエン・インコーポレイテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１２３３０９（Ｐ２０１２−１２３３０９）
【出願日】平成２４年５月３０日（２０１２．５．３０）
【分割の表示】特願２００２−５２２９２４（Ｐ２００２−５２２９２４）の分割
【原出願日】平成１３年８月２８日（２００１．８．２８）
【出願人】（５０３１９５０５６）オーロジエン・インコーポレイテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
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