本発明は、線維症にかかっている患者のインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）（例えばＩＬ−１７Ａ又はＩＬ−１７Ｆ、又はそのムテイン）関連疾患を、ＩＬ−１７拮抗薬を用いて治療するための方法及び組成物に関し、このＩＬ−１７拮抗薬は、小分子ＩＬ−１７拮抗薬又はタンパク質ＩＬ−１７拮抗薬、例えば、少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質、ムテイン、又はその断片に対して特異性を有する抗体（特定の部分又は変異体を含む）などであり、治療用製剤、投与及びデバイスを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
優先権．本出願は、米国特許仮出願第６０／９５１，２７０号（２００８年７月２３日出願）及び同第６０／９５５，４１４号（２００７年８月１３日出願）に対し優先権を主張し、これらの出願はそれぞれ、全文を参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、小分子インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）拮抗薬又はタンパク質ＩＬ−１７拮抗薬、例えば少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質、ムテイン、又はその断片に対して特異性を有する抗体（特定の部分又は変異体を含む）のような、ＩＬ−１７拮抗薬を用いて、線維症にかかっている患者のＩＬ−１７関連症状を治療するための方法及び組成物に関し、治療用製剤、投与及びデバイスを含む。
【背景技術】
【０００３】
腎線維症は急性発作（例えば移植虚血／再潅流）（フリース（Freese）ら、Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２００１年、第１６号、２４０１〜２４０６頁）又は慢性疾患症状（例えば糖尿病）（リッツ（Ritz）ら、Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、１９９６年、第１１号、補遺９、３８〜４４頁）のいずれかから発現し得る。その病因は通常、腎糸球体濾過器官及び尿細管間質に最初に炎症反応が起こった後、線維化が持続することとして特徴づけられる（リウＹ（Liu Y）、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ、２００６年、第６９号、２１３〜２１７頁）。尿細管間質線維症は、末期の腎不全に対する腎損傷の病因において重要な役割を果たしていることが示されており、近位細管細胞が中心的媒介物質であることが明らかにされている（フィリップス（Phillips）及びステッドマン（Steadman）、Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、２００２年、第１７号、２４７〜５２頁）（フィリップス（Phillips）、Ｃｈａｎｇ Ｇｕｎｇ Ｍｅｄ Ｊ、２００７年、第３０（１）号、２〜６頁）。尿細管間質区画における線維化は、部分的に、常在線維芽細胞の活性化により媒介され、この常在線維芽細胞は、炎症促進性のサイトカインを分泌し、これが近位細管上皮を刺激して、局所的な炎症及び線維化の媒介物質を分泌する。更に、走化性サイトカインが線維芽細胞及び上皮細胞によって分泌され、単核白血球／マクロファージ及びＴ細胞を尿細管間質へと湿潤させるよう導く方向付け勾配を供給する。炎症性湿潤により、更に線維化及び炎症性のサイトカインが生成され、更に線維芽細胞及び上皮サイトカインの放出を活性化し、同時に上皮も刺激して表現型移行を起こし、これにより細胞が過剰な細胞外マトリックス成分を沈積させる（シモンソンＭＳ（Simonson MS）、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ、２００７年、第７１号、８４６〜８５４頁）。
【０００４】
インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）はＴ細胞誘導の炎症促進性サイトカインであり、ヒトの腎臓同種移植拒絶反応の際に上方制御される（ヴァン・クーテン（Van Kooten）ら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、１９９８年、第９号、１５２６〜１５３４頁）（ルング（Loong）ら、Ｊ Ｐａｔｈ、２００２年、第１９７号、３２２〜３３２頁）。ＩＬ−１７は、近位細管上皮からの炎症促進性媒介物質ＩＬ−６、ＩＬ−８、補体成分Ｃ３、ＩＬ−１７及びＲＡＮＴＥＳの産生を刺激する（ヴァン・クーテン（Van Kooten）ら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ、１９９８年、第９号、１５２６〜１５３４頁）（ウォルトマン（Woltman）ら、Ｊ Ａｍ Ｎｅｐｈｒｏｌ、２０００年、第１１号、２０４４〜５５頁）。これらの因子が次に、他の炎症性細胞タイプの間質への補充を媒介し、これが炎症／免疫反応の維持に寄与し、抑制されない場合には線維症及び慢性同種移植腎症の発症に寄与する（ラクセン（Racusen）ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ、１９９９年、第５５号、７１３〜２３頁）（マノン（Mannon）、Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌ、２００６年、第６号、８６７〜７５頁）。しかしながら、ＩＬ−１７が上皮細胞機能に単に、有害な自己分泌又はパラ分泌活性を有する可溶性媒介物質の分泌誘発により間接的に影響を与えているのか、それともＩＬ−１７が近位細管上皮に対して直接的な受容体媒介の線維形成促進影響を有しているのかは不明である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ＩＬ−１７関連線維症の症候を軽減又は除去するための治療に使用するためのヒトＩＬ−１７に特異的なヒト抗体、並びに既知の抗体又はその断片に対する改良を供給する必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、小分子ＩＬ−１７拮抗薬又はタンパク質ＩＬ−１７拮抗薬、例えば、少なくとも１つのヒトインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）タンパク質（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、又はそのムテイン（例えば配列番号１〜４の１つが挙げられるが、これらに限定されない））、又はその断片に対して特異性を有する抗体（特定の部分又は変異体を含む）のような、ＩＬ−１７拮抗薬を用いて、線維症にかかっている患者のＩＬ−１７関連症状を治療するための方法及び組成物に関するものであり、治療用製剤、投与及びデバイスを含む。
【０００７】
本発明の方法は、少なくとも１つの線維症の形態にかかっている患者において少なくともインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を阻害するため、少なくとも１つのＩＬ−１７拮抗薬をＩＬ−１７阻害に有効な量投与することを含む、少なくとも１つのＩＬ−１７拮抗薬を用いる方法を提供する。ＩＬ−１７拮抗薬は、小分子及びタンパク質から選択することができる。小分子は、任意のＩＬ−１７拮抗薬から選択することができる。
【０００８】
本発明は、ＩＬ−１７が、腎臓近位細管上皮に対して直接作用することができる線維形成促進因子であり、線維形成促進表現型への移行を誘発することを開示する。線維形成促進性の可溶性媒介物質を、ＩＬ−１７誘発により分泌することで、腎臓線維形成を間接的に媒介するＩＬ−１７の機能についても、ここに示される。ＩＬ−１７は、線維形成促進遺伝子ＣＴＧＦ、ＣＤ４４及びＴＧＦβＲ１の発現を刺激し、これと平行して、上皮形成促進マーカーであるｅ−カドヘリンの発現を低下させる。ｅ−カドヘリンの下方制御によって示される上皮表現型の喪失は、腎臓線維症の発症における顕著な出来事としてこれまでに示されており、一方、ＣＴＧＦ、ＣＤ４４及びＴＧＦβＲ１は病因においてアクティブな役割を果たしていることが明らかにされている（トマス（Thomas）ら、Ａｄｖ Ｃｈｒ Ｋｉｄ Ｄｉｓ、２００５年、第１２（２）号、１７７〜８６頁）（アイトナー（Eitner）及びフロージ（Floege）、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ、２００５年、第６（３）号、２５５〜６１頁）（フロークイン（Florquin）及びローショップ（Rouschop）、Ｋｉｄ Ｉｎｔ Ｓｕｐｐｌ、２００３年１０月、第（８６）号、Ｓ１５〜２０頁）。更に、ＩＬ−１７は炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−６及びＩＬ−８）、並びに、常在上皮との免疫細胞相互作用の免疫細胞化学誘因物質及び媒介物質として作用するいくつかの因子（フラクタルカイン、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦ）の、分泌を刺激する（スティエバーノＬ（Stievano L）ら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００４年、第２４（３）号、２０５〜２８頁）（ガッソンＪＣ（Gasson JC）ら、Ｐｒｏｇ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓ、１９９０年、第３５２号、３７５〜８４頁）（アイルズＪＬ（Eyles JL）ら、Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００６年９月、第２（９）号、５００〜１０頁）。腎臓線維化及び腎臓機能低下の主要な原因の構成要素は、正常な上皮構造を破壊することである（トマスＭＣ（Thomas MC）ら、Ａｄｖ Ｃｈｒｏｎ Ｋｉｄ Ｄｉｓ、２００５年、第１２（２）号、１７７〜８６頁）。ＩＬ−１７は、密着結合タンパク質である閉鎖帯−１（ＺＯ−１）の減少によって示される、コンフルエントな上皮単層における、細胞間結合の破壊と上皮一体性の低下を実質的に起こす。予備的データでは、前述の、炎症促進性／線維形成促進性媒介物質のＩＬ−１７誘発分泌及びＺＯ−１の下方制御は、ヒトＩＬ−１７に特異性を有する中和抗体の同時投与によって抑制することができることが示されている。よって我々は、ＩＬ−１７活性の中和が、炎症性及び／又は線維形成構成要素を表わす腎臓病状の治療に有益であり得ることを提案する。
【０００９】
タンパク質は、可溶性受容体、抗体、ペプチド、それらの断片、又はそれらの融合タンパク質から選択することができる。タンパク質は更に、そのタンパク質の血清半減期を増大させる化合物又はタンパク質を含み得る。
【００１０】
このような１つの方法において、抗体は、少なくとも１つの重鎖可変領域及び少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む、少なくとも１つの可変領域を含み得、そのＩＬ−１７抗体は、配列番号１〜３の少なくとも１つと結合する重鎖及び軽鎖可変領域の両方を含む。
【００１１】
このような１つの方法において、抗体は、少なくとも１０^-9Ｍ、少なくとも１０^-10Ｍ、少なくとも１０^-11Ｍ、又は少なくとも１０^-12Ｍから選択される少なくとも１つの親和性でＩＬ−１７と結合する。抗体は、少なくとも１つのＩＬ−１７ポリペプチドの少なくとも１つの活性を実質的に調節することができる。小分子又はタンパク質は、少なくとも１つの製薬上許容できる担体又は希釈剤を更に含む組成物として提供することができる。
【００１２】
この方法は更に、検出可能な標識又はリポーター、ＴＮＦ拮抗薬、抗感染薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血管系作用薬、抗腫瘍薬、免疫調整薬、眼、耳又は鼻用薬、局所薬、栄養製品、サイトカイン、又はサイトカイン拮抗薬の少なくとも１つから選択された、少なくとも１つの化合物又はポリペプチドを投与することを含む。
【００１３】
このような１つの方法において、その阻害有効量は、その細胞、組織、器官又は動物に対し０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得、例えば０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０、１〜３、１〜５、０．１〜１、０．２〜２ｍｇ／ｋｇなどであるがこれらに限定されない。
【００１４】
このような１つの方法において、その投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、関節包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺臓内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮から選択される少なくとも１つの方法によって行うことができる。
【００１５】
このような１つの方法において、線維症は器官特異性線維症又は全身性線維症のいずれであってもよい。器官特異性線維症は、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症（又は腎線維症）、心臓線維症、血管線維症、皮膚線維症、眼線維症、骨髄線維症、又はその他の線維症のうち少なくとも１つに関連し得る。肺線維症は、特発性肺線維症、薬剤誘発性肺線維症、喘息、サルコイドーシス、又は慢性閉塞性肺疾患のうち少なくとも１つに関連し得る。肝臓線維症は、肝硬変、住血吸虫症、又は胆管炎のうち少なくとも１つに関連し得る。肝硬変は、アルコール性肝硬変、Ｃ型肝炎後肝硬変、原発性胆汁性肝硬変の中から選択され得る。胆管炎は硬化性胆管炎である。腎臓線維症は、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、移植腎症、又は狼瘡腎炎のうち少なくとも１つに関連し得る。心臓線維症は、心筋梗塞の少なくとも１つの種類に関連し得る。血管線維症は、血管形成術後動脈再狭窄、又はアテローム性動脈硬化の少なくとも１つに関連し得る。皮膚線維症は、火傷瘢痕化、肥厚性瘢痕化、ケロイド、又は腎性線維症皮膚症の少なくとも１つに関連し得る。眼線維症は、後眼窩線維症、白内障手術後又は増殖性硝子網膜症の少なくとも１つに関連し得る。骨髄線維症は、特発性骨髄線維症又は薬剤誘発性骨髄線維症の少なくとも１つに関連し得る。他の線維症は、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮又は皮膚筋炎から選択され得る。全身性線維症は、全身性硬化症及び移植片体宿主病から選択され得る。
【００１６】
本発明は、当該技術分野において既知のものと組合せた形で、本明細書に記載され、可能にされた通りに、単離ヒト、霊長類、ゲッ歯類、哺乳動物、キメラ、ヒト化及び／又はＣＤＲ移植型抗ＩＬ−１７抗体、並びにその他の免疫グロブリン由来のタンパク質、断片、分解産物及びそれらの、その他の特定の部分及び変異体、並びに抗ＩＬ−１７抗体組成物、コードしている核酸又は相補的核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、処方物、デバイス、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物並びにその製造及び使用方法を提供する。本明細書に記載されているような本発明の抗体の組成物に加えて、本発明の抗体は、ヒトＩＬ−１７に対するその親和性、ヒトＩＬ−１７に対する特異性、及びヒトＩＬ−１７の生物活性を遮断する能力により定義される。
【００１７】
本発明は、本明細書に記載されているような少なくとも１つの抗体、抗体融合タンパク質、又は断片などの（ただしこれらに限定されない）少なくとも１つの単離抗ＩＬ−１７抗体もまた、提供する。本発明に従った抗体には、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含むあらゆるタンパク質又はペプチド含有分子が含まれ、この免疫グロブリンには例えば、少なくとも１つのリガンド結合ドメインが含まれ（ただしこれらに限定されない）、このリガンド結合ドメインには例えば、重鎖又は軽鎖可変領域、重鎖又は軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部が含まれ（ただしこれらに限定されない）、更に所望により、ヒト免疫グロブリンの少なくともＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２又はＣＨ３が含まれ得る。少なくとも１つの抗体のアミノ酸配列は更に、所望により、本明細書に記載されているか又は当該技術分野において既知のような、少なくとも１つの特定の置換、挿入又は欠失を含み得る。
【００１８】
本発明は、１つの態様において、少なくとも１つの特定の配列、ドメイン、部分又はその変異体を含む、特定の抗ＩＬ−１７抗体をコードするポリヌクレオチドを含むか、これに対し相補的か、又はこれとハイブリダイズする単離核酸分子を提供する。本発明は更に、前記抗ＩＬ−１７抗体核酸分子を含む組換えベクター、このような核酸及び／又は組換えベクターを含有する宿主細胞、並びにこのような抗体核酸、ベクター及び／又は宿主細胞の製造及び／又は使用方法をも提供する。
【００１９】
本発明の少なくとも１つの抗体は、配列番号１〜３の少なくとも１つ中に提供されているもののような、少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質又は変異体又は誘導体に対して特異的な、少なくとも１つの特定のエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、前記タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことができ、このエピトープは好ましくは、前記タンパク質の少なくとも１つの機能的、細胞外、可溶性、親水性、外部若しくは細胞質ドメイン又はその任意の部分といった（ただしこれらに限定されない）その少なくとも一部分の少なくとも１〜５個のアミノ酸で構成されている。
【００２０】
少なくとも１つの抗体は、所望により、少なくとも１つの相補的決定領域（ＣＤＲ）（例えば、重鎖又は軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、又はＣＤＲ３）の少なくとも１つの特定部分を含み得；かつ所望により更に、少なくとも１つの定常若しくは可変フレームワーク領域又はその任意の部分を含み、ここにおいてその抗体は、ＩＬ−１７の細胞表面の受容体への結合、ＩＬ−１７受容体インターナリゼーション、ＩＬ−１７刺激によるＣａ２＋可動化、又はその他任意の好適な既知ＩＬ−１７アッセイのような（ただしこれらに限定されない）活性のうち、少なくとも１つを遮断、阻害又は防止する。このように抗ＩＬ−１７抗体は、既知の方法によって、ＩＬ−１７タンパク質に対する少なくとも１つの生物学的活性など（これに限定されない）の対応する活性によってスクリーニングすることができる。
【００２１】
本発明は更に、本発明の少なくとも１つのＩＬ−１７抗体に対する少なくとも１つのＩＬ−１７抗イディオタイプ抗体を提供する。この抗イディオタイプ抗体は、本発明の抗イディオタイプ抗体の中に取込むことのできる、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はその任意の部分などの（ただしこれらに限定されない）、少なくとも１つのリガンド結合部（ＬＢＰ）などの（ただしこれらに限定されない）、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含む、あらゆるタンパク質又はペプチド含有分子を包含する。本発明の抗イディオタイプ抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、ゲッ歯類、霊長類などといった（ただしこれらに限定されない）あらゆる哺乳動物を含むか、又はこれらに由来し得る。
【００２２】
本発明は、一態様において、少なくとも１つの特定の配列、ドメイン、部分又はその変異体を含む、少なくとも１つのＩＬ−１７抗イディオタイプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含むか、これに対し相補的か、又はこれとハイブリダイズする単離核酸分子を提供する。本発明は更に、核酸分子をコードする前記ＩＬ−１７抗イディオタイプ抗体を含む組換えベクター、このような核酸及び／又は組換えベクターを含有する宿主細胞、並びに、このような抗イディオタイプ抗体核酸、ベクター及び／又は宿主細胞の製造及び／又は使用方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体が検出可能かつ／又は回収可能な量で発現する条件下で、本明細書に記載されたような宿主細胞を培養する工程を含んでなる、宿主細胞中で少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体又はＩＬ−１７抗イディオタイプ抗体を発現させるための少なくとも１つの方法をも提供する。
【００２４】
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載されているような核酸及び／又は抗体をコードする単離抗ＩＬ−１７抗体；並びに（ｂ）適切な担体又は希釈剤を含む、少なくとも１つの組成物をも提供する。担体又は希釈剤は所望により製薬上許容できるものであってよく、既知の担体又は希釈剤に準じる。組成物は所望により、更に少なくとも１つの更なる化合物、タンパク質又は組成物を含むことができる。
【００２５】
本発明は更に、当該技術分野で既知のような及び／又は本明細書に記載されているような、関連する症状の前後若しくはその間に、及び／又は細胞、組織、器官、動物若しくは患者の中の少なくとも１つのＩＬ−１７に関連する症状を調節若しくは治療するべく、治療上有効な量を投与するための、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体方法又は組成物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、本発明に従った治療的若しくは予防的有効量の少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体の少なくとも１つの組成物、デバイス及び／又は送達用方法をも提供する。
【００２７】
本発明は更に、当該技術分野で既知のような及び／又は本明細書に記載されているような、関連する症状の前後若しくはその間に、及び／又は細胞、組織、器官、動物若しくは患者の中の少なくとも１つのＩＬ−１７関連に関連する症状について診断を下すための、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体方法又は組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、本発明に従った少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を診断するための少なくとも１つの組成物、デバイス及び／又は送達用方法をも提供する。
【００２９】
少なくとも１つの抗体は所望により更に、少なくとも１０^-9Ｍ、少なくとも１０^-10Ｍ、少なくとも１０^-11Ｍ、又は少なくとも１０^-12Ｍから選択される少なくとも１つの親和性でＩＬ−１７に結合することと、少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質の少なくとも１つの活性を実質的に中和することのうちの、少なくとも１つのことを行うことができる。同様に提供されるのは、少なくとも１つの単離された哺乳動物抗ＩＬ−１７抗体をコードする単離核酸、単離核酸を含む単離核酸ベクター及び／又は単離核酸を含む原核生物宿主若しくは真核生物宿主細胞である。該宿主細胞は、所望により、ＮＳＯ、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ Ｇ２、ＹＢ２／０、ＳＰ２／０、ＨｅＬａ、骨髄腫若しくはリンパ腫細胞、又はそのあらゆる誘導体、それらの不死化若しくは形質転換細胞から選択される、少なくとも１つのものであり得る。同様に提供されるのは、ＩＬ−１７抗体が検出可能な又は回収可能な量で発現するように、インビトロ、インビボ又はインサイチュ条件下で核酸をコードする抗体を翻訳することを含んでなる、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体の産生方法である。
【００３０】
同様に提供されるのは、少なくとも１つの単離された哺乳動物抗ＩＬ−１７抗体及び少なくとも１つの製薬上許容できる担体又は希釈剤を含む組成物である。
【００３１】
同様に提供されるのは、細胞、組織、器官又は動物内のＩＬ−１７に関連する症状を診断又は治療するための方法であって、（ａ）前記細胞、組織、器官又は動物を、有効量の本発明の少なくとも１つの単離された哺乳動物抗ＩＬ−１７抗体を含む組成物と接触させること又はそれらに対しこのような組成物を投与することを含んでなる方法である。
【００３２】
同様に提供されるのは、本発明の少なくとも１つの単離された哺乳動物抗ＩＬ−１７抗体を含む医療デバイスであって、前記デバイスは、非経口、皮下、筋内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、関節包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内又は経皮から選択される少なくとも１つの様式により、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を接触させる又は投与することに適する。
【００３３】
同様に提供されるのは、本発明の少なくとも１つの単離された哺乳動物抗ＩＬ−１７抗体を溶液、微粒子又は凍結乾燥形態で含む包装材料及び容器を含む、ヒトの製薬又は診断用途向けの製造品である。
【００３４】
同様に提供されるのは、抗体を回収可能な量で発現する能力をもつ宿主細胞又はトランスジェニック動物又はトランスジェニック植物又は植物細胞を提供することを含んでなる、本発明の少なくとも１つの単離された哺乳動物抗ＩＬ−１７抗体の産生方法である。本発明で更に提供されるのは、上述の方法により産生された少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体である。
【００３５】
本発明は更に、本明細書に記載する任意の発明を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ヒト腎臓近位細管上皮細胞の線維形成促進遺伝子発現に対するＩＬ−１７の影響。ＩＬ−１７（１０ｎｇ／ｍＬ）は上皮促進遺伝子ｅ−カドヘリンの発現を顕著に低下させ（２．０４倍、Ｐ＜０．０５）、かつ線維形成促進遺伝子ＣＴＧＦ及びＣＤ４４の発現を顕著に増加させた（それぞれ、２．６７倍、Ｐ＜０．０００１、及び１．５７倍、Ｐ＜０．００１）。
【００３７】
ＩＬ−１７（１００ｎｇ／ｍＬ）はまた、ＴＧＦβＲ１発現を顕著に増加させた（１．４９倍、Ｐ＜０．０５）。これらのデータは、ＩＬ−１７がヒト腎臓近位細管上皮において線維形成促進反応を引き出す能力があることを示す。
【００３８】
【図２】ヒト腎臓近位細管上皮細胞における可溶性の線維形成促進媒介物質の分泌に対するＩＬ−１７の影響。ＩＬ−１７はすべての濃度において、ＩＬ−６（Ａ）、ＩＬ−８（Ｂ）、ＶＥＧＦ（Ｃ）、フラクタルカイン（Ｄ）、ＧＭ−ＣＳＦ（Ｅ）及びＧ−ＣＳＦ（Ｆ）の分泌を顕著に増加させた（１、１０、１００ｎｇ／ｍＬ、Ｐ＜０．０５）。比較のため、ＴＧＦ−β１（特徴がよく知られた強力な線維化因子）の影響が調べられた。ＴＧＦ−β１はすべての濃度においてＶＥＧＦ及びＧＭ−ＣＳＦの分泌を顕著に刺激したが、ＩＬ−１７刺激の強さほどではなかった。ＴＧＦ−β１は１ｎｇ／ｍＬでＩＬ−８の分泌を、及び１０ｎｇ／ｍＬでＧ−ＣＳＦの分泌を、それぞれ増加させた。ＩＬ−６分泌に対する影響はなかった。興味深いことに、ＴＧＦ−β１はすべての濃度においてフラクタルカイン分泌を阻害した。これらのデータから、ＩＬ−１７は、直接的な線維形成促進の表現型移行に加え、上皮による可溶性炎症／線維形成促進媒介物質の分泌を媒介することにより、腎臓の炎症／線維化を推進するが、他の線維形成促進媒介物質とは異なる影響を有する可能性もある。
【００３９】
【図３】ＩＬ−１７刺激による線維形成促進因子分泌の抗体媒介による中和。この予備的研究は、炎症／線維形成促進媒介物質のＩＬ−１７媒介による分泌が、中和抗体治療によって阻害される可能性があることを示している。ＩＬ−１７（１０ｎｇ／ｍＬ）をモノクローナル抗ＩＬ−１７抗体（１２０ｎｇ／ｍＬ）と共にプレインキュベーションすることにより、腎上皮によるＩＬ−６（Ａ）、ＩＬ−８（Ｂ）、ＶＥＧＦ（Ｃ）、フラクタルカイン（Ｄ）及びＧＭ−ＣＳＦ（Ｅ）の分泌のＩＬ−１７刺激が、未処理の対照標準に近いレベルにまで低下した。これらのデータは、炎症／線維形成促進因子の分泌に対するＩＬ−１７の刺激影響が容易に阻害されることを示唆し、これはＩＬ−１７が腎臓の炎症／線維症の減衰のための実行可能な標的であることを示している。
【００４０】
【図４】ヒト腎臓近位細管上皮細胞におけるＩＬ−１７誘導によるＺＯ−１の下方制御と、中和抗ＩＬ−１７抗体による阻害。ＩＬ−１７（５０ｎｇ／ｍＬ）は、未処理の対照標準細胞（Ａ）に比べ、ＺＯ−１免疫活性（Ｂ）を実質的に低下させた。ＩＬ−１７を、中和抗ＩＬ−１７抗体（０．６ｍｇ／ｍＬ）と共にプレインキュベーションすると、ＩＬ−１７誘導によるＺＯ−１（Ｃ）の下方制御が防止された。ＩＬ−１７をＩｇＧｌイソタイプ対照標準と共にプレインキュベーションしたところ、ＺＯ−１の下方制御（Ｄ）の阻害に失敗し、これは、ＩＬ−１７の作用と抗体阻害の両方の特異性を示している（倍率約×２００）。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、小分子インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）拮抗薬又はタンパク質ＩＬ−１７拮抗薬、例えば少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、又はそのムテイン（例えば配列番号１〜４の１つが挙げられるが、これらに限定されない））、又はその断片に対して特異性を有する抗体（特定の部分又は変異体を含む）のような、ＩＬ−１７拮抗薬を用いて、少なくとも１つの形態の線維症にかかっている患者のＩＬ−１７関連症状を治療するための方法及び組成物に関し、治療用製剤、投与及びデバイスを含む。
