ＩＬ−２３活性を調節する方法；関連する試薬
【課題】インフルエンザウイルスに対する一次免疫応答および二次免疫応答の間にウイルスに対する保護を提供する。
【解決手段】本発明は一般的に、哺乳動物サイトカインの使用に関する。より具体的には、本発明は、インフルエンザウイルスを処置するサイトカインの機能を開示する。本発明の開示により、例えば、ウイルス感染を処置する目的のための、サイトカイン活性（すなわち、ＩＬ−２３の活性）を調節する方法が提供される。本発明の開示により、ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒ；あるいはｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸の検出に基づく、ウイルス感染を診断する方法、ならびにこのような診断方法を実施するためのキットもまた提供される。
【解決手段】本発明は一般的に、哺乳動物サイトカインの使用に関する。より具体的には、本発明は、インフルエンザウイルスを処置するサイトカインの機能を開示する。本発明の開示により、例えば、ウイルス感染を処置する目的のための、サイトカイン活性（すなわち、ＩＬ−２３の活性）を調節する方法が提供される。本発明の開示により、ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒ；あるいはｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸の検出に基づく、ウイルス感染を診断する方法、ならびにこのような診断方法を実施するためのキットもまた提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般的に、哺乳動物サイトカインの使用に関する。より具体的には、本発明は、インフルエンザウイルスを処置におけるサイトカインの機能を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
免疫系は、個体を感染性因子（例えば、ウイルス、細菌、多細胞生物、および癌）から保護する。この系としては、数種の型のリンパ球系細胞および骨髄性細胞（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、好酸球、Ｔ細胞、Ｂ細胞および好中球）が挙げられる。これらのリンパ球系細胞および骨髄性細胞は、多くの場合、サイトカインとして公知であるシグナル伝達タンパク質を産生する。免疫応答としては、炎症（すなわち、全身的かまたは身体の特定の場所における免疫細胞の蓄積）が挙げられる。感染性因子または外因性の物質に対する応答において、免疫細胞は、サイトカインを分泌し、次に免疫細胞の増殖、発生、分化または遊走を調節する。サイトカインは、多くのウイルス感染に対する免疫応答に関係している（例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９を参照のこと）。
【０００３】
インフルエンザウイルスは、米国において毎年２０，０００人の死に寄与する。ウイルスによる死因の主要なものであり、ウイルスは、気道（ａｉｒｗａｙ）の上皮を破壊し、そして肺外の組織に広がり得る。危険度が高い個体としては、年齢が６５歳を超える個体、および障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性心疾患、糖尿病、慢性腎疾患もしくは慢性肝疾患、癌、または慢性的な結合組織の疾患）を有する個体が挙げられる。インフルエンザウイルスは、３つの型（Ａ型、Ｂ型、およびＣ型）に分類され、これらの型のうち、Ａ型は、臨床的に最も重要である。インフルエンザＡ型ウイルスのゲノムは、１０個のタンパク質をコードする。表面タンパク質（例えば、赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ）上の抗原の変異性に起因して、例えば、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＶ）株に対して長期にわたって持続する保護を提供するワクチンを産生することは不可能であった（例えば、非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３を参照のこと）。
【０００４】
インフルエンザ感染によって、ウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞は、気道において高い濃度で生じ、そしてウイルス性抗原に対する再度の曝露に対してエフェクター機能を迅速に発現する。インフルエンザウイルスの複製は、本質的には気道に限定されるが、この感染は、気道だけではなく、身体の他の場所（例えば、肝臓）においても免疫細胞の活性化をもたらす。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、感染した細胞の直接的な溶解を介してか、または抗ウイルスサイトカイン（例えば、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα））の分泌によってウイルス感染と戦う。ＩＦＮγは、例えば、ウイルスのｍＲＮＡおよび２本鎖ＲＮＡの代謝を障害することによって、ウイルスの複製を阻害するタンパク質を誘導する。さらに、ＩＦＮγは、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）を上方制御することによって、このＡＰＣを活性化する。
【０００５】
インフルエンザによる一次感染および二次感染に対する免疫応答は、ＩＦＮγが一次感染に対する応答に必要とされないが、二次感染からの回復に使用されるようである場合、異なる特性を有する。別の違いは、急性の感染（例えば、急性ウイルス感染の初期）に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答が、ＣＤ４＋Ｔ細胞から比較的に独立しているのに対して、二次感染における記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞による応答はＣＤ４＋Ｔ細胞によって上昇されることである。インフルエンザによる一次感染後、記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞の大きなプールは、二次リンパ器官および非リンパ系組織（例えば、肺および肝臓）において存続する（例えば、非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８を参照のこと）。
一次ウイルス感染に対する応答と二次ウイルス感染に対する応答との間のさらなる違いは、以下の通りである。ＭＨＣクラスＩ分子に結合されたウイルスペプチドは、ＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激する。ここでＣＤ８＋Ｔ細胞の応答（例えば、サイトカインの産生）の特徴は、提示されたペプチドの独自性、そしてそのウイルス感染が一次であるか、または二次であるかに依存して異なり得る。例えば、一次感染は、インフルエンザの核タンパク質およびインフルエンザの酸性ポリメラーゼに特異的なＴ細胞による免疫応答に関連し得るが、二次感染の間には、ほとんどのＴ細胞は、核タンパク質は認識しても、酸性ポリメラーゼは認識しない。一次曝露後、肺から採取されるＣＤ８＋Ｔ細胞の約１２％は、ＮＰ３６６−３７４エピトープに特異的であるが、二次曝露後、この数字は例えば、６０〜７０％まで増加する。一次感染または二次感染の間の免疫応答における変化は、抗原を提示するＡＰＣの独自性（例えば、樹状細胞（ＤＣ）対マクロファージ）、および二次感染の間に記憶Ｔ細胞を活性化する、ＤＣの能力対マクロファージの能力の違いに関する変化を反映し得る（例えば、非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｂｂａｓら（編）「Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、２０００年
【非特許文献２】ＯｐｐｅｎｈｅｉｍおよびＦｅｌｄｍａｎｎ（編）、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２００１年
【非特許文献３】Ｋａｕｆｍａｎｎら、「Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．」、２００１年、第２０４巻、６０３〜６１３ページ
【非特許文献４】ＳａｕｒｅｚおよびＳｃｈｕｌｔｚ−Ｃｈｅｅｒｙ、「Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２０００年、第２４巻、２６９〜２８３ページ
【非特許文献５】ｖａｎ ＲｅｅｔｈおよびＮａｕｗｙｎｃｋ、「Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．」、２０００年、第３１巻、１８７〜２１３ページ
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｓａｓｔｒｅ、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、２００１年、第２７９巻、３７５〜３８４ページ
【非特許文献７】Ｋａｔｚｅら、「Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００２年、第２巻、６７５〜６８７ページ
【非特許文献８】ｖａｎ Ｒｅｅｔｈ、「Ｖｅｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．」、２０００年、第７４巻、１０９〜１１６ページ
【非特許文献９】Ｔｒｉｐｐ、「Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．」、２００３年、第９巻、５１〜５９ページ
【非特許文献１０】Ｔｒｅａｎｏｒ、「Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、２００４年、第３５０巻、２１８〜２２０ページ
【非特許文献１１】ＳｔｅｉｎｈａｕｅｒおよびＳｋｅｈｅｌ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．」、２００２年、第３６巻、３０５〜３３２ページ
【非特許文献１２】Ｍｏｚｄｚａｎｏｗｓｋａら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２０００年、第１６４巻、２６３５〜２６４３ページ
【非特許文献１３】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、「Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ」、２００３年、第３６２巻、１７３３〜１７４５ページ
【非特許文献１４】ＫａｅｃｈおよびＡｈｍｅｄ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００３年、第３００巻、２６３〜２６５ページ
【非特許文献１５】ＳｕｎおよびＢｅｖａｎ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００３年、第３００巻、３３９〜３４２ページ
【非特許文献１６】Ｔｕｒｎｅｒら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、２００３年、第１８巻、５４９〜５５９ページ
【非特許文献１７】Ｅｌｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００３年、第１７０巻、１４２３〜１４２９ページ
【非特許文献１８】Ｔｏｐｈａｍら、２００１年、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１６７巻、６９８３〜６９９０ページ
【非特許文献１９】ＹｅｗｅｌｌおよびＧａｒｃｉａ−Ｓａｓｔｒｅ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．」、２００２年、第５巻、４１４〜４１８ページ
【非特許文献２０】「Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．Ｊ．」、第１６８巻、４９〜５７ページ
【非特許文献２１】Ｎｇｕｙｅｎら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、２０００年、第７４巻、５４９５〜５５０１ページ
【非特許文献２２】Ｇｒａｈａｍら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」、１９９３年、第１７８巻、１７２５〜１７３２ページ
【非特許文献２３】ＷｏｎｇおよびＰａｍｅｒ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００３年、第２１巻、２９〜７０ページ
【非特許文献２４】Ｃｒｏｗｅら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」、２００３年、第１９８巻、３９９〜４１０ページ
【非特許文献２５】Ｊｕｌｋｕｎｅｎら、「Ｖａｃｃｉｎｅ」、２００１年、第１９巻、Ｓ３２〜Ｓ３７ページ
【非特許文献２６】Ｗｅｂｂｙら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００３年、第１００巻、７２３５〜７２４０ページ
【非特許文献２７】Ｔｕｒｎｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００１年、第１６７巻、２７５３〜２７５８ページ
【非特許文献２８】Ｗｉｌｅｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００１年、第１６７巻、３２９３〜３２９９ページ
【非特許文献２９】Ｂｅｌｚら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、２０００年、第７４巻、３４８６〜３４９３ページ
【非特許文献３０】Ｂｅｌｚら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９８年、第９５巻、１３８１２〜１３８１７ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
インフルエンザに対する長期にわたって持続しかつ幅広い免疫は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を生じる能力に依存し得るが、この応答の形成は、多くの場合、現行のワクチンで有効ではない。例えば、インフルエンザウイルスに対する一次免疫応答および二次免疫応答の間に、ウイルスに対する保護を提供する、未だ満たされない必要性が存在する。本発明は、ＩＬ−２３レセプターおよびＩＬ−２３レセプターのアゴニストならびにアンタゴニストを使用する方法を提供することによって、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、部分的に、ＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストが、インフルエンザウイルスに対する免疫応答を調節するという知見に基づく。
【０００９】
本発明は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を調節する方法を提供し、この方法は、有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアゴニスト、または有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを投与する工程を包含する。このアンタゴニストが、以下：ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒに特異的に結合する抗体からの結合組成物；ｂ）ＩＬ−２３に特異的に結合するＩＬ−２３Ｒに由来する可溶性レセプター；ｃ）低分子；またはｄ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に特異的にハイブリダイズする核酸、を含む上記の方法もまた、提供される。さらに、本発明は、この結合組成物が、以下：ポリクローナル抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体、またはそのフラグメント；Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、またはＦ（ａｂ’）２フラグメント；抗体のペプチド模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）；または検出可能な標識、を含む抗体に由来する上記の方法、ならびにこの核酸が、アンチセンス核酸または低分子干渉ＲＮＡを含む上記の方法を提供する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を調節する方法を提供し、この方法は、有効量のアゴニストｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ、または有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを投与する工程を包含する。本発明は、有効量の以下：ａ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１、もしくはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニスト；またはｂ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１、もしくはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニストを同時投与する工程をさらに包含し、そして本発明は、ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒのアゴニストが、以下：ａ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；ｂ）ＩＦＮγ産生ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；またはｃ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性を減少させる、上記の方法を提供する。本発明はまた、ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストが、二次ウイルス感染に対する免疫応答の間にＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増大する上記の方法だけでなく、その増大が、二次ウイルス感染に対する免疫応答を包含し、有効量のｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１またはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する上記の方法を、企図する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数が、以下：肺；気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）；脾臓；またはリンパ節のＣＤ８＋Ｔ細胞の総数である上記の方法、ならびに有効量のｐ３５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはｐ４０のアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する上記の方法を提供する。
【００１２】
本発明のなお別の局面は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を調節する方法であり、この方法は、有効量のアゴニストｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ、または有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを投与する工程を包含し；このウイルスは、呼吸器ウイルス；粘膜のウイルス；もしくはインフルエンザウイルスであるか；またはこのインフルエンザウイルスは、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、もしくはインフルエンザＣ型である方法；あるいはこのウイルス性抗原が、インフルエンザのウイルス性抗原を含む上記方法；そしてこのインフルエンザウイルス抗原が、インフルエンザＡ型のウイルス性核タンパク質もしくはインフルエンザＡ型ウイルスの酸性ポリメラーゼに由来するか；またはこのウイルス感染が、呼吸器症候群もしくは肺炎を含む方法である。なお別の実施形態において、本発明は、ワクチンまたはアジュバントを投与する工程をさらに包含する方法、ならびに生物学的サンプルに結合組成物を接触させる工程であって、この結合組成物は、以下：ｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ；またはｐ１９もしくはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に特異的に結合する工程；およびこの結合組成物の、この生物学的サンプルへの特異的結合を測定もしくは決定する工程を包含するウイルス感染を診断する方法を提供する。この結合組成物は、例えば、抗体、核酸プローブ、ＰＣＲプライマー、または分子ビーコンであり得る。
【００１３】
有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアゴニストまたはアンタゴニストによって処置する工程を包含する、インフルエンザＡ型ウイルスの感染を処置する方法が、提供される。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、区画および結合組成物を備える、ウイルス感染の診断のためのキットを提供し、この結合化合物は、以下：ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ；またはｂ）ｐ１９もしくはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に、特異的に結合する。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
ウイルス、ウイルス性抗原またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を調節する方法であって、該方法は、有効量の以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアゴニスト；あるいは
ｂ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニスト
を投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記アンタゴニストが、以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに特異的に結合する抗体由来の結合組成物；
ｂ）ＩＬ−２３に特異的に結合するＩＬ−２３Ｒ由来の可溶性レセプター；
ｃ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードするポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする、核酸；あるいは
ｄ）低分子
を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗体由来の結合組成物が、以下：
ａ）ポリクローナル抗体；
ｂ）モノクローナル抗体；
ｃ）ヒト化抗体、またはそのフラグメント；
ｄ）Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、またはＦ（ａｂ’）２フラグメント；
ｅ）抗体のペプチド模倣体；あるいは
ｆ）検出可能な標識
を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記核酸が、以下：
ａ）アンチセンス核酸；または
ｂ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）
を含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
有効量の以下：
ａ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１またはＩＬ−１２Ｒβ２のアゴニスト；あるいは
ｂ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１またはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニスト
を同時投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアゴニストが、以下：
ａ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；
ｂ）ＩＦＮγ産生ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；または
ｃ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性
を減少する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストが、以下：
ａ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；
ｂ）ＩＦＮγ産生ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；または
ｃ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性
を増大する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストが、二次ウイルス感染に対する免疫応答の間に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増大する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数が、以下：
ａ）肺；
ｂ）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）；
ｃ）脾臓；または
ｄ）リンパ節
に由来する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
有効量のｐ３５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２β２またはｐ４０のアンタゴニストを当時投与する工程をさらに包含する、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ウイルスが、以下：
ａ）呼吸器ウイルス；
ｂ）粘膜のウイルス；または
ｃ）インフルエンザウイルス
である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記インフルエンザウイルスが、以下：
ａ）インフルエンザＡ型；
ｂ）インフルエンザＢ型；または
ｃ）インフルエンザＣ型
である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ウイルス性抗原が、インフルエンザウイルス抗原を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記インフルエンザウイルス抗原が、以下：
ａ）ウイルス性核タンパク質；
ｂ）ウイルス性酸性ポリメラーゼ
に由来する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ウイルス感染が、以下：
ａ）呼吸症候群；または
ｂ）肺炎
を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
ａ）ワクチン；または
ｂ）アジュバント
を投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目１７）
インフルエンザＡ型ウイルス感染を処置する方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
ウイルス感染を診断する方法であって、該方法は、以下：
結合組成物を生物学的サンプルに接触させる工程であって、ここで、該結合組成物は、以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ；あるいは
ｂ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸
に特異的に結合する、工程；および
該結合組成物の、該生物学的サンプルへの特異的結合を測定または決定する工程
を包含する、方法。
（項目１９）
ウイルス感染の診断をするためのキットであって、該キットは、以下：
コンパートメント；および
結合組成物であって、以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ；あるいは
ｂ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸
に特異的に結合する、結合組成物
を備える、キット。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」のような単語の単数形態は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【００１６】
本明細書において引用される全ての参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ独立して参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。
【００１７】
（Ｉ．定義）
「活性化」、「刺激」および「処置」とは、細胞またはレセプターに対して適用される場合、文脈によってそうでないことが示されないか、または明示的にそうでないことが示されない限り、同じ意味（例えば、リガンドでの細胞またはレセプターの活性化、刺激または処置）を有し得る。「リガンド」は、天然リガンドおよび合成リガンド（例えば、サイトカイン、サイトカイン改変体、アナログ、ムテイン、および抗体由来の結合組成物）を包含する。「リガンド」はまた、低分子（例えば、サイトカインのペプチド模倣体、および抗体のペプチド模倣体）も包含する。「活性化」は、内部機構ならびに外部機構または環境因子によって調節される場合の細胞の活性化について言及し得る。例えば、細胞、組織、器官または生物の「応答」は、生化学的挙動または生理学的挙動（例えば、生物学的画分内の濃度、密度、接着または移動、遺伝子発現の速度、あるいは分化の状態）の変化を包含し、ここで、この変化は、活性化、刺激または処置、あるいは遺伝的プログラミングのような内部機構と相関する。
【００１８】
分子の「活性」とは、リガンドもしくはレセプターに対する分子の結合、触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル伝達、分化、または成熟を刺激する能力；抗原性活性、他の分子の活性の調節などを説明し得るか、あるいはこれらについていい得る。分子の「活性」はまた、細胞−細胞相互作用（例えば、接着）を調節もしくは維持する活性、または細胞の構造（例えば、細胞膜または細胞骨格）を維持する活性についていい得る。「活性」はまた、比活性（例えば、［触媒活性］／［ｍｇタンパク質］、または［免疫学的活性］／［ｍｇタンパク質］、生物学的画分における濃度など）を意味し得る。「増殖活性」は、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移、および新脈管形成を増強する活性（すなわち、これらに必要とされるか、またはこれらに特異的に関連する活性）を包含する。
【００１９】
「アジュバント」とは、ワクチンに対する免疫応答を増強する、分子、化合物または組成物である。本発明は、ＩＬ−２３もしくはｐ１９のアゴニストまたはＩＬ−２３もしくはｐ１９のアンタゴニストをアジュバント（例えば、インターフェロンまたはＦｒｅｕｎｄアジュバント）と組み合わせて投与する方法を提供する。アジュバントは記載される（例えば、Ｐｒｏｉｅｔｔｉら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３７５−３８３；ＢｉｌｌｉａｕおよびＭａｔｔｈｙｓ（２００１）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．７０：８４９−８６０；Ｋｌｉｎｍａｎ（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ（２００３）２：３０５−３１５；Ｈａｍｉｌｔｏｎ（２００３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．７３：７０２−７１２；Ｈｏｌｍｇｒｅｎら（２００３）Ｖａｃｃｉｎｅ ２１（補遺２）：Ｓ８９−Ｓ９５；Ｌｅｍｉｅｕｘ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ １：８５−９３；Ｖｉｌｌｉｎｇｅｒ（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２：３１７−３２６を参照のこと）。
【００２０】
