ＪＡＫおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物
本発明は、式Ｉ：
【化１】
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々のプロテインキナーゼが媒介する障害においてこれらの化合物および組成物を利用する方法を提供する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、およびＧＳＫ−３プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。本発明の組成物は、式Ｉの化合物、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【化１】
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々のプロテインキナーゼが媒介する障害においてこれらの化合物および組成物を利用する方法を提供する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、およびＧＳＫ−３プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。本発明の組成物は、式Ｉの化合物、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて、米国仮特許出願第６０／４２４，０４３号（これは、２００２年１１月５日に出願され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｊａｋ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ」の表題であり、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）に対して優先権を主張している。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の１つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ． Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと。）プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の維持の故に、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似した２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質、など）によってファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列のモチーフは、同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ １９９２，７０，４１９−４２９；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ １９９３，７３，５８５−５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９４，１３，２３５２−２３６１を参照のこと）。
【０００５】
多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介性現象によって引き起こされる異常な細胞反応に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性および神経変性疾患、癌、心血管性疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、医化学分野では、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるための相当の努力があった。
【０００６】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。このＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質は、シグナル伝達分子および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のタンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症）の媒介において、ならびに固形悪性腫瘍および血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫））において示されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入が総説されている［Ｆｒａｎｋ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５，４３２−４５６（１９９９）およびＳｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，２６４５−２６５６（２０００）］。
【０００７】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、遍在的に発現されている一方で、ＪＡＫ３は、造血細胞において主に発現されている。ＪＡＫ３は、もっぱら一般的なサイトカインレセプターγ鎖（γｃ）に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５によって活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際に、ＪＡＫ３シグナル伝達経路およびγｃシグナル伝達経路に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ ９６，２１７２−２１８０（２０００）］。
【０００８】
感作された肥満細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、炎症促進性メディエーター（急性アレルギー反応、または中間（Ｉ型）過敏性反応を生じる多くの血管作用性サイトカインを含む）の放出をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３４６：２７４−２７６（１９９０）およびＧａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：２５７−２６５（１９９３）］。インビトロおよびインビボでのＩｇＥレセプター媒介性肥満細胞応答におけるＪＡＫ３の重要な役割は、確立されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７，８０７−８１３（１９９９）］。さらに、Ｉ型過敏性反応（ＪＡＫ３の阻害を介する肥満細胞活性化により媒介されるアナフィラキシーを含む）の予防もまた、報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７０２８−２７０３８（１９９９）］。肥満細胞をＪＡＫ３インヒビターを用いて標的化することは、インビトロにおける肥満細胞脱顆粒化を調節し、インビボでＩｇＥレセプター／抗原媒介性アナフィラキシー反応を予防した。
【０００９】
最近の研究により、免疫抑制および同種移植片受容のためにＪＡＫ３の首尾よい標的化が記載された。研究により、ＪＡＫ３のインヒビターを投与した際にＷｉｓｔａｒ Ｆｕｒｔｈレシピエントにおける水牛心臓同種移植片の用量依存性生存が実証された。このことは、宿主対移植片病において所望されない免疫応答を制御する可能性を示す［Ｋｉｒｋｅｎ，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３：３２６８−３２７０（２００１）］。
【００１０】
ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の初期段階および後期段階に関与する機構として示されてきた。ＲＡ滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションは、この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活性化は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および３）を通して媒介され、ＩＬ−４関連ＪＡＫキナーゼが、ＲＡ滑膜において発現されることが実証された［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３８９４−３９０１（２０００）］。