【００４２】
本発明は、少なくとも１つの精製、単離、組換え及び／又は合成の、抗ＩＬ−１７ヒト抗体、霊長類抗体、ゲッ歯類抗体、哺乳動物抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、改変抗体、又はＣＤＲ移植抗体、及びそれらに対するＩＬ−１７抗イディオタイプ抗体、並びに少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体又は抗イディオタイプ抗体をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む組成物及びコードする核酸分子を提供する。本発明は更に、このような核酸並びに抗体及び抗イディオタイプ抗体の製造並びに使用方法を含むが、これらに限定されない、診断用及び治療用組成物、方法及びデバイスを含む。
【００４３】
引用：本明細書で引用される全ての刊行物又は特許は、本発明の時点の当該技術分野の状態を示すため、参考として本明細書に全体が組み入れられ、及び／又は本発明の説明及び使用可能性を提供する。発行物とは、任意の科学的又は特許公開、又は全ての記録、電子、又は印刷形式を含む任意のメディア形式で入手可能な任意の他の情報を意味する。以下の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：オースベル（Ausubel）ら編、「分子生物学の最新プロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）（ニューヨーク州ニューヨーク）、（１９８７〜２００４年）；サムブルック（Sambrook）ら、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）」第２版、コールド・スプリング・ハーバー（Cold Spring Harbor）、ニューヨーク、（１９８９年）；ハーロー（Harlow）及びレーン（Lane）、「抗体、実験室マニュアル（antibodies, a Laboratory Manual）」、コールド・スプリング・ハーバー（Cold Spring Harbor）、ニューヨーク、（１９８９年）；コリガン（Colligan）ら編、「免疫学の最新プロトコル（Current Protocols in Immunology）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）ニューヨーク（１９９４〜２００７年）；コリガン（Colligan）ら、「タンパク質科学の最新プロトコル（Current Protocols in Protein Science）」ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）（ニューヨーク州ニューヨーク）（１９９７〜２００７年）。
【００４４】
略記
ａａ：アミノ酸；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＣＤＲ：相補性決定領域；ＥＣＬ：電気化学発光；ＨｕＣＡＬ（登録商標）：ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリ；ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン；ＩＬ−１７：インターロイキン−１７；Ｉｇ：免疫グロブリン；ＩＰＴＧ：イソプロピルβ−Ｄ−チオガラクトシド；ｍＡｂ：モノクローナル抗体；ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）；ＳＥＴ：溶液平衡滴定；ＶＨ：免疫グロブリン重鎖可変領域；ＶＬ：免疫グロブリン軽鎖可変領域。
【００４５】
定義
本明細書で使用するとき、「抗ＣＣＬ２抗体」、「抗ＩＬ−１７抗体」、「抗ＩＬ−１７抗体部分」若しくは、「抗ＩＬ−１７抗体断片」及び／又は「抗ＩＬ−１７抗体変異体」などは、本発明の抗体の中に取り込むことのできる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含むあらゆるタンパク質又はペプチド含有分子を含み、これには例えば、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部、重鎖又は軽鎖可変領域、重鎖又は軽鎖定常領域、フレームワーク領域又はその任意の一部分、又はＩＬ−１７受容体若しくは結合タンパク質の少なくとも一部分が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗体は所望により、更に、特定のリガンドに影響を及ぼし、例えばこのような抗体は、インビトロ、インサイチュ及び／又はインビボで、少なくとも１つのＩＬ−１７活性若しくは結合、又はＩＬ−１７受容体活性若しくは結合を、調節、低減、増大、拮抗、作動、軽減、緩和、遮断、阻害、無効化、及び／又は干渉するが、これらに限定されない。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ−１７抗体、その特定部分、又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ−１７又はその特定部分、変異体若しくはドメインを結合することができる。ＩＬ−１７タンパク質の非限定的な例としては、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、又はそのムテインが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、配列番号１〜４の１つ、若しくは断片、又はそれらのムテインであるが、これらに限定されない）。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「エピトープ」とは、抗体に特異的に結合することができるタンパク質のセグメント又は特性を意味する。エピトープは通常、アミノ酸又は糖側鎖などの化学的に活性な分子表面基から成り、通常、特定の３次元構造特性並びに特定の電荷特性を有する。立体構造的エピトープ及び非立体構造的エピトープは、変性溶媒の存在下で、立体構造エピトープに対する結合が失われるが、非立体構造的エピトープに対する結合は失われないという点で区別される。ＩＬ−１７の線形配列の様々な部分からのアミノ酸が３次元空間内でごく近接して集まるときに発生する、ＩＬ−１７分子の立体構造的折り畳みの結果としてもたらされるタンパク質エピトープが含まれる。
【００４７】
本明細書で使用するとき「ヒト抗体」という用語は、そのタンパク質の実質的に全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、Ｃ_L、Ｃ_Hドメイン（例えばＣ_H１、Ｃ_H２、Ｃ_H３）、ヒンジ、（Ｖ_L、Ｖ_H））がヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子配列の組換え事象に由来、又は、成熟ヒト抗体配列に由来する抗体を意味する。ヒトから単離された抗体に加えて、このようなヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン生殖細胞系遺伝子との免疫反応を開始する能力をもつトランスジェニックマウスに免疫付与することによって得ることができ（ロンバーグ（Lonberg）ら、Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３（１）：６５〜９３頁（１９９５年）、及びフィッシュウォルド（Fishwald）ら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、１４（７）：８４５〜８５１頁（１９９６年））、又は、本明細書に記載されているようなヒト抗体レパートリーライブラリから選択することができる。このようなヒト遺伝子配列の供給源は、任意の適切なライブラリ内で見出すことができ、例えばヒト抗体遺伝子データベースであるＶＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｔ−ｄｏｃ）若しくはその翻訳産物、又はヒト抗体をそのアミノ酸配列類似性に基づいた群に分類しているｈｔｔｐ：／／ｐｅｏｐｌｅ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ／に見出すことができる。この定義の範囲に入るのは、１つ又はそれ以上のヒト抗体配列からのフレームワーク領域、及び２つの異なるヒト又は非ヒト供給源からのＣＤＲ領域を含む、複合抗体又はヒト複合抗体の機能的断片である。「ヒト抗体」の定義には、生殖細胞系及び再構成されたヒト抗体配列の両方からのフレームワーク領域、並びに２つの異なる供給源抗体からのＣＤＲ領域を含有する、複合抗体又はヒト複合抗体の機能的断片が含まれる。本開示に従ったヒト複合抗体又はヒト複合抗体の機能的断片は、１つ又はそれ以上のヒト抗体配列からのフレームワーク領域、及びヒト若しくは非ヒト抗体配列由来のＣＤＲ領域を含み、又は完全に合成であってもよい。このように、ヒト抗体は、キメラ又はヒト化抗体とは区別される。ヒト抗体が、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現する能力をもつ非ヒト動物又は原核若しくは真核細胞により産生され得るということが指摘されている。更に、ヒト抗体が１本鎖抗体である場合、これはネイティブのヒト抗体の中に見出されないリンカーペプチドを含む可能性がある。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域及び軽鎖の可変領域を連結する２〜約８個のグリシン又はその他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。このようなリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
【００４８】
非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する、実質的に置換された配列部分を有するキメラ抗体である。通常、ヒト化抗体は、レシピエントのＣＤＲ（超可変領域としても知られている相補性決定領域）残基が、望ましい特異性、親和性及び能力をもつマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）からのＣＤＲ残基で置換されている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基により置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体内に見出されない残基を含むことがある。これらの改変は、抗体性能を更に高めるように行われる。一般にヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、このドメインにおいては、超可変領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、所望により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒトＩｇＧ免疫グロブリンの一部分を含むことになる。更なる詳細については、ジョーンズ（Jones）ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３２１号、５２２〜５２５頁（１９８６年）；ライヒマン（Reichmann）ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３３２号、３２３〜３２９頁（１９８８年）；及びプレスタ（Presta）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、第２号、５９３〜５９６頁（１９９２年）を参照のこと。
【００４９】
本明細書で使用するとき、抗体のＫｄとは、既定の抗原についての抗体の解離定数ＫＤを意味し、特異的標的に対する抗体の親和性の尺度である。高親和性抗体は、既定の抗原について、１０^-8Ｍ以下、より好ましくは１０^-9Ｍ以下、更により好ましくは１０^-10Ｍ以下であるＫＤを有する。本明細書で使用するとき、「Ｋ_dis」若しくは「Ｋ_D」又は「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を意味するよう意図されている。「Ｋ_D」は、結合速度（ｋ１）又は「オン速度（ｋ_on）」に対する、解離速度（ｋ２）（「オフ速度（ｋ_off）」とも呼ばれる）の比である。よってＫ_Dはｋ₂／ｋ₁又はｋ_off／ｋ_onに等しく、モル濃度（Ｍ）で表わされる。当然、ＫＤが小さくなるほど、結合は強くなる。よって、Ｋ_Dが１０^-6Ｍ（又は１マイクロＭ）とは、１０^-9Ｍ（又は１ｎＭ）に比べ、弱い結合を表わす。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「〜に対する特異性」及び「特異的結合」及び「特異的に結合する」は、他の抗原又はタンパク質に対するよりも大きな親和性をもって、既定の抗原に抗体が結合することを意味する。典型的には、抗体は、解離定数（Ｋ_D）が１０^-7Ｍ以下で結合し、既定の抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン、又はその他任意の特定のポリペプチド）に結合するためのＫ_Dに比べ、少なくとも２分の１のＫ_Dで、既定の抗原に結合する。「抗原を認識する抗体」及び「抗原に特異的な抗体」という語句は、ここでは「抗原に対し特異的に結合する抗体」又は「抗原特異的抗体」、例えばＭＣＰ特異的抗体、という用語と互換的に用いられる。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「ＩＬ−１７拮抗薬小分子」とは、ＩＬ−１７活性を阻害し、治療用に可能性のあるものとして用いることができる、任意の適切な化学的化合物を意味する。このような化合物は当該技術分野において既知であり、例えばインドール誘導体、環状アミン誘導体、ウレイド誘導体、複素環式化合物、アニリド、及び機能性ピロールであって、ＣＣＲ２Ｂに対するＣＣＬ２結合を遮断する能力を有するもの、並びに／又はＣＣＲ１若しくはＣＣＬ２自体の阻害が挙げられ、これらは国際特許公開第９９０５２７９号（１９９９年）、同第９９１６８７６号（１９９９年）、同第９９１２９６８号、同第９９３４８１８号、同第９９０９１７８号、同第９９０７３５１号、同第９９０７６７８号、同第９９４０９１３号、同第９９４０９１４号、同第００４６１９５号、同第００４６１９６号、同第００４６１９７号、同第００４６１９８号、同第００４６１９９号、同第９９２５６８６号、同第００６９８１５号、同第００６９４３２号、同第９９３２４６８号、同第９８０６７０３号、同第９９０４７７０号、同第９９０４５７９１号に開示されており、これらはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
１．本発明の抗体の調製
単離及び／又はＩＬ−１７タンパク質若しくはその一部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）のような、ヒトＩＬ−１７タンパク質又はその断片に対して特異的なヒト抗体の調製は、当該技術分野において既知のあらゆる適切な技術を用いて実施可能である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知のさまざまな技術を用いて産生可能である。１つの実施形態において、ヒト抗体は、１つのファージライブラリから選択することができ、ここでそのファージライブラリはヒト抗体を発現するものである（ヴォーン（Vaughan）ら（et Io al.）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１４号、３０９〜３１４頁（１９９６年）；シーツ（Sheets）ら、ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）、第９５号、６１５７〜６１６２頁（１９９８年））；フーゲンブーム（Hoogenboom）及びウィンター（Winter）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、第２２７号、３８１頁（１９９１年）；マークス（Marks）ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、第２２２号、５８１頁（１９９１年））。
【００５３】
ヒト抗体は、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的に又は完全に不活性化されているトランスジェニック動物（例えばマウス）の中に、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することによって作成することもできる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子、及び機能的再構成を受けることのできるヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウスは、ヒトＩＬ−１７又はその断片で免疫付与され、抗体の産生を引き起こすことができる。所望により、本明細書に記載されているように、及び／又は当該技術分野において既知のように、抗体産生細胞を単離し、ハイブリドーマ又はその他の不死化抗体産生細胞を調製することができる。別の方法として、抗体、特定の部分、又は変異体を、適切な宿主細胞内で、コードする核酸又はその一部分を用いて発現させることができる。
【００５４】
適当な抗原に曝露したとき、遺伝子再構成、組立て及び抗体レパートリーを含む全ての面で、ヒトについて見られるものに非常に似ているヒト抗体の産生が観察される。このアプローチは、例えば米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，６６１，０１６号、及びマークス（Marks）ら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１０号、７７９〜７８３頁（１９９２年）；ロンバーグ（Lonberg）ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６８号、８５６〜８５９頁（１９９４年）；モリソン（Morrison）、Ｎａｔｕｒｅ、第３６８号、８１２〜１３頁（１９９４年）；フィッシュワイルド（Fishwild）ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１４号、８４５〜５１頁（１９９６年）；ニューバーガー（Neuberger）、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１４号、８２６頁（１９９６年）；ロンバーグ（Lonberg）及びヒューザー（Huezar）、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１３号、６５〜９３頁（１９９５年）といった科学刊行物に記載されている。別の方法としては、ヒト抗体は、標的抗原に対応する抗体を産生するヒトＢリンパ球の不死化によって調製可能である（このようなＢリンパ球は、個体から回収しても、又はインビトロで免疫してもよい）。例えばコール（Cole）ら、「モノクローナル抗体と癌治療（Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy）」、アランＲ．リス（Alan R. Liss）、７７頁（１９８５年）；ベーナー（Boerner）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１４７（１）号、８６〜９５頁（１９９１年）；及び米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい。抗体産生細胞は、対象とする抗原で免疫されたヒト又はその他の適切な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。その他の任意の適切な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定の断片、又はその変異体をコードする異種の又は内因性の核酸を発現させることも可能である。選択的培養条件又はその他の適切な既知の方法を用いて、融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞を単離し、限界希釈法若しくは細胞選別、又はその他の既知の方法によりクローニングすることができる。望ましい特異性をもつ抗体を産生する細胞を、適切なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）により選択することができる。
【００５５】
１つのアプローチにおいて、適切な不死細胞株（例えばＳｐ２／０、Ｓｐ２／０−ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳｌ、ＮＳ２、ＡＥ−Ｉ、Ｌ．５、＞２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳｌ、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ−Ｉ、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ−５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ−６０、ＭＬＡ １４４、ＮＡＭＡＩＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株があるが、これらに限定されない）若しくはヘテロ骨髄腫、その融合産物、又は任意の細胞若しくはそれらから誘導された融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意のその他の適切な細胞株を融合させることによって、ハイブリドーマが作製される。例えばｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、又はｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどにおいて、単離若しくはクローニングされた脾臓、末梢血、リンパ液、扁桃腺、又はその他の免疫細胞若しくはＢ細胞含有細胞、又は、内因性若しくは異種核酸のいずれとしてであれ、又は、組換え若しくは内因性のいずれとしてであれ、重鎖若しくは軽鎖の、定常若しくは可変若しくはフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現するあらゆるその他の細胞、ウイルス、細菌、藻類、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚類、哺乳動物、ゲッ歯類、ウマ、ヒツジ類、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、１本鎖、２本鎖若しくは３本鎖、ハイブリダイズされたものなど、又はこれらの組合せなどであるが、これらに限定されない、抗体産生細胞について、参照されたい。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれているオースベル（Ausubel）上掲書及びコリガン（Colligan）上掲書、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第２章を参照されたい。
【００５６】
ヒトＩＬ−１７に結合し、定義された重鎖又は軽鎖可変領域を含むヒト抗体は、ファージディスプレイなどの適切な方法を用いて調製可能である（カツベ、Ｙ（Katsube, Y.）ら、ＭＪ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ、第１（５）号、８６３〜８６８頁（１９９８年））。用いることができる必要な特異性を有する抗体を産生する又は単離する、他の適切な方法としては、ペプチド又はタンパク質ライブラリ（例えばバクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどであるが、これらに限定されない、ディスプレイライブラリ；例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（イギリス・ケンブリッジシャー（Cambridgeshire））；ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ（ドイツ・マルティンスリート／プラネック（Martinsreid/Planegg））；Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ（英国スコットランド、アバディーン（Aberdeen））；Ｂｉｏｌｎｖｅｎｔ（スウェーデン、ルンド（Lund））；Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ；Ｘｏｍａ（カリフォルニア州バークリー（Berkeley））；Ｉｘｓｙｓから入手可能なものから組み換え抗体を選択する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号；米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号；（ＣＡＴ／ＭＲＣ）；国際公開第９０／１４４４３号；国際公開第９０／１４４２４号；国際公開第９０／１４４３０号；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号；国際公開第９２／１８６１９号；国際公開第９６／０７７５４号；（Ｓｃｒｉｐｐｓ）；国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）；国際公開第９５／１６０２７号（Ｂｉｏｌｎｖｅｎｔ）；国際公開第８８／０６６３０号；国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）；米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）；国際公開第８９／０６２８３号；欧州特許第３７１ ９９８号；欧州特許第５５０ ４００号；（Ｘｏｍａ）；欧州特許第２２９ ０４６号；国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）；又は確率論的に産生されたペプチド又はタンパク質−米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、現在はＡｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＭＥ）、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる）、又はトランスジェニック動物の免疫付与（例えばＳＣＩＤマウス、グエン（Nguyen）ら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第４１号、９０１〜９０７頁（１９９７年）；サンドゥ（Sandhu）ら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、第１６号、９５〜１１８頁（１９９６年）；エレン（Eren）ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第９３号、１５４〜１６１頁（１９９８年）を参照（それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる））に依存しているものを参照されたい。
【００５７】
抗体を生産するその他の適切な方法
当該技術分野で既知であり、及び／又は本明細書に記載されている通り、ヒト抗体のレパートリーを産生することができる、本発明の抗体を産生するためのその他の方法。このような技術としては、リボソームディスプレイ（ヘインズ（Hanes）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４号、４９３７〜４９４２頁（１９９７年５月）；（ヘインズ（Hanes）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９５号、１４１３０〜１４１３５頁（１９９８年１１月））；単一細胞抗体産生技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、ウェン（Wen）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１７号、８８７〜８９２頁（１９８７年）；バブコック（Babcook）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９３号、７８４３〜７８４８頁（１９９６年））；ゲル微液滴とフローサイトメトリー（パウエル（Powell）ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、第８号、３３３〜３３７頁（１９９０年）；ワンセルシステムズ（One Cell Systems）（マサチューセッツ州ケンブリッジ）；グレイ（Gray）ら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．、第１８２号、１５５〜１６３頁（１９９５年）；ケニー（Kenny）ら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．、第１３号、７８７〜７９０頁（１９９５年））；Ｂ細胞選択（B-cell selection）（スティーンバッカーズ（Steenbakkers）ら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ、第１９号、１２５〜１３４頁（１９９４年）；ジョナク（Jonak）ら、「プログレス・バイオテック（Progress Biotech）、第５巻、「ハイブリドーマ技術におけるインビトロ免疫（In Vitro Immunization in Hybridoma Technology）」、バレベック（Borrebaeck）編、エルゼビア・サイエンス・パブリッシャーズＢ．Ｖ．（Elsevier Science Publishers B.V.）（オランダ・アムステルダム）（１９８８年））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