「投与」および「処置（処理）」とは、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される場合、外因性の薬学的因子、治療的因子、診断因子、化合物または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体への接触をいう。「投与」および「処置（処理）」はまた、例えば、治療的方法、プラシーボ方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法および実験方法をいい得る。「細胞の処理」とは、細胞への試薬の接触ならびに流体への試薬の接触（ここで、この流体は細胞と接触している）を包含する。「投与」および「処置（処理）」はまた、インビボ処置（処理）またはエキソビボ処置（処理）（例えば、試薬、診断、結合組成物、または別の細胞による細胞の処理）を意味する。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体に適用される場合、「処置（処理）」とは、研究用途および診断用途のための治療的処置、予防的処置、または予防手段をいう。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体、あるいは細胞、組織または器官に適用される場合、「処置（処理）」とは、ヒト被験体または動物被験体、細胞、組織、生理学的画分、または生理学的流体へのＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストの接触を包含する。「細胞の処理」はまた、ＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストが（例えば、流体相またはコロイド相において）ＩＬ−２３レセプター（ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１のヘテロダイマー）に接触する状況、ならびにアゴニストまたはアンタゴニストが流体（例えば、ここでこの流体は細胞またはレセプターと接触している）に接触するが、このアゴニストまたはアンタゴニストが、細胞またはレセプターと接触しているということは実証されていない状況を包含する。
【００２１】
「結合組成物」とは、標的に結合可能な、分子、低分子、高分子、抗体、そのフラグメントもしくはアナログ、または可溶性レセプターをいう。「結合組成物」はまた、標的に結合可能な、分子の複合体（例えば、非共有結合性の複合体）、イオン化分子、および共有結合的に修飾された分子もしくは非共有結合的に修飾された分子（例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化または限定切断による修飾）をいい得る。「結合組成物」はまた、標的に結合可能な、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒または添加剤と組み合わせた分子をいい得る。「結合する」とは、標的との結合組成物の会合として定義され得、ここで、この結合組成物が溶液中に溶解または懸濁され得る場合に、この会合は結合組成物の正常なブラウン運動の縮小をもたらす。
【００２２】
「保存的に修飾された改変体」は、アミノ酸配列および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に修飾された改変体とは、同じアミノ酸配列または本質的に同じアミノ酸配列をコードする核酸、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同じ核酸配列をいう。遺伝暗号の縮重のために、多数の機能的に同じ核酸が任意の所定のタンパク質をコードし得る。アミノ酸配列については、当業者は、１個のアミノ酸または少ない割合のアミノ酸を、コードされた配列において保存されたアミノ酸と置換する、核酸配列、ペプチド配列、ポリペプチド配列またはタンパク質配列への個々の置換が「保存的に修飾された改変体である」ということを認識する。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表も、当該分野において周知である。保存的置換の例は、以下の群のうちの一つのアミンの酸の、同じ群の別のアミノ酸への交換である（Ｌｅｅらに発行された米国特許第５，７６７，０６３号、ＫｙｔｅおよびＤｏｏｌｉｔｔｌｅ（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−１３２）：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＣｙｓまたはＭｅｔ；
（２）中性で親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ；
（７）低分子アミノ酸：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ。
【００２３】
「由来する」とは、例えば、親ペプチド、親オリゴヌクレオチド、または親ポリペプチド（例えば、抗体）からのペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチドの構造に由来することを説明するために使用され得る。この文脈において、由来するとは、例えば、ペプチドが親において見出される配列と同一の配列を有する場合のペプチド構造、例えば、ペプチドが親に同一であるが、親のＮ末端、Ｃ末端またはＮ末端およびＣ末端の両方で切断を有するか、あるいは切断および融合を有するか、あるいは融合のみを有するペプチド構造を包含する。由来するはまた、親において見出されるのと同一の配列を有するが、保存的なアミノ酸の交換あるいは欠失または挿入を有するペプチドを包含し、ここでこの欠失または挿入は、親に固有であるペプチドの生物学的特性を保つ。「由来する」は、このペプチドまたはポリペプチドが親を開始化合物として使用して合成される状況、およびこのペプチドまたはポリペプチドが親の構造を誘導装置として使用して新規に合成される状況を包含する。「由来する」ポリペプチドの例は、内在性膜結合レセプターの細胞外アミノ酸の大半または全てを含むが、この膜結合レセプターの膜貫通セグメントおよび細胞質ゾルのセグメントを一切含まない可溶性レセプターである。
【００２４】
「有効量」または「治療有効量」とは、障害または生理学的な状態の症状または兆候を改善するのに十分な量、あるいは障害または生理学的な状態の診断を可能にするか、または容易にするのに十分な量を意味する。特定の患者または獣医学的な被験体についての有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変動し得る（例えば、Ｎｅｔｔｉらに発行された米国特許第５，８８８，５３０号を参照のこと）。有効量は、最大用量あるいは重大な副作用または毒性作用を避ける投薬プロトコルであり得る。この作用は診断手段、パラメーターまたは検出可能なシグナルの、少なくとも５％、通常は少なくとも１０％、より通常は少なくとも２０％、最も通常は少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％、理想的には少なくとも７０％、より理想的には少なくとも８０％、最も理想的には少なくとも９０％の改善（ここで、１００％は正常な被験体によって示される診断パラメーターとして定義される）をもたらす（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照のこと）。
【００２５】
「外因性の」とは、文脈により、生物、細胞またはヒトの身体の外側で生成される物質をいう。「内因性の」とは、文脈により、細胞、生物またはヒトの身体の内側で生成される物質をいう。
【００２６】
「障害」とは、病理学的状態、または病理学的状態に相関しているか、もしくは病理学的状態になりやすい状態についていう。「感染性障害」とは、例えば、微生物、細菌、寄生生物、ウイルスなどから生じる障害、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答をいう。「腫瘍形成障害」とは、癌、形質転換細胞、腫瘍、形成異常（ｄｉｓｐｌａｓｉａ）、新脈管形成、転移など、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答を包含する。
【００２７】
「有効量」とは、例えば、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候を改善するのに十分な、ＩＬ−２３アゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、結合化合物または結合組成物の量を意味する。「有効量」はまた、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候の診断を可能にするか、あるいは容易にするのに十分な、ＩＬ−２３アゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、または結合化合物もしくは組成物の量にも関する。
【００２８】
「インヒビター」および「アンタゴニスト」あるいは「活性化因子」および「アゴニスト」は、それぞれ阻害分子または（例えば、（例えばリガンド、レセプター、補因子、遺伝子、細胞、組織または器官の）活性化のための）活性化分子をいう。例えば、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の調節因子は、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の活性を変更する分子であり、ここで、活性はその調節特性において活性化、阻害または変更され得る。この調節因子は、単独で作用し得るか、または補因子（例えば、タンパク質、金属イオンまたは低分子）を使用し得る。インヒビターは、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を減少、ブロック、阻止、遅延、不活性化、減感、または下方制御する化合物である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を、増大、活性化、促進、増強、増感、または上方制御する化合物である。インヒビターまたは、構成的な活性を減少、ブロック、または不活性化する組成物としても定義され得る。「アゴニスト」とは、標的と相互作用し、標的の活性化の増大を引き起こすか、または促進する化合物である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用を対抗する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止、減少、阻害または中和する。アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが無い場合でさえ、標的（例えば、標的レセプター）の構成的な活性を、阻止、阻害または減少し得る。
【００２９】
阻害の程度を検査するために、例えば、所定のタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含むサンプルまたはアッセイは、強力な活性化因子また強力なインヒビターによって処理され、そしてインヒビターを含まないコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプル（すなわち、アンタゴニストによって処理されない）は、１００％の相対活性値を示す。阻害は、コントロールに対する活性値が約９０％以下であり、代表的には８５％以下であり、より代表的には８０％以下であり、最も代表的には７５％以下であり、一般的には７０％以下であり、より一般的には６５％以下であり、最も一般的には６０％以下であり、代表的には５５％以下であり、通常では５０％以下であり、より通常では４５％以下であり、最も通常では４０％以下であり、好ましくは３５％以下であり、より好ましくは３０％以下であり、さらにより好ましくは２５％以下であり、そして最も好ましくは２５％未満である場合に達成される。活性化は、コントロールに対する活性値が、約１１０％であり、一般的には少なくとも１２０％であり、より一般的には少なくとも１４０％であり、より一般的には少なくとも１６０％であり、多くの場合は少なくとも１８０％であり、より多くの場合は少なくとも２倍であり、最も多くの場合は少なくとも２．５倍であり、通常では少なくとも５倍であり、より通常では少なくとも１０倍であり、好ましくは少なくとも２０倍であり、より好ましくは少なくとも４０倍であり、そして最も好ましくは４０倍を超える場合に達成される。
【００３０】
活性化または阻害における終末点は、以下の通りにモニタリングされ得る。例えば、細胞、生理学的流体、組織、器官、および動物被験体またはヒト被験体の、活性化、阻害および処置に対する応答は、終末点によってモニタリングされ得る。この終末点は、例えば、炎症、発癌性、または細胞の脱顆粒もしくは細胞の分泌（例えば、サイトカイン、有毒な酸素、またはプロテアーゼの放出）の印の所定の量または割合を含み得る。この終末点は、例えば、イオンの流れまたはイオンの輸送；細胞移動；細胞接着；細胞増殖；転移の可能性；細胞分化；および表現型の変化（例えば、炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期、または転移に関する遺伝子の発現における変化）の所定の量を含み得る（例えば、Ｋｎｉｇｈｔ（２０００）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．３０：１４５−１５８；ＨｏｏｄおよびＣｈｅｒｅｓｈ（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：９１−１００；Ｔｉｍｍｅら、（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ４：２５１−２６１；ＲｏｂｂｉｎｓおよびＩｔｚｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．８６：１４６７−１４９５；ＧｒａｄｙおよびＭａｒｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．３：１０１−１２８；Ｂａｕｅｒら、（２００１）Ｇｌｉａ ３６：２３５−２４３；ＳｔａｎｉｍｉｒｏｖｉｃおよびＳａｔｏｈ（２０００）Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１０：１１３−１２６を参照のこと）。
【００３１】
阻害の終末点は、一般的にコントロールの７５％以下であり、好ましくはコントロールの５０％以下であり、より好ましくはコントロールの２５％以下であり、そして最も好ましくはコントロールの１０％以下である。一般的に、活性化の終末点は、コントロールの少なくとも１５０％であり、好ましくはコントロールの少なくとも２倍であり、より好ましくはコントロールの少なくとも４倍であり、そして最も好ましくはコントロールの少なくとも１０倍である。
【００３２】
「発現」とは、特異的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡまたはポリペプチドの測定をいう。発現の単位は、細胞、組織、細胞抽出物、または組織抽出物による発現の測定における、タンパク質１ｍｇあたりの、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの分子の数、細胞１個あたりのｍＲＮＡまたはポリペプチドの分子の数の測定であり得る。発現の単位は、相対的であり得、例えば、コントロール哺乳動物および実験哺乳動物からのシグナルの比較、またはｍＲＮＡまたはポリペプチドに非特異的である試薬に対する、ｍＲＮＡまたはポリペプチドに特異的である試薬を用いたシグナルの比較である。
【００３３】
特異的または選択的である「ハイブリダイゼーション」は、代表的に少なくとも約３０ヌクレオチドの伸長に対して少なくとも約５５％の相同性であり、好ましくは約２５ヌクレオチドの伸長に対して少なくとも約７５％の相同性であり、そして最も好ましくは約２０ヌクレオチドに対して少なくとも約９０％の相同性である場合に起こる（例えば、Ｋａｎｅｈｉｓａ（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：２０３−２１３を参照のこと）。ストリンジェントな条件（例えば、第２の核酸に対する第１の核酸の条件）下でのハイブリダイゼーションは、以下の条件である：（１）洗浄に低イオン強度および高温を使用する条件（例えば、５０℃にて０．０１５Ｍの塩化ナトリウム／０．００１５Ｍのクエン酸ナトリウム／０．１％のドデシル硫酸ナトリウム）；（２）ハイブリダイゼーションの間にホルムアミドのような変性剤を使用する条件（例えば、４２℃にて７５０ｍＭの塩化ナトリウム、７５ｍＭのクエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５の０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％ Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）／０．１％ポリビニルピロリドン／５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を含む５０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ホルムアミド）；（３）４２℃における０．２×ＳＳＣおよび０．１％ ＳＤＳ中での洗浄を伴って、４２℃にて、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ ＮａＣｌ、０．０７５Ｍ クエン酸ナトリウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×デンハート液、超音波処理したサケ精子ＤＮＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）、０．１％ ＳＤＳ、および１０％硫酸デキストランを使用する条件；または（４）５５℃にて１０％硫酸デキストラン、２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）、および５０％ホルムアミドの緩衝液を使用し、その後５５℃にてＥＤＴＡを含む０．１×ＳＳＣからなる高ストリンジェンシーな洗浄を行う条件（Ｂｏｔｓｔｅｉｎらに発行された米国特許第６，３８７，６５７号）。
【００３４】
核酸のハイブリダイゼーションのためのストリンジェントな条件は、塩、温度、有機溶媒、およびカオトロピック剤の関数である。ストリンジェントな温度条件としては、通常では約３０℃を超える温度が挙げられ、より通常では約３７℃を超える温度が挙げられ、代表的には約４５℃を超える温度が挙げられ、より代表的には約５０℃を超える温度が挙げられ、好ましくは約６５℃を超える温度が挙げられ、そしてより好ましくは約７０℃を超える温度が挙げられる。ストリンジェントな塩条件は、通例では約１Ｍ未満であり、より通例では約５００ｍＭであり、通常では約４００ｍＭ未満であり、より通常では約３００ｍＭ未満であり、代表的には約２００ｍＭ未満であり、好ましくは約１００ｍＭ未満であり、そしてより好ましくは約８０ｍＭであり、約２０ｍＭ未満に下がりさえする。しかし、パラメーターの組み合わせは、任意の単一のパラメーターの測定より重要である（ＷｅｔｍｕｒおよびＤａｖｉｄｓｏｎ（１９６８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３１：３４９−３７０）。
【００３５】
「免疫状態」または「免疫障害」は、例えば、病理学的な炎症、炎症性障害、および自己免疫障害または自己免疫疾患を包含する。「免疫状態」とはまた、免疫系による排除（ｉｒｒａｄｉｃａｔｉｏｎ）に抵抗する感染、腫瘍、および癌を含む感染、持続感染、および増殖性の状態（例えば、癌、腫瘍、および新脈管形成）をいう。「癌性の状態」としては、例えば、癌、癌細胞、腫瘍、新脈管形成、および異形成のような前癌状態が挙げられる。
【００３６】
「炎症性障害」とは、病理が、例えば、免疫系の細胞の、数の変化、遊走の速度の変化、もしくは活性化における変化から、全体的または部分的にもたらされる障害または病理学的状態を意味する。免疫系の細胞としては、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球またはマクロファージ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、樹状細胞、小グリア細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫学と具体的に関連する任意の他の細胞（例えば、サイトカインを産生する内皮細胞または上皮細胞）が挙げられる。
【００３７】
「炎症性障害」とは、病理が、免疫系の細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球またはマクロファージ、肺胞マクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、または肥満細胞）の、数の増加および／もしくは活性化の上昇から、全体的または部分的にもたらされる、障害あるいは病理学的状態を意味する。
【００３８】
「ノックアウト」（ＫＯ）は、遺伝子（例えば、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット）によってコードされるポリペプチドの少なくとも一部分の発現の、部分的な減少または完全な減少について示し、上記遺伝子は、単一細胞、選択された細胞、または哺乳動物の全ての細胞に対して内因性である。ＫＯはまた、生物学的機能は低下しているが、発現は必ずしも減少していない実施形態（例えば、挿入された不活性化ペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドを含む発現されたｐ１９ポリペプチドを含有するｐ１９ＫＯポリペプチド）を包含する。コード配列または調節配列の破壊は、ノックアウト技術によって包含される。上記細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の一方の対立遺伝子が破壊されている「ヘテロ接合性ノックアウト」であり得る。あるいは、この細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の両方の対立遺伝子が破壊されている「ホモ接合性ノックアウト」であり得る。「ホモ接合性ノックアウト」は、両方の対立遺伝子の破壊をそのゲノムにおける同一の技術または同一の結果に限定することは意図されない。本発明の範囲内には、一方もしくは両方のｐ１９対立遺伝子がノックアウトされている哺乳動物が含まれる。
【００３９】
「リガンド」とは、例えば、低分子、ペプチド、ポリペプチド、および膜関連分子もしくは膜結合分子、またはそれらの複合体をいい、これらは、レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。「リガンド」はまた、アゴニストまたはアンタゴニストではないが、その生物学的特性（例えば、シグナル伝達または接着）に顕著に影響することなくレセプターに結合し得る因子を包含する。さらに、「リガンド」としては、例えば、化学的方法または組換え方法によって、膜結合リガンドの可溶性バージョンに変換される膜結合リガンドが挙げられる。慣例に従うと、リガンドは、第１の細胞上に膜結合され、レセプターは、通常、第２の細胞上に存在する。この第２の細胞は、第１の細胞と同じかまたは異なる独自性を有し得る。リガンドまたはレセプターは、全体として細胞内にあり得、サイトゾル、核、または一部の他の細胞内区画に存在し得る。リガンドまたはレセプターは、例えば、細胞内区画から原形質膜の外面にその配置を変化させ得る。リガンドとレセプターとの複合体は、「リガンドレセプター複合体」と称される。リガンドおよびレセプターが、シグナル伝達経路に関する場合、このリガンドは、そのシグナル伝達経路の上流の位置に存在し、そしてこのレセプターは、そのシグナル伝達経路の下流の位置に存在する。
【００４０】
「記憶応答」とは、免疫系の初回刺激を調節する方法を包含する。初回刺激は、病原体または癌細胞由来の抗原を投与することによって達成され得、一方、初回刺激の調節は、ＩＬ−２３のアゴニストまたはＩＬ−２３のアンタゴニストにより達成され得る。初回刺激の増強は、例えば、ＩＬ−２３のアゴニストを投与することによって達成され得る。増大された記憶応答、すなわち増大された初回刺激は、抗原の二次投与の有無にかかわらず見出される応答を包含する。増大された記憶応答、すなわち増大された初回刺激は、抗原の二次投与の有無にかかわらず測定され得る。
【００４１】
「感受性」（例えば、リガンドに対するレセプターの感受性）とは、レセプターへのリガンドの結合が、上記レセプターまたは上記レセプターに特異的に関連した事象もしくは分子の検出可能な変化（例えば、上記レセプターに関連したタンパク質のコンホメーション変化、リン酸化、性質もしくは量）を生じるか、あるいは上記レセプターによって媒介されるか、または上記レセプターに関連する遺伝的発現の変化を生じることを意味する。
【００４２】
「低分子」は、腫瘍および癌の生理機能ならびに障害の処置のために提供される。「低分子」は、１０ｋＤ未満である分子量、代表的には２ｋＤ未満である分子量、および好ましくは１ｋＤ未満である分子量を有する分子として定義される。低分子としては、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射活性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣体、および抗体模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、低分子は、細胞に対してより浸透性であり得、分解に対する感受性が低く、そして大きい分子より免疫応答を誘導する傾向があり得る。低分子（例えば、抗体およびサイトカインのペプチド模倣体、ならびに低分子毒素）が、記載される（例えば、Ｃａｓｓｅｔら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０７：１９８−２０５；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７−３０２；Ｌｉ（２０００）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：１２５１−１２５６；Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４１１−４２０；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２１８５−２１９９；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓら（１９９９）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．６：６５２−６５６；ＳａｔｏおよびＳｏｎｅ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１：６０３−６０８；Ｓｔｅｗａｒｔらに発行された米国特許第６，３２６，４８２号を参照のこと）。
【００４３】
「可溶性レセプター」とは、水溶性であり、そして例えば、細胞外流体、細胞内流体において存在するか、または膜に弱く結合されたレセプターをいう。さらに、可溶性レセプターとは、水溶性となるように操作されているレセプターをいう。
【００４４】
「結合の特異性」、「結合の選択性」などは、所定のリガンドと他のリガンドとの間または所定のレセプターと他のレセプターとの間を区別し得る、所定のリガンドと所定のレセプターとの間の結合相互作用をいう。「特異的に」または「選択的に」結合するとは、リガンド／レセプター、抗体／抗原、または他の結合対についていう場合、タンパク質および他の生物学的物質の不均一な集団においてタンパク質の存在の決定因となる結合反応を示す。従って、指定された条件下において、特定化されたリガンドは、特定のレセプターに結合し、かつサンプル中に存在するかなりの量の他のタンパク質には結合しない。抗体、または抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、任意の他の抗原に対する親和性よりも、少なくとも２倍超、好ましくは少なくとも１０倍超、より好ましくは少なくとも約２０倍超、そして最も好ましくは少なくとも１００倍超の親和性でその抗原に結合する。好ましい実施形態において、上記抗体は、約１０９リットル／ｍｏｌを超える親和性を有する（例えば、Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０）Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９を参照のこと）。
【００４５】
（ＩＩ．概要）
本発明は、ＩＬ−２３ヘテロダイマー、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２のｐ４０サブユニット、ＩＬ−２３レセプターヘテロダイマー、ＩＬ−２３ＲサブユニットまたはＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットの、ポリペプチド、核酸、改変体、ムテインおよび模倣体を使用するウイルスまたはウイルス感染に対する免疫応答を調節する方法を提供する。ハイパーカイン（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅ）（すなわち、例えば、ｐ４０サブユニットに結合されたｐ１９サブユニットを含む融合タンパク質）ならびにハイパーカインをコードする核酸を使用するための方法もまた提供される（Ｏｐｐｍａｎｎら（前出）；Ｆｉｓｃｈｅｒら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１４２−１４５；Ｒａｋｅｍａｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１２５７−１２６６；およびＰｅｔｅｒｓら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３５７５−３５８１）。
【００４６】
インターロイキン−２３（ＩＬ−２３；別名ＩＬ−Ｂ３０）は、ＩＬ−１２の新規のｐ１９サブユニットおよびｐ４０サブユニットからなるヘテロダイマーのサイトカインである（Ｏｐｐｍａｎｎら（前出））。ｐ３５と同様に、ｐ１９は生物学的活性のためにｐ４０の共発現を必要とする（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら、（前出））。ＩＬ−２３レセプターは、ｐ４０に結合するｐ１９およびＩＬ−１２Ｒβ１に結合する新規のレセプターサブユニット（ＩＬ−２３Ｒ）を含む。これら二つのレセプターサブユニットは、機能的シグナル伝達複合体を形成し、そしてＣＤ４＋ＣＤ４５Ｒｂｌｏ記憶Ｔ細胞ならびにＩＦＮγ活性化骨髄マクロファージ上で発現される（例えば、Ｐａｒｈａｍら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９−５７０８を参照のこと）。
【００４７】
抗体は、その天然（全長）形態または組換え形態の両方において、種々のサイトカインタンパク質（個々の改変体、多型性の改変体、対立遺伝子改変体、系統改変体または種改変体およびそのフラグメントを含む）に対して生じ得る。さらに、抗体は、その天然（または活性）形態またはその不活性（例えば、変性した）形態の両方において、レセプタータンパク質に対して生じ得る。抗イディオタイプ抗体もまた使用され得る。
【００４８】
ＩＬ−２３アゴニスト（すなわち、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３ハイパーカイン）の投与は、例えば、記憶Ｔ細胞、ＰＨＡ芽細胞、ＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞の増殖、あるいはＰＨＡ芽細胞またはＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞によるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）の産生の増強を誘導し得る。ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３はヒトおよびマウスの両方において、優先的にナイーブＴ細胞群に対して記憶を刺激する。ＩＬ−２３は、細胞内の細胞シグナル伝達分子の多く（例えば、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３およびＳｔａｔ４）を活性化する。ＩＬ−１２は、この同じ分子の群を活性化するが、ＩＬ−１２に対するＳｔａｔ４応答は強いがＩＬ−２３に対するＳｔａｔ４応答は比較的弱い（Ｏｐｐｍａｎｎら（前出）；Ｐａｒｈａｍら（前出））。
【００４９】
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、類似のシグナル伝達機構に関与する。そのレセプター複合体に関与するＩＬ−２３は、ＩＬ−１２と同様にＪａｋ２、Ｔｙｋ２ならびにＳｔａｔ−１、Ｓｔａｔ−３、Ｓｔａｔ−４、およびＳｔａｔ−５を活性化する。しかしＳｔａｔ−４の活性化は、ＩＬ−２３に対してＩＬ−１２よりも著しく弱い。また、ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３によって誘導される最も顕著なＳｔａｔは、Ｓｔａｔ−３である（例えば、Ｐａｒｈａｍら（前出）を参照のこと）。
【００５０】
ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットの投与は、例えば、動物の発育不全、不妊症および死亡、ならびに（例えば、胃腸管、肺、皮膚および肝臓における）炎症性浸潤、ならびに上皮細胞の肥厚、小球性貧血、増加した好中球数、増加した血清ＴＮＦα；ならびに肝臓における急性期遺伝子の増加した発現をもたらし得る。増強されたＩＬ−２３発現は、不死化された上皮細胞株において現れ、形質転換された上皮細胞株には現れなかった（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら（前出））。
【００５１】
他の研究は、ＩＬ−２３が感染に対して免疫応答を調節することを実証している（例えば、Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８；Ｂｒｏｂｅｒｇら（２００２）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２２：６４１−６５１；Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７０：１９３６−１９４８；Ｃｏｏｐｅｒら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：１３２２−１３２７を参照のこと）。
【００５２】