【００１１】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％が罹患している致命的な神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的インヒビターで処置すると、増加した。このことは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを示唆した［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７，２２−２５（２０００）］。
【００１２】
シグナル伝達物質および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質は、とりわけ、ＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究の結果によって、ＪＡＫファミリーキナーゼを白血病の処置に対する特異的インヒビターで標的化することによるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性が示唆された［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５，１５６９−１５８２（１９９９）］。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３発現細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン生成性増殖を阻害することが示された。
【００１３】
動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を誘導し、造血細胞株において、ＴＥＬ／ＪＡＫ２の導入は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびサイトカイン非依存性増殖の活性化を生じた［Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１７，５３２１−５３３３（１９９８）］。
【００１４】
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を排除し、菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫の形態）の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、構成的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路におけるＪＡＫファミリーキナーゼが、菌状息肉腫に存在することを示した［Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４，６７６４−６７６９（１９９７）］。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、ＬＣＫ過剰発現によって初めに特徴づけられたマウスＴ細胞リンパ腫において構成的に活性化されること、従って、異常な細胞増殖におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のさらなる関与が実証された［Ｙｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９，５２０６−５２１０（１９９７）］。さらに、ＩＬ−６媒介性ＳＴＡＴ３活性化は、ＪＡＫのインヒビターによってブロックされ、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感作に導いた［Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０，１０５−１１５（１９９９）］。
【００１５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、各々、別個の遺伝子によりコードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームで構成されるセリン／スレオニンキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、躁うつ病および神経変性疾患などのＣＮＳ障害、ならびに心筋細胞肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｅｔｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）などが挙げられる種々の疾患への関与が明らかにされた［ＷＯ ９９／６５８９７；ＷＯ ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常作用により引き起こされ得るか、またはＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常作用を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節性タンパク質をリン酸化し、多数の調節性タンパク質の活性を調節することが見出されている。これらの調節性タンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン（ａｘｉｎ）、熱ショック転写因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様な標的は、細胞代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関与する。
【００１６】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介性経路において、インスリン誘発シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよび細胞のグリコーゲン合成を導く。この経路に起因して、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発シグナルの負の制御因子である。通常は、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化の阻害およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース取り込みを導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０３，２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかしながら、そのインスリン応答が減退した糖尿病患者においては、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、インスリンの比較的高い血中濃度にもかかわらず、増加しない。このことは、ついには心臓血管疾患、腎不全および失明を生じ得る急性の影響および長期の影響を伴う、グルコースの異常に高い血中レベルを導く。そのような患者においては、ＧＳＫ−３についての正常なインスリン誘発の阻害は起こらない。ＩＩ型糖尿病の患者においては、ＧＳＫ−３は、過剰発現されることもまた、報告されている［ＷＯ ００／３８６７５］。ＧＳＫ−３の治療的なインヒビターは、それゆえに、インスリンに対する減退した応答を患う糖尿病患者を処置することについて、潜在的に有用である。
【００１７】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病にも関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内の神経細線維もつれ（ｔａｎｇｌｅ）の形成により特徴付けられる。その神経細線維もつれは、過剰リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）Ｔａｕタンパク質を含み、そのＴａｕタンパク質では、Ｔａｕが異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３が、細胞モデルおよび動物モデル中のこれらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害が、細胞中のＴａｕの過剰リン酸化を防止することが示されている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）］。それゆえに、ＧＳＫ−３活性は、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられている。