非ヒト抗体又はヒト抗体を改変又はヒト化するための方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化又は改変された抗体は、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類又はその他の哺乳動物などの（ただしこれらに限定されない）ヒト以外の供給源からの１つ又はそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒトアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれ、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変領域、定常領域又はその他のドメインから取られる。既知のヒトＩｇ配列は当該技術分野において周知であり、任意の既知の配列であり得る。改変されたヒト化抗体の結合、立体構造、及び減少した免疫原性を最適化するためのさまざまな戦略が、例えばプレスタ（Presta）ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５１号、２６２３〜２６３２頁、１９９３年、国際公開第２００３０２０１９号及び国際公開第２００５０８０４３２号で記述されている。
【００５９】
このようなインポートされた配列は、免疫原性を減少させるため、又は、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、オン速度、オフ速度、結合活性、特異性、半減期、又はその他の適切な任意の特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、可変領域及び定常領域の非ヒト配列がヒト又はその他のアミノ酸に置き換えられている一方で、非ヒト又はヒトＣＤＲ配列の一部分又は全てが維持されている。抗体は、所望により、抗原に対する高い親和性及びその他の有利な生物学的特性を伴い、ヒト化することもできる。この目的を達成するため、所望により、ヒト化抗体を、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用した、親配列及びさまざまな概念的ヒト化産物の分析プロセスによって調製することが可能である。３次元免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された候補の免疫グロブリン配列について、可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を調べることにより、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基の役割として可能性の高いものの分析、すなわち候補の免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析が可能となる。このようにして、標的抗原に対する親和性の増大など、望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列から、ＦＲ残基を選択し組合せることができる。一般的に、ＣＤＲ残基は抗原結合に対する影響において、直接的かつ最も実質的に関与している。本発明の抗体のヒト化又は改変は、任意の既知の方法を使用して実施することができ、例えばウィンター（Winter）（ジョーンズ（Jones）ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３２１号、５２２頁（１９８６年）；ライヒマン（Riechmann）ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３３２号、３２３頁（１９８８年）；ヴァーホイエン（Verhoeyen）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３９号、１５３４頁（１９８８年））、シムズ（Sims）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５１号、２２９６頁（１９９３年）；チョシア（Chothia）及びレスク（Lesk）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第１９６号、９０１頁（１９８７年）、カーター（Carter）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８９号、４２８５頁（１９９２年）；プレスタ（Presta）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５１号、２６２３頁（１９９３年）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号；国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号が挙げられ（これらに限定されない）、これらはそれぞれ、その中に引用されている参考文献を含め、全文が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６０】
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生できるトランスジェニックマウスは、既知の方法で産生可能である（例えば、ロンバーグ（Lonberg）らの米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号；ジャコボヴィッツ（Jakobovits）らの国際公開第９８／５０４３３号、ジャコボヴィッツ（Jakobovits）らの国際公開第９８／２４８９３号、ロンバーグ（Lonberg）らの国際公開第９８／２４８８４号、ロンバーグ（Lonberg）らの国際公開第９７／１３８５２号、ロンバーグ（Lonberg）らの国際公開第９４／２５５８５号、クチェルラパテ（Kucherlapate）ら、国際公開第９６／３４０９６号、クチェルラパテ（Kucherlapate）ら、欧州特許第０４６３ １５１（Ｂ１）号、クチェルラパテ（Kucherlapate）ら、欧州特許公開第０７１０ ７１９（Ａ１）号、スラニ（Surani）ら、米国特許第５，５４５，８０７号、ブリュッゲマン（Bruggemann）ら、国際公開第９０／０４０３６号、ブリュッゲマン（Bruggemann）ら、欧州特許第０４３８ ４７４（Ｂ１）号、ロンバーグ（Lonberg）ら、欧州特許公開第０８１４ ２５９（Ａ２）号、ロンバーグ（Lonberg）ら、英国特許公開第２ ２７２ ４４０（Ａ）号、ロンバーグ（Lonberg）ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６８号、８５６〜８５９頁（１９９４）、テイラー（Taylor）ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第６（４）号、５７９〜５９１頁（１９９４年）、グリーン（Green）ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第７号、１３〜２１頁（１９９４年）、メンデス（Mendez）ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第１５号、１４６〜１５６頁（１９９７年）、テイラー（Taylor）ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２０（２３）号、６２８７〜６２９５頁（１９９２年）、ツアイロン（Tuaillon）ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｄ ＵＳＡ、第９０（８）号、３７２０〜３７２４頁（１９９３年）、ロンバーグ（Lonberg）ら、Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１３（１）号、６５〜９３頁（１９９５年）及びフィッシュウォルド（Fishwald）ら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、１４（７）号、８４５〜８５１頁（１９９６年）が挙げられ（これらに限定されない）、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる。）一般に、これらのマウスは、機能的に再構成されているか、又は機能的に再構成され得る、少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座からのＤＮＡを含む少なくとも１つの導入遺伝子を含む。このようなマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を分断又は欠失させて、内因性遺伝子によりコードされた抗体を産生する動物の能力を除去することができる。
【００６１】
類似タンパク質又は断片への特異的結合に関する抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して、便利に達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々のメンバーについてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは、当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３〜５０００個又はそれ以上のアミノ酸、しばしば５〜１００個のアミノ酸、更にしばしば約８〜２５個のアミノ酸であり得る。ペプチドライブラリを作成するための直接的な化学合成方法に加えて、複数の組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の、表面上のペプチド配列のディスプレイが関与している。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。このような方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。ペプチドのライブラリを作成するためのその他のシステムは、インビトロ化学合成及び組換え方法の両方の特徴を有している。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター及びスクリーニングキットはインビトロジェン（Invitrogen）（カリフォルニア州カールスバッド（Carlsbad））及びケンブリッジ・アンチボディ・テクノロジーズ（Cambridge antibody Technologies）（英国ケンブリッジシャー（Cambridgeshire））などの供給業者から市販されている。例えば、エンゾン（Enzon）の所有する米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号；ディアックス（Dyax）の所有する米国特許第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、アフィマックス（Affymax）の所有する米国特許第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号；ケンブリッジ・アンチボディ・テクノロジーズ（Cambridge antibody Technologies）の所有する米国特許第５８８５７９３号；ジェネンティック（Genentech）の所有する米国特許第５７５０３７３号、ゾーマ（Xoma）の所有する米国特許第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、コリガン（Colligan）（上掲書）；オースベル（Ausubel）（上掲書）；又はサムブルック（Sambrook）（上掲書）を参照されたい（上述の特許及び刊行物はそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【００６２】
２．本発明の核酸
本明細書に提供されている情報を用いて、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体をコードする本発明の核酸分子は、本明細書に記述される方法又は当該技術分野において既知の方法を用いて入手することができる。本発明の単離核酸分子には、本明細書に記載されているように、及び／又は当該技術分野において既知のように、１つ又はそれ以上のイントロン（例えば、少なくとも１つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３といった少なくとも１つのＣＤＲの少なくとも１つの特定の部分であるが、これらに限定されない）を所望により伴う読取り枠（ＯＲＦ）を含む核酸分子；抗ＩＬ−１７抗体又は可変領域のためのコード配列を含む核酸分子；及び、上記に説明されているものとは実質に異なるヌクレオチド配列を含むものでありながら、遺伝コードの縮退に起因して、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を依然としてコードする、核酸分子が含まれ得る。当然のことながら、遺伝コードは、当該技術分野においてよく知られている。したがって、当業者には、本発明の特異的な抗ＩＬ−１７抗体をコードする、これらの変性核酸変異体を作製することは、日常的であるだろう。例えばオースベル（Ausubel）ら上掲書を参照されたく、このような核酸変異体は、本発明に含まれる。
【００６３】
本明細書に記されているように、抗ＩＬ−１７抗体をコードする核酸を含む本発明の核酸分子には、単独で抗体断片のアミノ酸配列をコードするもの；全抗体又はその一部分についてのコード配列；１つの抗体、断片又は一部分についてのコード配列並びに付加的配列、例えばスプライシング及びポリアデニル化シグナルを含む、転写、ｍＲＮＡプロセッシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列（例えばリボソーム結合及びｍＲＮＡの安定性）といった非コード５’及び３’配列を含むが、これらに限定されない、付加的な非コード配列を伴う、少なくとも１つのイントロンなどの、前述の付加的なコード配列を伴うか否かを問わない、少なくとも１つのシグナルリーダー又は融合ペプチドのコード配列；付加的なアミノ酸（例えば付加的な機能を提供するものなど）についてコードする付加的なコード配列、が含まれる可能性があるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコード化する配列は、抗体断片又は部分を含む融合された抗体の精製を促進するペプチドをコードする配列などのマーカー配列に融合させることができる。
【００６４】
本明細書に記載されているポリヌクレオチドに対して選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド：本発明は、選択的ハイブリダイゼーション条件下で、本明細書に開示されているポリヌクレオチドにハイブリダイズする単離核酸を提供する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び／又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、蓄積されたライブラリにおける部分又は全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。一部の実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリからのｃＤＮＡに相補的な、ゲノム配列又はｃＤＮＡ配列である。
【００６５】
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは全長配列の少なくとも８０％、好ましくは全長配列の少なくとも８５％又は９０％、及びより好ましくは全長配列の少なくとも９５％を含む。ｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるために正規化され得る。ストリンジェンシーが低度又は中程度のハイブリダイゼーション条件が、典型的であり（ただし排他的ではなく）、相補的な配列に対して低い配列同一性をもつ配列を伴い、利用される。ストリンジェンシーが中程度及び高度の条件は、所望により、より高い同一性をもつ配列について利用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性をもつ配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オルソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用できる。
【００６６】
所望により、本発明のポリヌクレオチドは本明細書に記載されているポリヌクレオチドによってコードされる抗体の少なくとも一つの部分をコードすることになる。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼーションのために利用可能な核酸配列を包含する。例えば、オースベル（Ausubel）上掲書、コリガン（Colligan）上掲書を参照されたい。これらはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
核酸の構築：本発明の単離核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組換え方法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、又はこれらの組合せを用いて作ることができる。
【００６８】
核酸を構築するための組換え方法：例えば、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組合せのような、本発明の単離核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング手順を用いて生物学的な供給源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡライブラリ内の望ましい配列を同定するために使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者にとって周知である（例えば、オースベル（Ausubel）上掲書又はサムブルック（Sambrook）上掲書を参照されたい）。
【００６９】
核酸スクリーニング及び単離方法：本明細書で開示されているような、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを用いて、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。同じ又は異なる生体内の相同遺伝子を単離するため、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列とハイブリダイズするためにプローブを使用することができる。当業者であれば、アッセイ中でさまざまな度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかがストリンジェントであり得るということは明らかだろう。ハイブリダイゼーションのための条件がストリンジェントになるにつれて、二重鎖形成が生じるための、プローブと標的の間に必要な相補性の程度は大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドのような部分的な変性溶媒の存在のうちの、１つ又はそれ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば０％〜５０％の範囲内のホルムアミド濃度の操作を通して反応溶液の極性を変えることにより都合良く変更される。検出可能な結合のために必要な相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーに従って変化する。相補性の程度は、最適には１００％、又は７０〜１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー内のわずかな配列変動は、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低減させることで補償できるということを理解すべきである。
【００７０】
ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は、当該技術分野において周知であり、本明細書中で紹介する教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。ＤＮＡ又はＲＮＡ増幅の既知の方法には、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセスが含まれるが、これらに限定されない（マリス（Mullis）ら、米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７年）；及びイニス（Innis）ら、「ＰＣＲプロトコル方法及び適用ガイド（PCR Protocols A Guide to Methods and Applications）、編、アカデミック・プレス社（Academic Press Inc.）（カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego））（１９９０年）。
【００７１】
核酸を構築するための合成方法：本発明の単離核酸は、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である（例えば、オースベル（Ausubel）ら上掲書を参照）。化学合成は、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーション、又は単鎖をテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼでの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な単鎖オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成が約１００以上の塩基の配列に限定され得る一方で、より長い配列は、より短い配列の連結によって得ることができることを認識するであろう。コード配列の化学的合成のための特に好ましい方法が、米国特許第６５２１４２７号及び同第６６７０１２７号に教示されている。
【００７２】
３．ベクターと発現系
本発明は、抗ＩＬ−１７抗体をコードする核酸を含有するか、又は、様々な抗体ＨＣ若しくはＬＣ遺伝子又はそれらの一部分を含有するプラスミドを得るために使用可能なベクター、好ましくは発現ベクターを提供する。本明細書で使用するとき、用語「ベクター」は、連結された別の核酸を輸送する能力をもつ核酸分子を意味する。ベクターの一種である「プラスミド」は、環状２本鎖ＤＮＡループを意味し、追加のＤＮＡセグメントがこれに連結され得る。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントが、このウイルスゲノムに連結され得る。本発明は、本発明の単離核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子組換えされている宿主細胞、及び当該技術分野において周知であるような組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体の産生にも関連する。例えばサムブルック（Sambrook）ら上掲書；オースベル（Ausubel）ら上掲書を参照されたい。これらはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００７３】
抗体又はその抗体断片の発現のためには、部分的な又は全長の軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを、遺伝子が転写及び翻訳制御配列に、機能的に連結されるような形で発現カセット又はベクター内に挿入することができる。抗体をコードするカセットは、１つの構築物として組み立てることができる。当該技術分野において既知の方法を用いて、構築物を調製することができる。より大きなプラスミドの一部として、構築物を調製することができる。このような調製は、適正な構築物のクローニング及び選択を効率良い方法で可能にする。この構築物は、それらを残りのプラスミド配列から容易に単離できるような形で、プラスミド又はその他のベクター上の都合の良い制限酵素認識部位の間に配置することができる。
【００７４】
一般的に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又はＤＥＡＥ−デキストランの荷電脂質との錯体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてインビトロでこれをパッケージングし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。宿主細胞内へのベクター構築物の導入は、電気穿孔法又はその他の既知の方法により行うこともできる。このような方法については、サムブルック（Sambrook）上掲書、第１〜４及び１６〜１８章；オースベル（Ausubel）上掲書、第１、９、１３、１５、１６章などのように、当該技術分野において記述されている。
【００７５】
この文脈において、「機能的に連結される」という用語は、抗体遺伝子がベクターに連結されて、ベクター内の転写及び翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するというそれらの意図される機能を果たすことを意味することが意図される。発現ベクター及び発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子及び抗体重鎖遺伝子は、個別のベクターに挿入することができるが、又はより典型的には、両遺伝子は、同一の発現ベクターに挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法（例えば、抗体遺伝子断片及びベクター上の相捕的制限酵素認識部位の連結、又は制限酵素認識部位が存在しない場合には平滑末端連結）によって発現ベクターに挿入される。
【００７６】
本明細書に記載される抗体の軽鎖及び重鎖可変領域を使用し、望ましいアイソタイプの重鎖定常領域及び軽鎖定常領域を既にコード化している発現ベクターにそれらを挿入することによって、任意の抗体アイソタイプの全長抗体遺伝子を形成して、ＶＨセグメントが、ベクター内のＣＨセグメントに機能的に連結され、ＶＩセグメントがベクター内のＣＬセグメントに機能的に連結されるようにする。更に又はあるいは、組み換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進する、シグナルペプチドをコードすることができる。抗体鎖遺伝子は、ベクターにクローン化されて、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるようにすることができる。シグナルぺプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドであるか、又は異種シグナルぺプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質からのシグナルペプチド）であり得る。
【００７７】
原核又は真核宿主細胞のいずれかにおいて本発明の抗体を発現することは理論的に可能であるが、真核細胞及び最も好ましくは哺乳動物宿主細胞における抗体の発現は、原核細胞よりも、適切に折り畳まれ免疫学的に活性である抗体を、組み立てて分泌する可能性が高いため、このような真核細胞、及び特に哺乳動物細胞が、最も好適である。
【００７８】
一般に、哺乳動物発現ベクターは、（１）通常、ウイルスプロモーター又はエンハンサー配列の形をしており、広い範囲の宿主及び組織により特徴づけられる調節エレメント；（２）プラスミドベクター内部の抗体コード配列を含むＤＮＡ断片の挿入を促進する「ポリリンカー」配列；及び（３）ｍＲＮＡ転写産物のイントロンスプライシング及びポリアデニル化に対応する配列、を含有する。プロモーター・ポリリンカー・ポリアデニル化部位の隣接領域は、一般に転写単位と呼ばれる。ベクターは、（４）大腸菌（E. coli）内の初期陽性形質転換体の選択を可能にする、抗生物質（例えばアンピシリン）に対する耐性をしばしば付与する、選択可能なマーカー遺伝子（例えばベータ−ラクタマーゼ遺伝子）；及び（５）細菌宿主及び哺乳動物宿主の両方において、ベクターの複製を促進する配列、をも含む可能性が高くなる。プラスミド複製起点が、大腸菌内での発現構築物の増殖のために含まれており、Ｃｏｓ細胞内の一過性発現のために、ＳＶ４０複製起点が発現プラスミド中に含まれている。
【００７９】
プロモーターは、ＳＶ４０プロモーター（例えば後期又は初期ＳＶ４０プロモーター）、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号；同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセラートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１アルファプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーターから選択され得る。
【００８０】
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択可能なマーカーを含むが、これは任意である。このようなマーカーとしては、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号；同第４，６３４，６６５号；同第４，６５６，１３４号；同第４，９５６，２８８号；同第５，１４９，６３６号；同第５，１７９，０１７号）、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、ミコフェノール酸、又は真核細胞培養に耐性のあるグルタミン合成酵素（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号；同第５，７７０，３５９号；同第５，８２７，７３９号）、並びに、大腸菌及び他の細菌又は原核生物において培養するためのテトラサイクリン又はアンピシリン耐性遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない（上記の特許は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において知られている。適切なベクターは、当事者にとって容易に明白となる。