本発明は、ウイルスに対する免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）のような抗原提示細胞（ＡＰＣ）、Ｂ細胞の応答、ならびに抗体応答を調節する工程を包含する。一次感染および二次感染に対する応答を調節する方法もまた提供される。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方が、インフルエンザウイルス感染に対して役割を有する。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩを発現する感染細胞を溶解することによって応答し得、一方ＣＤ８＋Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩを発現する感染細胞を溶解することによって応答し得る（例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３２２−３２７；Ｊａｍｅｓｏｎら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：７５７８−７５８３を参照のこと）。一次感染および二次感染の間に、異なるウイルスサブタイプが侵入する状況において、免疫応答はＣＤ８＋Ｔ細胞により依存し得る（例えば、Ｗａｌｚｌら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１３１７−１３２６；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３２２−３２７；Ｍｕｒａｌｉ−Ｋｒｉｓｈｎａら（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ８：１７７−１８７を参照のこと）。
【００５３】
さらに、本発明はウイルスに対する異常な免疫応答に対して保護する方法を企図する。ウイルス感染に対して免疫応答とともに起こり得る病理学的な状態としては、例えば、肺の好酸球増加症、喘息およびアレルギーが挙げられる（例えば、Ｗａｌｚｌら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１３１７−１３２６；ｖａｎ Ｂｅｎｔｅｎら（２００１）Ａｌｌｅｒｇｙ ５６：９４９−９５６；Ｗｏｈｌｌｅｂｅｎら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：４６０１−４６１１を参照のこと）。
【００５４】
さらに、本発明は免疫細胞を（例えば、呼吸器ウイルスでの感染の間に）肺に補充する方法を企図する。気道ウイルス感染に対する一次応答が、ウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞およびウイルス非特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を含み得ることに注意されたい。インフルエンザウイルスは、しばしば単独で肺を感染するが、免疫応答は、非肺性組織（例えば、脾臓および流入縦隔リンパ節（ＭＬＮ））におけるＴ細胞の活性化、ならびにこれらの免疫細胞の肺への補充を包含する（例えば、Ｔｏｐｈａｍら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：６９８３−６９９０；Ｒｏｍａｎら（２００２）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：９５７−９６８；Ｄｏｈｅｒｔｙら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１５９：１０５−１１７；Ｗｏｏｄｌａｎｄら（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２４：５３−６７を参照のこと）。
【００５５】
本発明は、ＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストを用いて、ウイルス性抗原に特異的な免疫応答およびウイルス性抗原に非特異的な免疫応答を調節する方法を提供する。ウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）に対する免疫応答としては、数多くのＩＬ−１２の研究によって記載されるような、特異的応答および非特異的応答が挙げられる。ＩＬ−１２は、抗原特異的応答（例えば、バクテリアおよびウイルスに対する応答）を促進するとして同定されてきたが、一貫して、抗ＩＬ−１２抗体は抗原特異的応答のインヒビターとして同定されてきた（例えば、Ｃｏｏｐｅｒら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：１３２２−１３２７；Ｍｉｌｌｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：４８１７−４８２８；Ｊｏｎｇら（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：７８６−７９３；ＫｎｕｔｓｏｎおよびＤｉｓｉｓ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：３２２−３２９；Ｃｌｅｒｉｃｉら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２：１７２１−１７２４；Ｌｏｈｒら（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：１０７−１１４；Ｆｏｓｓら（２００２）Ｖｉｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：５５７−５６６；Ｓｅａｍａｎら（２００４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８：２０６−２１５；ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｉｄｅら（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０：２２９６−２３０２を参照のこと）。
【００５６】
ウイルスについての抗原特異的応答の照会は、例えば、ＩＦＮγ産生ならびにＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖に関する応答の測定を含み得る。例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの場合、ＩＬ−１２は、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞増殖のために必要とされず、かつ抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞増殖に寄与しないが、ＩＬ−１２は抗原特異的なＩＦＮγ産生の増加によって明らかにされる抗原特異的応答を裏付けた（Ｃｏｕｓｅｎｓら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：１３１５−１３２７）。
【００５７】
本発明はまた、Ｂ細胞応答を増大する方法も企図する。例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は、種々の機構によってインフルエンザに対するＢ細胞応答を誘発し得る。Ｂ細胞および抗体を含む免疫応答は、一次ウイルス感染および二次ウイルス感染の両方において現れうる（例えば、Ｓａｎｇｓｔｅｒら（２００３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：１０１１−１０２１；ＧｒａｈａｍおよびＢｒａｃｉａｌｅ（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：２０６３−２０６８を参照のこと）。
【００５８】
本発明は、ウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）に対する抗原提示細胞（ＡＰＣ）の応答を調節する方法を企図する。ＡＰＣとしては、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージおよびランゲルハンス細胞が挙げられる。マクロファージに対するＤＣの相対的な重要性は、一次感染および二次感染に対する免疫応答において異なり得る（例えば、Ｂｅｎｄｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１６６３−１６７１；Ｃｒｏｗｅら（２００３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：３９９−４１０を参照のこと）。
【００５９】
サイトカイン応答は、インフルエンザに対する免疫応答の一部として記載されてきた。インフルエンザ感染は、数多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびマクロファージコロニー刺激因子）の産生をもたらす。ＩＬ−１２に対する多くの詳説は以下の通りである。ＩＬ−１２はＩＦＮγの強力な誘発因子であり、活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性を誘発する。（例えばＩＬ−１２によって）誘導されたＩＦＮγは、感染された標的細胞によるＭＨＣクラスＩ抗原の発現を起こさせ、ゆえに、ＣＤ８＋Ｔ細胞が感染された細胞を認識し、それらを死なせることを可能にする。異なる抗原が、異なる種のＭＨＣにおいて発現され得る。例えば、Ｈ−２ＤｂＭＨＣクラスＩはインフルエンザウイルスの核タンパク質および酸性ポリメラーゼペプチドを提示するために使用され、一方、Ｈ−２ＫｂＭＨＣクラスＩはインフルエンザウイルスの多くの他のペプチドを提示するために使用される。ＩＬ−１２に対する依存性はインフルエンザ感染の経過の間に変化し得る。一次感染の初期段階および後期段階に対する研究は、初期一次感染においてＩＬ−１２に対する依存性が存在するが、後期一次感染においてはＩＬ−１２に対する依存性は明確には存在しないことを示した（例えば、Ｔｓｕｒｉｔａら（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９８：３６２−３６８；Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８；Ｍｏｎｔｅｉｒｏら（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：４８２５−４８３１；Ｊｕｌｋｕｎｅｎら（２００１）Ｖａｃｃｉｎｅ １９：Ｓ３２−Ｓ３７；Ｊｕｌｋｕｎｅｎら（２００１）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｓ．１２：１７１−１８０；Ｍｂａｗｕｉｋｅら（１９９９）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８０：１４７７−１４８６；Ｔｕｒｎｅｒら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：２７５３−２７５８；Ａｒｕｌａｎｄａｎｄａｍら（１９９９）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８０：９４０−９４９；Ｍｏｎｔｅｉｒｏら（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７２：４８２５−４８３１を参照のこと）。
【００６０】
異なるウイルスは、ＩＬ−２３の発現に関して異なる応答を引き起こし得る。例えば、ＩＬ−２３は、（ＩＬ−２３の）ｐ１９サブユニットの発現によって測定されるように、眼球単純疱疹ウイルスＩ型（ＨＳＶ−１）およびセンダイウイルス感染に対する免疫応答において役割を果たすが、対照的に、ｐ１９はインフルエンザＡウイルスに対しては誘発されない（Ｂｒｏｂｅｒｇら（２００２）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２２：６４１−６５１；Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８）。
【００６１】
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の各々は、ウイルス感染に対する免疫応答と相関されてきたが、ＩＬ−２３アゴニストでの治療は、ＩＬ−２３によるＩＦＮγのより低い誘発、およびより低いＩＦＮγ誘発性毒性に起因して、ＩＬ−１２での治療に対して利点を有する（例えば、Ｌｏら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７１：６００−６０７；Ｌｅｏｎａｒｄら（１９９７）Ｂｌｏｏｄ ９０：２５４１−２５４８；Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１３３−１４６；Ｃｏｕｓｅｎｓら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：１３１５−１３２８；ＮａｙｌｏｒおよびＨａｄｄｅｎ（２００３）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１２０５−１２１５；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６０９−６１７；Ｏｒａｎｇｅら（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１：９０１−９１４を参照のこと）。
【００６２】
本発明の研究において、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるインフルエンザウイルスＡ型感染を用いるヒトインフルエンザについてのモデルが、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の特徴づけのために使用された。一次感染が、インフルエンザＡウイルスのＸ３１組換え株を用いて鼻内に（ｉ．ｎ．）実施された。二次感染のために、マウスはインフルエンザＡウイルスのＰＲ８株の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって初回刺激され、次いで鼻内へのＸ３１株で３０日目に再チャレンジされる。肺、脾臓およびリンパ節が、感染されたマウスから回収され、分析された。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）ではなく、全肺消化物を使用し、インフルエンザに感染されたマウスの肺における全ての細胞型の単離および検出を可能にした。
【００６３】
一次インフルエンザＡ感染および二次インフルエンザＡ感染に対する、免疫応答に対するＩＬ−２３アゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストの影響が研究された。記憶応答に対するＩＬ−２３アゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストの影響もまた特徴づけされ、ここで、記憶応答は、例えば初回刺激の間に投与されたＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストによって引き起こされる免疫応答の変化として定義される。ＩＬ−２３アゴニストは、ＩＬ−２３ポリペプチドの投与形態をとった。ＩＬ−２３アンタゴニストは、ｐ３５ＫＯの形態をとり、ＩＬ−１２およびｐ４０ＫＯの欠乏を生じ、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２両方の欠乏を生じた。ノックアウト研究において、ＩＬ−１２ではなく、ＩＬ−２３に対して特異的な生理学的応答は、ｐ３５ＫＯおよびｐ４０ＫＯに対する生理学的応答を比較することによって決定され得る。
【００６４】
テトラマー技術が、免疫優勢のインフルエンザウイルスＡ型核タンパク質（ＮＰ）ペプチドＮＰ３６６−３７４に対して特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞を、定量し、そして表現型分類するのに使用された。このテトラマー複合体は、インフルエンザペプチドＮＰ３６６−３７４負荷されたＭＨＣクラスＩ（Ｈ−２Ｄｂ）モノマーからなる。反応速度研究が、一次インフルエンザＡ型感染および二次インフルエンザＡ型感染の両方において実施された。
【００６５】
（ＩＩＩ．アゴニスト、アンタゴニスト、および結合組成物）
本発明は、ＩＬ−２３のアゴニストおよびアンタゴニストを使用する方法を提供する。ＩＬ−２３のアゴニストは、例えば、ＩＬ−２３、ＩＬ−２３改変体、ムテイン、ハイパーカイン（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅ）、またはそれらに対するペプチド模倣体、ＩＬ−２３Ｒに対するアゴニスト性抗体、およびこれらのアゴニストをコードする核酸を包含する。ＩＬ−２３のアンタゴニストとしては、例えば、ＩＬ−２３に対する抗体、ＩＬ−２３Ｒに対するブロッキング抗体、ＩＬ−２３Ｒのサブユニットの細胞外領域に基づいた可溶性レセプター、それらに対するペプチド模倣体、およびこれらのアンタゴニストをコードする核酸が挙げられる。
【００６６】
本発明は、ｐ１９のアゴニストおよびアンタゴニスト、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ならびにＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体（ｐ１９のタンパク質およびｐ１９のタンパク質複合体、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ならびにＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体に特異的に結合する結合組成物が挙げられる）を使用する方法を提供する。
【００６７】
ＩＬ−２３ハイパーカインとしては、例えば、ｐ１９およびｐ４０のポリペプチド配列を含む融合タンパク質を包含し、ここでｐ１９およびｐ４０は、１つの連続的なポリペプチド鎖中に存在する。ｐ１９およびｐ４０の配列は、連続的なポリペプチド鎖においていずれかの順序で存在し得る。この融合タンパク質は、１つの連続的なポリペプチド鎖においてｐ１９の配列とｐ４０の配列との間に存在する、リンカー配列を含み得る。
【００６８】
抗原性を増加された領域が、抗体産生のために使用され得る。ヒトｐ１９の抗原性を増加させた領域は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＱ８９４４２（ｇｉ：３７１８３２８４）のアミノ酸１６〜２８；５７〜８７；１１０〜１１４；１３６〜１５４；および１８２〜１８６において存在する。ヒトＩＬ−２３Ｒの抗原性を増加させた領域は、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９（ｇｉ：２１２３９２５２）のアミノ酸２２〜３３；５７〜６３；６８〜７４；１０１〜１１２；１１７〜１３３；１６４〜１７７；２４４〜２６４；２９４〜３０２；３１５〜３２６；３４７〜３５４；４４４〜４７３；５１０〜５３０；および５５４〜５５８において存在する。分析は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を使用したＰａｒｋｅｒプロットによって行った。
【００６９】
抗体が、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２のサブユニット、およびＩＬ−２３レセプターおよびＩＬ−１２レセプターのサブユニットに対して調製される。本発明は、ｐｌ９、ｐ４０、ｐ３５、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１、およびＩＬ−１２Ｒβ２に対する抗体、およびそのフラグメントを提供する（例えば、Ｌｅｅら（２００４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９：１２５−１３０；Ｐａｒｈａｍら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９−５７０８；Ｒｏｇｇｅら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３９２６−３９３２；Ｈｏｅｖｅら（２００３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３：３３９３−３３９７；Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：７１５−７２５；Ｐｒｅｓｋｙら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：２１７４−２１７９を参照のこと）。ｐ１９およびｐ４０の両方のエピトープ、ｐ３５およびｐ４０の両方のエピトープ、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の両方のエピトープ、およびＩＬ−１２β１およびＩＬ−１２Ｒβ２の両方のエピトープに結合する抗体が、企図される。
【００７０】
ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１、またはＩＬ−１２Ｒβ２の細胞外ドメインに対応する可溶性レセプターもまた提供される。本発明はまた、ヒトＩＬ−２３Ｒ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９のアミノ酸１〜３５３）の細胞外領域またはそのフラグメントを含むＩＬ−２３アンタゴニストを提供する。ここでその細胞外領域またはそのフラグメントは、ＩＬ−２３に特異的に結合する。マウスＩＬ−２３Ｒは、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿６５３１３１（ｇｉ：２１３６２３５３）であり、可溶性レセプターを作製するために利用可能である。ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２の配列が、利用可能である。これらのレセプターサブユニットの細胞外領域は、ＩＬ−１２Ｒβ１（ＧｅｎＢａｎｋ Ｐ４２７０１；ＧＩ：１１７０４６２）のアミノ酸２４〜５４５およびＩＬ−１２Ｒβ２（ＧｅｎＢａｎｋ Ｑ９９６６５；ＧＩ：１２２２９８３６）のアミノ酸２２〜６２４を含む。これらの細胞外領域に基づく可溶性レセプターは、これらの正確なＮ末端アミノ酸およびＣ末端アミノ酸によって限定されず、そのリガンドの結合特性が実質的に保存される限り、例えば、１個、２個、３個以上アミノ酸が長くても短くてもよい。これらの可溶性レセプターに基づく融合タンパク質はまた、例えば、精製または安定性を増強するために企図される。
【００７１】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体が、調製され得る（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；Ｖａｓｑｕｅｚらに対する米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。抗体および可溶性レセプターのムテインならびに改変体（例えば、脱アミド化Ａｓｎ残基を除去または置き換えるためのペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）もしくは変異誘発）が、企図される。
【００７２】
抗原の精製は、抗体の作製のためには必ずしも必要とされない。免疫化は、ＤＮＡベクターの免疫化によって実施され得る（例えば、Ｗａｎｇら（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２８：２７８−２８４）。あるいは、動物は、目的の抗原を保有する細胞で免疫化され得る。次いで、脾細胞は、免疫化動物から単離さえ得、そしてその脾細胞は、骨髄腫細胞株に融合されて、ハイブリドーマを産生し得る（Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３−２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら（１９９７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９１１−１９１８）。結果として生じるハイブリドーマは、機能的アッセイまたは生物学的アッセイ（すなわち、精製抗原があることに依存しないアッセイ）によって、所望の抗体の産生についてスクリーニングされ得る。細胞による免疫化は、精製抗原による免疫化よりも抗体産生のために優れていることを証明し得る（Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１６４）。
【００７３】
抗体は、通常少なくとも約１０−３Ｍ、より通常は少なくとも１０−６Ｍ、代表的には少なくとも１０−７Ｍ、より代表的には少なくとも１０−８Ｍ、好ましくは少なくとも約１０−９Ｍ、そしてより好ましくは少なくとも１０−１０Ｍ、そして最も好ましくは少なくとも１０−１１ＭのＫＤで結合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９−３８９；Ｙａｎｇら（２００１）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３８：１７−２３；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（補遺１）９：３９８２ｓ−３９９０ｓを参照のこと）。
【００７４】
ＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２Ｒβ１レセプターのポリペプチドの細胞外ドメインを含む可溶性レセプターが、提供される。可溶性レセプターは、標準的方法に従って調製および使用され得る（例えば、Ｊｏｎｅｓら（２００２）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １５９２：２５１−２６３；Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅら（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：３５９−３７３；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｔｒａｎ（１９９９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｓｃｉ．３６：１６５−２２４を参照のこと）。ｓｉＲＮＡ干渉のための組成物もまた、提供される（例えば、ＡｒｅｎｚおよびＳｃｈｅｐｅｒｓ（２００３）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ ９０：３４５−３５９；ＳａｚａｎｉおよびＫｏｌｅ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：４８１−４８６；Ｐｉｒｏｌｌｏら（２００３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９９：５５−７７；Ｗａｎｇら（２００３）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．１３：１６９−１８９を参照のこと）。
【００７５】
（ＩＶ．治療化合物、方法）
本発明は、ウイルス感染を処置または予防するための方法を提供する。これらの方法は、ワクチン（例えば、不活化インフルエンザ、生きた弱毒化インフルエンザワクチン、および粘膜ワクチン）、または低分子（例えば、アマンタジンおよびリマンタジンのようなイオンチャネルブロッカー、ならびにザナミビルおよびオセルタミビルのようなノイラミニダーゼインヒビター）と組み合わせて使用され得る。家庭用ブタ（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｐｉｇ）、家畜、または家禽と同様に、農業において使用するために、呼吸器ウイルス（インフルエンザウイルスを含む）を処置および診断するための方法が、提供される（例えば、ｖａｎ Ｇｉｎｋｅｌら（２０００）Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ６：１２３−１３２；ＳｉｄｗｅｌｌおよびＳｍｅｅ（２０００）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．４８：１−１６；Ｃｏｕｃｈ（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１１７８−１７８７；ＹｅｗｄｅｌｌおよびＧａｒｃｉａ−Ｓａｓｔｒｅ（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：４１４−４１８；Ｐｒｏｂｅｒ（２００２）Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３：３１−３９；ＥｌｌｉｓおよびＺａｍｂｏｎ（２００２）Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．１２：３７５−３８９；Ｚａｍｂｏｎ（２００１）Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．１１：２２７−２４１；Ｕｌｍｅｒ（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０（補遺２）：Ｓ７４−Ｓ７６；ＴｏｌｌｉｓおよびＤｉ Ｔｒａｎｉ（２００２）Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｊ．１６４：２０２−２１５を参照のこと）。
【００７６】
ｐ１９もしくはＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストを含む薬学的組成物または滅菌組成物を調製するために、試薬は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合される。治療剤および診断剤の処方物は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、または懸濁液の形態の生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ； Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。
【００７７】
治療薬に対する投与レジメンを選択することは、いくつかの因子（実体（ｅｎｔｉｔｙ）の血清または組織のターンオーバー速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および生物学的マトリックス中の標的細胞の接近のしやすさが挙げられる）に依存する。好ましくは、投与レジメンは、受容可能な副作用のレベルと両立させて、患者に送達される治療薬の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、部分的に、処置される状態の特定の実体および重症度に依存する。抗体、サイトカイン、および低分子の適切な用量を選択する際の指標が、利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２を参照のこと）。
【００７８】
抗体、抗体フラグメント、およびサイトカインは、例えば、１日、１週間もしくは１週間に１〜７回の間隔での持続注入によってか、または投薬によって提供され得る。投薬は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、経直腸、筋肉内、脳室内に、または吸入によって提供され得る。好ましい用量プロトコルは、重大な望まれない副作用を避ける最大用量または投薬頻度を含むものである。全体の週用量は、一般的に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、最も一般的には少なくとも０．５μｇ／ｋｇ、代表的には少なくとも１μｇ／ｋｇ、より代表的には少なくとも１０μｇ／ｋｇ、最も代表的には少なくとも１００μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは少なくとも２．０ｍｇ／ｋｇ、最適には少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、より最適には少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、そして最も最適には少なくとも５０ｍｇ／ｋｇである（例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照のこと）。低分子治療薬（例えば、ペプチド模倣体、天然生成物、または有機化学物質）の所望の用量は、モル／ｋｇ体重ベースで抗体またはポリペプチドについての用量とほぼ同じである。低分子治療薬の所望の血漿濃度は、モル／ｋｇ体重ベースで抗体についての用量とほぼ同じである。
【００７９】
特定の患者に対する有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および投与の用量、ならびに副作用の重症度のような因子に依存して変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照のこと）。
【００８０】
代表的な獣医学的被験体、実験被験体、または研究被験体としては、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ブタ、ウマ、およびヒトが挙げられる。
【００８１】
適切な用量の決定は、例えば、当該分野において処置に影響することが公知もしくはそれが疑われるか、または処置に影響することが予想されるパラメーターあるいは因子を使用して、医師によってなされる。一般的に、上記用量は、最適用量よりもいくらか少ない量で開始され、その後、あらゆるネガティブな副作用に対して所望の効果または最適な効果が達成されるまで、少量ずつ増加される。重要な診断基準としては、例えば、炎症の症状または産生された炎症性サイトカインのレベルの基準が挙げられる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置の標的にされる動物と同じ種に由来し、これによってその試薬に対する液性応答を最小にする。
【００８２】
第２の治療因子（例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放射線）の同時投与またはこれらでの処置のための方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（編）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＰｏｏｌｅおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ（編）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡを参照のこと）。治療薬の有効量は、代表的に少なくとも１０％；通常少なくとも２０％；好ましくは少なくとも約３０％；より好ましくは少なくとも４０％；そして最も好ましくは少なくとも５０％症状を軽減する。
