ＩＰ−１０抗体およびその用途
【課題】高親和性でIP-10に結合し、IP-10のその受容体に対する結合を阻害して、IP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害し、およびIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒト抗体を提供する。
【解決手段】抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および本発明の抗体を発現する方法。抗体を含む免疫結合体、二重特異的分子、および薬学的組成物。様々な炎症および自己免疫疾患を治療するための方法を含む、抗体を用いてIP-10活性を阻害する方法。
【解決手段】抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および本発明の抗体を発現する方法。抗体を含む免疫結合体、二重特異的分子、および薬学的組成物。様々な炎症および自己免疫疾患を治療するための方法を含む、抗体を用いてIP-10活性を阻害する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトIP-10に特異的に結合し、以下の特性の少なくとも一つを示す、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）CXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること；
（b）IP-10誘導性のカルシウム流入を阻害すること；
（c）IP-10誘導性の細胞遊走を阻害すること；
（d）アカゲザルIP-10と交叉反応すること；
（e）マウスIP-10と交叉反応しないこと；
（f）ヒトMIGと交叉反応しないこと；
（g）ヒトITACと交叉反応しないこと。
【請求項２】
IgG1またはIgG4アイソタイプの完全長の抗体である、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
抗体断片または一本鎖抗体である、請求項1記載の抗体。
【請求項４】
IP-10に特異的に結合し、ヒトVH3-33遺伝子、ヒトVH 3-30.3遺伝子、ヒトVH 5-51遺伝子、およびヒトVH 4-61遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
IP-10に特異的に結合し、ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、ヒトVk L6遺伝子、およびヒトVk L18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
【請求項６】
IP-10に対して特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
（a）ヒトVH3-33遺伝子、ヒトVH3-30.3遺伝子、ヒトVH5-51遺伝子、およびヒトVH 4-61遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、ヒトVk L6遺伝子、およびヒトVk L18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項７】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH3-33遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、およびヒトVk L6遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項８】
ヒトVk A27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。
【請求項９】
ヒトVk L15遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトVk L6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。
【請求項１１】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH3-30.3遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk L6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項１２】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH5-51遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk L18遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項１３】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH4-61遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk A27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項１４】
IP-10がヒトIP-10である、請求項4〜13のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
CDR1、CDR2、およびCD3配列を含む重鎖可変領域；および
CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域、
以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号：24〜34のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、
（b）軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号：73〜83のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、
（c）抗体がIP-10に特異的に結合する、ならびに
（d）抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す：
（i）抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること；
（ii）抗体がIP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること；
（iii）抗体がIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること；
（iv）抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること；
（v）抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと；
（vi）抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと；
（vii）抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
【請求項１６】
重鎖可変領域CDR2配列が、配列番号：13〜23のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む；ならびに軽鎖可変領域CDR2配列が、配列番号：62〜72のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む、請求項15記載の抗体。
【請求項１７】
重鎖可変領域CDR1配列が、配列番号：1〜12のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む；ならびに軽鎖可変領域CDR1配列が、配列番号：51〜61のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む、請求項16記載の抗体。
【請求項１８】
ヒト抗体である、請求項15記載の抗体。
【請求項１９】
ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項15記載の抗体。
【請求項２０】
以下である、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）重鎖可変領域が、配列番号：35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含む、
（b）軽鎖可変領域が、配列番号：84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含む、
（c）抗体がIP-10に特異的に結合する、ならびに
（d）抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す：
（i）抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること；
（ii）抗体がIP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること；
（iii）抗体がIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること；
（iv）抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること；
（v）抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと；
（vi）抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと；
（vii）抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
【請求項２１】
ヒト抗体である、請求項20記載の抗体。
【請求項２２】
ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項20記載の抗体。
【請求項２３】
IP-10に特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）配列番号：1〜12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：13〜23からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：24〜34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：51〜61からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：62〜72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：73〜83からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２４】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：1を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：13を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：24を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：51を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：62を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２５】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：2を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：14を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：25を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：52を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：63を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：74を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２６】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：3を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：15を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：26を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：53を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：64を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：75を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２７】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：4を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：16を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：27を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：54を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：65を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：76を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２８】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：5を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：17を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：28を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：55を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：66を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：77を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２９】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：6を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：18を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：29を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：56を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：67を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：78を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３０】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：7を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：19を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：30を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：57を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：68を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：79を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３１】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：8を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：20を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：31を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：58を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：69を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：80を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３２】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：9を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：21を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：32を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：59を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：70を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：81を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３３】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：10または11を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：22を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：33を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：60を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：71を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：82を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３４】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：12を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：23を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：34を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：61を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：72を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：83を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３５】