【００８１】
真核宿主細胞が利用されるとき、通常、ベクター内にポリアデニル化又は転写ターミネーター配列が組み込まれる。ターミネーター配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含めることができる。スプライシング配列の一例としては、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンがある（スプラーグ（Sprague）ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、第４５号、７７３〜７８１頁（１９８３年））。更に、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列を、当該技術分野において既知の通りに、ベクター内に組み込むことができる。また、重鎖分子の高い表面発現を回避するためには、膜貫通ドメイン変異体スプライスを排除するような発現ベクターを使用する必要があり得る。
【００８２】
付加的な要素としては、エンハンサー、コザック配列、及びＲＮＡスプライシングのためのドナー及びアクセプター部位により隣接された介在配列が挙げられる。高効率の転写は、ＳＶ４０からの初期及び後期プロモーター、レトロウイルスからの長末端反復（ＬＴＲＳ）、例えばＲＳＶ、ＨＴＬＶＩ、ＨＩＶＩ、及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の初期プロモーターで達成可能である。しかしながら、細胞要素も同様に使用可能である（例えばヒトアクチンプロモーター）。本発明を実践する上で使用するための適切な発現ベクターとしては例えば、ｐＩＲＥＳ１ｎｅｏ、ｐＲｅｔｒｏ−Ｏｆｆ、ｐＲｅｔｒｏ−Ｏｎ、ＰＬＸＳＮ、又はｐＬＮＣＸ（クローンテック・ラブズ（Clonetech Labs）、カリフォルニア州パロアルト（Palo Alto））、ｐｃＤＮＡ３．１（＋／−）、ｐｃＤＮＡ／Ｚｅｏ（＋／−）若しくはｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋／−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＰＳＶＬ及びＰＭＳＧ（ファルマシア（Pharmacia）、スウェーデン、ウプサラ（Uppsala））、ｐＲＳＶｃａｔ（ＡＴＣＣ ３７１５２）、ｐＳＶ２ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ ３７１４６）及びｐＢＣ１２ＭＩ（ＡＴＣＣ ６７１０９）といったベクターが含まれる。
【００８３】
別の方法としては、染色体内に組み込まれた遺伝子を含む安定した細胞株において、抗体配列をコードする核酸を発現させることができる。ｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ネオマイシン又はハイグロマイシンなどの選択可能なマーカーでの同時トランスフェクションにより、コードされた抗体を大量に発現するトランスフェクショトされた細胞の同定及び単離が可能となる。ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）マーカーは、対象とする遺伝子の数百またあ数千ものコピーを擁する細胞株を開発するのに有用である。もう１つの有用な選択マーカーは、酵素グルタミンシンターゼ（ＧＳ）である（マーフィー（Murphy）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第２２７号、２７７〜２７９頁（１９９１年）；ベビングトン（Bebbington）ら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１０号、１６９〜１７５頁（１９９２年））。これらのマーカーを用いて、哺乳動物細胞を選択培地内で増殖させ、最高の耐性をもつ細胞を選択する。これらの細胞株は、染色体内に組み込まれた増幅遺伝子を含有する。抗体の産生には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）及びＮＳＯ細胞がしばしば用いられる。
【００８４】
本発明の抗体の生産において用いられるＤＮＡ構築物は、所望により、少なくとも１つのインシュレーター配列を含むことができる。「インシュレーター」、「インシュレーター配列」及び「インシュレーター要素」という用語は本明細書では互換的に使用される。インシュレーター要素は、その活動範囲内に置かれた遺伝子の転写を遮断するものの、遺伝子発現をマイナス又はプラスのいずれにも動揺させない制御要素である。好ましくは、インシュレーター配列は、転写されるべきＤＮＡ配列のいずれかの側に挿入される。例えば、インシュレーターは、対象とする遺伝子の３’末端でプロモーターから少なくとも約１ｋｂ〜５ｋｂ、プロモーターから５’で、約２００ｂｐ〜約１ｋｂのところに配置することができる。プロモーター及び対象とする遺伝子の３’末端からのインシュレーター配列の距離は、対象とする遺伝子の相対的サイズ、構築物中で用いられるプロモーター及びエンハンサーに応じて、当業者が決定することができる。更に、２つ以上のインシュレーター配列をプロモーターから５’の位置、又は導入遺伝子の３’末端に配置することができる。例えば、プロモーターから５’の位置に２つ又はそれ以上のインシュレーター配列を配置することができる。導入遺伝子の３’末端にあるインシュレーターは、対象とする遺伝子の３’末端又は３’調節配列の３’末端、例えば３’非翻訳領域（ＵＴＲ）又は３’隣接配列に配置することが可能である。
【００８５】
適切な誘発性非融合大腸菌発現ベクターの例としては、ｐＴｒｃ（アマン（Amann）ら、（１９８８年）Ｇｅｎｅ、第６９号、３０１〜３１５頁）及びｐＥＴ １１ｄ（スタディア（Studier）ら、「遺伝子発現技術：酵素学における手法（Gene Expression Technology: Methods in Enzymology）」第１８５号、アカデミック・プレス（Academic Press）、カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego）（１９９０年）６０〜８９頁）が挙げられる。ｐＴｒｃベクターからの標的遺伝子発現は、ハイブリッドｔｒｐ−ｌａｃ融合プロモーターからの宿主ＲＮＡポリメラーゼ転写に依存している。ｐＥＴ １１ｄベクターからの標的遺伝子発現は、同時発現したたウイルスＲＮＡポリメラーゼ（Ｔ７ｇｎ１）により媒介されたＴ７ ｇｎ１０−ｌａｃ融合プロモーターからの転写に依存する。このウイルスポリメラーゼは、ｌａｃＵＶ ５プロモーターの転写制御下で、Ｔ７ ｇｎ１遺伝子を擁する常在ｌプロファージからの宿主菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）又はＨＭＳ１７４（ＤＥ３）によって供給される。
【００８６】
別の実施形態において、発現ベクターは、酵母発現ベクターである。酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおける発現のためのベクターの例としては、ｐＹｅｐＳｅｃ１（バルダリ（Baldari）ら、（１９８７年）ＥＭＢＯ Ｊ．、第６号、２２９〜２３４頁）、ｐＭＦａ（クルヤン（Kurjan）及びヘルスコウィッツ（Herskowitz）、（１９８２年）Ｃｅｌｌ、第３０号、９３３〜９４３頁）、ｐＪＲＹ８８（シュルツ（Schultz）ら、（１９８７年）、Ｇｅｎｅ、第５４号、１１３〜１２３頁）、ｐＹＥＳ２（インビトロジェン社（Invitrogen Corporation）、カリフォルニア州サンディエゴ）、及びｐＰｉｃＺ（インビトロジェン社（Invitrogen Corporation）、カリフォルニア州サンディエゴ）が挙げられる。
【００８７】
あるいは、発現ベクターは、バキュロウイルス発現ベクターである。培養された昆虫細胞（例えばＳｆ９細胞）内でのタンパク質の発現のために利用可能なバキュロウイルスベクターには、ｐＡｃシリーズ（スミス（Smith）ら、（１９８３年）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．、第３号、２１５６〜２１６５頁）及びｐＶＬシリーズ（ラクロウ（Lucklow）及びサマーズ（Summers）（１９８９年）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第１７０号、３１〜３９頁）が挙げられる。
【００８８】
更に別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを用いて哺乳動物細胞内で発現する。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（シード（Seed）（１９８７年）、Ｎａｔｕｒｅ、第３２９号、８４０頁）及びｐＭＴ２ＰＣ（カウフマン（Kaufman）ら、（１９８７年）ＥＭＢＯ Ｊ．、第６号、１８７〜１９５頁）が挙げられる。哺乳動物細胞内で使用される場合、発現ベクターの制御機能はしばしば、ウイルスの調節要素により提供される。例えば、一般的に使用されるプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルス、及びシミアンウイルス４０に由来する。原核と真核の両方の細胞の他の好適な発現系については、サムブルック（Sambrook）ら、上掲書の第１６章及び１７章を参照のこと。
【００８９】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、リンパ腫細胞（例えばマウス骨髄腫細胞）などの特定の細胞型の中で優先的に核酸の発現を導く能力を有する。特定の細胞型においては、核酸を発現するために、組織特異的調節要素が使用される。組織特異的調節要素は、当該技術分野において既知である。適切な組織特異的プロモーターの、非制限的な例としては、アルブミンプロモーター（肝臓特異的；ピンカート（Pinkert）ら、（１９８７年）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、第１号、２６８〜２７７頁）、リンパ系特異的プロモーター（カラム（Calame）及びイートン（Eaton）、（１９８８年）Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第４３号、２３５〜２７５頁）、特に、Ｔ細胞受容体のプロモーター（ウィノト（Winoto）及びボルチモア（Baltimore）、（１９８９年）ＥＭＢＯ Ｊ．、第８号、７２９〜７３３頁）、及び免疫グロブリン（バナージ（Banerji）ら、（１９８３年）Ｃｅｌｌ、第３３号、７２９〜７４０頁；クイーン（Queen）及びボルチモア（Baltimore）（１９８３年）Ｃｅｌｌ、第３３号、７４１〜７４８頁）、ニューロン特異的プロモーター（例えば、ニューロフィラメントプロモーター；バーン（Byrne）及びラドル（Ruddle）、（１９８９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８６号、５４７３〜５４７７頁）、膵臓特異的プロモーター（エドルンド（Edlund）ら、（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３０号、９１２〜９１６頁）、並びに乳腺特異的プロモーター（例えば乳清プロモーター；米国特許第４，８７３，３１６号及び欧州特許出願公報第２６４，１６６号）が挙げられる。例えば、マウスｈｏｘプロモーター（ケッセル（Kessel）及びグルス（Gruss）（１９９０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４９号、３７４〜３７９頁）及びａ−フェトタンパク質プロモーター（キャンプス（Campes）及びティルマン（Tilghman）（１９８９年）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、第３号、５３７〜５４６頁）などにより、発生学的に調節されているプロモーターも包含されている。
【００９０】
本発明は更に、アンチセンス配向で発現ベクター内にクローニングされたＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクターを提供する。すなわち、ＤＮＡ分子は、ポリペプチドをコードするｍＲＮＡに対しアンチセンスであるＲＮＡ分子の（ＤＮＡ分子の転写による）発現を可能にするような形で、調節配列に機能的に連結されている。さまざまな細胞型内でアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を導くような、アンチセンス配向でクローニングされた核酸に機能的に連結された調節配列を、選択することができる。例えば、アンチセンスＲＮＡの構成性、組織特異的又は細胞型特異的発現を導くような、ウイルスプロモーター及び／若しくはエンハンサー、又は調節配列を選択することができる。アンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、又は弱毒化ウイルスの形をしている可能性があり、これらにおいては、高効率調節領域の制御下でアンチセンス核酸が生成され、ベクターが導入される細胞型によって活性が決定され得る。アンチセンス遺伝子を用いた遺伝子発現の調節の議論については、ワイントローブ（Weintraub）ら（「レビュー−遺伝子学のトレンド（Reviews-Trends in Genetics）」第１（１）巻、１９８６年）を参照されたい。
【００９１】
骨髄腫細胞のクローニング及び発現
Ｍ−Ｔ４１２として知られている、ヒトＣＤ４に対するキメラマウス／ヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体（欧州特許第０５１１３０８号、参照によりその全体が組み込まれる）が、トランスフェクトされたマウス骨髄腫細胞内で高レベルに発現することが観察された（ルーニー（Looney）ら、１９９２年、Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ、第３（４）号、１９１〜２００頁）。１９９０年、セントコア社（Centocor, Inc.）（ペンシルバニア州マルヴァン（Malvern））で、培養条件を最適化するのに多大な努力を払うことなく、５００ｍｇ／Ｌを超える生成レベル（ｐｇ／細胞／日に基づく具体的な生産性は不明）が、容易に得られている。これらの発現ベクターの構成要素に基づき、遺伝子プロモーター／転写開始核酸配列、５’非翻訳配列及び翻訳開始核酸配列、シグナル配列をコードする核酸配列、シグナルイントロン及びＪ−Ｃイントロンのためのイントロン／エキソンスプライスドナー配列、並びにＪ−Ｃイントロンエンハンサー核酸配列を含む、ＨＣ及びＬＣクローニングに有用な抗体クローニングベクターが開発された。
【００９２】
ｐＵＣ１９プラスミドであるプラスミドｐ１３９は、全マウスＭ−Ｔ４１２Ａｂを分泌するＣ１２３ハイブリドーマ細胞からクローニングされた５．８ｋｂのＥｃｏＲＩ−ＥｃｏＲＩゲノム断片を含む。この断片は、ｃＭ−Ｔ４１２ＨＣ遺伝子のプロモーター及びＶ領域部分を含有する。ＬＣ Ｖ領域ベクター改変用の出発材料は、Ｃ１２３ハイブリドーマ細胞からクローニングされた３ｋｂのＨｉｎｄＩＩＩ−ＨｉｎｄＩＩＩゲノム断片を含有するｐＵＣプラスミドである、プラスミドｐ３９であった。この断片は、ｃＭ−Ｔ４１２ＬＣ遺伝子のプロモーター及びＶ領域部分を含有する。Ｐ１３９及びｐ３９由来の改変されたベクターは、１）Ｖ領域ベクター内の特別に調製された制限酵素認識部位間で対象とする配列をコードするＤＮＡをクローニングし、これにより、Ｖ領域コード配列をベクターにコードされたシグナル配列のすぐ下流側、並びに遺伝子プロモーターの一部分又は全部の下流側に配置する工程と；２）Ｖ領域ベクターからＣ領域ベクターまで好適な配向で挿入された配列を擁する断片を移動させ、これにより、結果として得られたプラスミドが細胞内での発現に適した最終的発現プラスミドを構成する工程とを伴う、２段階プロセスにおいて、哺乳動物宿主細胞内で発現するのに適したＨＣ又はＬＣ遺伝子の好都合な組立てを可能にするように設計された（スキャロン（Scallon）ら、１９９５年、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、第７（８）号、７５９〜７６９頁）。
【００９３】
ＣＨＯ細胞内でのクローニング及び発現
プラスミドｐＣ４は、プラスミドｐＳＶ２−ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣアクセッション番号３７１４６）の誘導体である。このプラスミドは、ＳＶ４０初期プロモーターの制御下でマウスＤＨＦＲ遺伝子を含む。これらのプラスミドでトランスフェクトされるチャイニーズハムスターの卵巣又はその他の細胞で、ジヒドロ葉酸活性が欠如したものを、化学療法剤メトトレキサートを添加した選択培地（例えば、アルファマイナスＭＥＭ（ライフテクノロジーズ（Life Technologies）、メリーランド州ゲイザーズバーグ（Gaithersburg））の中で細胞を増殖させることによって選択することができる。メトトレキサート（ＭＴＸ）に対する耐性をもつ細胞内のＤＨＦＲ遺伝子の増幅は、文献により充分に知られている（例えば、Ｆ．Ｗ．オルト（F.W. Alt）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２５３号、１３５７〜１３７０頁（１９７８年）；Ｌ．Ｌ．ハムリン（L.L. Hamlin）及びＣ．マ（C. Ma）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、第１０９７号、１０７〜１４３頁（１９９０年）；及びＭ．Ｌ．ページ（M.L. Page）及びＭ．Ａ．シデンハム（M.A. Sydenham）、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第９号、６４〜６８頁（１９９１年）を参照されたい）。ＭＴＸの濃度の増加の中で増殖した細胞は、ＤＨＦＲ遺伝子の増幅の結果として、標的酵素であるＤＨＦＲを過剰産生することにより、薬物に対する耐性を生じる。第２の遺伝子がＤＨＦＲ遺伝子に連結されている場合は、通常、同時増幅され、かつ過剰発現する。当該技術分野において、増幅遺伝子の１，０００コピー以上を擁する細胞株を発生させるために、このアプローチを使用できることが知られている。その後、メトトレキサートが除去された時点で、宿主細胞の１つ又はそれ以上の染色体の中に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞株が得られる。
【００９４】
プラスミドｐＣ４は、対象とする遺伝子を発現するために、ラウス肉腫ウイルスの長末端反復（ＬＴＲ）の強力なプロモーター（カレン（Cullen）ら、Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第５号、４３８〜４４７頁（１９８５年））と、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の前初期遺伝子のエンハンサーから単離された断片（ボシャート（Boshart）ら、Ｃｅｌｌ、第４１号、５２１〜５３０頁（１９８５年））とを含有している。このプロモーターの下流側には、遺伝子の組み込みを可能にするＢａｍＨＩ、ＸｂａＩ、及びＡｓｐ７１８制限酵素切断部位がある。このプラスミドは、これらのクローニング部位の後ろに、ラットプレプロインスリン遺伝子の３’イントロン及びポリアデニル化部位を有している。発現のためには、例えばヒトｂ−アクチンプロモーター、ＳＶ４０初期若しくは後期プロモーター、又は例えばＨＩＶ及びＨＴＬＶＩなどの他のレトロウイルスからの長末端反復といった、その他の高効率プロモーターを使用することもできる。哺乳動物細胞内で制御された方法でＩＬ−１７抗体を発現するためには、クローンテック（Clontech）社のテットオフ（Tet-Off）及びテットオン（Tet-On）遺伝子発現系及び類似の系を使用することができる（Ｍ．ゴッセン（M. Gossen）及びＨ．ブジャード（H. Bujard）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８９号、５５４７〜５５５１頁（１９９２年））。ｍＲＮＡのポリアデニル化のためには、例えばヒト成長ホルモン又はグロビン遺伝子からの他のシグナルを同様に使用することもできる。
【００９５】
４．抗体産生用の宿主細胞
本発明の少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体は、所望により、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞又は不死化細胞のクローン集団によって産生され得る。例えばオースベル（Ausubel）ら編、「分子生物学の最新プロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）（ニューヨーク州ニューヨーク）、（１９８７〜２００４年）；サムブルック（Sambrook）ら、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）」第２版、コールド・スプリング・ハーバー（Cold Spring Harbor）、ニューヨーク、（１９８９年）；ハーロー（Harlow）及びレーン（Lane）、「抗体、実験室マニュアル（antibodies, a Laboratory Manual）」、コールド・スプリング・ハーバー（Cold Spring Harbor）、ニューヨーク、（１９８９年）；コリガン（Colligan）ら編、「免疫学の最新プロトコル（Current Protocols in Immunology）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）ニューヨーク（１９９４〜２００４年）；コリガン（Colligan）ら、「タンパク質科学の最新プロトコル（Current Protocols in Protein Science）」ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）（ニューヨーク州ニューヨーク）（１９９７〜２００４年）を参照されたい。これらはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれている。
【００９６】
生物薬剤製品を生産するためには、組換えポリペプチドを効率良く、再現可能に発現する能力がある生産細胞株が必要とされる。この細胞株は、安定していて確かなものである。さまざまな宿主細胞株を、この目的で利用することができる。細胞機構がどのように生物学的薬物製品の最終的な量及び組成に影響を及ぼすのかという複雑さを理解するにつれて、製品の生産及び組成に対し必要な属性を付与することになる宿主細胞株の選択は、より明白なものとなる。
【００９７】
連続的ゲノムＤＮＡ配列から転写される大部分の遺伝子とは異なり、抗体遺伝子は、生殖系列内で広く分離され得る遺伝子セグメントから組立てられる。特に、抗体の可変（Ｖ）、多様性（Ｄ）及び連結（Ｊ）／定常（Ｃ）領域をコードする３つのゲノムセグメントの組合せにより、重鎖遺伝子が形成される。機能的軽鎖遺伝子は、Ｖ領域をコードするものとＪ／Ｃ領域をコードするものとの２つの遺伝子セグメントを接合することにより、形成される。重鎖及びカッパ軽鎖遺伝子座の両方が、全長が１０００ｋｂをはるかに超えると推定される数多くのＶ遺伝子セグメント（推定値は１００ｓ〜１０００ｓの間で変動）を含む。これとは対照的に、ラムダ遺伝子座ははるかに小さく、マウス内の１６番染色体上で全長が約３００ｋｂであることが示されている。これは、２つの可変遺伝子セグメントと４つの連結／定常（Ｊ／Ｃ）領域遺伝子セグメントから成る。機能的遺伝子の形成には、Ｖ及びＪ／Ｃ要素の間の組換えが必要である。
【００９８】
抗体が自然に産生されるＢ細胞の中では、再構成重鎖とカッパ軽鎖遺伝子の両方の転写の制御が、Ｖ領域の上流側の組織特異的プロモーター及びＪ−Ｃイントロン内に位置づけられる組織特異的エンハンサーの両方の活性に依存する。これらの要素は相乗的に作用する。また、第２のＢ細胞特異的エンハンサーが、カッパ軽鎖遺伝子座内で同定されている。この更なるエンハンサーは、Ｃ_kappaの下流側９ｋｂに位置している。したがって、抗体発現遺伝子を不死化するハイブリドーマ方法は、親Ｂ細胞結合の内因性プロモーター及びエンハンサー配列に依存している。別の方法としては、本発明の核酸は、本発明の抗体をコードする内因性ＤＮＡを含む宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。このような方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知である。これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００９９】
人工ベクター内への抗体ゲノムＤＮＡのクローニングは、抗体発現能力をもつ宿主細胞を作製するもう１つの方法である。しかしながら、強力なプロモーターによるモノクローナル抗体の発現は、高生産性細胞株を同定しモノクローナル抗体のより高い収量を得る確率を増大させる。本発明の抗体は、例えば、当該技術分野において周知のように、組み換えＤＮＡ技術と遺伝子トランスフェクション方法の組み合わせを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生することもできる（例えばモリソンＳ．（Morrison, S.）（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２９号、１２０２頁）。
【０１００】
さまざまな異なる宿主細胞における、抗体を含む生物薬剤のクローニング及び発現のための系が周知である。適切な宿主細胞としては、細菌、哺乳動物細胞、植物細胞、酵母及びバキュロウイルス系、並びにトランスジェニック植物及び動物が挙げられる。非相同ポリペプチドのインタクトなグリコシル化タンパク質の発現のための当該技術分野において利用可能な哺乳動物細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ）、ＮＳＯマウス黒色腫細胞及び派生細胞株、例えばＳＰ２／０、ＹＢ２／０（ＡＴＣ ＣＲＬ−１６６２）ラット骨髄腫細胞、ヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ）、ヒト胚網膜細胞ＰｅｒＣ．６細胞、ｈｅｐＧ２細胞、ＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−２６）、及び例えばアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection、バージニア州マナサス（Manassas））（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から入手可能なその他の数多くのものが挙げられる。一般的な好ましい細菌宿主は、大腸菌である。
【０１０１】
非相同遺伝子の安定した発現のためには、ＣＨＯ細胞、骨髄腫細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞（ＢＨＫ２１、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１０）、マウスＬｔｋ−細胞及びＮＩＨ３Ｔ３細胞といったような哺乳動物細胞がしばしば用いられている。これとは対照的に、組換えタンパク質の一時的な発現のためには、Ｃｏｓ（ＣＯＳ−１ ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６５０；ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５１）及びＨＥＫ２９３などの細胞株が、日常的に用いられる。
【０１０２】
本発明の組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、その高い発現速度のため、Ｓｐ２／０、ＹＢ２／０（ＡＴＣ ＣＲＬ−１６６２）、ＮＳＯ、及びＰ３Ｘ６３．Ａｇ８．６５３（例えば、ＳＰ２／０−Ａｇ１４）といったような骨髄腫細胞が挙げられる。特に、ＮＳＯ骨髄腫細胞に使用するための、別の好ましい発現系は、国際公開第８７／０４４６２号、国際公開第８９／０１０３６号及び欧州特許第３３８，８４１号において開示されているＧＳ遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞内に導入されると、宿主細胞内での抗体の発現を可能にするのに、又はより好ましくはその宿主細胞が増殖する培養培地内への抗体の分泌を可能にするのに充分な時間、宿主細胞を培養することによって、抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して、培養培地から回収することができる。
【０１０３】
抗体、その特定の部分又は変異体の産生にとって有用な細胞培養の一例としては哺乳動物細胞がある。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞の単層の形をとるが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。
【０１０４】