【００８３】
投与の経路は、例えば、局所または皮膚適用によるもの、静脈内経路、腹腔内経路、脳内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、脳脊髄内経路、病変内経路、もしくは肺経路による注射または注入、あるいは徐放系または移植片によるものである（例えば、Ｓｉｄｍａｎら（１９８３）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６；Ｌａｎｇｅｒら（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２；Ｈｗａｎｇら（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号および同第６，３１６，０２４号を参照のこと）。
【００８４】
（Ｖ．キットおよび診断試薬）
抗体、核酸ハイブリダイゼーション、およびＰＣＲ方法に基づいたインフルエンザの診断方法が、記載される。ウイルス（呼吸器ウイルスおよび粘膜ウイルス（例えば、インフルエンザ）を含む）に関連する試験および診断のための方法としては、酵素ベースのアッセイ（例えば、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼインヒビター）、例えば、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞を使用した細胞ベースのアッセイ、および動物モデル（例えば、インフルエンザ感染についてのフェレット、マウス、およびニワトリの動物モデル）が挙げられる。
【００８５】
本発明は、例えば、ウイルス障害（インフルエンザＡ型を含む）、ならびに気道および粘膜組織のウイルス障害を診断するための診断キットにおいて、ＩＬ−２３のポリペプチド、そのフラグメント、ＩＬ−２３の核酸、およびそのフラグメントを提供する。ＩＬ−２３を検出するための結合組成物（抗体または抗体フラグメントを含む）、ならびに代謝産物およびその分解産物もまた提供される。代表的には、このキットは、ＩＬ−２３ポリペプチド、またはその抗原性フラグメント、それらに対する結合組成物、または核酸（例えば、核酸のプローブ、プライマー、または分子ビーコン）のいずれかを含むコンパートメントを有する（例えば、Ｒａｊｅｎｄｒａｎら（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３１：５７００−５７１３；Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ（２００３）Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２７：１１１２−１１２０；Ｚａｍｍａｔｔｅｏら（２００２）Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．８：８５−１０１；Ｋｌｅｉｎ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８：２５７−２６０を参照のこと）。
【００８６】
診断方法は、被験体（例えば、試験被験体）由来のサンプルを、ＩＬ−２３もしくはＩＬ−２３レセプターのポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物と接触させる工程を包含し得る。この方法は、コントロール被験体、正常被験体、または試験被験体由来の正常組織もしくは正常流体由来のサンプルを、結合組成物と接触させる工程をさらに包含し得る。さらに、この方法は、この組成物の試験被験体への特異的結合を、その組成物の正常被験体、コントロール被験体、またはその試験被験体の正常組織もしくは正常流体への特異的結合と比較する工程を加えて包含し得る。試験サンプルもしくは試験被験体の発現または活性は、コントロールサンプルもしくはコントロール被験体由来の発現または活性と比較され得る。コントロールサンプルは、例えば、免疫障害を罹患している患者の非罹患組織または非炎症組織のサンプルを含み得る。コントロール被験体またはコントロールサンプル由来の発現または活性は、例えば、コントロール被験体の統計学的に適切な群から得られた所定値として提供され得る。
【００８７】
キットは、例えば、試薬およびコンパートメント、試薬および使用のための指示書、またはコンパートメントを含む試薬および使用のための指示書を含み得る。この試薬は、ＩＬ−２３のアゴニストもしくはアンタゴニスト、またはその抗原性フラグメント、結合組成物、またはセンス配向および／またはアンチセンス配向の核酸を含み得る。例えば、生物学的サンプルまたは化学的ライブラリーから得られる試験化合物の結合を決定するためのキットは、コントロール化合物、標識化合物、および遊離した標識化合物を結合した標識化合物から分離するための方法を備え得る。このコントロール化合物は、ｐ１９、ｐ４０、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１のポリペプチドのセグメント、またはｐ１９、ｐ４０、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１をコードする核酸を含み得る。このセグメントは、０個、１個、２個以上の抗原性フラグメントを含み得る。
【００８８】
「標識されている」組成物は、分光学的方法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、同位体的方法、または化学的方法によって、直接的または間接的に検出可能である。例えば、有用な標識としては、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、３Ｈ、１２５Ｉ、安定な同位体、蛍光色素、高電子密度試薬、基質、エピトープタグ、または酵素（例えば、酵素結合免疫アッセイにおいて使用される）またはフルオレット（ｆｌｕｏｒｅｔｔｅ）が挙げられる（ＲｏｚｉｎｏｖおよびＮｏｌａｎ（１９９８）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７１３−７２８）。
【００８９】
診断アッセイは、生物学的マトリックス（例えば、生細胞、細胞抽出物、細胞溶解物、固定された細胞、細胞培養物、体液、または法医学的サンプル）を用いて使用され得る。診断またはキットの目的に有用な結合体化抗体としては、色素、同位体、酵素、および金属に結合された抗体が挙げられる。例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６８：８８３−８８９を参照のこと。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡ、およびラボオンアチップ（ｌａｂ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ）（米国特許番号第６，１７６，９６２号および同第６，５１７，２３４号）のような種々のアッセイ形式が存在する。
【００９０】
（ＶＩ．使用）
本発明は、粘膜ウイルス、呼吸器ウイルス、オルソミクソファミリーのウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、およびヘルペスウイルスを診断、予防、および処置するためのＩＬ−２３およびＩＬ−２３レセプターのアゴニストならびにアンタゴニストを使用する方法を提供する（例えば、Ｍａｃｋｉｅ（２００３）Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．４：８４−９０；Ｗｉｌｓｏｎおよびｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ４：３８９−４０８；Ｃｏｘら（２００４）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５９：１−１５；Ｗｉｌｅｙら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １６７：３２９３−３２９９；Ｎｉｎｏｍｉｙａら（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０：３１２３−３１２９；ＣｒｏｗｅおよびＷｉｌｌｉａｍｓ（２００３）Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｓ．４：１１２−１１９；Ｏ’Ｈａｇａｎ（１９９８）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：１−１０を参照のこと）。
【００９１】
身体の粘膜領域としては、例えば、肺粘膜、鼻粘膜、胃腸粘膜、および尿生殖器粘膜が挙げられる。粘膜感染を引き起こすウイルスとしては、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、および免疫不全ウイルスが挙げられる。非抗原特異的免疫およびウイルスに対する抗原特異的免疫を増加するための方法、ならびに一次感染、二次免疫に対する免疫応答を増加するための方法、およびインフルエンザウイルスのようなウイルスに対して記憶応答を増加するための方法が、提供される。ウイルスまたはウイルス抗原に応答してＣＤ８＋Ｔ細胞応答（ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性細胞毒性およびＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化または増殖を含む）を調節するための方法もまた、提供される。
【００９２】
本発明の広範な範囲は、以下の実施例の参照によって最もよく理解されるが、以下の実施例が、本発明を特定の実施形態に限定することは意図されない。
【実施例】
【００９３】
（Ｉ．一般的方法）
ウイルスの特徴付け、遺伝的操作によるウイルスの改変、ならびにウイルス感染の処置および診断のための標準的な技術が利用可能である（例えば、ＭａｈｙおよびＫａｎｇｏ（１９９６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｆｌｉｎｔら（２００３）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．；Ｆｉｅｌｄｓら（編）（２００１）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＮＹ，ＮＹ；Ｃａｎｎ（２００１）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ＷｈｉｔｅおよびＦｅｎｎｅｒ（１９９４）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第４版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｍｕｒｐｈｙら（１９９９）Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第３版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｒｉｃｈｍａｎら（編）（２００２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第２版，Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．を参照のこと）。
【００９４】
蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照のこと）。核酸（核酸のプライマーおよびプローブ、ポリペプチドが挙げられる）を改変するための適切な蛍光試薬、および例えば診断試薬として使用するための抗体が、利用可能である（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯを参照のこと）。
【００９５】
免疫系の組織学の標準的な方法が記載される（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。
【００９６】
動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）を使用するための方法、ならびに診断剤、治療剤、および医薬品を試験、評価、およびスクリーニングするための細胞ベースのアッセイが、利用可能である（例えば、ＣａｒおよびＥｎｇ（２００１）Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．３８：２０−３０；Ｋｅｎｙｏｎら（２００３）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８６：９０−１００；Ｄｅｕｒｌｏｏら（２００１）Ａｍ．Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５：７５１−７６０；Ｚｕｂｅｒｉら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：２６６７−２６７３；Ｔｅｍｅｌｋｏｖｓｋｉら（１９９８）Ｔｈｏｒａｘ ５３：８４９−８５６；Ｈｏｒｒｏｃｋｓら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．６：５７０−５７５；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら（２００２）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ７：３５３−３６３を参照のこと）。
【００９７】
分子生物学の標準的方法が、記載される（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓら（１９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，第３版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，第２１７巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照のこと）。標準的方法はまた、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１−４巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて出版され、これは、細菌細胞でのクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母でのクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、ならびにバイオインフォマティクス（第４巻）を記載する。
【００９８】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が、記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学的分析、化学的改変、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が、記載される（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第３巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の産生、精製、およびフラグメント化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）のための方法が、記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第１巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前出）。リガンド／レセプター相互作用を特徴付けるための標準的方法が、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第４巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【００９９】
例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質の折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照のこと）。
【０１００】
（ＩＩ．野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウスおよびｐ４０ＫＯマウスの一次感染）
細胞障害アッセイ、細胞内ＩＦＮγアッセイ、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を同定するための四量体方法のためのプロトコルおよびマウスを感染させるためのプロトコルが、提供される（例えば、Ｌｅａｎｄｅｒら（２００２）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖｅｌ．１２３：１１６７−１１８１；Ｈａｌｓｔｅａｄら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：５３６−５４１を参照のこと）。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、パーフォリン／グランザイム機構によってか、またはＦａｓ媒介性細胞障害性によって、ウイルスに感染した細胞の細胞死を媒介する。５１Ｃ放出アッセイ（５ｈ）は、パーフォリン／グランザイム機構に対してのみ感受性である（Ｂｅｌｚら（２０００）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：３４８６−３４９３）。インフルエンザウイルスにマウスを感染させる研究は、比較的軽い株であるＨＫｘ３１（Ｈ３Ｎ２としてもまた公知）、およびより毒性のＰＲ８株（Ｆｌｙｎｎら（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ８：６８３−６９１；Ｂｅｌｚら（２０００）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：３４８６−３４９３）の使用を包含する。
【０１０１】
Ｘ３１組換えインフルエンザＡ型ウイルスを鼻腔内に投与することによって、一次感染を誘導した。野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス（ｐ３５−／−マウスとしてもまた公知）（このマウスは、ＩＬ−１２を特異的に欠損している）、およびｐ４０ＫＯマウス（ｐ４０−／−マウスとしてもまた公知）（このマウスは、ＩＬ−１２とＩＬ−２３との両方を欠損している）に、感染を誘導した。接種の１０日後に、肺を収集した。
【０１０２】
ｐ３５ＫＯにおいて、一次感染の間に肺から収集した全ＣＤ８＋Ｔ細胞は、増加した。ｐ４０マウスにおいて増加は起こらなかった（表１）。ＩＬ−１２が欠損していることに起因して、ｐ４０ＫＯマウスにおいて増加が予測されるが、この上昇は、ｐ４０ＫＯによって防げられ、このことは、ＩＬ−２３のさらなる欠損は、ＣＤ８＋Ｔ細胞において予想される上昇を防げたことを示した。本発明は、全ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を刺激するためのＩＬ−１２アンタゴニストを提供する（表１）。全ＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激するためのＩＬ−２３のアゴニストもまた、提供する（表１）。
【０１０３】
ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を調節することに加えて、ｐ３５ＫＯおよびｐ４０ＫＯは、ウイルス抗原に対して特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合または比に影響した。抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比または割合は、野生型における約７．０％から、ｐ３５ＫＯによって約１１．５％まで増加した。本発明は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答において増加を刺激するためのＩＬ−１２のアンタゴニストを提供する（表１）。
【０１０４】
抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の増加は、ｐ４０ＫＯでは起こらず、このことは、ＩＬ−２３の欠損が、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を防げることを示し、すなわち、ｐ３５ＫＯで見出された同じ種類の検出の増加を防げる（表１）。従って、本発明は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を増加させるためのＩＬ−２３のアゴニストを提供する（表１）。
【０１０５】
ＩＦＮγ発現研究は、以下の結果を提供した。ＩＦＮγ産生抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比は、野生型での約９．０％から、ｐ３５ＫＯでの約１３．０％に増加した。従って、本発明は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を増加させるためのＩＬ−１２のアンタゴニストを提供する。この増加は、ｐ４０ＫＯマウスでは起こらなかった（表１）。従って、本発明は、ＩＦＮγ産生抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を増加させるためのＩＬ−２３のアゴニストを提供する（表１）。
【０１０６】
（表１．一次感染の肺から収集した細胞におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の数およびウイルス抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比。ＩＦＮγ産生を、細胞内染色によって測定した。エフェクター：標的の比を５０：１；２５：１；１２．５：１；および６．２５：１にして、細胞障害アッセイ（クロム放出）を行った。表１は、５０：１の比における細胞障害性の結果を開示する）
【０１０７】
【表１】
エキソビボ細胞障害アッセイ（エフェクター／標的の比は、５０：１、２５：１、１２．５：１、および６．２５：１）は、全て、野生型由来の細胞を使用した低い細胞障害性；ｐ３５ＫＯマウス由来の細胞を使用した中間の細胞障害性、およびｐ４０ＫＯ由来の細胞を使用した高い細胞障害性を実証した。５０：１の比における試験からの結果を示す（表１）。本発明は、抗原特異的細胞障害性を増加させるためのＩＬ−１２のアンタゴニスト、ＩＬ−２３のアンタゴニスト、または抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害性を増加させるためのＩＬ−１２に対するアンタゴニストとＩＬ−２３に対するアンタゴニストとの組み合わせを提供する（表１）。
【０１０８】
（ＩＩＩ．野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス、およびｐ４０ＫＯマウスの二次感染）
インフルエンザＡ型ウイルスによる二次感染を、野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス、およびｐ４０ＫＯマウスにおいて研究した。二次感染のためのプロトコルは、０日目にインフルエンザウイルスのＰＲ８株を腹腔内に用いてプライミングし、３０日目にインフルエンザウイルスのＸ３１株を鼻腔内に再チャレンジする工程を包含する。３５日目、すなわちＸ３１ウイルスに曝露した５日後に、組織を収集した（表２）。
【０１０９】
野生型マウスにおいて見出された数に対して、ｐ３５ＫＯマウスの肺ではＣＤ８＋Ｔ細胞の総数が増加した一方で、この相対的な増加は、ｐ４０ＫＯマウスでは起こらなかった。抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の一部の濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）が、ｐ３５ＫＯマウスとｐ４０ＫＯマウスとの両方の肺において見出された（表２）。
【０１１０】
（表２．野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス、およびｐ４０ＫＯマウスの二次感染）
【０１１１】
【表２】
（ＩＶ．一次感染および二次感染の間のＩＬ−２３投与）
以下に記載するように、間隔を置いて、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２をマウスに投与（ｉ．ｐ．）した。一次感染の試験において、鼻腔内接種時にサイトカインの投与を開始した（表３）。二次感染の試験において、再チャレンジ時にサイトカインの投与を開始した（表４）。記憶応答についての試験において、最初のプライミング時にサイトカインの投与を開始したが、再チャレンジ時にはサイトカインを投与しなかった（表５）。
【０１１２】
さらなる方法論の詳細は、以下である。一次感染のために、インフルエンザＡ型ウイルスのＸ３１株をマウスに鼻腔内（ｉ．ｎ．）感染させ、１日おきに２０ｎｍｏｌｅのＩＬ−２３またはＩＬ−１２のいずれかで処置した（ｉ．ｐ．）。０日目、２日目、４日目、６日目、および８日目に、サイトカイン処置を行った。免疫応答の分析（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞の量および細胞障害性に対する試験）において使用するために、１０日目に肺を収集した（表３）。
【０１１３】
二次感染のために、インフルエンザＡ型ウイルスのＰＲ８株でマウスをプライミングした（ｉ．ｐ．）（０日目）。３０日目に、インフルエンザウイルスのＸ３１株でそのマウスに鼻腔内で再チャレンジし（ｉ．ｎ．）、１日おきに２０ｎｍｏｌｅのＩＬ−２３（ｉ．ｐ．）またはＩＬ−１２（ｉ．ｐ．）のいずれかで処置した。３０日目、３２日目、および３４日目に、サイトカイン処置を行った。免疫応答の分析のために、３５日目に肺を収集した（表４）。
【０１１４】
記憶応答試験のために、インフルエンザウイルスのＰＲ８株でマウスをプライミング（ｉ．ｐ．）し、そして８日目まで、１日おきに２０ｎｍｏｌｅのＩＬ−２３（ｉ．ｐ．）またはＩＬ−１２（ｉ．ｐ．）のいずれかで処置した。０日目、２日目、４日目、６日目、および８日目に、サイトカイン処置を行った。次いで、３０日目にインフルエンザウイルスのＸ３１株でマウスを再チャレンジした（ｉ．ｎ．）。免疫応答の分析で使用するために、３５日目に肺を収集した（表５）。
【０１１５】
インフルエンザ感染に対する一次応答の間のサイトカイン投与は、以下の結果を提供した。全ＣＤ８＋Ｔ細胞数の試験において、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、未処置のマウスについての数とＩＬ−２３処置マウスについての数はほぼ同じであったが、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、ＩＬ−１２処置マウスにおいて増加した（表３）。ウイルス抗原特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の比は、ＩＬ−２３処置マウスにおいて減少した（表３）。抗原特異的ＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞のアッセイにおいて、この結果はまた、ＩＬ−２３投与が抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比を低下したことを実証した（表３）。本発明は、例えば、一次感染の間に、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比を低下するためのＩＬ−２３のアゴニスト、および抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比を増加するためのＩＬ−２３のアンタゴニストを提供する（表３）。
【０１１６】
細胞障害試験の結果は、以下のとおりであった。一次感染の研究において、ＩＬ−２３の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を減少させた。本発明は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を減少するためのＩＬ−２３のアゴニストを提供する。ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を刺激または増加するための、ＩＬ−２３のアンタゴニストをまた提供する（表３）。
【０１１７】
血清ＩＦＮγレベルをまた、測定する。一次感染の経過の間に、ＩＬ−１２の投与（ＩＬ−２３ではない）は、ＥＬＩＳＡアッセイによって決定されたとおり感染マウスにおいて血清ＩＦＮγを増加させた。感染後、１日目、３日目、および５日目におけるＩＬ−１２処置マウスの血清ＩＦＮγは、それぞれ約１００ｐｇ／ｍｌ、５７０ｐｇ／ｍｌ、および１３０ｐｇ／ｍｌであった。非サイトカイン処置マウスおよびＩＬ−２３処置マウスの血清ＩＦＮγレベルは、研究した時間枠内で５０ｐｇ／ｍｌ未満であった。
【０１１８】
二次感染に対する試験はまた、全ＣＤ８＋Ｔ細胞、ウイルス抗原特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の比、および細胞障害アッセイを扱った（表４）。ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、サイトカインで処置されていないマウスでの数と比較して、ＩＬ−２３処置によって減少し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数のより大きな減少は、ＩＬ−１２処置によって起こった。本発明は、二次感染の間にＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を減少させるために、ＩＬ−２３のアゴニスト、ＩＬ−１２のアゴニスト、またはＩＬ−２３とＩＬ−１２との両方のアゴニストを使用する方法を提供する。二次感染の間にＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増加させるために、ＩＬ−２３のアンタゴニスト、ＩＬ−１２のアンタゴニスト、またはＩＬ−２３とＩＬ−１２との両方に対するアンタゴニストを使用する方法もまた、提供する（表４）。
【０１１９】
ＩＬ−２３またはＩＬ−１２の投与は、ウイルス抗原に特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の比に対してほとんど影響を有さない一方、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２の投与は、ウイルス抗原特異的なＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の比を低下する傾向があった（表４）。
【０１２０】
二次感染の間のサイトカイン処置は、細胞障害性の変化を引き起こした。ＩＬ−２３の投与は、いずれのサイトカインも受けていないマウスで見出されたものと比較して、細胞障害性の低下を生じる一方、ＩＬ−１２の投与は、細胞障害性の大きな低下をもたらした（表４）。本発明は、ＩＬ−２３アゴニスト、またはＩＬ−１２アゴニストと一緒にＩＬ−２３を投与して、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害性を低下する方法を提供する。ＩＬ−２３アンタゴニスト、またはＩＬ−１２アンタゴニストと一緒にＩＬ−２３アンタゴニストを投与して、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害性を増加する方法をまた提供する。
【０１２１】
血清ＩＦＮγは、二次感染の間のＩＬ−１２処置マウスの収集の日に決定したとおり、血清１ｍｌにつき約１０００ｐｇであった。二次感染の間、非サイトカイン処置マウス、またはＩＬ−２３処置マウスにおいて、血清ＩＦＮγを検出しなかった。
【０１２２】
記憶応答研究は、最初のプライミングの後の数日間のサイトカインによる処置を包含したが、再チャレンジ時にはサイトカイン処置をしなかった（表５）。ＩＬ−２３は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の増加を引き起こした。この増加は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の増加、およびＩＦＮγ産生抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の増加を包含した一方、ＩＬ−１２処置は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数により大きな増加さえ引き起こした。抗原特異的ＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合によって測定した場合、ＩＬ−２３処置によってこの割合はわずかに増加し、そしてＩＬ−１２処置によって割合は大きく増加した（表５）。
【０１２３】
本発明は、例えば、ＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することによって、ウイルス感染に対する記憶応答を調節する方法を企図する。ＩＬ−２３アゴニスト、またはＩＬ−２３アゴニストとＩＬ−１２アゴニストとの組み合わせを使用して、例えば、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比、またはＩＦＮγ陽性である抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比によって決定されるような、記憶応答を増加する方法を提供する。
【０１２４】
【表３】
本明細書中の全ての引用は、各個々の刊行物、特許出願、または特許が、あたかも具体的かつ個別に、全ての図面（ｆｉｇｕｒｅ）および図面（ｄｒａｗｉｎｇ）を含んで参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。
【０１２５】