【００１８】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、このβ−カテニンはＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。β−カテニンの低下したレベルが、分裂病患者において報告されており、β−カテニンの低下したレベルはまた、ニューロン細胞死の増加に関連する他の疾患にも関連付けられている［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
【００１９】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒および好酸球（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌ）活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー性障害、特に喘息に関与している。Ｓｙｋは、Ｎ−末端のＳＨ２領域を介してＦｃεＲＩレセプターのリン酸化γ鎖に結合し、これが下流のシグナル伝達にとって必須であることが示されている［Ｔａｙｌｏｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９５；１５：４１４９。
【００２０】
好酸球アポトーシスの阻害が、喘息における血液好酸球増加症および組織好酸球増加症の発生のための重要な機構として提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息では、アップレギュレーションされ、そしてＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦが、好酸球アポトーシスの阻害により血液好酸球増加症および組織好酸球増加症を引き起こすことが提案される。好酸球アポトーシスの阻害が、喘息における血液好酸球増加症および組織好酸球増加症の発生のための重要な機構として提案されている。Ｓｙｋキナーゼが、サイトカイン（アンチセンスを用いる）による好酸球アポトーシスの予防のために必要とされることが報告されている［Ｙｏｕｓｅｆｉら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９６；１８３：１４０７］。
【００２１】
骨髄誘導マクロファージ中のＦｃγＲ依存性応答およびＦｃγＲ非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ−／−胚からの胎児の肝臓細胞を用いて再形成される照射したマウスのキメラを用いることにより決定されている。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃγＲによって誘発される食作用において不完全であったが、補体に対する応答においては正常な食作用を示した［Ｋｉｅｆｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８；１８：４２０９］。エアゾールにして散布したＳｙｋアンチセンスが、Ｓｙｋ発現およびマクロファージからのメディエーターの放出を抑制することもまた報告されている［Ｓｔｅｎｔｏｎら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００；１６４：３７９０］。
【００２２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、β−シートリッチなアミノ末端葉（ｌｏｂｅ）およびより大きなカルボキシ末端葉（大部分はα−へリックスである）からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１個のサブドメインを提示し、その分子量は、３３〜４４ｋＤの範囲である。このキナーゼのファミリーは、ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むが、十分に活性であるために、ＣＤＫ２ Ｔｈｒ１６０に対応する残基で、リン酸化が必要である［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。
【００２３】
各ＣＤＫ複合体は、調節性サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、およびサイクリンＥ）ならびに触媒性キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。異なった各キナーゼ／サイクリン対は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として公知の、細胞周期の異なる基および特定の基の調節に機能する。［Ｎｉｇｇ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２，２１−３２（２００１）；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００）］。
【００２４】
ＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関係している。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な調節解除の結果であって、ＣＤＫは、この周期の種々の期の調節において重要な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般的に、乳癌、結腸癌、肝細胞癌腫および神経膠腫を含む多数のヒト癌と関連している［Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００）］。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１初期からＳ期までの進行において重要な役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。従って、サイクリンＤ１、サイクリンＥまたはそれらと関連するＣＤＫのインヒビターは、癌治療に対する有用な標的である［Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．，Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，６，１９２−２１２（２０００）］。
【００２５】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の発生において役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７０９−７１３（２０００）］。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に反応して、胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連している。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、胸腺細胞の防御を生じるこのアポトーシスをブロックする。
【００２６】
細胞周期およびアポトーシスを調節するのに加えて、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接関与している。多数のウイルスが、その複製プロセスにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫインヒビターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび水痘−帯状疱疹ウイルスが挙げられる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。
【００２７】
ＣＤＫの阻害はまた、神経変性性障害（例えば、アルツハイマー病）の処置に対して有用である。アルツハイマー病と関連した対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕタンパク質の過剰リン酸化によって引き起こされる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。
【００２８】
ＪＮＫは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーである。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導薬剤を含む種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／スレオニンキナーゼであり、そしてそれらの活性化は、活性化ループ中のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントにおけるスレオニンおよびチロシンの二重リン酸化によって生じる。ＭＡＰＫは、転写因子を含む種々の基質をリン酸化し、これは、次いで特定の遺伝子セットの発現を調節し、それによって刺激への特定の反応を媒介する。