インタクトなグリコシル化タンパク質を発現可能な多数の適切な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６１０）及びＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐＧ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などを含み、これらは例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection、バージニア州マナサス（Manassas））（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好適な宿主細胞には、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系起源の細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞はＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１５８０）及びＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１８５１）である。
【０１０５】
ＣＨＯ−Ｋ１及びＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞ＤＧ４４及びＤＵＫ−Ｂ１１（Ｇ．ウルラウブ（G.Urlaub）、Ｌ．Ａ．チェーシン（L.A. Chasin）、１９８０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第７７号、４２１６〜４２２０頁）が、高レベルのタンパク質産生のために使用されるが、これは、対象とする遺伝子の増幅が、例えば薬物メトトレキサート（ＭＴＸ）を用いた選択可能かつ増幅可能なマーカーＤＨＦＲの取込みによって可能になるためである（ＲＪ．カウフマン（R.J. Kaufman）、１９９０年、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、第１８５号、５３７〜５６６頁）。高レベルで組換えｍＡｂを産生するためには、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞を使用するとうまくいく。ＤＨＦＲ−ＣＨＯは８０〜１１０ｍｇ １０⁶細胞^-1日^-1の速度で、又は２００ｍｇ １０⁶細胞^-1日^-1を超える速度で、抗ＩＬ−１７抗体を産生し得る。これらＣＨＯ細胞内のＨ鎖及びＬ鎖の発現を得るために、例えば、ｂ−アクチンプロモーター、ヒトＣＭＶ ＭＩＥプロモーター、Ａｄウイルス主要後期プロモーター（ＭＬＰ）、ＲＳＶプロモーター、及びマウス白血病ウイルスＬＴＲなど、さまざまな種類のプロモーターが用いられている。ｍＡｂ発現のための数多くのベクターが文献に記述されており、その中で、独立した選択可能／増幅可能なマーカーとともに２つの異なるプラスミドにより２つのＩｇ鎖が保有されている。ＤＨＦＲマーカーに連結された１つの抗体鎖（Ｈ鎖など）、及びＮｅｏｒマーカーを伴うＬ鎖発現カセット、又はその反対を含んでいるベクターを用いて、スピナーフラスコ内で、最高１８０ｍｇＬ^-1７日^-1のヒト化ｍＡｂを得ることができる。初期選択及びその後の増幅のために用いられる方法は変えることができ、当業者にとって周知である。一般に、以下の工程を用いて、高レベルのｍＡｂ発現を得ることができる：候補クローンの初期選択及びその後の増幅、同時選択（例えばＨ鎖及びＬ鎖発現ベクターの両方がＤＨＦＲ発現単位を保有している場合）及び増幅、様々な増幅可能マーカーを用いた同時増幅、並びに大量培養中の初期選択及び増幅とそれに続く個々の高発現クローンを同定するための希釈クローニング。組み込み部位がＨ鎖及びＬ鎖の発現及び全体的なｍＡｂ発現の効率に影響を及ぼし得ることから、２つのＩｇ鎖発現単位が縦一列に並んでいる単一のベクターが作り出されている。これらのベクターはまた、Ｎｅｏ^r及びＤＨＦＲ発現カセットといったような優性選択可能マーカーを保有している。検討のために、ギャングリー，Ｓ．（Ganguly, S）及びＡ．シャツマン（A. Shatzman）、「発現システム、哺乳類細胞（Expression Systems, mammalian cells）」、バイオプロセス技術百科：発酵、生物触媒、及びバイオセパレーション（Encyclopedia of Bioprocess Technology: Fermentation, Biocatalysis, and Bioseparation）、１９９９年、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）を参照されたい。
【０１０６】
コケット（Cockett）ら、（１９９０年、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第８号、６６２〜６６７頁）は、ＣＨＯ細胞中での非相同遺伝子の高レベル発現のためのＧＳ系を開発した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞内へのｃＤＮＡ（ｈＣＭＶプロモーターの転写制御下）及びＧＳミニ遺伝子（ＳＶ４０後期プロモーターの制御下）を含む発現ベクターのＣＨＯ−Ｋ１細胞へのトランスフェクション（及びそれに続く２０ｍＭ〜５００ｍＭのＭＳＸでの選択）を用いて、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ系のものに相当する収率で本発明の抗体を発現するクローンを得ることができる。ＧＳ系については欧州特許第０ ２１６ ８４６号、同第０ ２５６ ０５５号、及び同第３２３ ９９７号、並びに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号に関連して、全体的に又は部分的に論述されている。
【０１０７】
非限定例として、組み換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉は、例えば、誘導プロモーターを使用して、大量の組み換えタンパク質を提供するためにうまく使用されている。例えばクレーマー（Cramer）ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第２４０号、９５〜１１８頁（１９９９）、及びその中で引用された参考文献を参照のこと。またトランスジェニックトウモロコシは、他の組み換え系において産生されるか、又は天然源から精製されるものと同等の生物活性で、商業生産レベルで哺乳類タンパク質を発現させるために使用されている。例えばフッド（Hood）ら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、第４６４号、１２７〜１４７頁（１９９９年）及びその中で引用された参考文献を参照されたい。また単鎖抗体（ｓｃＦｖ）等の抗体断片を含む抗体は、タバコの種及びジャガイモ塊茎等のトランスジェニック植物の種から大量に産生されている。例えばコンラッド（Conrad）ら、Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第３８号、１０１〜１０９頁（１９９８）及びその中で引用された参考文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体は、周知の方法に基づいて、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えばフィッシャー（Fischer）ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第３０号、９９〜１０８頁（１９９９年１０月）、マ（Ma）ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、第１３号、５２２〜７頁（１９９５年）；マ（Ma）ら、Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第１０９号、３４１〜６頁（１９９５年）；ホワイトラム（Whitelam）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、第２２号、９４０〜９４４頁（１９９４年）；及びその中で引用された参考文献を参照されたい。同様に、抗体の植物発現について一般的には（ただし制限するものではないが）、米国特許第５９５９１７７号を参照されたい。上述の参考文献のそれぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
５．抗体の精製
抗ＩＬ−１７抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養から、回収し精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えばコリガン（Colligan）、「免疫学の最新プロトコル（Current Protocols in Immunology）」又は「タンパク質科学の最新プロトコル（Current Protocols in Protein Science）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）ニューヨーク州ニューヨーク、（１９９７〜２００１年）の、例えば第１、４、６、８、９、１０章を参照されたい。これらはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
本発明の抗体には、天然に精製された産物、化学合成手順の産物、及び例えば酵母、高等植物、昆虫及び哺乳動物細胞を含む真核生物宿主から組換え技術により産生された産物が含まれる。組み換え生産手順において利用される宿主に応じて、本発明の抗体は、グリコシル化されていてもよく又はグリコシル化されていなくてもよいが、グリコシル化されていることが好ましい。このような方法については数多くの標準的な実験室マニュアル、例えばサムブルック（Sambrook）上掲書、第１７．３７〜１７．４２章；オースベル（Ausubel）上掲書、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、コリガン「タンパク質の科学（Protein Science）」上掲書、第１２〜１４の中で記載されており、これらはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
６．発明の抗体
本発明の方法及び組成物において有用な抗ＩＬ−１７抗体（抗インターロイキン−Ｈ抗体又はＩＬ−１７抗体とも呼ばれる）は、所望により、ＩＬ−１７に対する高い親和性結合、ＩＬ−１７に対するきわめて特異的な結合、ＩＬ−１７に関連する生物活性のうち１つ又はそれ以上のものを阻害する能力、及び所望によりかつ好ましくは低い毒性を有すること、によって特徴づけられ得る。
【０１１１】
本発明の抗体は、広範な親和性（ＫＤ）を持つヒトＩＬ−１７に結合することができる。好適な実施形態においては、本発明の少なくとも１つのヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ−１７と高い親和性で任意に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、Ｋ_Dが約１０^-7Ｍ以下で、ヒトＩＬ−１７と結合することができ、例えば０．１〜９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）×１０^-7、１０^-8、１０^-9、１０^-10、１０^-11、１０^-12、１０^-13又はその中の任意の範囲若しくは値などであるが、これらに限定されない。
【０１１２】
ある抗原についてのある抗体の親和性又は結合活性は、任意の適切な方法を用いて実験的に決定可能である（例えば、ベルゾフスキー（Berzofsky）ら、「抗体−抗原相互作用（Antibody-Antigen Interactions）」ポールＷ．Ｅ．（Paul, W. E.）編、レイブン・プレス（Raven Press）、ニューヨーク州ニューヨーク（１９８４年）；カビー，ジャニス（Kuby, Janis）、「免疫学（Immunology）」Ｗ．Ｈ．フリーマン社（W.H. Freeman and Company）ニューヨーク州ニューヨーク（１９９２年）；及び本明細書中に記載されている方法を参照されたい）。特定の抗体抗原相互作用の測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定される場合に異なり得る。よって、親和性及びその他の抗原結合パラメータ（例えばＫ_D、Ｋ_a、Ｋ_d）の測定は好ましくは、抗体及び抗原の標準化溶液、及び標準緩衝液、例えば本明細書中に記述された標準溶液及び緩衝液を用いて行われる。
【０１１３】
本発明の単離された抗体は、任意の適切なポリヌクレオチドによってコードされた本明細書で開示されている抗体アミノ酸配列、又は任意の単離若しくは調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片はヒトＩＬ−１７と結合し、これにより、部分的又は実質的に、このタンパク質の少なくとも１つの生物活性を中和する。少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物活性を、部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定の部分若しくはそれらの変異体は、このタンパク質又は断片に結合し、これによりＩＬ−１７のＩＬ−１７受容体に対する結合を通して、又はその他のＩＬ−１７依存性又は媒介型機序を通して、媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０〜１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％又はそれ以上、ＩＬ−１７依存活性を阻害できる抗体を意味する。ＩＬ−１７依存性活性を阻害する抗ＩＬ−１７抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載されているように及び／又は当該技術分野において既知のように、少なくとも１つの適切なＩＬ−１７タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。本発明のヒト抗体は、あらゆるクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤなど）又はアイソタイプのものであり得、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。１つの実施形態において、ヒト抗体はＩｇＧ重鎖又は画定された断片、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４などの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、トランスジェニックマウス、又は、本明細書に記載されている及び／若しくは当該技術分野において既知のような少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭ（例えばγ１、γ２、γ３、γ４）導入遺伝子を含む、その他のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を利用することによって調製可能である。別の実施形態において、抗ヒトＩＬ−１７ヒト抗体はＩｇＧ１重鎖及びＩｇＧ１軽鎖を含む。
【０１１４】
本発明の少なくとも１つの抗体は、少なくとも１つのＩＬ−１７タンパク質、その断片、一部分又はそれらの任意の組合せに特異的な、少なくとも１つの特定のエピトープと結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、配列番号１〜３の隣接するアミノ酸の少なくとも１〜３個のアミノ酸から特定の部分全体で構成されている。
【０１１５】
一般に、本発明のヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含むようになる。非限定的な例として、抗体又は抗原結合部分若しくは変異体は、少なくとも１つの重鎖、及び／又は軽鎖ＣＤＲ３を含み得る。ある特定の実施形態において、この抗体又は抗原結合断片は、対応するＣＤＲ１、２、及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む、抗原結合領域を有し得る。別の特定の実施形態において、抗体又は抗原結合部分若しくは変異体は、対応するＣＤＲ１、２、及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む、抗原結合領域を有し得る。そのような抗体は、従来の技法を用いて抗体の様々な部分（ＣＤＲ及びフレームワーク）を化学的に互いに結合させることにより、組換えＤＮＡ技術の従来技法を用いて抗体をコードする核酸分子の調製と発現を行うことにより、又は他の任意の好適な方法を用いることにより、調製することができる。
【０１１６】
抗ＩＬ−１７抗体は、フレームワーク領域内に画定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含み得る。例えば、好ましい実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は少なくとも１つの重鎖可変領域及び／又は少なくとも１つの軽鎖可変領域のうち少なくとも１つを含む。
【０１１７】
抗体のクラス又はアイソタイプ（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、又はＩｇＭ）は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる定常領域によって付与される。ヒトＩｇＧクラスの中には、血清中の天然存在度の順に命名されたＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４（最高のものから順に最低まで）という４つのサブクラス又はサブタイプが存在する。ＩｇＡ抗体は、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２という２つのサブクラスとして見出される。本明細書で使用するとき、用語「アイソタイプスイッチング」も、ＩｇＧサブクラス又はサブタイプの間での変更を意味している。
【０１１８】
本発明は更に、本明細書に記載されているアミノ酸配列と実質的に同じである配列内のアミノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関連する。好ましくは、このような抗体又は抗原結合断片及びこのような鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えばＫ_Dが約１０^-9Ｍ以下）で、ヒトＩＬ−１７と結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列は、保存的アミノ酸置換、並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む、配列を有する。保存的アミノ酸置換とは、第１のアミノ酸に類似した化学的及び／又は物理的特性（例えば電荷、構造、極性、疎水性／親水性）をもつ第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを意味する。保存的置換としては、あるアミノ酸を、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸（Ｄ）及びグルタミン酸（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ及びＹ；Ｃ、Ｓ及びＴという群の中の別のアミノ酸で置換することが挙げられる。
【０１１９】
本発明の抗ＩＬ−１７抗体は、天然の突然変異又は人間による操作のいずれかに由来する、１つ又はそれ以上のアミノ酸置換、欠失又は付加を含んでよく、この人間による操作は、本明細書で特定されている通り、又はナピック（Knappik）らの米国特許第６８２８４２２号で教示されている、ヒト生殖系列遺伝子配列に由来し、配列類似性によりＶＨ１Ａ、ＶＨ１Ｂ、ＶＨ２などとして称されるファミリーに分類され、かつカッパ又はラムダサブグループのような軽鎖により分類される可変領域についてのものである。これらの配列及び本発明において使用可能なその他の配列としては、表１に提示された立体配置が含まれるがこれらに限定されず、より詳しくは、国際公開第０５／００５６０４号の図１〜４２及び米国特許第１０／８７２，９３２号（２００４年６月２１日出願）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれ、その参照された図１〜４２では、本明細書で教示されている通り、本発明のＩｇ由来タンパク質の中でその一部分を使用することのできる、重鎖及び軽鎖の可変及び定常ドメイン配列、フレームワーク、サブドメイン、領域、並びに置換の例を示す。
【０１２０】
【表１】

【０１２１】
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む数多くの要因に依存する。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ−１７抗体、断片又は変異体について、そのアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書に記載されているように、例えば１〜３０又はその中の任意の範囲又は値といったように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１を超えない。
【０１２２】
機能上不可欠である本発明の抗ＩＬ−１７抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニン走査突然変位誘発などの、当該技術分野において既知の方法により同定可能である（例えば、オースベル（Ausubel）上掲書、第８章、１５頁；カニンガム（Cunningham）及びウェルズ（Wells）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４４号、１０８１〜１０８５頁（１９８９年））。後者の手順は、分子内の全ての残基において単一アラニン突然変異を導入する。得られた突然変異分子は、例えば（ただしこれに制限されない）少なくとも１つのＩＬ−１７中和活性などの生物活性について、次にテストされる。抗体結合にとってきわめて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造分析によって同定することができる（スミス（Smith）ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２２４号、８９９〜９０４頁（１９９２年）及びドゥヴォス（de Vos）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２５５号、３０６〜３１２頁（１９９２年））。
【０１２３】
当業者には明らかなように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物的に活性である抗体が含まれている。生物活性抗体は、ネイティブ（非合成）、内因性又は関連する、及び既知の抗体の、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、及び好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％、９０％又は９５％〜１０００％の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知であり、本明細書中に記載されている。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、有機部分の共有結合により改変される、本明細書に記載されているような、ヒト抗体及び抗原結合断片に関するものである。このような改変は、改善された薬物動態特性（例えば、増大した、インビボでの血清半減期）を持つ抗体又は抗原結合断片を産生することができる。この有機部分は、直線状又は分岐した親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。特定の実施形態においては、親水性ポリマー基は、約８００〜約１２０，０００ダルトンの分子量を有し、ポリアルカングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、脂肪酸又は脂肪酸エステル基は、約８〜約４０の炭素原子を含み得る。
【０１２５】
本発明の改変された抗体及び抗原結合断片は、直接又は間接的に抗体に共有結合される、１つ又はそれ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合しているそれぞれの有機部分は、独立に、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を包含する。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水への可溶性の高い有機ポリマーを意味する。例えばポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により改変された抗体が、本発明に包含されている。本発明の抗体を改変するために適切な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えばＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えばデキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖類など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸塩など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。好ましくは、本発明の抗体を改変する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ₅₀₀₀及びＰＥＧ_20,000を使用することができ、ここで下付き文字はポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１〜約６個の、アルキル基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基と置換され得る。脂肪酸又は脂肪酸エステル基に置換された親水性ポリマーは、適切な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩にカップリングさせることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基にカップリングさせることができる。
【０１２６】
本発明の抗体を改変するのに適した脂肪酸及び脂肪酸エステルは飽和状態であり得、又は、１個又はそれ以上の不飽和単位を含有し得る。本発明の抗体を改変するために適切な脂肪酸としては、例えば、ｎ−ドデカン酸（Ｃ₁₂、ラウリン酸）、ｎ−テトラデカン酸（Ｃ₁₄、ミリスチン酸）、ｎ−オクタデカン酸（Ｃ₁₈、ステアリン酸）、ｎ−エイコ酸（Ｃ₂₀、アラキジン酸）、ｎ−ドコサン酸（Ｃ₂₂、ベヘン酸）、ｎ−トリアコンタノエート（Ｃ₃₀）、ｎ−テトラコンタノエート（Ｃ₄₀）、ｃｉｓ−Ｄ９−オクタデカノエート（Ｃ₁₈、オレイン酸）、全てのｃｉｓ−Ｄ５、８、１１、１４−エイコサテトラエノエート（Ｃ₂₀、アラキドン酸）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。適切な脂肪酸エステルは、直鎖状又は分枝状の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含み得る。
【０１２７】
改変したヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ又はそれ以上の改変剤との反応など、適切な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用するとき、用語「改変剤」は、活性化基を含む適切な有機基（例えば親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより改変剤と第２の化学基の間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基は、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子性基、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（ＮＨＳ）などを含む。チオールと反応できる活性化基は、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロベンゾ酸チオール（ＴＮＢ−チオール）をなどを含む。アルデヒド官能基は、アミン又はヒドラジド含有分子と結合することができ、アジド基は、三価リン基と反応して、ホスホルアミド化又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性基を導入するための適切な方法は、当該技術分野において既知である（例えばハーマンソン（Hermanson）、Ｇ．Ｔ．、「バイオコンジュゲート技法（Bioconjugate Techniques）」、アカデミック・プレス（Academic Press）、カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６年））。活性化基は、有機基（例えば親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に対して直接、又はリンカー部分（例えば二価のＣ₁〜Ｃ₁₂基、ここで１個又はそれ以上の炭素原子を酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子に置換可能）を介して、結合することができる。適切なリンカー部分としては例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ₂）₃−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−及び−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−が挙げられる。リンカー部分を含む改変剤は例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えばモノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させて、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって、生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩にカップリングし得る一級アミンを露出させることができ、又は、これを無水マレイン酸と反応させ、結果として得られた生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる（例えばトンプソン（Thompson）ら、国際公開第９２／１６２２１号を参照されたい。参照によりこの教示の全体が本明細書に組み込まれる。）。