本発明の多くの改変および変化物が、当業者には明らかなように、本発明の目的、趣旨および範囲を保存するために、特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程に適合するようになされ得る。全てのこのような改変物は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本明細書において記載される特定の実施形態は、実施例のみによって提供され、そして本発明は、権利を与えられるこのような特許請求の範囲と等価の全体の範囲に加えて、添付された特許請求の範囲の用語によって限定されるべきである。そして、本発明は、実施例によって本明細書中に提示されている特定の実施形態によって、限定されるべきではない。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般的に、哺乳動物サイトカインの使用に関する。より具体的には、本発明は、インフルエンザウイルスを処置におけるサイトカインの機能を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
免疫系は、個体を感染性因子（例えば、ウイルス、細菌、多細胞生物、および癌）から保護する。この系としては、数種の型のリンパ球系細胞および骨髄性細胞（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、好酸球、Ｔ細胞、Ｂ細胞および好中球）が挙げられる。これらのリンパ球系細胞および骨髄性細胞は、多くの場合、サイトカインとして公知であるシグナル伝達タンパク質を産生する。免疫応答としては、炎症（すなわち、全身的かまたは身体の特定の場所における免疫細胞の蓄積）が挙げられる。感染性因子または外因性の物質に対する応答において、免疫細胞は、サイトカインを分泌し、次に免疫細胞の増殖、発生、分化または遊走を調節する。サイトカインは、多くのウイルス感染に対する免疫応答に関係している（例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９を参照のこと）。
【０００３】
インフルエンザウイルスは、米国において毎年２０，０００人の死に寄与する。ウイルスによる死因の主要なものであり、ウイルスは、気道（ａｉｒｗａｙ）の上皮を破壊し、そして肺外の組織に広がり得る。危険度が高い個体としては、年齢が６５歳を超える個体、および障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性心疾患、糖尿病、慢性腎疾患もしくは慢性肝疾患、癌、または慢性的な結合組織の疾患）を有する個体が挙げられる。インフルエンザウイルスは、３つの型（Ａ型、Ｂ型、およびＣ型）に分類され、これらの型のうち、Ａ型は、臨床的に最も重要である。インフルエンザＡ型ウイルスのゲノムは、１０個のタンパク質をコードする。表面タンパク質（例えば、赤血球凝集素およびノイラミニダーゼ）上の抗原の変異性に起因して、例えば、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＶ）株に対して長期にわたって持続する保護を提供するワクチンを産生することは不可能であった（例えば、非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３を参照のこと）。
【０００４】
インフルエンザ感染によって、ウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞は、気道において高い濃度で生じ、そしてウイルス性抗原に対する再度の曝露に対してエフェクター機能を迅速に発現する。インフルエンザウイルスの複製は、本質的には気道に限定されるが、この感染は、気道だけではなく、身体の他の場所（例えば、肝臓）においても免疫細胞の活性化をもたらす。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、感染した細胞の直接的な溶解を介してか、または抗ウイルスサイトカイン（例えば、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα））の分泌によってウイルス感染と戦う。ＩＦＮγは、例えば、ウイルスのｍＲＮＡおよび２本鎖ＲＮＡの代謝を障害することによって、ウイルスの複製を阻害するタンパク質を誘導する。さらに、ＩＦＮγは、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）を上方制御することによって、このＡＰＣを活性化する。
【０００５】
インフルエンザによる一次感染および二次感染に対する免疫応答は、ＩＦＮγが一次感染に対する応答に必要とされないが、二次感染からの回復に使用されるようである場合、異なる特性を有する。別の違いは、急性の感染（例えば、急性ウイルス感染の初期）に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答が、ＣＤ４＋Ｔ細胞から比較的に独立しているのに対して、二次感染における記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞による応答はＣＤ４＋Ｔ細胞によって上昇されることである。インフルエンザによる一次感染後、記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞の大きなプールは、二次リンパ器官および非リンパ系組織（例えば、肺および肝臓）において存続する（例えば、非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８を参照のこと）。
一次ウイルス感染に対する応答と二次ウイルス感染に対する応答との間のさらなる違いは、以下の通りである。ＭＨＣクラスＩ分子に結合されたウイルスペプチドは、ＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激する。ここでＣＤ８＋Ｔ細胞の応答（例えば、サイトカインの産生）の特徴は、提示されたペプチドの独自性、そしてそのウイルス感染が一次であるか、または二次であるかに依存して異なり得る。例えば、一次感染は、インフルエンザの核タンパク質およびインフルエンザの酸性ポリメラーゼに特異的なＴ細胞による免疫応答に関連し得るが、二次感染の間には、ほとんどのＴ細胞は、核タンパク質は認識しても、酸性ポリメラーゼは認識しない。一次曝露後、肺から採取されるＣＤ８＋Ｔ細胞の約１２％は、ＮＰ３６６−３７４エピトープに特異的であるが、二次曝露後、この数字は例えば、６０〜７０％まで増加する。一次感染または二次感染の間の免疫応答における変化は、抗原を提示するＡＰＣの独自性（例えば、樹状細胞（ＤＣ）対マクロファージ）、および二次感染の間に記憶Ｔ細胞を活性化する、ＤＣの能力対マクロファージの能力の違いに関する変化を反映し得る（例えば、非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｂｂａｓら（編）「Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、２０００年
【非特許文献２】ＯｐｐｅｎｈｅｉｍおよびＦｅｌｄｍａｎｎ（編）、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２００１年
【非特許文献３】Ｋａｕｆｍａｎｎら、「Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．」、２００１年、第２０４巻、６０３〜６１３ページ
【非特許文献４】ＳａｕｒｅｚおよびＳｃｈｕｌｔｚ−Ｃｈｅｅｒｙ、「Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２０００年、第２４巻、２６９〜２８３ページ
【非特許文献５】ｖａｎ ＲｅｅｔｈおよびＮａｕｗｙｎｃｋ、「Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．」、２０００年、第３１巻、１８７〜２１３ページ
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｓａｓｔｒｅ、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、２００１年、第２７９巻、３７５〜３８４ページ
【非特許文献７】Ｋａｔｚｅら、「Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００２年、第２巻、６７５〜６８７ページ
【非特許文献８】ｖａｎ Ｒｅｅｔｈ、「Ｖｅｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．」、２０００年、第７４巻、１０９〜１１６ページ
【非特許文献９】Ｔｒｉｐｐ、「Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．」、２００３年、第９巻、５１〜５９ページ
【非特許文献１０】Ｔｒｅａｎｏｒ、「Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、２００４年、第３５０巻、２１８〜２２０ページ
【非特許文献１１】ＳｔｅｉｎｈａｕｅｒおよびＳｋｅｈｅｌ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．」、２００２年、第３６巻、３０５〜３３２ページ
【非特許文献１２】Ｍｏｚｄｚａｎｏｗｓｋａら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２０００年、第１６４巻、２６３５〜２６４３ページ
【非特許文献１３】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、「Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ」、２００３年、第３６２巻、１７３３〜１７４５ページ
【非特許文献１４】ＫａｅｃｈおよびＡｈｍｅｄ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００３年、第３００巻、２６３〜２６５ページ
【非特許文献１５】ＳｕｎおよびＢｅｖａｎ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００３年、第３００巻、３３９〜３４２ページ
【非特許文献１６】Ｔｕｒｎｅｒら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、２００３年、第１８巻、５４９〜５５９ページ
【非特許文献１７】Ｅｌｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００３年、第１７０巻、１４２３〜１４２９ページ
【非特許文献１８】Ｔｏｐｈａｍら、２００１年、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１６７巻、６９８３〜６９９０ページ
【非特許文献１９】ＹｅｗｅｌｌおよびＧａｒｃｉａ−Ｓａｓｔｒｅ、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．」、２００２年、第５巻、４１４〜４１８ページ
【非特許文献２０】「Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．Ｊ．」、第１６８巻、４９〜５７ページ
【非特許文献２１】Ｎｇｕｙｅｎら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、２０００年、第７４巻、５４９５〜５５０１ページ
【非特許文献２２】Ｇｒａｈａｍら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」、１９９３年、第１７８巻、１７２５〜１７３２ページ
【非特許文献２３】ＷｏｎｇおよびＰａｍｅｒ、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００３年、第２１巻、２９〜７０ページ
【非特許文献２４】Ｃｒｏｗｅら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」、２００３年、第１９８巻、３９９〜４１０ページ
【非特許文献２５】Ｊｕｌｋｕｎｅｎら、「Ｖａｃｃｉｎｅ」、２００１年、第１９巻、Ｓ３２〜Ｓ３７ページ
【非特許文献２６】Ｗｅｂｂｙら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００３年、第１００巻、７２３５〜７２４０ページ
【非特許文献２７】Ｔｕｒｎｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００１年、第１６７巻、２７５３〜２７５８ページ
【非特許文献２８】Ｗｉｌｅｙら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００１年、第１６７巻、３２９３〜３２９９ページ
【非特許文献２９】Ｂｅｌｚら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、２０００年、第７４巻、３４８６〜３４９３ページ
【非特許文献３０】Ｂｅｌｚら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９８年、第９５巻、１３８１２〜１３８１７ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
インフルエンザに対する長期にわたって持続しかつ幅広い免疫は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を生じる能力に依存し得るが、この応答の形成は、多くの場合、現行のワクチンで有効ではない。例えば、インフルエンザウイルスに対する一次免疫応答および二次免疫応答の間に、ウイルスに対する保護を提供する、未だ満たされない必要性が存在する。本発明は、ＩＬ−２３レセプターおよびＩＬ−２３レセプターのアゴニストならびにアンタゴニストを使用する方法を提供することによって、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、部分的に、ＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストが、インフルエンザウイルスに対する免疫応答を調節するという知見に基づく。
【０００９】
本発明は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を調節する方法を提供し、この方法は、有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアゴニスト、または有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを投与する工程を包含する。このアンタゴニストが、以下：ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒに特異的に結合する抗体からの結合組成物；ｂ）ＩＬ−２３に特異的に結合するＩＬ−２３Ｒに由来する可溶性レセプター；ｃ）低分子；またはｄ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に特異的にハイブリダイズする核酸、を含む上記の方法もまた、提供される。さらに、本発明は、この結合組成物が、以下：ポリクローナル抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体、またはそのフラグメント；Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、またはＦ（ａｂ’）２フラグメント；抗体のペプチド模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）；または検出可能な標識、を含む抗体に由来する上記の方法、ならびにこの核酸が、アンチセンス核酸または低分子干渉ＲＮＡを含む上記の方法を提供する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を調節する方法を提供し、この方法は、有効量のアゴニストｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ、または有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを投与する工程を包含する。本発明は、有効量の以下：ａ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１、もしくはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニスト；またはｂ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１、もしくはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニストを同時投与する工程をさらに包含し、そして本発明は、ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒのアゴニストが、以下：ａ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；ｂ）ＩＦＮγ産生ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；またはｃ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性を減少させる、上記の方法を提供する。本発明はまた、ｐ１９、ＩＬ−２３、またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストが、二次ウイルス感染に対する免疫応答の間にＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増大する上記の方法だけでなく、その増大が、二次ウイルス感染に対する免疫応答を包含し、有効量のｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１またはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する上記の方法を、企図する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数が、以下：肺；気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）；脾臓；またはリンパ節のＣＤ８＋Ｔ細胞の総数である上記の方法、ならびに有効量のｐ３５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはｐ４０のアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する上記の方法を提供する。
【００１２】
本発明のなお別の局面は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の応答を調節する方法であり、この方法は、有効量のアゴニストｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ、または有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを投与する工程を包含し；このウイルスは、呼吸器ウイルス；粘膜のウイルス；もしくはインフルエンザウイルスであるか；またはこのインフルエンザウイルスは、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、もしくはインフルエンザＣ型である方法；あるいはこのウイルス性抗原が、インフルエンザのウイルス性抗原を含む上記方法；そしてこのインフルエンザウイルス抗原が、インフルエンザＡ型のウイルス性核タンパク質もしくはインフルエンザＡ型ウイルスの酸性ポリメラーゼに由来するか；またはこのウイルス感染が、呼吸器症候群もしくは肺炎を含む方法である。なお別の実施形態において、本発明は、ワクチンまたはアジュバントを投与する工程をさらに包含する方法、ならびに生物学的サンプルに結合組成物を接触させる工程であって、この結合組成物は、以下：ｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ；またはｐ１９もしくはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に特異的に結合する工程；およびこの結合組成物の、この生物学的サンプルへの特異的結合を測定もしくは決定する工程を包含するウイルス感染を診断する方法を提供する。この結合組成物は、例えば、抗体、核酸プローブ、ＰＣＲプライマー、または分子ビーコンであり得る。
【００１３】
有効量のｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒのアゴニストまたはアンタゴニストによって処置する工程を包含する、インフルエンザＡ型ウイルスの感染を処置する方法が、提供される。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、区画および結合組成物を備える、ウイルス感染の診断のためのキットを提供し、この結合化合物は、以下：ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３、もしくはＩＬ−２３Ｒ；またはｂ）ｐ１９もしくはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に、特異的に結合する。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
ウイルス、ウイルス性抗原またはウイルス感染に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を調節する方法であって、該方法は、有効量の以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアゴニスト；あるいは
ｂ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニスト
を投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記アンタゴニストが、以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに特異的に結合する抗体由来の結合組成物；
ｂ）ＩＬ−２３に特異的に結合するＩＬ−２３Ｒ由来の可溶性レセプター；
ｃ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードするポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする、核酸；あるいは
ｄ）低分子
を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗体由来の結合組成物が、以下：
ａ）ポリクローナル抗体；
ｂ）モノクローナル抗体；
ｃ）ヒト化抗体、またはそのフラグメント；
ｄ）Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、またはＦ（ａｂ’）２フラグメント；
ｅ）抗体のペプチド模倣体；あるいは
ｆ）検出可能な標識
を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記核酸が、以下：
ａ）アンチセンス核酸；または
ｂ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）
を含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
有効量の以下：
ａ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１またはＩＬ−１２Ｒβ２のアゴニスト；あるいは
ｂ）ｐ３５、ＩＬ−１２、ｐ４０、ＩＬ−１２Ｒβ１またはＩＬ−１２Ｒβ２のアンタゴニスト
を同時投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアゴニストが、以下：
ａ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；
ｂ）ＩＦＮγ産生ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；または
ｃ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性
を減少する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストが、以下：
ａ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；
ｂ）ＩＦＮγ産生ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合；または
ｃ）ウイルス性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性
を増大する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストが、二次ウイルス感染に対する免疫応答の間に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増大する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数が、以下：
ａ）肺；
ｂ）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）；
ｃ）脾臓；または
ｄ）リンパ節
に由来する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
有効量のｐ３５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２β２またはｐ４０のアンタゴニストを当時投与する工程をさらに包含する、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ウイルスが、以下：
ａ）呼吸器ウイルス；
ｂ）粘膜のウイルス；または
ｃ）インフルエンザウイルス
である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記インフルエンザウイルスが、以下：
ａ）インフルエンザＡ型；
ｂ）インフルエンザＢ型；または
ｃ）インフルエンザＣ型
である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ウイルス性抗原が、インフルエンザウイルス抗原を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記インフルエンザウイルス抗原が、以下：
ａ）ウイルス性核タンパク質；
ｂ）ウイルス性酸性ポリメラーゼ
に由来する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ウイルス感染が、以下：
ａ）呼吸症候群；または
ｂ）肺炎
を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
ａ）ワクチン；または
ｂ）アジュバント
を投与する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目１７）
インフルエンザＡ型ウイルス感染を処置する方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
ウイルス感染を診断する方法であって、該方法は、以下：
結合組成物を生物学的サンプルに接触させる工程であって、ここで、該結合組成物は、以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ；あるいは
ｂ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸
に特異的に結合する、工程；および
該結合組成物の、該生物学的サンプルへの特異的結合を測定または決定する工程
を包含する、方法。
（項目１９）
ウイルス感染の診断をするためのキットであって、該キットは、以下：
コンパートメント；および
結合組成物であって、以下：
ａ）ｐ１９、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ；あるいは
ｂ）ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸
に特異的に結合する、結合組成物
を備える、キット。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」のような単語の単数形態は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【００１６】
本明細書において引用される全ての参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ独立して参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。
【００１７】
（Ｉ．定義）
「活性化」、「刺激」および「処置」とは、細胞またはレセプターに対して適用される場合、文脈によってそうでないことが示されないか、または明示的にそうでないことが示されない限り、同じ意味（例えば、リガンドでの細胞またはレセプターの活性化、刺激または処置）を有し得る。「リガンド」は、天然リガンドおよび合成リガンド（例えば、サイトカイン、サイトカイン改変体、アナログ、ムテイン、および抗体由来の結合組成物）を包含する。「リガンド」はまた、低分子（例えば、サイトカインのペプチド模倣体、および抗体のペプチド模倣体）も包含する。「活性化」は、内部機構ならびに外部機構または環境因子によって調節される場合の細胞の活性化について言及し得る。例えば、細胞、組織、器官または生物の「応答」は、生化学的挙動または生理学的挙動（例えば、生物学的画分内の濃度、密度、接着または移動、遺伝子発現の速度、あるいは分化の状態）の変化を包含し、ここで、この変化は、活性化、刺激または処置、あるいは遺伝的プログラミングのような内部機構と相関する。
【００１８】
分子の「活性」とは、リガンドもしくはレセプターに対する分子の結合、触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル伝達、分化、または成熟を刺激する能力；抗原性活性、他の分子の活性の調節などを説明し得るか、あるいはこれらについていい得る。分子の「活性」はまた、細胞−細胞相互作用（例えば、接着）を調節もしくは維持する活性、または細胞の構造（例えば、細胞膜または細胞骨格）を維持する活性についていい得る。「活性」はまた、比活性（例えば、［触媒活性］／［ｍｇタンパク質］、または［免疫学的活性］／［ｍｇタンパク質］、生物学的画分における濃度など）を意味し得る。「増殖活性」は、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移、および新脈管形成を増強する活性（すなわち、これらに必要とされるか、またはこれらに特異的に関連する活性）を包含する。
【００１９】
「アジュバント」とは、ワクチンに対する免疫応答を増強する、分子、化合物または組成物である。本発明は、ＩＬ−２３もしくはｐ１９のアゴニストまたはＩＬ−２３もしくはｐ１９のアンタゴニストをアジュバント（例えば、インターフェロンまたはＦｒｅｕｎｄアジュバント）と組み合わせて投与する方法を提供する。アジュバントは記載される（例えば、Ｐｒｏｉｅｔｔｉら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３７５−３８３；ＢｉｌｌｉａｕおよびＭａｔｔｈｙｓ（２００１）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．７０：８４９−８６０；Ｋｌｉｎｍａｎ（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ（２００３）２：３０５−３１５；Ｈａｍｉｌｔｏｎ（２００３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．７３：７０２−７１２；Ｈｏｌｍｇｒｅｎら（２００３）Ｖａｃｃｉｎｅ ２１（補遺２）：Ｓ８９−Ｓ９５；Ｌｅｍｉｅｕｘ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ １：８５−９３；Ｖｉｌｌｉｎｇｅｒ（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２：３１７−３２６を参照のこと）。
【００２０】
「投与」および「処置（処理）」とは、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される場合、外因性の薬学的因子、治療的因子、診断因子、化合物または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体への接触をいう。「投与」および「処置（処理）」はまた、例えば、治療的方法、プラシーボ方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法および実験方法をいい得る。「細胞の処理」とは、細胞への試薬の接触ならびに流体への試薬の接触（ここで、この流体は細胞と接触している）を包含する。「投与」および「処置（処理）」はまた、インビボ処置（処理）またはエキソビボ処置（処理）（例えば、試薬、診断、結合組成物、または別の細胞による細胞の処理）を意味する。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体に適用される場合、「処置（処理）」とは、研究用途および診断用途のための治療的処置、予防的処置、または予防手段をいう。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体、あるいは細胞、組織または器官に適用される場合、「処置（処理）」とは、ヒト被験体または動物被験体、細胞、組織、生理学的画分、または生理学的流体へのＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストの接触を包含する。「細胞の処理」はまた、ＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストが（例えば、流体相またはコロイド相において）ＩＬ−２３レセプター（ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１のヘテロダイマー）に接触する状況、ならびにアゴニストまたはアンタゴニストが流体（例えば、ここでこの流体は細胞またはレセプターと接触している）に接触するが、このアゴニストまたはアンタゴニストが、細胞またはレセプターと接触しているということは実証されていない状況を包含する。
【００２１】