IP-10に特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）配列番号：35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３６】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３７】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３８】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３９】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４０】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４１】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：89のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４２】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：90のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４３】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４４】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４５】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：44または45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４６】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４７】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体と、IP-10の結合に関して競合する、単離ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
【請求項４８】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項４９】
治療物質に結合した、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む免疫結合物。
【請求項５０】
治療物質がサイトトキシンである、請求項49記載の免疫結合物。
【請求項５１】
治療物質が放射性同位元素である、請求項49記載の免疫結合物。
【請求項５２】
請求項49〜51のいずれか一項に記載の免疫結合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５３】
抗体、またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第二の結合部分に結合した請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異的分子。
【請求項５４】
請求項53記載の二重特異的分子、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５５】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。
【請求項５６】
請求項55記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項５７】
請求項56記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項５８】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体を発現する、ヒト免疫重鎖および軽鎖トランスジーンを含むトランスジェニックマウス。
【請求項５９】
ハイブリドーマが抗体を産生する、請求項58記載のマウスから調製されたハイブリドーマ。
【請求項６０】
T細胞またはNK細胞を、炎症または自己免疫反応が阻害されるように、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分に接触させる段階を含む、活性化T細胞またはNK細胞によって媒介される炎症または自己免疫反応を阻害する方法。
【請求項６１】
被験者における炎症または自己免疫疾患が治療されるように、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における炎症または自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項６２】
疾患が多発性硬化症である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、炎症性皮膚障害（例えば、乾癬、扁平苔癬）、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーヴス病、橋本甲状腺炎）、シェーグレン症候群、肺の炎症（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシス、リンパ球性肺胞炎）、移植の拒絶、脊髄損傷、脳損傷（例えば、脳卒中）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、歯肉炎、遺伝子治療による炎症、血管新生疾患、炎症性腎疾患（例えば、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎）、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
被験者におけるウイルスまたは細菌感染症が治療されるように、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における望ましくないIP-10活性を含むウイルスまたは細菌感染症を治療する方法。
【請求項６５】
ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、単純ヘルペスウイルスI型（HSV-1）、または重症急性呼吸器症候群（SARS）ウイルスによって媒介される、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
以下を含む、抗IP-10抗体を調製する方法：
（a）（i）配列番号：1〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号：13〜23からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号：24〜34からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列；または（ii）配列番号：51〜61からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号：62〜72からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号：73〜83からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階；
（b）少なくとも一つの変化した抗体配列を作製するために重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択される少なくとも一つの可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させる段階；ならびに
（c）タンパク質のような変化した抗体配列を発現させる段階。
【請求項１】
ヒトIP-10に特異的に結合し、以下の特性の少なくとも一つを示す、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）CXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること；
（b）IP-10誘導性のカルシウム流入を阻害すること；
（c）IP-10誘導性の細胞遊走を阻害すること；
（d）アカゲザルIP-10と交叉反応すること；
（e）マウスIP-10と交叉反応しないこと；
（f）ヒトMIGと交叉反応しないこと；
（g）ヒトITACと交叉反応しないこと。
【請求項２】
IgG1またはIgG4アイソタイプの完全長の抗体である、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
抗体断片または一本鎖抗体である、請求項1記載の抗体。
【請求項４】
IP-10に特異的に結合し、ヒトVH3-33遺伝子、ヒトVH 3-30.3遺伝子、ヒトVH 5-51遺伝子、およびヒトVH 4-61遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
IP-10に特異的に結合し、ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、ヒトVk L6遺伝子、およびヒトVk L18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
【請求項６】
IP-10に対して特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分：
（a）ヒトVH3-33遺伝子、ヒトVH3-30.3遺伝子、ヒトVH5-51遺伝子、およびヒトVH 4-61遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、ヒトVk L6遺伝子、およびヒトVk L18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項７】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH3-33遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、およびヒトVk L6遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項８】
ヒトVk A27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。
【請求項９】
ヒトVk L15遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトVk L6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。
【請求項１１】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH3-30.3遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk L6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項１２】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH5-51遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk L18遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項１３】
以下を含む、請求項6記載の抗体：
（a）ヒトVH4-61遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域；および
（b）ヒトVk A27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
【請求項１４】
IP-10がヒトIP-10である、請求項4〜13のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
CDR1、CDR2、およびCD3配列を含む重鎖可変領域；および
CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域、
以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号：24〜34のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、
（b）軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号：73〜83のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、
（c）抗体がIP-10に特異的に結合する、ならびに
（d）抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す：
（i）抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること；
（ii）抗体がIP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること；
（iii）抗体がIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること；
（iv）抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること；
（v）抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと；
（vi）抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと；
（vii）抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
【請求項１６】
重鎖可変領域CDR2配列が、配列番号：13〜23のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む；ならびに軽鎖可変領域CDR2配列が、配列番号：62〜72のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む、請求項15記載の抗体。
【請求項１７】
重鎖可変領域CDR1配列が、配列番号：1〜12のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む；ならびに軽鎖可変領域CDR1配列が、配列番号：51〜61のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む、請求項16記載の抗体。
【請求項１８】
ヒト抗体である、請求項15記載の抗体。
【請求項１９】
ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項15記載の抗体。
【請求項２０】
以下である、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）重鎖可変領域が、配列番号：35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含む、
（b）軽鎖可変領域が、配列番号：84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％相同であるアミノ酸配列を含む、
（c）抗体がIP-10に特異的に結合する、ならびに
（d）抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す：
（i）抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること；
（ii）抗体がIP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること；
（iii）抗体がIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること；
（iv）抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること；
（v）抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと；
（vi）抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと；
（vii）抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
【請求項２１】
ヒト抗体である、請求項20記載の抗体。
【請求項２２】
ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項20記載の抗体。
【請求項２３】