【０１２８】
本発明の改変された抗体は、抗体又は抗原結合断片を改変剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性改変剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用することによって、非部位特異的方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、改変されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。次いで、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性改変剤と反応させて、本発明の改変された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特異的部位に結合した有機部分を含む改変されたヒト抗体及び抗原結合断片を、逆タンパク質分解（フィッシュ（Fisch）ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、第３号、１４７〜１５３頁（１９９２年）；ワーレン（Werlen）ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、第５号、４１１〜４１７頁（１９９４年）；クマラン（Kumaran）ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ、第６（１０）号、２２３３〜２２４１頁（１９９７年）；イトウ（Itoh）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２４（１）号、５９〜６８頁（１９９６年）；カペラズ（Capellas）ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ．、第５６（４）号、４５６〜４６３頁（１９９７年））などの適切な方法、及び、ハーマンソン（Hermanson），Ｇ．Ｔ．、「バイオコンジュゲート技法（Bioconjugate Techniques）」、アカデミック・プレス（Academic Press）、カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６年）に記載の手法を用いて調製することができる。
【０１２９】
７．抗ＩＬ−１７抗体に対する抗イディオタイプ抗体
モノクローナル又はキメラの抗ＩＬ−１７抗体に加えて、本発明は、本発明のこのような抗体に特異的な抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体も目的としている。抗Ｉｄ抗体は、一般に、別の抗体の抗原結合領域と関連する、ユニークな決定基を認識する抗体である。抗Ｉｄは、抗体又はそのＣＤＲ含有領域を伴うＩｄ抗体の供給源と同じ種及び遺伝子型（例えばマウス株）の動物を免疫することによって調製可能である。免疫された動物は、免疫された抗体のイディオタイプ決定基を認識してこれに反応し、抗Ｉｄ抗体を産生する。抗Ｉｄ抗体は同様に、更に別の動物において免疫反応を誘導し、いわゆる抗−抗−Ｉｄ抗体を産生するための「免疫原」としても使用可能である。
【０１３０】
８．更なる治療活性成分を含む抗体組成物
組成物は、所望により更に、皮膚病薬、抗炎症薬、鎮痛剤、腎臓作用薬（例えばアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又は拮抗薬）、抗感染症薬、心臓血管（ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、呼吸管薬、消化（ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡作用薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼用、耳用又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。このような薬物は、それぞれについて本明細書で提示されている処方、適応症、用量決定及び投与方法を含め、当該技術分野において周知のものである（例えば、「看護２００１薬剤ハンドブック（Nursing 2001 Handbook of Drugs）第２１版、スプリングハウス社（Springhouse Corp）ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１年；「医療従事者の薬剤ガイド２００１（Professional's Drug Guide 2001）」シャノン（Shannon）、ウィルソン（Wilson）、スタング（Stang）編、プレンティスホール社（Prentice-Hall, Inc）ニュージャージー州アッパーサドルリバー；「薬理学治療ハンドブック（Pharmacotherapy Handbook）」、ウェルズ（Wells）ら編、アップルトン＆ランジ（Appleton & Lange）、コネチカット州スタムフォード（Stamford）を参照されたい。これらはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１３１】
本発明の抗ＩＬ−１７抗体組成物は、更に、このような調節、治療又は療法を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に対して、少なくとも１つのＩＬ−１７抗体を含む組成物又は医薬組成物を任意の好適かつ効果的な量を含むことができ、所望により更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えばＴＮＦ化学的又はタンパク質拮抗薬でありこれらに限定されない、ＴＮＦモノクローナル又はポリクローナル抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えばｐ５５、ｐ７０若しくはｐ８５）又は断片、それらの融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ−Ｉ又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ（infliximab）、エンテラセプト（enteracept）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、サートリズマブ（certolizumab）、アフェリモマブ（afelimomab）、レネルセプト（lenercept）など）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト（etanercept）、チオリンゴ酸ナトリウム金、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド（leflunomide）、スルファサルジン）、筋肉弛緩薬、催眠剤、非ステロイド炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋肉遮断薬、抗菌薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、ノイポジェン（Neupogen））、サルグラモスチム（ＣＭ−ＣＳＦ、ロイキン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）薬、抗線維症薬、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化薬、抗代謝薬、有糸分裂阻害薬、放射性薬、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、不安緩解薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータ作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似薬、ドルナーゼアルファ（パルモザイム（Pulmozyme）（商標））、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択された、少なくとも１つを含み得る。このようなサイトカインの、非制限的な例としては、ＩＬ−１〜ＩＬ−２９のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えばウェルズ（Wells）ら編、「薬理学治療ハンドブック（Pharmacotherapy Handbook）」、アップルトン＆ランジ（Appleton & Lange）、コネチカット州スタムフォード（２０００年）；「ＰＤＲ薬局方、タラスコンポケット薬局方２０００（PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000）」、デラックスエディション、タラスコン・パブリッシング（Tarascon Publishing）、カリフォルニア州ローマリンダ（Loma Linda）（２０００年）を参照されたい。これらはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
このような抗癌剤又は抗感染薬はまた、本発明の少なくとも１つの抗体に関連、結合、同時処方、又は同時投与される毒素分子も含むことができる。毒素は任意に作用して、病原性細胞又は組織を選択的に死滅させることができる。病原細胞は、癌細胞又は他の細胞であり得る。このような毒素は、限定されないが、例えば、リシン、ジフテリア毒、ヘビ毒、又は細菌毒の少なくとも１つから選択される、毒素の少なくとも１つの機能的細胞毒性ドメインを含む、精製若しくは組み換え毒素又は毒素断片であり得る。毒素という用語は、ヒト及び他の哺乳動物において、死に至り得る毒素性ショックを含む、任意の病原状態をもたらし得る任意の自然発生する突然変異若しくは組み換え細菌又はウイルスによって産生される内毒素及び外毒素のいずれをも含む。このような毒素としては、腸管毒素原性大腸菌の熱に不安定なエンテロトキシン（ＬＴ）、熱安定エンテロトキシン（ＳＴ）、赤痢菌細胞毒素、アエロモナス属エンテロトキシン、中毒性ショック症候群毒素−１（ＴＳＳＴ−１）、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）、又はＣ（ＳＥＣ）、連鎖球菌エンテロトキシンなどが挙げられるが、それらに限定されない。このような細菌としては、腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）種、腸管出血性大腸菌（例えば、血清型０１５７：Ｈ７の株）、ブドウ球菌種（例えば、黄色ブドウ球菌、化膿ブドウ球菌）、赤痢菌種（例えば、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ボイド赤痢菌、及びソネット赤痢菌）、サルモネラ菌種（例えば、チフス菌、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ、腸炎菌）、クロストリジウム種（例えば、ウェルシュ菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｌｃｉｌｅ、ボツリヌス菌）、カンピロバクター（camphlobacter）種（例えば、Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、ヘリコバクター（Heliobacter）種（例えば、ヘリコバクターピロリ）、アエロモナス種（例えば、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｏｂｒｉａ、アエロモナス菌、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｃａｖｉａｅ）、Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅ、エンテロコリチカ菌、ビブリオ（Vibrios）種（例えば、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌）、クレブシエラ種、緑膿菌、及び連鎖球菌の株が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、スタイン（Stein）編、内科学（INTERNAL MEDICINE）、第３版、１−１３頁、リトル・ブラウン・アンド・カンパニー（Little, Brown and Co.）、ボストン（１９９０年）；エヴァンズ（Evans）ら編、「ヒトの細菌感染：疫学と管理（Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control）第２版、２３９〜２５４頁、プレナム・メディカル・ブック社（Plenum Medical Book Co.）、ニューヨーク（１９９１年）；マンデル（Mandell）ら、感染症の原理と実践（Principles and Practice of Infectious Diseases）」、第３版、チャーチル・リビングストン（Churchill Livingstone）、ニューヨーク（１９９０年）；バーコウ（Berkow）ら編、「メルクマニュアル（The Merck Manual）」第１６版、メルク・アンド・カンパニー（Merck and Co.）、ニュージャージー州ローウェイ（Rahway）、１９９２年；ウッド（Wood）ら、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７６号、１２１〜１３４頁（１９９１年）；マラック（Marrack）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４８号、７０５〜７１１頁（１９９０年）を参照されたい。参照により、これらの内容は全て本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
本発明の抗ＩＬ−１７抗体化合物、組成物又は組合せは更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝液、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバントなどのような（ただしこれらに限定されない）任意の適切な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。製薬上許容できる助剤が好ましい。このような無菌溶液の、非制限的な例及びその調製方法は、ジェナーロ（Gennaro）編、「レミントンの薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、マック・パブリッシング社（Mack Publishing Co.）（ペンシルバニア州イーストン）（１９９０年）などのように（ただしこれらに限定されない）、当該技術分野において周知である。当該技術分野において周知のように、又は本明細書に記載されているように、抗ＩＬ−１７抗体、断片又は変異体組成物の投与様式、溶解度及び／又は安定性に適した製薬上許容できる担体を、日常的に選択することができる。
【０１３４】
本組成物において有用な医薬賦形剤及び添加剤としては、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、及び炭水化物（例えば、糖には、単糖、ジ−、トリ−、テトラ−（terra-）、及びオリゴ糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖など；及び多糖又は糖ポリマーが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されず、これらは単独又は組み合わせで存在し得、１〜９９．９９重量％又は体積％での、単独又は組み合わせを含む。代表的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
【０１３５】
本発明における使用に適した炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明における使用に適した炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
【０１３６】
抗ＩＬ−１７抗体組成物は、緩衝液又はｐＨ調整剤を含んでもよく、典型的には、緩衝液は有機酸又は塩基から調製された塩である。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩；トリス、塩酸トロメタミン、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に適した緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
【０１３７】
更に、本発明の抗ＩＬ−１７抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば「ＴＷＥＥＮ ２０」及び「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えばリン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えばコレステロール）、及びキレート剤（例えばＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含むことができる。
【０１３８】
本発明による抗ＩＬ−１７抗体、部分又は変異体組成物における使用に適するこれら及び追加の既知の医薬賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「レミントン：薬学の科学と実践（Remington: The Science & Practice of Pharmacy）」第１９版、ウィリアムズ・アンド・ウィリアムズ（Williams & Williams）（１９９５年）及び「医師用デスクリファレンス（Physician's Desk Reference）」第５２版、メディカル・エコノミクス（Medical Economics）、ニュージャージー州モントベール（１９９８年）に一覧記載されており、これらの開示は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。
【０１３９】
９．処方物
上述の通り、本発明は、製薬上許容できる処方物中に少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を含む、薬学又は獣医学での使用に適した安定した処方物を提供する。
【０１４０】
上述の通り、本発明は、包装材料並びに、所望により水性希釈剤中の規定の緩衝液及び／又は防腐剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルを含む製造品を提供し、前記包装材料は、このような溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上の期間にわたり保持できることを記したラベルを含む。本発明は、包装材料、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を含む第１のバイアル、及び規定の緩衝剤又は防腐剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルを含む、製造品を更に含み、前記包装材料は、可溶性希釈剤中の少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を再構成して、２４時間以上の期間にわたって保持できる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
【０１４１】
本発明の製品における少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体の範囲は、再構成時に得られる量、湿／乾システムの場合には、約１．０μｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度を含むが、これより低い濃度及び高い濃度が実施可能であり、意図される送達ビヒクルに依存する。例えば溶液製剤は、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
【０１４２】
水性希釈剤は所望により、更に、製薬上許容できる防腐剤を含む。好ましい防腐剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ジヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。処方物中で使用される防腐剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は選択された防腐剤に依存して、当業者により容易に決定される。
【０１４３】
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤エンハンサーは、所望により、かつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に許容される緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。処方物は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０〜約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲をカバーし得る。好ましくは、本発明の処方物は約６．８〜約７．８の間のｐＨを有する。好ましい緩衝液には、リン酸緩衝液、最も好ましくはリン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。
【０１４４】
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、製薬上許容できる可溶化剤、又は、ポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリルなどの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を、任意に処方物又は組成物に凝集を低減するために添加することができる。これらの添加物は、処方物を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。製薬上許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質の凝集の傾向が軽減される。
【０１４５】
本発明の処方物は、所望の濃度でタンパク質を提供するのに充分な量で、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体及び緩衝溶液を混合することを含むプロセスによって調製され得る。当業者は、このプロセスの変化形態を認識し得る。例えば、構成要素の添加順序、付加的な添加剤を使用するか否か、処方物が調製される温度及びｐＨは、全て、使用する投与濃度及び手段について最適化され得る因子である。
【０１４６】
請求される処方物は、溶液として、又は、水、防腐剤、及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸緩衝液及び／若しくは生理食塩水、及び選択された塩を可溶性希釈剤内に含む第２のバイアルで再構成される、少なくとも１つの凍結乾燥した抗ＩＬ−１７抗体のバイアルを含む、二重バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする二重バイアルのいずれかを複数回再利用することができ、更に、患者治療の単一又は複数サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
【０１４７】
請求される本製造品は、即時から、２４時間以上の期間にわたる投与に有用である。したがって、今回請求される製造品は、患者に著しい利益を提供する。本発明の処方物は、約２〜約４０℃の温度で、任意で安全に保管し、長期間タンパク質の生物活性を保持することができ、したがってパッケージラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、若しくは９６時間以上にわたって保持及び／又は使用され得ることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、このようなラベルに最高１〜１２ヵ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
【０１４８】
請求される製品は、透明溶液、又は、水性希釈剤を収容している第２のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥した少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体のバイアルを含む二重バイアルを、薬局、診療所又はその他のこのような機関及び施設に提供することによって、患者に対し間接的に提供され得る。この場合、透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上のサイズであってよく、これは、そこからより小さなバイアルに移すために少なくとも１つの抗体溶液のより小さい部分を１回又は多数回取り出して、薬局若しくは診療所が、顧客及び／又は患者に提供することができる大きな容器を提供する。
【０１４９】
これらの単一バイアルシステムを含む認定されたデバイスとしては、例えばＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ−Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ−ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ（登録商標）、などの溶液の送達用ペンインジェクタデバイスが挙げられ、これらは例えば、ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickensen）（ニュージャージー州フランクリンレイクス、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、ディセトロニック（Disetronic）（スイス・ブルクドルフ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ；バイオジェクト（Bioject）（オレゴン州ポートランド、ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）；ナショナル・メディカル・プロダクツ（National Medical Products）（英国ピーターバラ、ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、メディジェクト社（Medi-Ject Corp）（ミネソタ州ミネアポリス、ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されたものである。二重バイアルシステムを含む認定されたデバイスとしては、例えばＨｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標）などの、再構築された溶液の送達用のカートリッジの中で凍結乾燥された薬物を再構築するための、ペンインジェクタシステムが挙げられる。
【０１５０】
今回請求される製品は、包装材料を含む。包装材料は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用できる条件を提供する。本発明の包装材料は、患者に、可溶性希釈剤中の少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を再構成し溶液を形成する、及び２つのバイアル湿／乾製品の場合には、２〜２４時間又はそれ以上にわたって溶液を使用する、という指示を提供する。単一バイアルの溶液製品の場合、ラベルは、このような溶媒を２〜２４時間又はそれ以上にわたって使用できることを示す。今回請求される製品は、ヒト医薬製品使用に有用である。
【０１５１】
抗ＩＬ−１７抗体を安定化するその他の処方物又は方法は結果として、前記抗体を含む凍結乾燥粉末の透明な溶液以外のものをもたらし得る。非透明溶液としては、微粒子懸濁液を含む処方物があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア又はリポソームなどのさまざまな形で知られる、寸法可変の構造内に、抗ＩＬ−１７抗体を含有する組成物である。活性剤を含むこのような比較的均質の本質的に球形の粒子処方物は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示されているように、その活性物質及びポリマーを含む水相と非水相とを接触させ、次に非水相を蒸発させて、水相で粒子の融合を生じさせることにより形成することができる。多孔質の微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示されているように、活性物質及びポリマーを含む第一相を連続的に溶媒に分散させ、その懸濁液から凍結乾燥又は希釈−抽出−沈殿によって前記溶媒を除去することにより、調製することができる。このような調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（aced）、グリコシド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）から成る群から選択された天然若しくは合成コポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（aced）、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、及びポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、へキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。第２相に活性物質を含有する相を分散させるプロセスには、ノズル内のオリフィスに前記第１相を圧力で強制的に通過させて液滴形成に作用する工程を含むことができる。