「結合組成物」とは、標的に結合可能な、分子、低分子、高分子、抗体、そのフラグメントもしくはアナログ、または可溶性レセプターをいう。「結合組成物」はまた、標的に結合可能な、分子の複合体（例えば、非共有結合性の複合体）、イオン化分子、および共有結合的に修飾された分子もしくは非共有結合的に修飾された分子（例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化または限定切断による修飾）をいい得る。「結合組成物」はまた、標的に結合可能な、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒または添加剤と組み合わせた分子をいい得る。「結合する」とは、標的との結合組成物の会合として定義され得、ここで、この結合組成物が溶液中に溶解または懸濁され得る場合に、この会合は結合組成物の正常なブラウン運動の縮小をもたらす。
【００２２】
「保存的に修飾された改変体」は、アミノ酸配列および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に修飾された改変体とは、同じアミノ酸配列または本質的に同じアミノ酸配列をコードする核酸、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同じ核酸配列をいう。遺伝暗号の縮重のために、多数の機能的に同じ核酸が任意の所定のタンパク質をコードし得る。アミノ酸配列については、当業者は、１個のアミノ酸または少ない割合のアミノ酸を、コードされた配列において保存されたアミノ酸と置換する、核酸配列、ペプチド配列、ポリペプチド配列またはタンパク質配列への個々の置換が「保存的に修飾された改変体である」ということを認識する。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表も、当該分野において周知である。保存的置換の例は、以下の群のうちの一つのアミンの酸の、同じ群の別のアミノ酸への交換である（Ｌｅｅらに発行された米国特許第５，７６７，０６３号、ＫｙｔｅおよびＤｏｏｌｉｔｔｌｅ（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−１３２）：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＣｙｓまたはＭｅｔ；
（２）中性で親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ；
（７）低分子アミノ酸：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ。
【００２３】
「由来する」とは、例えば、親ペプチド、親オリゴヌクレオチド、または親ポリペプチド（例えば、抗体）からのペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチドの構造に由来することを説明するために使用され得る。この文脈において、由来するとは、例えば、ペプチドが親において見出される配列と同一の配列を有する場合のペプチド構造、例えば、ペプチドが親に同一であるが、親のＮ末端、Ｃ末端またはＮ末端およびＣ末端の両方で切断を有するか、あるいは切断および融合を有するか、あるいは融合のみを有するペプチド構造を包含する。由来するはまた、親において見出されるのと同一の配列を有するが、保存的なアミノ酸の交換あるいは欠失または挿入を有するペプチドを包含し、ここでこの欠失または挿入は、親に固有であるペプチドの生物学的特性を保つ。「由来する」は、このペプチドまたはポリペプチドが親を開始化合物として使用して合成される状況、およびこのペプチドまたはポリペプチドが親の構造を誘導装置として使用して新規に合成される状況を包含する。「由来する」ポリペプチドの例は、内在性膜結合レセプターの細胞外アミノ酸の大半または全てを含むが、この膜結合レセプターの膜貫通セグメントおよび細胞質ゾルのセグメントを一切含まない可溶性レセプターである。
【００２４】
「有効量」または「治療有効量」とは、障害または生理学的な状態の症状または兆候を改善するのに十分な量、あるいは障害または生理学的な状態の診断を可能にするか、または容易にするのに十分な量を意味する。特定の患者または獣医学的な被験体についての有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変動し得る（例えば、Ｎｅｔｔｉらに発行された米国特許第５，８８８，５３０号を参照のこと）。有効量は、最大用量あるいは重大な副作用または毒性作用を避ける投薬プロトコルであり得る。この作用は診断手段、パラメーターまたは検出可能なシグナルの、少なくとも５％、通常は少なくとも１０％、より通常は少なくとも２０％、最も通常は少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％、理想的には少なくとも７０％、より理想的には少なくとも８０％、最も理想的には少なくとも９０％の改善（ここで、１００％は正常な被験体によって示される診断パラメーターとして定義される）をもたらす（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照のこと）。
【００２５】
「外因性の」とは、文脈により、生物、細胞またはヒトの身体の外側で生成される物質をいう。「内因性の」とは、文脈により、細胞、生物またはヒトの身体の内側で生成される物質をいう。
【００２６】
「障害」とは、病理学的状態、または病理学的状態に相関しているか、もしくは病理学的状態になりやすい状態についていう。「感染性障害」とは、例えば、微生物、細菌、寄生生物、ウイルスなどから生じる障害、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答をいう。「腫瘍形成障害」とは、癌、形質転換細胞、腫瘍、形成異常（ｄｉｓｐｌａｓｉａ）、新脈管形成、転移など、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答を包含する。
【００２７】
「有効量」とは、例えば、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候を改善するのに十分な、ＩＬ−２３アゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、結合化合物または結合組成物の量を意味する。「有効量」はまた、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候の診断を可能にするか、あるいは容易にするのに十分な、ＩＬ−２３アゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、または結合化合物もしくは組成物の量にも関する。
【００２８】
「インヒビター」および「アンタゴニスト」あるいは「活性化因子」および「アゴニスト」は、それぞれ阻害分子または（例えば、（例えばリガンド、レセプター、補因子、遺伝子、細胞、組織または器官の）活性化のための）活性化分子をいう。例えば、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の調節因子は、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の活性を変更する分子であり、ここで、活性はその調節特性において活性化、阻害または変更され得る。この調節因子は、単独で作用し得るか、または補因子（例えば、タンパク質、金属イオンまたは低分子）を使用し得る。インヒビターは、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を減少、ブロック、阻止、遅延、不活性化、減感、または下方制御する化合物である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を、増大、活性化、促進、増強、増感、または上方制御する化合物である。インヒビターまたは、構成的な活性を減少、ブロック、または不活性化する組成物としても定義され得る。「アゴニスト」とは、標的と相互作用し、標的の活性化の増大を引き起こすか、または促進する化合物である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用を対抗する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止、減少、阻害または中和する。アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが無い場合でさえ、標的（例えば、標的レセプター）の構成的な活性を、阻止、阻害または減少し得る。
【００２９】
阻害の程度を検査するために、例えば、所定のタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含むサンプルまたはアッセイは、強力な活性化因子また強力なインヒビターによって処理され、そしてインヒビターを含まないコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプル（すなわち、アンタゴニストによって処理されない）は、１００％の相対活性値を示す。阻害は、コントロールに対する活性値が約９０％以下であり、代表的には８５％以下であり、より代表的には８０％以下であり、最も代表的には７５％以下であり、一般的には７０％以下であり、より一般的には６５％以下であり、最も一般的には６０％以下であり、代表的には５５％以下であり、通常では５０％以下であり、より通常では４５％以下であり、最も通常では４０％以下であり、好ましくは３５％以下であり、より好ましくは３０％以下であり、さらにより好ましくは２５％以下であり、そして最も好ましくは２５％未満である場合に達成される。活性化は、コントロールに対する活性値が、約１１０％であり、一般的には少なくとも１２０％であり、より一般的には少なくとも１４０％であり、より一般的には少なくとも１６０％であり、多くの場合は少なくとも１８０％であり、より多くの場合は少なくとも２倍であり、最も多くの場合は少なくとも２．５倍であり、通常では少なくとも５倍であり、より通常では少なくとも１０倍であり、好ましくは少なくとも２０倍であり、より好ましくは少なくとも４０倍であり、そして最も好ましくは４０倍を超える場合に達成される。
【００３０】
活性化または阻害における終末点は、以下の通りにモニタリングされ得る。例えば、細胞、生理学的流体、組織、器官、および動物被験体またはヒト被験体の、活性化、阻害および処置に対する応答は、終末点によってモニタリングされ得る。この終末点は、例えば、炎症、発癌性、または細胞の脱顆粒もしくは細胞の分泌（例えば、サイトカイン、有毒な酸素、またはプロテアーゼの放出）の印の所定の量または割合を含み得る。この終末点は、例えば、イオンの流れまたはイオンの輸送；細胞移動；細胞接着；細胞増殖；転移の可能性；細胞分化；および表現型の変化（例えば、炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期、または転移に関する遺伝子の発現における変化）の所定の量を含み得る（例えば、Ｋｎｉｇｈｔ（２０００）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．３０：１４５−１５８；ＨｏｏｄおよびＣｈｅｒｅｓｈ（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：９１−１００；Ｔｉｍｍｅら、（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ４：２５１−２６１；ＲｏｂｂｉｎｓおよびＩｔｚｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．８６：１４６７−１４９５；ＧｒａｄｙおよびＭａｒｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．３：１０１−１２８；Ｂａｕｅｒら、（２００１）Ｇｌｉａ ３６：２３５−２４３；ＳｔａｎｉｍｉｒｏｖｉｃおよびＳａｔｏｈ（２０００）Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１０：１１３−１２６を参照のこと）。
【００３１】
阻害の終末点は、一般的にコントロールの７５％以下であり、好ましくはコントロールの５０％以下であり、より好ましくはコントロールの２５％以下であり、そして最も好ましくはコントロールの１０％以下である。一般的に、活性化の終末点は、コントロールの少なくとも１５０％であり、好ましくはコントロールの少なくとも２倍であり、より好ましくはコントロールの少なくとも４倍であり、そして最も好ましくはコントロールの少なくとも１０倍である。
【００３２】
「発現」とは、特異的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡまたはポリペプチドの測定をいう。発現の単位は、細胞、組織、細胞抽出物、または組織抽出物による発現の測定における、タンパク質１ｍｇあたりの、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの分子の数、細胞１個あたりのｍＲＮＡまたはポリペプチドの分子の数の測定であり得る。発現の単位は、相対的であり得、例えば、コントロール哺乳動物および実験哺乳動物からのシグナルの比較、またはｍＲＮＡまたはポリペプチドに非特異的である試薬に対する、ｍＲＮＡまたはポリペプチドに特異的である試薬を用いたシグナルの比較である。
【００３３】
特異的または選択的である「ハイブリダイゼーション」は、代表的に少なくとも約３０ヌクレオチドの伸長に対して少なくとも約５５％の相同性であり、好ましくは約２５ヌクレオチドの伸長に対して少なくとも約７５％の相同性であり、そして最も好ましくは約２０ヌクレオチドに対して少なくとも約９０％の相同性である場合に起こる（例えば、Ｋａｎｅｈｉｓａ（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：２０３−２１３を参照のこと）。ストリンジェントな条件（例えば、第２の核酸に対する第１の核酸の条件）下でのハイブリダイゼーションは、以下の条件である：（１）洗浄に低イオン強度および高温を使用する条件（例えば、５０℃にて０．０１５Ｍの塩化ナトリウム／０．００１５Ｍのクエン酸ナトリウム／０．１％のドデシル硫酸ナトリウム）；（２）ハイブリダイゼーションの間にホルムアミドのような変性剤を使用する条件（例えば、４２℃にて７５０ｍＭの塩化ナトリウム、７５ｍＭのクエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５の０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％ Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）／０．１％ポリビニルピロリドン／５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を含む５０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ホルムアミド）；（３）４２℃における０．２×ＳＳＣおよび０．１％ ＳＤＳ中での洗浄を伴って、４２℃にて、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ ＮａＣｌ、０．０７５Ｍ クエン酸ナトリウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×デンハート液、超音波処理したサケ精子ＤＮＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）、０．１％ ＳＤＳ、および１０％硫酸デキストランを使用する条件；または（４）５５℃にて１０％硫酸デキストラン、２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）、および５０％ホルムアミドの緩衝液を使用し、その後５５℃にてＥＤＴＡを含む０．１×ＳＳＣからなる高ストリンジェンシーな洗浄を行う条件（Ｂｏｔｓｔｅｉｎらに発行された米国特許第６，３８７，６５７号）。
【００３４】
核酸のハイブリダイゼーションのためのストリンジェントな条件は、塩、温度、有機溶媒、およびカオトロピック剤の関数である。ストリンジェントな温度条件としては、通常では約３０℃を超える温度が挙げられ、より通常では約３７℃を超える温度が挙げられ、代表的には約４５℃を超える温度が挙げられ、より代表的には約５０℃を超える温度が挙げられ、好ましくは約６５℃を超える温度が挙げられ、そしてより好ましくは約７０℃を超える温度が挙げられる。ストリンジェントな塩条件は、通例では約１Ｍ未満であり、より通例では約５００ｍＭであり、通常では約４００ｍＭ未満であり、より通常では約３００ｍＭ未満であり、代表的には約２００ｍＭ未満であり、好ましくは約１００ｍＭ未満であり、そしてより好ましくは約８０ｍＭであり、約２０ｍＭ未満に下がりさえする。しかし、パラメーターの組み合わせは、任意の単一のパラメーターの測定より重要である（ＷｅｔｍｕｒおよびＤａｖｉｄｓｏｎ（１９６８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３１：３４９−３７０）。
【００３５】
「免疫状態」または「免疫障害」は、例えば、病理学的な炎症、炎症性障害、および自己免疫障害または自己免疫疾患を包含する。「免疫状態」とはまた、免疫系による排除（ｉｒｒａｄｉｃａｔｉｏｎ）に抵抗する感染、腫瘍、および癌を含む感染、持続感染、および増殖性の状態（例えば、癌、腫瘍、および新脈管形成）をいう。「癌性の状態」としては、例えば、癌、癌細胞、腫瘍、新脈管形成、および異形成のような前癌状態が挙げられる。
【００３６】
「炎症性障害」とは、病理が、例えば、免疫系の細胞の、数の変化、遊走の速度の変化、もしくは活性化における変化から、全体的または部分的にもたらされる障害または病理学的状態を意味する。免疫系の細胞としては、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球またはマクロファージ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、樹状細胞、小グリア細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫学と具体的に関連する任意の他の細胞（例えば、サイトカインを産生する内皮細胞または上皮細胞）が挙げられる。
【００３７】
「炎症性障害」とは、病理が、免疫系の細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球またはマクロファージ、肺胞マクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、または肥満細胞）の、数の増加および／もしくは活性化の上昇から、全体的または部分的にもたらされる、障害あるいは病理学的状態を意味する。
【００３８】
「ノックアウト」（ＫＯ）は、遺伝子（例えば、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット）によってコードされるポリペプチドの少なくとも一部分の発現の、部分的な減少または完全な減少について示し、上記遺伝子は、単一細胞、選択された細胞、または哺乳動物の全ての細胞に対して内因性である。ＫＯはまた、生物学的機能は低下しているが、発現は必ずしも減少していない実施形態（例えば、挿入された不活性化ペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドを含む発現されたｐ１９ポリペプチドを含有するｐ１９ＫＯポリペプチド）を包含する。コード配列または調節配列の破壊は、ノックアウト技術によって包含される。上記細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の一方の対立遺伝子が破壊されている「ヘテロ接合性ノックアウト」であり得る。あるいは、この細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の両方の対立遺伝子が破壊されている「ホモ接合性ノックアウト」であり得る。「ホモ接合性ノックアウト」は、両方の対立遺伝子の破壊をそのゲノムにおける同一の技術または同一の結果に限定することは意図されない。本発明の範囲内には、一方もしくは両方のｐ１９対立遺伝子がノックアウトされている哺乳動物が含まれる。
【００３９】
「リガンド」とは、例えば、低分子、ペプチド、ポリペプチド、および膜関連分子もしくは膜結合分子、またはそれらの複合体をいい、これらは、レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。「リガンド」はまた、アゴニストまたはアンタゴニストではないが、その生物学的特性（例えば、シグナル伝達または接着）に顕著に影響することなくレセプターに結合し得る因子を包含する。さらに、「リガンド」としては、例えば、化学的方法または組換え方法によって、膜結合リガンドの可溶性バージョンに変換される膜結合リガンドが挙げられる。慣例に従うと、リガンドは、第１の細胞上に膜結合され、レセプターは、通常、第２の細胞上に存在する。この第２の細胞は、第１の細胞と同じかまたは異なる独自性を有し得る。リガンドまたはレセプターは、全体として細胞内にあり得、サイトゾル、核、または一部の他の細胞内区画に存在し得る。リガンドまたはレセプターは、例えば、細胞内区画から原形質膜の外面にその配置を変化させ得る。リガンドとレセプターとの複合体は、「リガンドレセプター複合体」と称される。リガンドおよびレセプターが、シグナル伝達経路に関する場合、このリガンドは、そのシグナル伝達経路の上流の位置に存在し、そしてこのレセプターは、そのシグナル伝達経路の下流の位置に存在する。
【００４０】
「記憶応答」とは、免疫系の初回刺激を調節する方法を包含する。初回刺激は、病原体または癌細胞由来の抗原を投与することによって達成され得、一方、初回刺激の調節は、ＩＬ−２３のアゴニストまたはＩＬ−２３のアンタゴニストにより達成され得る。初回刺激の増強は、例えば、ＩＬ−２３のアゴニストを投与することによって達成され得る。増大された記憶応答、すなわち増大された初回刺激は、抗原の二次投与の有無にかかわらず見出される応答を包含する。増大された記憶応答、すなわち増大された初回刺激は、抗原の二次投与の有無にかかわらず測定され得る。
【００４１】
「感受性」（例えば、リガンドに対するレセプターの感受性）とは、レセプターへのリガンドの結合が、上記レセプターまたは上記レセプターに特異的に関連した事象もしくは分子の検出可能な変化（例えば、上記レセプターに関連したタンパク質のコンホメーション変化、リン酸化、性質もしくは量）を生じるか、あるいは上記レセプターによって媒介されるか、または上記レセプターに関連する遺伝的発現の変化を生じることを意味する。
【００４２】
「低分子」は、腫瘍および癌の生理機能ならびに障害の処置のために提供される。「低分子」は、１０ｋＤ未満である分子量、代表的には２ｋＤ未満である分子量、および好ましくは１ｋＤ未満である分子量を有する分子として定義される。低分子としては、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射活性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣体、および抗体模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、低分子は、細胞に対してより浸透性であり得、分解に対する感受性が低く、そして大きい分子より免疫応答を誘導する傾向があり得る。低分子（例えば、抗体およびサイトカインのペプチド模倣体、ならびに低分子毒素）が、記載される（例えば、Ｃａｓｓｅｔら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０７：１９８−２０５；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７−３０２；Ｌｉ（２０００）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：１２５１−１２５６；Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４１１−４２０；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２１８５−２１９９；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓら（１９９９）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．６：６５２−６５６；ＳａｔｏおよびＳｏｎｅ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１：６０３−６０８；Ｓｔｅｗａｒｔらに発行された米国特許第６，３２６，４８２号を参照のこと）。
【００４３】
「可溶性レセプター」とは、水溶性であり、そして例えば、細胞外流体、細胞内流体において存在するか、または膜に弱く結合されたレセプターをいう。さらに、可溶性レセプターとは、水溶性となるように操作されているレセプターをいう。
【００４４】
「結合の特異性」、「結合の選択性」などは、所定のリガンドと他のリガンドとの間または所定のレセプターと他のレセプターとの間を区別し得る、所定のリガンドと所定のレセプターとの間の結合相互作用をいう。「特異的に」または「選択的に」結合するとは、リガンド／レセプター、抗体／抗原、または他の結合対についていう場合、タンパク質および他の生物学的物質の不均一な集団においてタンパク質の存在の決定因となる結合反応を示す。従って、指定された条件下において、特定化されたリガンドは、特定のレセプターに結合し、かつサンプル中に存在するかなりの量の他のタンパク質には結合しない。抗体、または抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、任意の他の抗原に対する親和性よりも、少なくとも２倍超、好ましくは少なくとも１０倍超、より好ましくは少なくとも約２０倍超、そして最も好ましくは少なくとも１００倍超の親和性でその抗原に結合する。好ましい実施形態において、上記抗体は、約１０９リットル／ｍｏｌを超える親和性を有する（例えば、Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０）Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９を参照のこと）。
【００４５】
（ＩＩ．概要）
本発明は、ＩＬ−２３ヘテロダイマー、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２のｐ４０サブユニット、ＩＬ−２３レセプターヘテロダイマー、ＩＬ−２３ＲサブユニットまたはＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットの、ポリペプチド、核酸、改変体、ムテインおよび模倣体を使用するウイルスまたはウイルス感染に対する免疫応答を調節する方法を提供する。ハイパーカイン（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅ）（すなわち、例えば、ｐ４０サブユニットに結合されたｐ１９サブユニットを含む融合タンパク質）ならびにハイパーカインをコードする核酸を使用するための方法もまた提供される（Ｏｐｐｍａｎｎら（前出）；Ｆｉｓｃｈｅｒら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１４２−１４５；Ｒａｋｅｍａｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１２５７−１２６６；およびＰｅｔｅｒｓら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３５７５−３５８１）。
【００４６】
インターロイキン−２３（ＩＬ−２３；別名ＩＬ−Ｂ３０）は、ＩＬ−１２の新規のｐ１９サブユニットおよびｐ４０サブユニットからなるヘテロダイマーのサイトカインである（Ｏｐｐｍａｎｎら（前出））。ｐ３５と同様に、ｐ１９は生物学的活性のためにｐ４０の共発現を必要とする（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら、（前出））。ＩＬ−２３レセプターは、ｐ４０に結合するｐ１９およびＩＬ−１２Ｒβ１に結合する新規のレセプターサブユニット（ＩＬ−２３Ｒ）を含む。これら二つのレセプターサブユニットは、機能的シグナル伝達複合体を形成し、そしてＣＤ４＋ＣＤ４５Ｒｂｌｏ記憶Ｔ細胞ならびにＩＦＮγ活性化骨髄マクロファージ上で発現される（例えば、Ｐａｒｈａｍら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９−５７０８を参照のこと）。
【００４７】
抗体は、その天然（全長）形態または組換え形態の両方において、種々のサイトカインタンパク質（個々の改変体、多型性の改変体、対立遺伝子改変体、系統改変体または種改変体およびそのフラグメントを含む）に対して生じ得る。さらに、抗体は、その天然（または活性）形態またはその不活性（例えば、変性した）形態の両方において、レセプタータンパク質に対して生じ得る。抗イディオタイプ抗体もまた使用され得る。
【００４８】
ＩＬ−２３アゴニスト（すなわち、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３ハイパーカイン）の投与は、例えば、記憶Ｔ細胞、ＰＨＡ芽細胞、ＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞の増殖、あるいはＰＨＡ芽細胞またはＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞によるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）の産生の増強を誘導し得る。ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３はヒトおよびマウスの両方において、優先的にナイーブＴ細胞群に対して記憶を刺激する。ＩＬ−２３は、細胞内の細胞シグナル伝達分子の多く（例えば、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３およびＳｔａｔ４）を活性化する。ＩＬ−１２は、この同じ分子の群を活性化するが、ＩＬ−１２に対するＳｔａｔ４応答は強いがＩＬ−２３に対するＳｔａｔ４応答は比較的弱い（Ｏｐｐｍａｎｎら（前出）；Ｐａｒｈａｍら（前出））。
【００４９】
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、類似のシグナル伝達機構に関与する。そのレセプター複合体に関与するＩＬ−２３は、ＩＬ−１２と同様にＪａｋ２、Ｔｙｋ２ならびにＳｔａｔ−１、Ｓｔａｔ−３、Ｓｔａｔ−４、およびＳｔａｔ−５を活性化する。しかしＳｔａｔ−４の活性化は、ＩＬ−２３に対してＩＬ−１２よりも著しく弱い。また、ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３によって誘導される最も顕著なＳｔａｔは、Ｓｔａｔ−３である（例えば、Ｐａｒｈａｍら（前出）を参照のこと）。
【００５０】
ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットの投与は、例えば、動物の発育不全、不妊症および死亡、ならびに（例えば、胃腸管、肺、皮膚および肝臓における）炎症性浸潤、ならびに上皮細胞の肥厚、小球性貧血、増加した好中球数、増加した血清ＴＮＦα；ならびに肝臓における急性期遺伝子の増加した発現をもたらし得る。増強されたＩＬ−２３発現は、不死化された上皮細胞株において現れ、形質転換された上皮細胞株には現れなかった（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら（前出））。
【００５１】
他の研究は、ＩＬ−２３が感染に対して免疫応答を調節することを実証している（例えば、Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８；Ｂｒｏｂｅｒｇら（２００２）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２２：６４１−６５１；Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７０：１９３６−１９４８；Ｃｏｏｐｅｒら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：１３２２−１３２７を参照のこと）。
【００５２】
本発明は、ウイルスに対する免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）のような抗原提示細胞（ＡＰＣ）、Ｂ細胞の応答、ならびに抗体応答を調節する工程を包含する。一次感染および二次感染に対する応答を調節する方法もまた提供される。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方が、インフルエンザウイルス感染に対して役割を有する。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩを発現する感染細胞を溶解することによって応答し得、一方ＣＤ８＋Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩを発現する感染細胞を溶解することによって応答し得る（例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３２２−３２７；Ｊａｍｅｓｏｎら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：７５７８−７５８３を参照のこと）。一次感染および二次感染の間に、異なるウイルスサブタイプが侵入する状況において、免疫応答はＣＤ８＋Ｔ細胞により依存し得る（例えば、Ｗａｌｚｌら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１３１７−１３２６；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３２２−３２７；Ｍｕｒａｌｉ−Ｋｒｉｓｈｎａら（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ８：１７７−１８７を参照のこと）。
【００５３】
