本発明は、肥満症、インスリン抵抗性、糖尿病、体重減少、および関連する疾患に関する診断方法、スクリーニング方法、および処置方法を提供する。特に、本発明は、このような健康状態をＩＫＫｉ阻害剤によって処置する方法、このような健康状態をＩＫＫｉの状態に基づいて診断する方法、およびＩＫＫｉ阻害剤の候補物をスクリーニングする方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンシグナル伝達の異常を処置する方法であって、
ａ）インスリンシグナル伝達の異常を生じているか、または当該異常を生じるおそれがある対象を用意するステップと、
ｂ）ＩＫＫｉを阻害する薬剤の治療有効量を上記対象に投与するステップとを包含しており、
投与する上記ステップが、上記対象におけるインスリンシグナル伝達の改善をもたらす、方法。
【請求項２】
対象における体脂肪を減少させるか、または体脂肪の増加を予防する方法であって、
ａ）体重超過または肥満体の身体組成を生じているか、またはそれらのいずれかを生じるおそれがある対象を用意するステップと、
ｂ）ＩＫＫｉを阻害する薬剤の治療有効量を上記対象に投与するステップとを包含しており、
投与する上記ステップが、上記対象における体脂肪の減少、または体脂肪の増加の防止をもたらす、方法。
【請求項３】
診断方法であって、
ａ）対象から試料を用意するステップと、
ｂ）ＩＫＫｉタンパク質、ＩＫＫｉ転写物、リン酸化を受けているインスリン受容体、およびＴＬＲ４によって媒介されるリン酸化を受けているＩＫＫｉから成る群から選択される分子の、上記試料におけるレベルを測定するステップと、
ｃ）上記対象がインスリン受容体シグナル伝達の異常に関連する健康状態を生じているか、または当該健康状態を生じるおそれが高いか否かを決定するステップであって、上記対象が上記健康状態を生じているか、または当該健康状態を生じるおそれが高いことは、ステップｂ）において測定される上記分子のレベルが高いことによって示されるステップとを包含している、方法。
【請求項４】
測定する上記ステップは、上記分子に特異的な薬剤の使用を含んでおり、当該薬剤が、核酸プローブ、非リン酸化型特異的抗体およびリン酸化型特異的抗体から成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記分子の上記レベルが、上記健康状態と関連することが知られている基準、または上記健康状態を生じていない健康な個体からの基準と比較される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＩＫＫｉを阻害する薬剤を同定する方法であって、
ａ）ＩＫＫｉを含んでいるポリペプチド、インスリン受容体を含んでいるポリペプチド、標識された３価のリン元素、およびＩＫＫｉを阻害する薬剤の候補物を、阻害剤の上記候補物の非存在下において上記ＩＫＫｉポリペプチドよって上記インスリン受容体のリン酸化を促進するために十分な条件において、混合するステップと、
ｂ）上記インスリン受容体のリン酸化についての、上記ＩＫＫｉポリペプチドの活性を決定するステップとを包含している、方法。
【請求項７】
ＩＫＫｉを阻害する薬剤を同定する方法であって、
ａ）インスリン受容体を含んでいる細胞または細胞の溶解物を用意するステップと、
ｂ）ＩＫＫｉ阻害剤の候補物に上記細胞を接触させるステップと、
ｃ）ＩＫＫｉ阻害剤の上記候補物が、上記インスリン受容体のリン酸化レベルおよびグルコースの代謝速度から成る群から選択される特性に影響を与えたか否かを決定するステップとを包含している、方法。
【請求項８】
上記ＩＫＫｉ阻害剤がグルコースの上記代謝速度に影響を与えるか否かを決定する上記ステップは、上記細胞によるグルコース取込み、インスリン受容体のリン酸化状態、ＡＰＳのリン酸化状態、Ｃｂｌのリン酸化状態、ＴＣ１０のリン酸化状態、ＧＬＵＴ４のグルコース輸送能、ＧＬＵＴ４の原形質膜への移動、および対照細胞に対する上記細胞の大きさから成る群から選択される特徴を測定することを包含している、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記細胞が、接触させる上記ステップの前にＩＫＫｉ誘導剤を用いて処理される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
インスリンシグナル伝達の上記異常が、含脂肪細胞、脂肪組織のマクロファージ、脂肪組織、肝細胞および肝組織から成る群から選択される部位に生じる、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１１】
上記対象は、肥満症、糖尿病およびインスリン抵抗性から成る群から選択される健康状態を生じているか、または当該健康状態を生じるおそれがある、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項１２】
投与する上記ステップは、グルコース代謝の増大、体脂肪の減少、体脂肪が増加していないこと、インスリン受容体シグナル伝達の促進、インスリン受容体のリン酸化レベルの低下、肝臓の慢性的な炎症の軽減もしくは予防、脂肪組織の慢性的な炎症の軽減もしくは予防、肝脂肪症の軽減もしくは予防、代謝エネルギー消費の促進、循環する遊離脂肪酸の低減、およびコレステロールの減少から成る群から選択される転帰をもたらす、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
上記インスリン受容体のリン酸化レベルの低下は、インスリン受容体の配列ＶＫＴＶＮＥＳ（配列番号１５）のセリン残基に生じる、請求項３、６または７に記載の方法。
【請求項１４】
上記対象におけるＩＫＫｉに媒介されるＩκＢのリン酸化は、ＩＫＫｉを阻害する上記薬剤によって影響を受けない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
上記ＩＫＫｉ阻害剤は、ベンズイミダゾール置換されたチオフェン誘導体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、非リン酸化型に特異的な抗ＩＫＫｉ抗体、およびリン酸化型に特異的な抗ＩＫＫｉ抗体から成る群から選択された薬剤を含んでいる、請求項１、２、６または７に記載の方法。
【請求項１６】
ＩＫＫｉ阻害剤の上記候補物を動物に投与するステップと、ＩＫＫｉ阻害剤の当該候補物が、当該動物におけるグルコース代謝を促進するか否かを決定するステップとをさらに包含している、請求項６または７に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【公表番号】特表２０１１−５１８１２６（Ｐ２０１１−５１８１２６Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０２０２９（Ｐ２０１１−５０２０２９）
【出願日】平成２１年３月２５日（２００９．３．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８２８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２０８０１
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【出願人】（５１００４１１４２）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　ミシガン (20)
【Ｆターム（参考）】