【０１５２】
乾燥粉末処方物は、例えば水性又は非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する、噴霧乾燥、又は蒸発若しくは結晶質組成物の沈殿による溶媒抽出などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得ることもできる。噴霧乾燥された抗体調製物の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号で教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリー、及び所望により、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で賦形剤を、溶媒中で噴霧乾燥させることによって生産可能である。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物を含むことができる。抗体安定性は、例えば窒素雰囲気生成装置下において、又は乾燥用気体として窒素を使用することによって、酸素不在下で噴霧乾燥手順を実施することで増強させることができる。別の比較的乾燥した処方物は、国際公開第９９１６４１９中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、ビュッヒ社（Buchi Ltd.）又はナイロ社（Niro Corp.）により製造されている。
【０１５３】
本明細書に記載される、安定処方物又は保存処方物、又は溶液の、いずれかにおける少なくとも抗ＩＬ−１７抗体は、本発明に従って、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、肺、経粘膜、移植、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、又は当業者に理解される他の手段を含む多様な送達方法を介して、当該技術分野において周知のように、患者に投与することができる。
【０１５４】
１０．治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知のように、又は本明細書に記載されているように、本発明の少なくとも１つのＩＬ−１７抗体を用いて、細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つのＩＬ−１７関連疾患を調節又は治療するための方法を提供する。本発明はまた、細胞、組織、器官、動物、又は患者における、悪性疾患、代謝疾患、免疫又は炎症関連疾患、心臓血管疾患、感染症、又は神経学的疾患のうち少なくとも１つを含むが、これらに限定されない少なくとも１つのＩＬ−１７関連疾患を、調節又は治療するための方法も提供する。
【０１５５】
このような疾患は、細胞接着及び／又は血管形成により媒介される疾病又は疾患から選択されるが、これらに限定されない。このような疾病又は疾患としては、免疫障害若しくは疾患、心臓血管障害若しくは疾患、感染性、悪性及び／若しくは神経系障害若しくは疾患、又はその他の既知の若しくは特定のＩＬ−１７関連疾患が挙げられる。特に、抗体は、血管形成が関与する疾病、例えば眼疾患及び腫瘍性疾患、再狭窄などの組織再形成、並びにある種の細胞型の増殖、特に上皮及び扁平上皮細胞癌の治療に有用である。具体的な適応症としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌転移、関節リウマチ、糖尿病性網膜症及び黄斑変性症の治療における使用が挙げられる。本発明の中和抗体はまた、例えば骨粗鬆症において見られる、又は一部の腫瘍によるＰＴＨｒＰ過剰発現の結果生じる、望ましくない骨吸収若しくは骨分解の予防又は治療にも有用である。抗体はまた、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、肝炎、及び肝硬変といったさまざまな線維形成疾患の治療においても有用であり得る。
【０１５６】
よって、本発明は、当該技術分野において既知のように、又は本明細書に記載されているように、本発明の少なくとも１つのＩＬ−１７抗体を用いて、細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つのＩＬ−１７関連疾患を調節又は治療するための方法を提供する。具体的な適応については以下に論述する：
【０１５７】
肺疾患
本発明は更に、肺炎；肺膿瘍；粉塵、ガス又は飛沫の形をした作用物質を原因とする職業性肺疾患；喘息、閉塞性繊維性細気管支炎、呼吸不全、過敏性肺炎（外因性アレルギー性肺胞炎）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、及び薬物反応を含む肺の過敏性疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺疾患、例えば特発性肺線維症及びサルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、気質性肺炎を伴う特発性閉塞性細気管支炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺ヘモジデリン沈着症；急性気管支炎、肺胞タンパク症、気管支拡張症、胸膜疾患、無気肺、嚢胞性線維症、及び肺腫瘍、並びに肺栓塞症のうちの少なくとも１つを含む（ただしこれらに限定されない）、細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つの悪性疾患を調節又は治療するための方法をも提供している。
【０１５８】
悪性疾患
本発明はまた、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞又はＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、直腸結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、悪性の腫瘍随伴症候群／高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、扁平上皮細胞癌、肉腫、悪性黒色腫、特に転移性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、及び癌関連骨痛などのうちの少なくとも１つを含む（ただしこれらに限定されない）、細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つの悪性疾患を調節又は治療するための方法をも提供している。
【０１５９】
免疫関連疾患
本発明はまた、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ぶどう膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎／ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管切除逆転術、アレルギー性／アトピー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、器官移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少熱、尿路性敗血症、髄膜炎球菌血症、外傷／出血、火傷、イオン化放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸急迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症病状、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜炎、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、いずれかの器官又は組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、いずれかの器官又は組織の異種移植拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体過敏反応、グレーヴズ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞毒症、ＩＩＩ型過敏反応、全身エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、多発性神経障害、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、硬皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、ＭＩ心臓切開後症候群、ＩＶ型過敏性、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内器官による肉芽腫、薬剤過敏性、代謝性／特発性、ウイルソン病、血色素症、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症、糖尿病網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、カヘキシー、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性貧血性リンパ組織球症、皮膚病状、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、中毒、子癇前症、ＯＫＴ３治療、抗ＣＤ３治療、サイトカイン治療、化学治療、放射線治療（例えば、無力症、貧血、カヘキシーなどが挙げられるが、これらに限定されない）、慢性サリチル酸中毒、などのうち少なくとも１つが挙げられるが、それらに限定されない細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つの免疫関連疾患を調節又は治療するための方法をも提供する。例えば、「メルクマニュアル（Merck Manual）」第１２〜１７版、メルク・アンド・カンパニー（Merck & Company）、ニュージャージー州ローウェイ（１９７２年、１９７７年、１９８２年、１９８７年、１９９２年、１９９９年）、「薬理学治療ハンドブック（Pharmacotherapy Handbook）」、ウェルズ（Wells）ら編、第２版、アップルトン＆ランジ（Appleton & Lange）、コネチカット州スタムフォード（１９９８年）を参照されたい。それぞれ参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
心臓血管疾患
本発明はまた、心臓機能停止症候群、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、再狭窄、糖尿病性アテローム性疾患、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺性高血圧、心不整脈、心房性異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性又は発作性）、灌流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序又は多源性動脈頻脈、規則性狭ＱＲＳ頻脈、特殊不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋貧血障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張性鬱血性心筋病、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜症、心腫瘍、大動脈及び末梢動脈症、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその枝脈の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及び疾患、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈フィステル、リンパ水腫、脂肪浮腫、不安定狭心症、再灌流障害、ポンプ後症候群、貧血−再灌流傷害、などのうち少なくとも１つが挙げられるが、それらに限定されない細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つの心臓血管疾患を調節又は治療するための方法をも提供する。このような方法は、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を、このような調節、治療又は療法を必要とする、細胞、組織、器官、動物、又は患者に対して投与することを、所望により含むことができる。
【０１６１】
神経系疾患
本発明はまた、神経変性疾患、多発性硬化症、偏頭痛、ＡＩＤＳ痴呆合併症、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎）；錐体外路性及び小脳疾患（例えば、皮質脊髄系の損傷）；脳幹神経節の疾患又は小脳疾患；過剰運動性疾患（例えば、ハンチントン舞踏病及び老人性舞踏病）；薬剤誘発運動障害（例えばＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘発される障害）；運動低下性運動障害（例えばパーキンソン病）；進行性核上麻痺；小脳の構造損傷；脊髄小脳変性（例えば脊髄運動失調、フリードライヒ運動失調）；小脳皮質変性；多発性全身変性（メンセル、デジェリン−トーマス、シ−ドラジェ、及びマカド−ジョゼフ）；全身性障害（レフサム病、無β−リポタンパク白血症、運動失調、毛細血管拡張症、及びミトコンドリア多系統性疾患）；脱髄核障害（例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎）；及び運動単位の障害（例えば神経原性筋肉萎縮症（前角細胞変性、例えば筋萎縮側索硬化症、乳児性脊骨筋肉萎縮症及び若年性脊骨筋肉萎縮症））、
アルツハイマー病；中年ダウン症候群；びまん性レヴィー体疾患；レヴィー体性老年痴呆；ヴェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎、ハレロルデン−スパッツ病；及びボクサー痴呆、などのうち少なくとも１つが挙げられるが、それらに限定されない細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つの神経系疾患を調節又は治療するための方法をも提供している。このような方法は、所望により、少なくとも１つのＴＮＦ抗体又は特定部分又は変異体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を、このような調節、治療又は療法を必要としている細胞、組織、器官、動物、又は患者に対し投与することを含むことができる。例えば、「メルクマニュアル（Merck Manual）」第１６版、メルク・アンド・カンパニー（Merck & Company）、ニュージャージー州ローウェイ（１９９２年）を参照されたい。
【０１６２】
線維症性疾患
上述の症状及び疾患に加えて、本発明はまた、肝臓線維症（アルコール性肝硬変、ウイルス性肝硬変、自己免疫性肝炎が挙げられるがこれらに限定されない）；肺線維症（強皮症、特発性肺線維症が挙げられるがこれらに限定されない）；腎臓線維症（強皮症、糖尿病性腎炎、糸球体腎炎、狼瘡腎炎を含むがこれらに限定されない）；皮膚線維症（強皮症、肥厚性及びケロイド瘢痕、火傷を含むがこれらに限定されない）；骨髄線維症；神経線維腫症；線維腫；腸線維症；及び外科手術の結果としての線維症癒着といったような様々な病因の線維形成症状を調節又は治療するための方法をも提供している。
【０１６３】
このような方法において、線維症は器官特異性線維症又は全身性線維症のいずれであってもよい。器官特異性線維症は、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、血管線維症、皮膚線維症、眼線維症、骨髄線維症、又はその他の線維症のうち少なくとも１つに関連し得る。肺線維症は、特発性肺線維症、薬剤誘発性肺線維症、喘息、サルコイドーシス、又は慢性閉塞性肺疾患のうち少なくとも１つに関連し得る。肝臓線維症は、肝硬変、住血吸虫症、又は胆管炎のうち少なくとも１つに関連し得る。肝硬変は、アルコール性肝硬変、Ｃ型肝炎後肝硬変、原発性胆汁性肝硬変から選択され得る。胆管炎は硬化性胆管炎である。腎臓線維症は、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、移植腎症、又は狼瘡腎炎のうち少なくとも１つに関連し得る。心臓線維症は、心筋梗塞の少なくとも１つの種類に関連し得る。血管線維症は、血管形成術後動脈再狭窄、又はアテローム性動脈硬化の少なくとも１つに関連し得る。皮膚線維症は、火傷瘢痕化、肥厚性瘢痕化、ケロイド、又は腎性線維症皮膚症の少なくとも１つに関連し得る。眼線維症は、後眼窩線維症、白内障手術後又は増殖性硝子網膜症の少なくとも１つに関連し得る。骨髄線維症は、特発性骨髄線維症又は薬剤誘発性骨髄線維症の少なくとも１つに関連し得る。他の線維症は、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮又は皮膚筋炎の少なくとも１つに関連し得る。全身性線維症は、全身性硬化症及び移植片体宿主病から選択され得る。
【０１６４】
本発明はまた、胸部、腹部、頭蓋若しくは口腔外科手術を含む外科手術に付随する肉体的損傷又は外傷のうちの少なくとも１つを含み（ただしこれらに限定されない）、又は創傷が非感染創、挫傷、切創、裂創、非穿通創、開放創、穿通創、穿孔創、穿刺創、感染創、栓塞及び皮下創から成る群から選択され得る、又は創傷が虚血性潰瘍、辱瘡、瘻孔、重度の咬傷、熱傷及び採取部位創から成る群から選択される、又は創傷がアフタ創、外傷若しくはヘルペス関連創から成る群から選択され得る、細胞、組織、器官、動物又は患者における少なくとも１つの創傷、外傷又は組織傷害又は慢性症状を調節又は治療するための方法をも提供する。ドナー部位創傷は、例えば移植に関連して、例えば体の一部分から体の別の部分への硬組織の除去に関連して発生する創傷である。そのような手術によって生じた創傷は痛みが激しいため、治癒の改善が最も価値がある。創傷部分に侵入する最初の細胞が好中球であり、次に単球で、これがマクロファージによって活性化されるため、創傷線維症も、抗ＩＬ−１７抗体治療に適している。マクロファージは、それらも病原体の食作用及び組織残屑の片付けに関与することから、効率の良い創傷治癒にとって不可欠であると考えられている。更にこれらは、後続する治癒プロセスの事象に関与する数多くの因子を放出する。マクロファージは、コラーゲンの産生を開始する線維芽細胞を誘引する。ほぼ全ての組織修復プロセスは初期結合組織形成を含んでおり、この刺激と、後続するプロセスの刺激とが、組織の治癒を改善させるが、結合組織及びコラーゲンの過剰産生は、非弾性であり低酸素であるとして特徴づけられる線維性組織を導く可能性がある。本発明の抗ＩＬ−１７抗体は、創傷治癒のこのような続発症を調節、治療又は予防するための方法において使用することができる。
【０１６５】
本発明の抗体は、例えば心臓移植片などの移植された器官、組織又は細胞の慢性的拒絶の少なくとも１つの症候を調節又は治療するための方法において使用することもできる。
【０１６６】
抗ＩＬ−１７抗体のその他の治療的使用
本発明はまた、急性又は慢性細菌感染、細菌、ウイルス、及び菌感染を含む急性及び慢性寄生又は感染プロセス、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ、又はＣなど）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌０１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／塞栓性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、中毒性ショック症候群、連鎖球菌筋炎、ガス壊疽、ヒト型結核菌、鳥型結核菌、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤感染症、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バーウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎などの少なくとも１つが挙げられるが、それらに限定されない、細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも１つの感染症を調節又は治療するための方法も提供する。
【０１６７】
本発明のあらゆる方法が、このような調節、治療又は療法を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に対して、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を投与することを含むことができる。このような方法は更に所望により、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、ＴＮＦ抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体又は断片、それらの融合タンパク質、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬などであるが、これらに限定されない）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト（etanercept）、チオリンゴ酸ナトリウム金、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド（leflunomide）、スルファサルジン）、筋肉弛緩薬、催眠剤、非ステロイド炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋肉遮断薬、抗菌薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド（デキサメタゾン）、アナボリックステロイド（テストステロン）、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、ノイポジェン（Neupogen））、サルグラモスチム（ＣＭ−ＣＳＦ、ロイキン）、免疫化薬、免疫グロブリン（リタキシマブ）、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン拮抗薬、生殖ホルモン拮抗薬（フルタミド、ニルタミド）、ホルモン放出調節薬（ロイプロリド、ゴセレリン）、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節薬（タモキシフェン）、レチノイド（トレチノイン）、トポイソメラーゼ阻害薬（エトポシド、イリノテカン）、サイトキシン（ドクソルビシン）、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化薬（カルボプラチン）、ナイトロジェンマスタード（メルファレン、クロラブシル）、ニトロソ尿素（カルムスチン、エストラムスチン）、抗代謝薬（メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル）、有糸分裂阻害剤（ビンクリスチン、タキソール）、放射性薬（ヨウ素１３１−トシツモマブ）、放射性感作薬（ミソニダゾール、チラパザミン）、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、不安緩解薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータ作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似薬、ドルナーゼアルファ（パルモザイム（Pulmozyme））、サイトカイン（インターフェロンアルファ−２、ＩＬ２）又はサイトカイン拮抗薬（インフリキサマブ）から選択される、少なくとも１つであり得る。適切な用量は当該技術分野において周知である。例えばウェルズ（Wells）ら編、「薬理学治療ハンドブック（Pharmacotherapy Handbook）」、第２版、アップルトン＆ランジ（Appleton & Lange）、コネチカット州スタムフォード（２０００年）；「ＰＤＲ薬局方、タラスコンポケット薬局方２０００（PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000）」、デラックスエディション、タラスコン・パブリッシング（Tarascon Publishing）、カリフォルニア州ローマリンダ（２０００年）を参照されたい。これらはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６８】
腫瘍性疾患の治療のための具体的な組合せは、例えばアルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン作動薬又は拮抗薬、免疫調節剤などの抗腫瘍薬を、前、同時、及び／又は後に投与することによる、同時投与又は併用療法を含む。転移性悪性黒色腫及びその他の腫瘍性疾患で使用するためには、好ましい組合せは、デカルバジン、インターフェロンα、インターロイキン−２、テモゾロミド、シスプラチン、ビンブラスチン、メシル酸イマチニブ、カルムスチン、パクリタキセルなどとともに抗体を同時投与することである。転移性黒色腫に対しては、ダカルバジンが好ましい。
【０１６９】
１１．用量と投与方法
本発明の方法は、このような調節、治療又は療法を必要とする細胞、組織、器官、動物又は患者に対して少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を投与することを含む、ＩＬ−１７媒介型障害を治療するための方法を含み得る。このような方法は更に所望により、そのような疾患又は障害の治療のため、同時投与又は併用治療を含むことができ、前記少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体、その特定の部分又は変異体の投与は、更にその前に、それと同時に及び／又はその後に、腎臓薬、皮膚薬、抗血管形成薬、抗感染薬、心臓血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、呼吸器官薬、胃腸（ＧＩ）管薬、抗新生物薬、免疫調節薬、眼科薬、耳鼻科薬、局所薬、栄養剤又は同様物、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、ＴＮＦ抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体又は断片、それらの融合タンパク質、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬などで、これらに限定されない）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト（etanercept）、チオリンゴ酸ナトリウム金、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド（leflunomide）、スルファサルジン）、筋肉弛緩薬、催眠剤、非ステロイド炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋肉遮断薬、抗菌薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、ノイポジェン（Neupogen））、サルグラモスチム（ＣＭ−ＣＳＦ、ロイキン）、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化薬、抗代謝薬、有糸分裂阻害剤、放射性薬、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、不安緩解薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータ作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサン、クロモリン、エピネフリン又は類似薬、ドルナーゼアルファ（パルモザイム（Pulmozyme））、サイトカイン（インターフェロンアルファ−２、ＩＬ２）又はサイトカイン拮抗薬から選択される、少なくとも１つを投与することを更に含む。このような薬物は、それぞれについて本明細書で提示されている処方、適応症、用量決定及び投与方法を含め、当該技術分野において周知のものである（例えば、「看護２００１薬剤ハンドブック（Nursing 2001 Handbook of Drugs）第２１版、スプリングハウス社（Springhouse Corp）ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１年；「医療従事者の薬剤ガイド２００１（Professional's Drug Guide 2001）」シャノン（Shannon）、ウィルソン（Wilson）、スタング（Stang）編、プレンティスホール社（Prentice-Hall, Inc）ニュージャージー州アッパーサドルリバー；「薬理学治療ハンドブック（Pharmacotherapy Handbook）」、ウェルズ（Wells）ら編、アップルトン＆ランジ（Appleton & Lange）、コネチカット州スタムフォードを参照されたい。これらはそれぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１７０】