IP-10に特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）配列番号：1〜12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：13〜23からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：24〜34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：51〜61からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：62〜72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：73〜83からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２４】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：1を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：13を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：24を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：51を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：62を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：73を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２５】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：2を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：14を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：25を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：52を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：63を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：74を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２６】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：3を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：15を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：26を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：53を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：64を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：75を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２７】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：4を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：16を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：27を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：54を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：65を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：76を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２８】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：5を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：17を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：28を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：55を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：66を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：77を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項２９】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：6を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：18を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：29を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：56を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：67を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：78を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３０】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：7を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：19を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：30を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：57を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：68を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：79を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３１】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：8を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：20を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：31を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：58を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：69を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：80を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３２】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：9を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：21を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：32を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：59を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：70を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：81を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３３】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：10または11を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：22を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：33を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：60を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：71を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：82を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３４】
以下を含む、請求項23記載の抗体：
（a）配列番号：12を含む重鎖可変領域CDR1；
（b）配列番号：23を含む重鎖可変領域CDR2；
（c）配列番号：34を含む重鎖可変領域CDR3；
（d）配列番号：61を含む軽鎖可変領域CDR1；
（e）配列番号：72を含む軽鎖可変領域CDR2；および
（f）配列番号：83を含む軽鎖可変領域CDR3。
【請求項３５】
IP-10に特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
（a）配列番号：35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３６】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３７】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３８】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項３９】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４０】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４１】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：89のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４２】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：90のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４３】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４４】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４５】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：44または45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４６】
以下を含む、請求項35記載の抗体：
（a）配列番号：46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および
（b）配列番号：94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
【請求項４７】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体と、IP-10の結合に関して競合する、単離ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
【請求項４８】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項４９】
治療物質に結合した、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む免疫結合物。
【請求項５０】
治療物質がサイトトキシンである、請求項49記載の免疫結合物。
【請求項５１】
治療物質が放射性同位元素である、請求項49記載の免疫結合物。
【請求項５２】
請求項49〜51のいずれか一項に記載の免疫結合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５３】
抗体、またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第二の結合部分に結合した請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異的分子。
【請求項５４】
請求項53記載の二重特異的分子、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５５】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。
【請求項５６】
請求項55記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項５７】
請求項56記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項５８】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体を発現する、ヒト免疫重鎖および軽鎖トランスジーンを含むトランスジェニックマウス。
【請求項５９】
ハイブリドーマが抗体を産生する、請求項58記載のマウスから調製されたハイブリドーマ。
【請求項６０】
T細胞またはNK細胞を、炎症または自己免疫反応が阻害されるように、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分に接触させる段階を含む、活性化T細胞またはNK細胞によって媒介される炎症または自己免疫反応を阻害する方法。
【請求項６１】
被験者における炎症または自己免疫疾患が治療されるように、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における炎症または自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項６２】
疾患が多発性硬化症である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、炎症性皮膚障害（例えば、乾癬、扁平苔癬）、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーヴス病、橋本甲状腺炎）、シェーグレン症候群、肺の炎症（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシス、リンパ球性肺胞炎）、移植の拒絶、脊髄損傷、脳損傷（例えば、脳卒中）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、歯肉炎、遺伝子治療による炎症、血管新生疾患、炎症性腎疾患（例えば、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎）、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
被験者におけるウイルスまたは細菌感染症が治療されるように、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における望ましくないIP-10活性を含むウイルスまたは細菌感染症を治療する方法。
【請求項６５】
ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、単純ヘルペスウイルスI型（HSV-1）、または重症急性呼吸器症候群（SARS）ウイルスによって媒介される、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
以下を含む、抗IP-10抗体を調製する方法：
（a）（i）配列番号：1〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号：13〜23からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号：24〜34からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列；または（ii）配列番号：51〜61からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号：62〜72からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号：73〜83からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階；
（b）少なくとも一つの変化した抗体配列を作製するために重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択される少なくとも一つの可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させる段階；ならびに
（c）タンパク質のような変化した抗体配列を発現させる段階。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２０１２−１００６６７（Ｐ２０１２−１００６６７Ａ）
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２７４２６３（Ｐ２０１１−２７４２６３）
【出願日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【分割の表示】特願２００６−５４４０４１（Ｐ２００６−５４４０４１）の分割
【原出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【出願人】（５０６１９９８７９）メダレックス インコーポレーティッド (30)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【分割の表示】特願２００６−５４４０４１（Ｐ２００６−５４４０４１）の分割
【原出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【出願人】（５０６１９９８７９）メダレックス インコーポレーティッド (30)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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