さらに、本発明はウイルスに対する異常な免疫応答に対して保護する方法を企図する。ウイルス感染に対して免疫応答とともに起こり得る病理学的な状態としては、例えば、肺の好酸球増加症、喘息およびアレルギーが挙げられる（例えば、Ｗａｌｚｌら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１３１７−１３２６；ｖａｎ Ｂｅｎｔｅｎら（２００１）Ａｌｌｅｒｇｙ ５６：９４９−９５６；Ｗｏｈｌｌｅｂｅｎら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：４６０１−４６１１を参照のこと）。
【００５４】
さらに、本発明は免疫細胞を（例えば、呼吸器ウイルスでの感染の間に）肺に補充する方法を企図する。気道ウイルス感染に対する一次応答が、ウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞およびウイルス非特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を含み得ることに注意されたい。インフルエンザウイルスは、しばしば単独で肺を感染するが、免疫応答は、非肺性組織（例えば、脾臓および流入縦隔リンパ節（ＭＬＮ））におけるＴ細胞の活性化、ならびにこれらの免疫細胞の肺への補充を包含する（例えば、Ｔｏｐｈａｍら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：６９８３−６９９０；Ｒｏｍａｎら（２００２）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：９５７−９６８；Ｄｏｈｅｒｔｙら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１５９：１０５−１１７；Ｗｏｏｄｌａｎｄら（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２４：５３−６７を参照のこと）。
【００５５】
本発明は、ＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストを用いて、ウイルス性抗原に特異的な免疫応答およびウイルス性抗原に非特異的な免疫応答を調節する方法を提供する。ウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）に対する免疫応答としては、数多くのＩＬ−１２の研究によって記載されるような、特異的応答および非特異的応答が挙げられる。ＩＬ−１２は、抗原特異的応答（例えば、バクテリアおよびウイルスに対する応答）を促進するとして同定されてきたが、一貫して、抗ＩＬ−１２抗体は抗原特異的応答のインヒビターとして同定されてきた（例えば、Ｃｏｏｐｅｒら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：１３２２−１３２７；Ｍｉｌｌｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：４８１７−４８２８；Ｊｏｎｇら（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：７８６−７９３；ＫｎｕｔｓｏｎおよびＤｉｓｉｓ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：３２２−３２９；Ｃｌｅｒｉｃｉら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２：１７２１−１７２４；Ｌｏｈｒら（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：１０７−１１４；Ｆｏｓｓら（２００２）Ｖｉｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：５５７−５６６；Ｓｅａｍａｎら（２００４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８：２０６−２１５；ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｉｄｅら（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０：２２９６−２３０２を参照のこと）。
【００５６】
ウイルスについての抗原特異的応答の照会は、例えば、ＩＦＮγ産生ならびにＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖に関する応答の測定を含み得る。例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの場合、ＩＬ−１２は、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞増殖のために必要とされず、かつ抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞増殖に寄与しないが、ＩＬ−１２は抗原特異的なＩＦＮγ産生の増加によって明らかにされる抗原特異的応答を裏付けた（Ｃｏｕｓｅｎｓら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：１３１５−１３２７）。
【００５７】
本発明はまた、Ｂ細胞応答を増大する方法も企図する。例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は、種々の機構によってインフルエンザに対するＢ細胞応答を誘発し得る。Ｂ細胞および抗体を含む免疫応答は、一次ウイルス感染および二次ウイルス感染の両方において現れうる（例えば、Ｓａｎｇｓｔｅｒら（２００３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：１０１１−１０２１；ＧｒａｈａｍおよびＢｒａｃｉａｌｅ（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：２０６３−２０６８を参照のこと）。
【００５８】
本発明は、ウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）に対する抗原提示細胞（ＡＰＣ）の応答を調節する方法を企図する。ＡＰＣとしては、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージおよびランゲルハンス細胞が挙げられる。マクロファージに対するＤＣの相対的な重要性は、一次感染および二次感染に対する免疫応答において異なり得る（例えば、Ｂｅｎｄｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１６６３−１６７１；Ｃｒｏｗｅら（２００３）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：３９９−４１０を参照のこと）。
【００５９】
サイトカイン応答は、インフルエンザに対する免疫応答の一部として記載されてきた。インフルエンザ感染は、数多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびマクロファージコロニー刺激因子）の産生をもたらす。ＩＬ−１２に対する多くの詳説は以下の通りである。ＩＬ−１２はＩＦＮγの強力な誘発因子であり、活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞毒性を誘発する。（例えばＩＬ−１２によって）誘導されたＩＦＮγは、感染された標的細胞によるＭＨＣクラスＩ抗原の発現を起こさせ、ゆえに、ＣＤ８＋Ｔ細胞が感染された細胞を認識し、それらを死なせることを可能にする。異なる抗原が、異なる種のＭＨＣにおいて発現され得る。例えば、Ｈ−２ＤｂＭＨＣクラスＩはインフルエンザウイルスの核タンパク質および酸性ポリメラーゼペプチドを提示するために使用され、一方、Ｈ−２ＫｂＭＨＣクラスＩはインフルエンザウイルスの多くの他のペプチドを提示するために使用される。ＩＬ−１２に対する依存性はインフルエンザ感染の経過の間に変化し得る。一次感染の初期段階および後期段階に対する研究は、初期一次感染においてＩＬ−１２に対する依存性が存在するが、後期一次感染においてはＩＬ−１２に対する依存性は明確には存在しないことを示した（例えば、Ｔｓｕｒｉｔａら（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９８：３６２−３６８；Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８；Ｍｏｎｔｅｉｒｏら（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：４８２５−４８３１；Ｊｕｌｋｕｎｅｎら（２００１）Ｖａｃｃｉｎｅ １９：Ｓ３２−Ｓ３７；Ｊｕｌｋｕｎｅｎら（２００１）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｓ．１２：１７１−１８０；Ｍｂａｗｕｉｋｅら（１９９９）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８０：１４７７−１４８６；Ｔｕｒｎｅｒら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：２７５３−２７５８；Ａｒｕｌａｎｄａｎｄａｍら（１９９９）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８０：９４０−９４９；Ｍｏｎｔｅｉｒｏら（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７２：４８２５−４８３１を参照のこと）。
【００６０】
異なるウイルスは、ＩＬ−２３の発現に関して異なる応答を引き起こし得る。例えば、ＩＬ−２３は、（ＩＬ−２３の）ｐ１９サブユニットの発現によって測定されるように、眼球単純疱疹ウイルスＩ型（ＨＳＶ−１）およびセンダイウイルス感染に対する免疫応答において役割を果たすが、対照的に、ｐ１９はインフルエンザＡウイルスに対しては誘発されない（Ｂｒｏｂｅｒｇら（２００２）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２２：６４１−６５１；Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８）。
【００６１】
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の各々は、ウイルス感染に対する免疫応答と相関されてきたが、ＩＬ−２３アゴニストでの治療は、ＩＬ−２３によるＩＦＮγのより低い誘発、およびより低いＩＦＮγ誘発性毒性に起因して、ＩＬ−１２での治療に対して利点を有する（例えば、Ｌｏら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７１：６００−６０７；Ｌｅｏｎａｒｄら（１９９７）Ｂｌｏｏｄ ９０：２５４１−２５４８；Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１３３−１４６；Ｃｏｕｓｅｎｓら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：１３１５−１３２８；ＮａｙｌｏｒおよびＨａｄｄｅｎ（２００３）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１２０５−１２１５；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６０９−６１７；Ｏｒａｎｇｅら（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１：９０１−９１４を参照のこと）。
【００６２】
本発明の研究において、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるインフルエンザウイルスＡ型感染を用いるヒトインフルエンザについてのモデルが、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の特徴づけのために使用された。一次感染が、インフルエンザＡウイルスのＸ３１組換え株を用いて鼻内に（ｉ．ｎ．）実施された。二次感染のために、マウスはインフルエンザＡウイルスのＰＲ８株の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって初回刺激され、次いで鼻内へのＸ３１株で３０日目に再チャレンジされる。肺、脾臓およびリンパ節が、感染されたマウスから回収され、分析された。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）ではなく、全肺消化物を使用し、インフルエンザに感染されたマウスの肺における全ての細胞型の単離および検出を可能にした。
【００６３】
一次インフルエンザＡ感染および二次インフルエンザＡ感染に対する、免疫応答に対するＩＬ−２３アゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストの影響が研究された。記憶応答に対するＩＬ−２３アゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストの影響もまた特徴づけされ、ここで、記憶応答は、例えば初回刺激の間に投与されたＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストによって引き起こされる免疫応答の変化として定義される。ＩＬ−２３アゴニストは、ＩＬ−２３ポリペプチドの投与形態をとった。ＩＬ−２３アンタゴニストは、ｐ３５ＫＯの形態をとり、ＩＬ−１２およびｐ４０ＫＯの欠乏を生じ、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２両方の欠乏を生じた。ノックアウト研究において、ＩＬ−１２ではなく、ＩＬ−２３に対して特異的な生理学的応答は、ｐ３５ＫＯおよびｐ４０ＫＯに対する生理学的応答を比較することによって決定され得る。
【００６４】
テトラマー技術が、免疫優勢のインフルエンザウイルスＡ型核タンパク質（ＮＰ）ペプチドＮＰ３６６−３７４に対して特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞を、定量し、そして表現型分類するのに使用された。このテトラマー複合体は、インフルエンザペプチドＮＰ３６６−３７４負荷されたＭＨＣクラスＩ（Ｈ−２Ｄｂ）モノマーからなる。反応速度研究が、一次インフルエンザＡ型感染および二次インフルエンザＡ型感染の両方において実施された。
【００６５】
（ＩＩＩ．アゴニスト、アンタゴニスト、および結合組成物）
本発明は、ＩＬ−２３のアゴニストおよびアンタゴニストを使用する方法を提供する。ＩＬ−２３のアゴニストは、例えば、ＩＬ−２３、ＩＬ−２３改変体、ムテイン、ハイパーカイン（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅ）、またはそれらに対するペプチド模倣体、ＩＬ−２３Ｒに対するアゴニスト性抗体、およびこれらのアゴニストをコードする核酸を包含する。ＩＬ−２３のアンタゴニストとしては、例えば、ＩＬ−２３に対する抗体、ＩＬ−２３Ｒに対するブロッキング抗体、ＩＬ−２３Ｒのサブユニットの細胞外領域に基づいた可溶性レセプター、それらに対するペプチド模倣体、およびこれらのアンタゴニストをコードする核酸が挙げられる。
【００６６】
本発明は、ｐ１９のアゴニストおよびアンタゴニスト、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ならびにＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体（ｐ１９のタンパク質およびｐ１９のタンパク質複合体、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ならびにＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体に特異的に結合する結合組成物が挙げられる）を使用する方法を提供する。
【００６７】
ＩＬ−２３ハイパーカインとしては、例えば、ｐ１９およびｐ４０のポリペプチド配列を含む融合タンパク質を包含し、ここでｐ１９およびｐ４０は、１つの連続的なポリペプチド鎖中に存在する。ｐ１９およびｐ４０の配列は、連続的なポリペプチド鎖においていずれかの順序で存在し得る。この融合タンパク質は、１つの連続的なポリペプチド鎖においてｐ１９の配列とｐ４０の配列との間に存在する、リンカー配列を含み得る。
【００６８】
抗原性を増加された領域が、抗体産生のために使用され得る。ヒトｐ１９の抗原性を増加させた領域は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＱ８９４４２（ｇｉ：３７１８３２８４）のアミノ酸１６〜２８；５７〜８７；１１０〜１１４；１３６〜１５４；および１８２〜１８６において存在する。ヒトＩＬ−２３Ｒの抗原性を増加させた領域は、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９（ｇｉ：２１２３９２５２）のアミノ酸２２〜３３；５７〜６３；６８〜７４；１０１〜１１２；１１７〜１３３；１６４〜１７７；２４４〜２６４；２９４〜３０２；３１５〜３２６；３４７〜３５４；４４４〜４７３；５１０〜５３０；および５５４〜５５８において存在する。分析は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を使用したＰａｒｋｅｒプロットによって行った。
【００６９】
抗体が、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２のサブユニット、およびＩＬ−２３レセプターおよびＩＬ−１２レセプターのサブユニットに対して調製される。本発明は、ｐｌ９、ｐ４０、ｐ３５、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１、およびＩＬ−１２Ｒβ２に対する抗体、およびそのフラグメントを提供する（例えば、Ｌｅｅら（２００４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９：１２５−１３０；Ｐａｒｈａｍら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９−５７０８；Ｒｏｇｇｅら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３９２６−３９３２；Ｈｏｅｖｅら（２００３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３：３３９３−３３９７；Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：７１５−７２５；Ｐｒｅｓｋｙら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：２１７４−２１７９を参照のこと）。ｐ１９およびｐ４０の両方のエピトープ、ｐ３５およびｐ４０の両方のエピトープ、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の両方のエピトープ、およびＩＬ−１２β１およびＩＬ−１２Ｒβ２の両方のエピトープに結合する抗体が、企図される。
【００７０】
ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１、またはＩＬ−１２Ｒβ２の細胞外ドメインに対応する可溶性レセプターもまた提供される。本発明はまた、ヒトＩＬ−２３Ｒ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９のアミノ酸１〜３５３）の細胞外領域またはそのフラグメントを含むＩＬ−２３アンタゴニストを提供する。ここでその細胞外領域またはそのフラグメントは、ＩＬ−２３に特異的に結合する。マウスＩＬ−２３Ｒは、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿６５３１３１（ｇｉ：２１３６２３５３）であり、可溶性レセプターを作製するために利用可能である。ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２の配列が、利用可能である。これらのレセプターサブユニットの細胞外領域は、ＩＬ−１２Ｒβ１（ＧｅｎＢａｎｋ Ｐ４２７０１；ＧＩ：１１７０４６２）のアミノ酸２４〜５４５およびＩＬ−１２Ｒβ２（ＧｅｎＢａｎｋ Ｑ９９６６５；ＧＩ：１２２２９８３６）のアミノ酸２２〜６２４を含む。これらの細胞外領域に基づく可溶性レセプターは、これらの正確なＮ末端アミノ酸およびＣ末端アミノ酸によって限定されず、そのリガンドの結合特性が実質的に保存される限り、例えば、１個、２個、３個以上アミノ酸が長くても短くてもよい。これらの可溶性レセプターに基づく融合タンパク質はまた、例えば、精製または安定性を増強するために企図される。
【００７１】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体が、調製され得る（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；Ｖａｓｑｕｅｚらに対する米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。抗体および可溶性レセプターのムテインならびに改変体（例えば、脱アミド化Ａｓｎ残基を除去または置き換えるためのペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）もしくは変異誘発）が、企図される。
【００７２】
抗原の精製は、抗体の作製のためには必ずしも必要とされない。免疫化は、ＤＮＡベクターの免疫化によって実施され得る（例えば、Ｗａｎｇら（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２８：２７８−２８４）。あるいは、動物は、目的の抗原を保有する細胞で免疫化され得る。次いで、脾細胞は、免疫化動物から単離さえ得、そしてその脾細胞は、骨髄腫細胞株に融合されて、ハイブリドーマを産生し得る（Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３−２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら（１９９７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９１１−１９１８）。結果として生じるハイブリドーマは、機能的アッセイまたは生物学的アッセイ（すなわち、精製抗原があることに依存しないアッセイ）によって、所望の抗体の産生についてスクリーニングされ得る。細胞による免疫化は、精製抗原による免疫化よりも抗体産生のために優れていることを証明し得る（Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１６４）。
【００７３】
抗体は、通常少なくとも約１０−３Ｍ、より通常は少なくとも１０−６Ｍ、代表的には少なくとも１０−７Ｍ、より代表的には少なくとも１０−８Ｍ、好ましくは少なくとも約１０−９Ｍ、そしてより好ましくは少なくとも１０−１０Ｍ、そして最も好ましくは少なくとも１０−１１ＭのＫＤで結合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９−３８９；Ｙａｎｇら（２００１）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３８：１７−２３；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（補遺１）９：３９８２ｓ−３９９０ｓを参照のこと）。
【００７４】
ＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２Ｒβ１レセプターのポリペプチドの細胞外ドメインを含む可溶性レセプターが、提供される。可溶性レセプターは、標準的方法に従って調製および使用され得る（例えば、Ｊｏｎｅｓら（２００２）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １５９２：２５１−２６３；Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅら（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：３５９−３７３；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｔｒａｎ（１９９９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｓｃｉ．３６：１６５−２２４を参照のこと）。ｓｉＲＮＡ干渉のための組成物もまた、提供される（例えば、ＡｒｅｎｚおよびＳｃｈｅｐｅｒｓ（２００３）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ ９０：３４５−３５９；ＳａｚａｎｉおよびＫｏｌｅ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：４８１−４８６；Ｐｉｒｏｌｌｏら（２００３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９９：５５−７７；Ｗａｎｇら（２００３）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．１３：１６９−１８９を参照のこと）。
【００７５】
（ＩＶ．治療化合物、方法）
本発明は、ウイルス感染を処置または予防するための方法を提供する。これらの方法は、ワクチン（例えば、不活化インフルエンザ、生きた弱毒化インフルエンザワクチン、および粘膜ワクチン）、または低分子（例えば、アマンタジンおよびリマンタジンのようなイオンチャネルブロッカー、ならびにザナミビルおよびオセルタミビルのようなノイラミニダーゼインヒビター）と組み合わせて使用され得る。家庭用ブタ（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｐｉｇ）、家畜、または家禽と同様に、農業において使用するために、呼吸器ウイルス（インフルエンザウイルスを含む）を処置および診断するための方法が、提供される（例えば、ｖａｎ Ｇｉｎｋｅｌら（２０００）Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ６：１２３−１３２；ＳｉｄｗｅｌｌおよびＳｍｅｅ（２０００）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．４８：１−１６；Ｃｏｕｃｈ（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１１７８−１７８７；ＹｅｗｄｅｌｌおよびＧａｒｃｉａ−Ｓａｓｔｒｅ（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：４１４−４１８；Ｐｒｏｂｅｒ（２００２）Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３：３１−３９；ＥｌｌｉｓおよびＺａｍｂｏｎ（２００２）Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．１２：３７５−３８９；Ｚａｍｂｏｎ（２００１）Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．１１：２２７−２４１；Ｕｌｍｅｒ（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０（補遺２）：Ｓ７４−Ｓ７６；ＴｏｌｌｉｓおよびＤｉ Ｔｒａｎｉ（２００２）Ｔｈｅ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｊ．１６４：２０２−２１５を参照のこと）。
【００７６】
ｐ１９もしくはＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストを含む薬学的組成物または滅菌組成物を調製するために、試薬は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合される。治療剤および診断剤の処方物は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、または懸濁液の形態の生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ； Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。
【００７７】
治療薬に対する投与レジメンを選択することは、いくつかの因子（実体（ｅｎｔｉｔｙ）の血清または組織のターンオーバー速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および生物学的マトリックス中の標的細胞の接近のしやすさが挙げられる）に依存する。好ましくは、投与レジメンは、受容可能な副作用のレベルと両立させて、患者に送達される治療薬の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、部分的に、処置される状態の特定の実体および重症度に依存する。抗体、サイトカイン、および低分子の適切な用量を選択する際の指標が、利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２を参照のこと）。
【００７８】
抗体、抗体フラグメント、およびサイトカインは、例えば、１日、１週間もしくは１週間に１〜７回の間隔での持続注入によってか、または投薬によって提供され得る。投薬は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、経直腸、筋肉内、脳室内に、または吸入によって提供され得る。好ましい用量プロトコルは、重大な望まれない副作用を避ける最大用量または投薬頻度を含むものである。全体の週用量は、一般的に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、最も一般的には少なくとも０．５μｇ／ｋｇ、代表的には少なくとも１μｇ／ｋｇ、より代表的には少なくとも１０μｇ／ｋｇ、最も代表的には少なくとも１００μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは少なくとも２．０ｍｇ／ｋｇ、最適には少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、より最適には少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、そして最も最適には少なくとも５０ｍｇ／ｋｇである（例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照のこと）。低分子治療薬（例えば、ペプチド模倣体、天然生成物、または有機化学物質）の所望の用量は、モル／ｋｇ体重ベースで抗体またはポリペプチドについての用量とほぼ同じである。低分子治療薬の所望の血漿濃度は、モル／ｋｇ体重ベースで抗体についての用量とほぼ同じである。
【００７９】
特定の患者に対する有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および投与の用量、ならびに副作用の重症度のような因子に依存して変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照のこと）。
【００８０】
代表的な獣医学的被験体、実験被験体、または研究被験体としては、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ブタ、ウマ、およびヒトが挙げられる。
【００８１】
適切な用量の決定は、例えば、当該分野において処置に影響することが公知もしくはそれが疑われるか、または処置に影響することが予想されるパラメーターあるいは因子を使用して、医師によってなされる。一般的に、上記用量は、最適用量よりもいくらか少ない量で開始され、その後、あらゆるネガティブな副作用に対して所望の効果または最適な効果が達成されるまで、少量ずつ増加される。重要な診断基準としては、例えば、炎症の症状または産生された炎症性サイトカインのレベルの基準が挙げられる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置の標的にされる動物と同じ種に由来し、これによってその試薬に対する液性応答を最小にする。
【００８２】
第２の治療因子（例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放射線）の同時投与またはこれらでの処置のための方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（編）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＰｏｏｌｅおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ（編）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡを参照のこと）。治療薬の有効量は、代表的に少なくとも１０％；通常少なくとも２０％；好ましくは少なくとも約３０％；より好ましくは少なくとも４０％；そして最も好ましくは少なくとも５０％症状を軽減する。
【００８３】
投与の経路は、例えば、局所または皮膚適用によるもの、静脈内経路、腹腔内経路、脳内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、脳脊髄内経路、病変内経路、もしくは肺経路による注射または注入、あるいは徐放系または移植片によるものである（例えば、Ｓｉｄｍａｎら（１９８３）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６；Ｌａｎｇｅｒら（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２；Ｈｗａｎｇら（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号および同第６，３１６，０２４号を参照のこと）。
【００８４】
（Ｖ．キットおよび診断試薬）
抗体、核酸ハイブリダイゼーション、およびＰＣＲ方法に基づいたインフルエンザの診断方法が、記載される。ウイルス（呼吸器ウイルスおよび粘膜ウイルス（例えば、インフルエンザ）を含む）に関連する試験および診断のための方法としては、酵素ベースのアッセイ（例えば、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼインヒビター）、例えば、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞を使用した細胞ベースのアッセイ、および動物モデル（例えば、インフルエンザ感染についてのフェレット、マウス、およびニワトリの動物モデル）が挙げられる。