典型的には、病的状態の治療は、組成物の中に含まれているものの比活性に応じて合計で、平均して、１用量あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０１〜５００ミリグラムの少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体組成物、及び好ましくは単回又は複数回投与あたり患者の体重１ｋｇにつき少なくとも約０．１〜１００ミリグラムの範囲となる有効量又は用量の少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を投与することによって達成される。あるいは、有効な血清濃度は、単一又は複数投与当たり０．１〜５０００ｍｇ／ｍＬの血清濃度を含み得る。適切な用量は、医療実践者には周知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活性、及び治療を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量に達するために、反復投与、すなわち特定の監視された量又は計量された量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は効果が得られるまで繰り返される。
【０１７１】
好ましい用量は、所望により、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９及び／又は１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与、又はこれらの任意の範囲、値、若しくは部分であり、又はある血清濃度を達成するための、１回又は複数回投与当たりの血清濃度０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５．、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、及び／又は５０００ｍｇ／ｍＬ、又はこれらの任意の範囲、値若しくは部分であり得る。
【０１７２】
あるいは、投与される用量は、具体的な薬剤の薬力学的特性などの既知の因子、並びにその投与方法及び投与経路、レシピエントの年齢、健康、及び体重、症候の性質及び程度、現行治療の種類、治療の頻度、並びに所望の効果に応じて異なり得る。活性成分の用量は、通常、体重１キログラム当たり約０．１〜１００ミリグラムであり得る。通常、０．１〜５０、好ましくは投与につき１キログラム当たり０．１〜１０ミリグラム、又は徐放性形態が、望ましい結果を得るために有効である。
【０１７３】
非限定的な例としては、ヒト又は動物の治療は、単回用量、注入量又は反復用量を用いて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０日目のうちの少なくとも１つの日に、又は、あるいは若しくは更に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１又は５２週目のうちの少なくとも１つの週、又は、あるいは若しくは更に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０年のうちの少なくとも１つの年、又はそのいずれかの組合せで、一日あたり０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇといった０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１回又は周期的用量の本発明の少なくとも１つの抗体として、提供可能である。
【０１７４】
体内投与に適した剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器当たり約０．００１ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０．５〜９９．９９９重量％で存在する。
【０１７５】
非経口投与のために、抗体は、製薬上許容できる非経口ビヒクルと合わせた状態の、又は別途供給される状態の、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥された粉末として、処方され得る。このようなビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、及び１〜１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性（例えば塩化ナトリウム、マンニトール）及び化学安定性（例えば緩衝剤及び防腐剤）を維持する添加剤を含有することができる。処方物は、周知又は適切な技術によって滅菌される。適切な製薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストである「レミントンの薬学科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」Ａ．オーソル（A. Osol）の最新版の中で記載されている。
【０１７６】
代替的投与 本発明に従った少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を製薬学的に有効な量だけ投与するために、数多くの既知の及び開発された投与様式を使用することができる。下記の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従ってその他の投与様式を使用して、適切な結果を得ることもできる。本発明のＩＬ−１７抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド、又は懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は、当該技術分野の範囲内の若しくは本明細書に記載したその他の様式による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを用いて、送達可能である。
【０１７７】
非経口処方物及び投与 非経口投与のための処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール）、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有し得る。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注入剤は、例えば水溶液又は溶媒中の無菌注射溶液若しくは懸濁液などの非毒性で経口投与不能の希釈剤であり得る。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンガー溶液、等張食塩水などが許容され、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成の又は半合成の、脂肪油又は脂肪酸；天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、これには当該技術分野において周知のような従来の注射手段、ガス加圧式無針注入デバイス又はレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されない（例えば限定するものではないが材料及び方法は米国特許第５，８５１，１９８号、及び米国特許第５，８３９，４４６号に開示されており、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１７８】
代替的送達 本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、関節包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体の投与に関する。少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体組成物を、特に液体溶液又は懸濁液の形での非経口（皮下、筋肉、又は静脈内）又はその他のあらゆる投与に使用するため；クリーム及び座薬といった（ただしこれらに限定されない）特に半固体形態での膣内又は直腸内投与で使用するため；錠剤又はカプセルの形での（ただしこれらに限定されない）口腔内又は舌下投与のため；粉末、点鼻薬、若しくはエアロゾル、又は特定の薬剤の形で（ただしこれらに限定されない）経鼻的に；皮膚構造を修飾するか又は経皮パッチ内の薬物濃度を増大させるためジメチルスルホキンドといったような化学的エンハンサーを伴った（ユンギンガー（Junginger）ら、「薬剤浸透強化（Drug Permeation Enhancement）；シェイ，Ｄ.Ｓ．（Hsieh, D. S.）編、５９〜９０頁（マーセル・デッカー社（Marcel Dekker, Inc.）、ニューヨーク、１９９４年）、これは参照により全体が本明細書に組み込まれる）又は皮膚上へのタンパク質及びペプチドを含有する処方物の塗布（国際公開第９８／５３８４７号）又は電気穿孔といった過渡的輸送経路を作り出す若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬物の易動性を増大させるための電界の適用、又はソノフォレシスなどの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を伴うゲル、軟こう、ローション、懸濁液又はパッチ送達系といった（ただしこれらに限定されない）ように経皮的に投与するために、調製することができる（上述の刊行物及び特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１７９】
経肺／鼻腔内投与 経肺投与のためには、好ましくは少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体組成物が、肺の下気道又は洞に達するのに有効な粒径で送達される。本発明に従って、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体は、吸入される治療薬の投与のため当該技術分野において既知の様々な吸入又は鼻腔内デバイスのいずれかにより送達可能である。患者の洞腔又は肺胞内にエアロゾル化した処方物を被着させる能力のあるこれらのデバイスとしては、定量吸入器、ネブライザ、乾燥粉末発生器、噴霧器などが挙げられる。当該技術分野においては、抗体を肺又は鼻腔内投与を導くのに適したその他のデバイスも知られている。このようなデバイスは全てエアロゾル中の抗体を分配するための投与に適した処方物を使用することができる。このようなエアロゾルは、溶液（水性及び非水性の両方）又は固体粒子のいずれかで構成され得る。Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器のような定量吸入器は典型的には噴射ガスを使用し、吸息中の作動を必要とする（例えば、国際公開第９４／１６９７０号、国際公開第９８／３５８８８号を参照されたい）。例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（商標）（アストラ（Astra））、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（グラクソ（Glaxo））、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（グラクソ（Glaxo））、Ｓｐｉｒｏｓ（商標）吸入器（デュラ（Dura））、インヘール・セラピューティクス（Inhale Therapeutics）により市販されているデバイス、及びＳｐｉｎｄａｌｅｒ（登録商標）パウダー吸入器（ファイゾンス（Fisons））などの乾燥粉末吸入器は、混合粉末の呼気作動を用いる（米国特許第４６６８２１８号（アストラ）、欧州特許第２３７５０７号（アストラ）、国際公開第９７／２５０８６号（グラクソ）、国際公開第９４／０８５５２号（デュラ）、米国特許第５４５８１３５号（インヘール）、国際公開第９４／０６４９８号（ファイゾンス）。これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＥＲｘ（商標）（アラダイム（Aradigm））、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）ネブライザ（マリンクロット（Mallinckrodt））、及びＡｃｏｒｎ ＩＩ（登録商標）ネブライザ（マーケスト・メディカル・プロダクツ（Marquest Medical Products））（米国特許第５４０４８７１（アラダイム（Aradigm）、国際公開第９７／２２３７６号）などのネブライザ（以上の参考文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる）は溶液からエアロゾルを発生させるのに対し、定量吸入器、乾燥粉末吸入器などは小粒子エアロゾルを発生させる。市販の吸入デバイスのこれらの具体例は、本発明の実施に適した具体的デバイスを代表するものとして意図されており、本発明の範囲を制限するものとして意図されているものではない。好ましくは、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７抗体を含む組成物は、乾燥粉末吸入器又は噴霧器によって送達される。本発明の少なくとも１つの抗体を投与するための吸入デバイスには、複数の望ましい特徴が存在する。例えば、吸入デバイスによる送達は、有利に信頼性が高く、再現可能でありかつ正確である。吸入デバイスは所望により、うまく呼吸できるように、例えば約１０ｍｍ未満、好ましくは約１〜５ｍｍの小さな乾燥粒子を送達することができる。
【実施例】
【０１８０】
実施例１：ＩＬ−１７刺激による線維形成促進遺伝子発現
方法：
ヒト腎臓近位細管上皮細胞（ＨＫ−２）（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）を、組換えヒト表皮成長因子（５ｎｇ／ｍＬ）及びウシ下垂体抽出物（０．０５ｍｇ／ｍＬ）を含んだケラチノサイト無血清培地（インビトロジェン／ギブコ（Invitrogen/Gibco）、カリフォルニア州カールスバード）中で増殖させた。細胞は２４ウェルプレートに、１ウェル当たり２５，０００個の細胞をプレーティングし、２４時間おいて付着させた。細胞成長培地を次に、添加剤のない培地に置き換え、細胞を一晩インキュベートした。次に細胞に対し、１０又は１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＩＬ−１７（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、ミネソタ州ミネアポリス）の存在下又は存在しない状態において、２４時間刺激した。続いて、ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓミニキット（キアゲン（Qiagen）、カリフォルニア州バレンシア）を用いてＲＮＡを単離し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）逆転写試薬（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）、カリフォルニア州フォスターシティ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。線維形成促進遺伝子発現は、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ユニバーサルＰＣＲマスターミックス（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems））及びＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems））を用いて、リアルタイムＰＣＲ解析によって決定された。
【０１８１】
定量的遺伝子発現は、比較Ｃ_T法により計算され、ここでＣ_T値は、遺伝子発現が最初に検出される閾値サイクル数として決定される。関心のある遺伝子について、遺伝子発現の発現比は、まずハウスキーピング遺伝子１８Ｓに対して正規化され、ΔＣ_T値を得る。ＩＬ−１７治療による遺伝子発現の発現比を、ΔΔＣ_T＝ΔＣ_T(無刺激₎−ΔＣ_T(刺激後₎により計算し、ここで無刺激サンプルはキャリブレーターの役割をする。スチューデントのｔ検定により、統計的に有意な差が決定された（図１を参照）。
【０１８２】
ＩＬ−１７刺激による線維形成促進可溶性媒介物質の分泌
方法：
ヒト近位細管上皮細胞を、上記と同様の培地において増殖させた。細胞は２４ウェルプレートに、１ウェル当たり２５，０００個の細胞をプレーティングし、２４時間おいて付着させた。細胞成長培地を次に、添加剤のない培地に置き換え、細胞を一晩インキュベートした。次に細胞に対し、１、１０又は１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＩＬ−１７（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、ミネソタ州ミネアポリス）の存在下又は存在しない状態において、４８時間刺激した。抗体の中和のため、細胞を６ウェルプレートに、１ウェル当たり１００，０００個の細胞をプレーティングした。ＩＬ−１７（１０ｎｇ／ｍＬ）をマウスモノクローナル抗ヒトＩＬ−１７抗体（１２０ｎｇ／ｍＬ）（イーバイオサイエンス（eBioscience）、カリフォルニア州サンディエゴ）と共に１時間室温でプレインキュベートしてから、細胞に適用した。
【０１８３】
サイトカインのプロファイリングは、抗体固定ビーズを含むヒトサイトカイン／ケモカイン混合済みリンコプレックス（Lincoplex）キット（ＭＣＹＴＯ−６０Ｋ−ＰＭＸ３０；リンコ・リサーチ（Linco Research）、ミリポア（Millipore）；ミズーリ州セントチャールズ）を用いて、次のヒト分析物について測定を行った：ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−ｌＲα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＥＧＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＴＧＦα、フラクタルカイン、ＩＬ−８、ＩＬ−ＩＯ、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−Ｉα、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−Ｉ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１α、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＰ−ＩＯ、エオタキシン、ｓＣＤ４０Ｌ、ＶＥＧＦ、及びＧ−ＣＳＦ。メーカーの説明書に従って、イムノアッセイを実施した。簡単に述べると、凍結した血清サンプルを解凍し、細胞培養培地で標準物質を希釈した。イムノアッセイの完了後、サンプルをＢｉｏ−Ｐｌｅｘ（商標）（バイオラド・ラボラトリーズ社（Bio-Rad Laboratories, Inc）カリフォルニア州ハーキュリーズ）で測定した。５パラメータのロジスティック回帰アルゴリズムを用いて、６ポイントの標準曲線に基づき、上清中の分析物濃度を決定した。スチューデントのｔ検定により、統計的に有意な差が決定された（図２及び３を参照）。
【０１８４】
ＩＬ−１７によるＺＯ−１タンパク質発現の下方制御
方法：
ヒト近位細管上皮細胞を、上記と同様の培地において増殖させた。細胞は、滅菌カバースリップ（１８×１８ｍｍ）上の６ウェルプレートに、１ウェル当たり１２５，０００個の細胞をプレーティングし、２４時間おいて付着させた。細胞成長培地を次に、添加剤のない培地に置き換え、細胞を一晩インキュベートした。次に細胞に対し、５０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＩＬ−１７（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、ミネソタ州ミネアポリス）の存在下又は存在しない状態において、４８時間刺激した。上記の方法と同様に、ただし０．６μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗ヒトＩＬ−１７抗体（イーバイオサイエンス（eBioscience）、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、抗体中和実験を行った。細胞を４％パラホルムアルデヒド中で固定し（室温で１５分間）、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で透過処理し（室温で８分間）、パワーブロック（Powerblock）（バイオジェネックス（Biogenex）、カリフォルニア州サンレイモン）で室温で８分間遮断処理を行った。ＺＯ−１は、モノクローナルマウス抗ヒトＺＯ−１（１８μｇ／ｍＬ）（インビトロジェン（Invitrogen）、カリフォルニア州カールズバッド）１次抗体を、ロバ抗マウスのアレクサフルオル（Alexa Fluor）５９４（８μｇ／ｍＬ）（インビトロジェン（Invitrogen）、カリフォルニア州カールズバッド）２次抗体と組み合わせて用いることにより、検出された。カバースリップを、スローフェード・ゴールド・アンチフェード（SlowFade Gold Antifade）試薬（インビトロジェン（Invitrogen）、カリフォルニア州カールズバッド）を約８μＬ含む顕微鏡スライドグラス上に伏せた。スライドを、ツァイス（Zeiss）ａｘｉｏｐｈｏｔ顕微鏡で観察した（図４参照）。
【０１８５】
ＩＶ．利点
第Ｉ節で検討したように、これまでの研究で、ＩＬ−１７が腎臓近位細管上皮からの炎症促進媒介物質分泌を刺激する能力が示されている。本研究では、この発見を拡張し、別に既知の炎症性因子（ＶＥＧＦ）のＩＬ−１７誘導性分泌、並びに、免疫細胞を補充し、常在上皮細胞（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びフラクタルカイン）との直接的相互作用を媒介することが知られている分子のＩＬ−１７誘導性分泌を示す、新しい結果を提供する。本研究はまた、細管上皮にあるＩＬ−１７が線維形成促進表現型移行を引き起こす直接的作用を初めて示している。ＩＬ−１７は、上皮促進ｅ−カドヘリン遺伝子（ＣＤＨｌ）の下方制御と、マトリックス付着及び筋線維芽細胞分化（ＣＴＧＦ）、並びに免疫細胞の相互作用及び活性化（ＣＤ４４）を伴う遺伝子の上方制御を誘導する。また、上皮一体性に対する直接的な影響は、ＩＬ−１７誘導性ＺＯ−１下方制御によって示された。可溶性炎症促進／線維形成促進媒介物質の分泌刺激と組み合わせた、直接的な線維形成促進作用により、ＩＬ−１７は、有効な腎臓炎症／線維化分子であることを示す。これらの新しい発見は、これまでに記述されているＩＬ−１７の炎症促進活性と組み合わせることにより、ＩＬ−１７の中和を、腎臓の炎症／線維化疾患及び同じ発症機序を顕在化させる潜在的な他の病状を緩和するための新しい抗炎症／線維化治療アプローチとする理論的根拠を提供する。
【０１８６】
参考文献
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【０１８７】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのヒトインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）拮抗薬のＩＬ−１７阻害効果量を投与することを含んでなる、少なくとも１つのＩＬ−１７拮抗薬を用いることにより、少なくとも１つの形態の線維症にかかっている患者における少なくとも１つのＩＬ−１７の阻害方法であって、前記ＩＬ−１７が、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、又はこれらのムテインから選択される上記の方法。
【請求項２】
前記ＩＬ−１７拮抗薬が、小分子及びタンパク質から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記小分子が、少なくとも１つのＩＬ−１７受容体に対してＩＬ−１７を遮断する能力を有する、インドール誘導体、環状アミン誘導体、ウレイド誘導体、複素環式化合物、アニリド類、又は機能性ピロール類から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記タンパク質が、可溶性受容体、抗体、ペプチド、それらの断片、又はそれらの融合タンパク質から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記タンパク質が、前記タンパク質の血清半減期を延長させる化合物又はタンパク質を更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が、少なくとも１つの重鎖可変領域及び少なくとも１つの軽鎖を含む少なくとも１つの可変領域を含み、前記ＩＬ−１７抗体が、配列番号１〜４の少なくとも１つと結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体が、少なくとも１０^-9Ｍ、少なくとも１０^-10Ｍ、少なくとも１０^-11Ｍ、又は少なくとも１０^-12Ｍから選択される少なくとも１つの親和性でＩＬ−１７と結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、少なくとも１つのＩＬ−１７ポリペプチドの少なくとも１つの活性を実質的に調節する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記小分子又はタンパク質が、少なくとも１つの製薬上許容できる担体又は希釈剤を更に含む組成物として供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、検出可能な標識又はリポーター、ＴＮＦ拮抗薬、抗感染薬、循環器（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血管系作用薬、抗腫瘍薬、免疫調整薬、眼、耳又は鼻用薬、局所薬、栄養製品、サイトカイン、又はサイトカイン拮抗薬から少なくとも１つ選択された、少なくとも１つの（at least one at least one）化合物又はポリペプチドを投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記の阻害効果量が、前記細胞、組織、器官又は動物１キログラム当たり０．００１〜５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、関節包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺臓内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮から選択される少なくとも１つの方法による、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記線維症が器官特異性線維症又は全身性線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記器官特異性線維症が、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症又は腎線維症、心臓線維症、血管線維症、皮膚線維症、眼線維症、骨髄線維症、又はその他の線維症の少なくとも１つに関連する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記肺線維症が、薬剤誘発性肺線維症、喘息、サルコイドーシス、又は慢性閉塞性肺疾患の少なくとも１つに関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記肝臓線維症が、肝硬変、住血吸虫症、又は胆管炎の少なくとも１つに関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記肝硬変が、Ｃ型肝炎後肝硬変、原発性胆汁性肝硬変の少なくとも１つから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記胆管炎が、硬化性胆管炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記腎臓線維症が、狼瘡性糸球体硬化症に関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記心臓線維症が、心筋梗塞の少なくとも１つの種類に関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記血管線維症が、血管形成術後動脈再狭窄、又はアテローム性動脈硬化の少なくとも１つに関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記皮膚線維症が、ケロイド、又は腎性線維形成性皮膚症の少なくとも１つに関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記眼線維症が、後眼窩線維症、白内障手術後又は増殖性硝子網膜症の少なくとも１つに関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記骨髄線維症が、特発性骨髄線維症又は薬剤誘発性骨髄線維症の少なくとも１つに関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記の他の線維症が、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、又は皮膚筋炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記全身性線維症が、全身性硬化症及び移植片対宿主病から選択される、請求項１３に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１０−５３４６６４（Ｐ２０１０−５３４６６４Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８３１４（Ｐ２０１０−５１８３１４）
【出願日】平成２０年７月２１日（２００８．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１５０６３
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０９０８７７５９）セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド (77)
【Ｆターム（参考）】