【００８５】
本発明は、例えば、ウイルス障害（インフルエンザＡ型を含む）、ならびに気道および粘膜組織のウイルス障害を診断するための診断キットにおいて、ＩＬ−２３のポリペプチド、そのフラグメント、ＩＬ−２３の核酸、およびそのフラグメントを提供する。ＩＬ−２３を検出するための結合組成物（抗体または抗体フラグメントを含む）、ならびに代謝産物およびその分解産物もまた提供される。代表的には、このキットは、ＩＬ−２３ポリペプチド、またはその抗原性フラグメント、それらに対する結合組成物、または核酸（例えば、核酸のプローブ、プライマー、または分子ビーコン）のいずれかを含むコンパートメントを有する（例えば、Ｒａｊｅｎｄｒａｎら（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３１：５７００−５７１３；Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ（２００３）Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２７：１１１２−１１２０；Ｚａｍｍａｔｔｅｏら（２００２）Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．８：８５−１０１；Ｋｌｅｉｎ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８：２５７−２６０を参照のこと）。
【００８６】
診断方法は、被験体（例えば、試験被験体）由来のサンプルを、ＩＬ−２３もしくはＩＬ−２３レセプターのポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物と接触させる工程を包含し得る。この方法は、コントロール被験体、正常被験体、または試験被験体由来の正常組織もしくは正常流体由来のサンプルを、結合組成物と接触させる工程をさらに包含し得る。さらに、この方法は、この組成物の試験被験体への特異的結合を、その組成物の正常被験体、コントロール被験体、またはその試験被験体の正常組織もしくは正常流体への特異的結合と比較する工程を加えて包含し得る。試験サンプルもしくは試験被験体の発現または活性は、コントロールサンプルもしくはコントロール被験体由来の発現または活性と比較され得る。コントロールサンプルは、例えば、免疫障害を罹患している患者の非罹患組織または非炎症組織のサンプルを含み得る。コントロール被験体またはコントロールサンプル由来の発現または活性は、例えば、コントロール被験体の統計学的に適切な群から得られた所定値として提供され得る。
【００８７】
キットは、例えば、試薬およびコンパートメント、試薬および使用のための指示書、またはコンパートメントを含む試薬および使用のための指示書を含み得る。この試薬は、ＩＬ−２３のアゴニストもしくはアンタゴニスト、またはその抗原性フラグメント、結合組成物、またはセンス配向および／またはアンチセンス配向の核酸を含み得る。例えば、生物学的サンプルまたは化学的ライブラリーから得られる試験化合物の結合を決定するためのキットは、コントロール化合物、標識化合物、および遊離した標識化合物を結合した標識化合物から分離するための方法を備え得る。このコントロール化合物は、ｐ１９、ｐ４０、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１のポリペプチドのセグメント、またはｐ１９、ｐ４０、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１をコードする核酸を含み得る。このセグメントは、０個、１個、２個以上の抗原性フラグメントを含み得る。
【００８８】
「標識されている」組成物は、分光学的方法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、同位体的方法、または化学的方法によって、直接的または間接的に検出可能である。例えば、有用な標識としては、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、３Ｈ、１２５Ｉ、安定な同位体、蛍光色素、高電子密度試薬、基質、エピトープタグ、または酵素（例えば、酵素結合免疫アッセイにおいて使用される）またはフルオレット（ｆｌｕｏｒｅｔｔｅ）が挙げられる（ＲｏｚｉｎｏｖおよびＮｏｌａｎ（１９９８）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７１３−７２８）。
【００８９】
診断アッセイは、生物学的マトリックス（例えば、生細胞、細胞抽出物、細胞溶解物、固定された細胞、細胞培養物、体液、または法医学的サンプル）を用いて使用され得る。診断またはキットの目的に有用な結合体化抗体としては、色素、同位体、酵素、および金属に結合された抗体が挙げられる。例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６８：８８３−８８９を参照のこと。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡ、およびラボオンアチップ（ｌａｂ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ）（米国特許番号第６，１７６，９６２号および同第６，５１７，２３４号）のような種々のアッセイ形式が存在する。
【００９０】
（ＶＩ．使用）
本発明は、粘膜ウイルス、呼吸器ウイルス、オルソミクソファミリーのウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、およびヘルペスウイルスを診断、予防、および処置するためのＩＬ−２３およびＩＬ−２３レセプターのアゴニストならびにアンタゴニストを使用する方法を提供する（例えば、Ｍａｃｋｉｅ（２００３）Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．４：８４−９０；Ｗｉｌｓｏｎおよびｖｏｎ Ｉｔｚｓｔｅｉｎ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ４：３８９−４０８；Ｃｏｘら（２００４）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５９：１−１５；Ｗｉｌｅｙら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １６７：３２９３−３２９９；Ｎｉｎｏｍｉｙａら（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０：３１２３−３１２９；ＣｒｏｗｅおよびＷｉｌｌｉａｍｓ（２００３）Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｓ．４：１１２−１１９；Ｏ’Ｈａｇａｎ（１９９８）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：１−１０を参照のこと）。
【００９１】
身体の粘膜領域としては、例えば、肺粘膜、鼻粘膜、胃腸粘膜、および尿生殖器粘膜が挙げられる。粘膜感染を引き起こすウイルスとしては、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、および免疫不全ウイルスが挙げられる。非抗原特異的免疫およびウイルスに対する抗原特異的免疫を増加するための方法、ならびに一次感染、二次免疫に対する免疫応答を増加するための方法、およびインフルエンザウイルスのようなウイルスに対して記憶応答を増加するための方法が、提供される。ウイルスまたはウイルス抗原に応答してＣＤ８＋Ｔ細胞応答（ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性細胞毒性およびＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化または増殖を含む）を調節するための方法もまた、提供される。
【００９２】
本発明の広範な範囲は、以下の実施例の参照によって最もよく理解されるが、以下の実施例が、本発明を特定の実施形態に限定することは意図されない。
【実施例】
【００９３】
（Ｉ．一般的方法）
ウイルスの特徴付け、遺伝的操作によるウイルスの改変、ならびにウイルス感染の処置および診断のための標準的な技術が利用可能である（例えば、ＭａｈｙおよびＫａｎｇｏ（１９９６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｆｌｉｎｔら（２００３）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．；Ｆｉｅｌｄｓら（編）（２００１）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＮＹ，ＮＹ；Ｃａｎｎ（２００１）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ＷｈｉｔｅおよびＦｅｎｎｅｒ（１９９４）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第４版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｍｕｒｐｈｙら（１９９９）Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第３版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｒｉｃｈｍａｎら（編）（２００２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第２版，Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．を参照のこと）。
【００９４】
蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照のこと）。核酸（核酸のプライマーおよびプローブ、ポリペプチドが挙げられる）を改変するための適切な蛍光試薬、および例えば診断試薬として使用するための抗体が、利用可能である（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯを参照のこと）。
【００９５】
免疫系の組織学の標準的な方法が記載される（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。
【００９６】
動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）を使用するための方法、ならびに診断剤、治療剤、および医薬品を試験、評価、およびスクリーニングするための細胞ベースのアッセイが、利用可能である（例えば、ＣａｒおよびＥｎｇ（２００１）Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．３８：２０−３０；Ｋｅｎｙｏｎら（２００３）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８６：９０−１００；Ｄｅｕｒｌｏｏら（２００１）Ａｍ．Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５：７５１−７６０；Ｚｕｂｅｒｉら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：２６６７−２６７３；Ｔｅｍｅｌｋｏｖｓｋｉら（１９９８）Ｔｈｏｒａｘ ５３：８４９−８５６；Ｈｏｒｒｏｃｋｓら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．６：５７０−５７５；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら（２００２）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ７：３５３−３６３を参照のこと）。
【００９７】
分子生物学の標準的方法が、記載される（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓら（１９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，第３版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，第２１７巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照のこと）。標準的方法はまた、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１−４巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて出版され、これは、細菌細胞でのクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母でのクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、ならびにバイオインフォマティクス（第４巻）を記載する。
【００９８】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が、記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学的分析、化学的改変、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が、記載される（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第３巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の産生、精製、およびフラグメント化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）のための方法が、記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第１巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前出）。リガンド／レセプター相互作用を特徴付けるための標準的方法が、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第４巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【００９９】
例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質の折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照のこと）。
【０１００】
（ＩＩ．野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウスおよびｐ４０ＫＯマウスの一次感染）
細胞障害アッセイ、細胞内ＩＦＮγアッセイ、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を同定するための四量体方法のためのプロトコルおよびマウスを感染させるためのプロトコルが、提供される（例えば、Ｌｅａｎｄｅｒら（２００２）Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖｅｌ．１２３：１１６７−１１８１；Ｈａｌｓｔｅａｄら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：５３６−５４１を参照のこと）。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、パーフォリン／グランザイム機構によってか、またはＦａｓ媒介性細胞障害性によって、ウイルスに感染した細胞の細胞死を媒介する。５１Ｃ放出アッセイ（５ｈ）は、パーフォリン／グランザイム機構に対してのみ感受性である（Ｂｅｌｚら（２０００）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：３４８６−３４９３）。インフルエンザウイルスにマウスを感染させる研究は、比較的軽い株であるＨＫｘ３１（Ｈ３Ｎ２としてもまた公知）、およびより毒性のＰＲ８株（Ｆｌｙｎｎら（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ８：６８３−６９１；Ｂｅｌｚら（２０００）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：３４８６−３４９３）の使用を包含する。
【０１０１】
Ｘ３１組換えインフルエンザＡ型ウイルスを鼻腔内に投与することによって、一次感染を誘導した。野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス（ｐ３５−／−マウスとしてもまた公知）（このマウスは、ＩＬ−１２を特異的に欠損している）、およびｐ４０ＫＯマウス（ｐ４０−／−マウスとしてもまた公知）（このマウスは、ＩＬ−１２とＩＬ−２３との両方を欠損している）に、感染を誘導した。接種の１０日後に、肺を収集した。
【０１０２】
ｐ３５ＫＯにおいて、一次感染の間に肺から収集した全ＣＤ８＋Ｔ細胞は、増加した。ｐ４０マウスにおいて増加は起こらなかった（表１）。ＩＬ−１２が欠損していることに起因して、ｐ４０ＫＯマウスにおいて増加が予測されるが、この上昇は、ｐ４０ＫＯによって防げられ、このことは、ＩＬ−２３のさらなる欠損は、ＣＤ８＋Ｔ細胞において予想される上昇を防げたことを示した。本発明は、全ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を刺激するためのＩＬ−１２アンタゴニストを提供する（表１）。全ＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激するためのＩＬ−２３のアゴニストもまた、提供する（表１）。
【０１０３】
ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を調節することに加えて、ｐ３５ＫＯおよびｐ４０ＫＯは、ウイルス抗原に対して特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合または比に影響した。抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比または割合は、野生型における約７．０％から、ｐ３５ＫＯによって約１１．５％まで増加した。本発明は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答において増加を刺激するためのＩＬ−１２のアンタゴニストを提供する（表１）。
【０１０４】
抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の増加は、ｐ４０ＫＯでは起こらず、このことは、ＩＬ−２３の欠損が、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を防げることを示し、すなわち、ｐ３５ＫＯで見出された同じ種類の検出の増加を防げる（表１）。従って、本発明は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を増加させるためのＩＬ−２３のアゴニストを提供する（表１）。
【０１０５】
ＩＦＮγ発現研究は、以下の結果を提供した。ＩＦＮγ産生抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比は、野生型での約９．０％から、ｐ３５ＫＯでの約１３．０％に増加した。従って、本発明は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を増加させるためのＩＬ−１２のアンタゴニストを提供する。この増加は、ｐ４０ＫＯマウスでは起こらなかった（表１）。従って、本発明は、ＩＦＮγ産生抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を増加させるためのＩＬ−２３のアゴニストを提供する（表１）。
【０１０６】
（表１．一次感染の肺から収集した細胞におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の数およびウイルス抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比。ＩＦＮγ産生を、細胞内染色によって測定した。エフェクター：標的の比を５０：１；２５：１；１２．５：１；および６．２５：１にして、細胞障害アッセイ（クロム放出）を行った。表１は、５０：１の比における細胞障害性の結果を開示する）
【０１０７】
【表１】
エキソビボ細胞障害アッセイ（エフェクター／標的の比は、５０：１、２５：１、１２．５：１、および６．２５：１）は、全て、野生型由来の細胞を使用した低い細胞障害性；ｐ３５ＫＯマウス由来の細胞を使用した中間の細胞障害性、およびｐ４０ＫＯ由来の細胞を使用した高い細胞障害性を実証した。５０：１の比における試験からの結果を示す（表１）。本発明は、抗原特異的細胞障害性を増加させるためのＩＬ−１２のアンタゴニスト、ＩＬ−２３のアンタゴニスト、または抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害性を増加させるためのＩＬ−１２に対するアンタゴニストとＩＬ−２３に対するアンタゴニストとの組み合わせを提供する（表１）。
【０１０８】
（ＩＩＩ．野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス、およびｐ４０ＫＯマウスの二次感染）
インフルエンザＡ型ウイルスによる二次感染を、野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス、およびｐ４０ＫＯマウスにおいて研究した。二次感染のためのプロトコルは、０日目にインフルエンザウイルスのＰＲ８株を腹腔内に用いてプライミングし、３０日目にインフルエンザウイルスのＸ３１株を鼻腔内に再チャレンジする工程を包含する。３５日目、すなわちＸ３１ウイルスに曝露した５日後に、組織を収集した（表２）。
【０１０９】
野生型マウスにおいて見出された数に対して、ｐ３５ＫＯマウスの肺ではＣＤ８＋Ｔ細胞の総数が増加した一方で、この相対的な増加は、ｐ４０ＫＯマウスでは起こらなかった。抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の一部の濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）が、ｐ３５ＫＯマウスとｐ４０ＫＯマウスとの両方の肺において見出された（表２）。
【０１１０】
（表２．野生型マウス、ｐ３５ＫＯマウス、およびｐ４０ＫＯマウスの二次感染）
【０１１１】
【表２】
（ＩＶ．一次感染および二次感染の間のＩＬ−２３投与）
以下に記載するように、間隔を置いて、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２をマウスに投与（ｉ．ｐ．）した。一次感染の試験において、鼻腔内接種時にサイトカインの投与を開始した（表３）。二次感染の試験において、再チャレンジ時にサイトカインの投与を開始した（表４）。記憶応答についての試験において、最初のプライミング時にサイトカインの投与を開始したが、再チャレンジ時にはサイトカインを投与しなかった（表５）。
【０１１２】
さらなる方法論の詳細は、以下である。一次感染のために、インフルエンザＡ型ウイルスのＸ３１株をマウスに鼻腔内（ｉ．ｎ．）感染させ、１日おきに２０ｎｍｏｌｅのＩＬ−２３またはＩＬ−１２のいずれかで処置した（ｉ．ｐ．）。０日目、２日目、４日目、６日目、および８日目に、サイトカイン処置を行った。免疫応答の分析（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞の量および細胞障害性に対する試験）において使用するために、１０日目に肺を収集した（表３）。
【０１１３】
二次感染のために、インフルエンザＡ型ウイルスのＰＲ８株でマウスをプライミングした（ｉ．ｐ．）（０日目）。３０日目に、インフルエンザウイルスのＸ３１株でそのマウスに鼻腔内で再チャレンジし（ｉ．ｎ．）、１日おきに２０ｎｍｏｌｅのＩＬ−２３（ｉ．ｐ．）またはＩＬ−１２（ｉ．ｐ．）のいずれかで処置した。３０日目、３２日目、および３４日目に、サイトカイン処置を行った。免疫応答の分析のために、３５日目に肺を収集した（表４）。
【０１１４】
記憶応答試験のために、インフルエンザウイルスのＰＲ８株でマウスをプライミング（ｉ．ｐ．）し、そして８日目まで、１日おきに２０ｎｍｏｌｅのＩＬ−２３（ｉ．ｐ．）またはＩＬ−１２（ｉ．ｐ．）のいずれかで処置した。０日目、２日目、４日目、６日目、および８日目に、サイトカイン処置を行った。次いで、３０日目にインフルエンザウイルスのＸ３１株でマウスを再チャレンジした（ｉ．ｎ．）。免疫応答の分析で使用するために、３５日目に肺を収集した（表５）。
【０１１５】
インフルエンザ感染に対する一次応答の間のサイトカイン投与は、以下の結果を提供した。全ＣＤ８＋Ｔ細胞数の試験において、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、未処置のマウスについての数とＩＬ−２３処置マウスについての数はほぼ同じであったが、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、ＩＬ−１２処置マウスにおいて増加した（表３）。ウイルス抗原特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の比は、ＩＬ−２３処置マウスにおいて減少した（表３）。抗原特異的ＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞のアッセイにおいて、この結果はまた、ＩＬ−２３投与が抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比を低下したことを実証した（表３）。本発明は、例えば、一次感染の間に、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比を低下するためのＩＬ−２３のアゴニスト、および抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比を増加するためのＩＬ−２３のアンタゴニストを提供する（表３）。
【０１１６】
細胞障害試験の結果は、以下のとおりであった。一次感染の研究において、ＩＬ−２３の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を減少させた。本発明は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を減少するためのＩＬ−２３のアゴニストを提供する。ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を刺激または増加するための、ＩＬ−２３のアンタゴニストをまた提供する（表３）。
【０１１７】
血清ＩＦＮγレベルをまた、測定する。一次感染の経過の間に、ＩＬ−１２の投与（ＩＬ−２３ではない）は、ＥＬＩＳＡアッセイによって決定されたとおり感染マウスにおいて血清ＩＦＮγを増加させた。感染後、１日目、３日目、および５日目におけるＩＬ−１２処置マウスの血清ＩＦＮγは、それぞれ約１００ｐｇ／ｍｌ、５７０ｐｇ／ｍｌ、および１３０ｐｇ／ｍｌであった。非サイトカイン処置マウスおよびＩＬ−２３処置マウスの血清ＩＦＮγレベルは、研究した時間枠内で５０ｐｇ／ｍｌ未満であった。
【０１１８】
二次感染に対する試験はまた、全ＣＤ８＋Ｔ細胞、ウイルス抗原特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の比、および細胞障害アッセイを扱った（表４）。ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、サイトカインで処置されていないマウスでの数と比較して、ＩＬ−２３処置によって減少し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数のより大きな減少は、ＩＬ−１２処置によって起こった。本発明は、二次感染の間にＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を減少させるために、ＩＬ−２３のアゴニスト、ＩＬ−１２のアゴニスト、またはＩＬ−２３とＩＬ−１２との両方のアゴニストを使用する方法を提供する。二次感染の間にＣＤ８＋Ｔ細胞の総数を増加させるために、ＩＬ−２３のアンタゴニスト、ＩＬ−１２のアンタゴニスト、またはＩＬ−２３とＩＬ−１２との両方に対するアンタゴニストを使用する方法もまた、提供する（表４）。
【０１１９】
ＩＬ−２３またはＩＬ−１２の投与は、ウイルス抗原に特異的であるＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の比に対してほとんど影響を有さない一方、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２の投与は、ウイルス抗原特異的なＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞であるＣＤ８＋Ｔ細胞の比を低下する傾向があった（表４）。
【０１２０】
二次感染の間のサイトカイン処置は、細胞障害性の変化を引き起こした。ＩＬ−２３の投与は、いずれのサイトカインも受けていないマウスで見出されたものと比較して、細胞障害性の低下を生じる一方、ＩＬ−１２の投与は、細胞障害性の大きな低下をもたらした（表４）。本発明は、ＩＬ−２３アゴニスト、またはＩＬ−１２アゴニストと一緒にＩＬ−２３を投与して、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害性を低下する方法を提供する。ＩＬ−２３アンタゴニスト、またはＩＬ−１２アンタゴニストと一緒にＩＬ−２３アンタゴニストを投与して、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害性を増加する方法をまた提供する。
【０１２１】
血清ＩＦＮγは、二次感染の間のＩＬ−１２処置マウスの収集の日に決定したとおり、血清１ｍｌにつき約１０００ｐｇであった。二次感染の間、非サイトカイン処置マウス、またはＩＬ−２３処置マウスにおいて、血清ＩＦＮγを検出しなかった。
【０１２２】
記憶応答研究は、最初のプライミングの後の数日間のサイトカインによる処置を包含したが、再チャレンジ時にはサイトカイン処置をしなかった（表５）。ＩＬ−２３は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の増加を引き起こした。この増加は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の増加、およびＩＦＮγ産生抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数の増加を包含した一方、ＩＬ−１２処置は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の総数により大きな増加さえ引き起こした。抗原特異的ＩＦＮγ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合によって測定した場合、ＩＬ−２３処置によってこの割合はわずかに増加し、そしてＩＬ−１２処置によって割合は大きく増加した（表５）。
【０１２３】
本発明は、例えば、ＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することによって、ウイルス感染に対する記憶応答を調節する方法を企図する。ＩＬ−２３アゴニスト、またはＩＬ−２３アゴニストとＩＬ−１２アゴニストとの組み合わせを使用して、例えば、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比、またはＩＦＮγ陽性である抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の比によって決定されるような、記憶応答を増加する方法を提供する。
【０１２４】
【表３】
本明細書中の全ての引用は、各個々の刊行物、特許出願、または特許が、あたかも具体的かつ個別に、全ての図面（ｆｉｇｕｒｅ）および図面（ｄｒａｗｉｎｇ）を含んで参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。
【０１２５】
本発明の多くの改変および変化物が、当業者には明らかなように、本発明の目的、趣旨および範囲を保存するために、特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程に適合するようになされ得る。全てのこのような改変物は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本明細書において記載される特定の実施形態は、実施例のみによって提供され、そして本発明は、権利を与えられるこのような特許請求の範囲と等価の全体の範囲に加えて、添付された特許請求の範囲の用語によって限定されるべきである。そして、本発明は、実施例によって本明細書中に提示されている特定の実施形態によって、限定されるべきではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１２−９２１１７（Ｐ２０１２−９２１１７Ａ）
【公開日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２６１６６８（Ｐ２０１１−２６１６６８）
【出願日】平成２３年１１月３０日（２０１１．１１．３０）
【分割の表示】特願２００６−５５３３４１（Ｐ２００６−５５３３４１）の分割
【原出願日】平成１７年２月１５日（２００５．２．１５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２６１６６８（Ｐ２０１１−２６１６６８）
【出願日】平成２３年１１月３０日（２０１１．１１．３０）
【分割の表示】特願２００６−５５３３４１（Ｐ２００６−５５３３４１）の分割
【原出願日】平成１７年２月１５日（２００５．２．１５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]