【００２９】
このキナーゼファミリーに対して、３つの別個の遺伝子、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３が同定され、そして少なくとも１０個の異なるＪＮＫのスプライシングアイソフォームが、哺乳動物細胞中に存在する［Ｇｕｐｔａら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１５，２７６０−７０（１９９６）］。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症促進性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））によって、ならびに環境ストレス（アニソマイシン、ＵＶ照射、低酸素、および浸透圧性ショックが挙げられる）によって活性化される［Ｍｉｎｄｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１３３３，Ｆ８５−Ｆ１０４（１９９７）］。
【００３０】
ＪＮＫの下流基質としては、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３、および細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）が挙げられる［Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，２５８６−９１（１９９８）］。各ＪＮＫアイソフォームは、異なる親和性でこれらの基質に結合する。このことは、インビボにおける異なるＪＮＫの基質特異性による、シグナル伝達経路の調節を示唆する（Ｇｕｐｔａら、上記）。
【００３１】
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫとともに、癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症、および心疾患に対する細胞応答を媒介する役割を有することに関係するとみなされてきた。ＪＮＫ経路の活性化に関する治療標的としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌および神経変性疾患が挙げられる。
【００３２】
いくつかの報告は、肝疾患もしくは肝性虚血の発症に関連するＪＮＫ活性化の重要性を詳しく述べている［Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１，３２６−９（１９９９）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４２０，２０１−４（１９９７）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２，１９４２−５０（１９９８）；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８，１０２２−３０（１９９８）］。したがって、ＪＮＫのインヒビターは、種々の肝障害を処置するのに有用であり得る。
【００３３】
ＪＮＫが種々の形態の心ストレスに対する肥厚性反応を媒介することが示されているのと同じく、心血管性疾患（例えば、心筋梗塞もしくは鬱血性心不全）におけるＪＮＫの役割もまた、報告されている［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３，１６７−７８（１９９８）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９７，１７３１−７（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２８０５０−６（１９９７）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９，１６２−７３（１９９６）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８，９４７−５３（１９９６）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，５０８−１４（１９９６）］。
【００３４】
ＪＮＫカスケードはまた、Ｔ細胞活性化（ＩＬ−２プロモーターの活性化が挙げられる）に役割を果たすことが示されている。したがって、ＪＮＫのインヒビターは、病理学的免疫応答を変化させることにおいて治療価値を有し得る。［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２，３１７６−８７（１９９９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８，３８６７−７７（１９９８）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６，９４１−５３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６，９８９−９４（１９９６）］。
【００３５】
種々の癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた、確立されている。このことは、癌におけるＪＮＫインヒビターの使用の潜在性を示唆する。例えば、構成的に活性されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍形成に関連する［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３，１３５−４２（１９９６）］。ＪＮＫは、カポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。なぜなら、ＫＳ細胞におけるβＦＧＦおよびＯＳＭの増殖性作用は、それらのＪＮＫシグナル伝達経路活性化によって媒介されると考えられているためである［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１７９８−８０４（１９９７）］。ＫＳ増殖に関係するとみなされる他のサイトカインの他の増殖性作用（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６、およびＴＮＦα）もまた、ＪＮＫによって媒介され得る。加えて、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節は、ＪＮＫの活性化と対応する。このことは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるＪＮＫインヒビターの役割を示唆する［Ｂｌｏｏｄ ９２，２４５０−６０（１９９８）］。
【００３６】
ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、種々の組織中で広く発現される。対照的に、ＪＮＫ３は、脳で選択的に発現され、そしてより少ない程度で心臓および精巣で発現される［Ｇｕｐｔａら、上記；Ｍｏｈｉｔら、Ｎｅｕｒｏｎ １４，６７−７８（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３５：４７−５７（１９９６）］。ＪＮＫ３は、カイニン酸によって誘導されるニューロンのアポトーシスに関連している。このことは、グルタミン酸の神経毒性の病原性におけるＪＮＫの役割を示す。ヒト成人の脳において、ＪＮＫ３発現は、ＣＡ１、ＣＡ４および海馬の海馬台領域、ならびに新皮質の第３層および第５層における錐体ニューロン（ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎ）の亜集団に局在する［Ｍｏｈｉｔら、上記］。急性低酸素症を有する患者のＣＡ１ニューロンは、正常患者の脳組織由来の海馬ニューロンの、わずかなび漫性の細胞質染色と比較して、強力な細胞核のＪＮＫ３免疫反応を示した［Ｚｈａｎｇら、上記］。したがって、ＪＮＫ３は、海馬のＣＡ１ニューロンの低酸素性傷害および虚血性傷害に関与するように見える。
【００３７】
加えて、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病において脆弱なニューロンに免疫化学的に共局在する［Ｍｏｈｉｔら、上記］。ＪＮＫ３遺伝子の破壊は、マウスに、興奮毒性のグルタミン酸レセプターアゴニストであるカイニン酸に対する抵抗性（発作活動、ＡＰ−１転写活性、および海馬ニューロンのアポトーシスへの影響が挙げられる）をもたらした。このことは、ＪＮＫ３シグナル伝達経路が、グルタミン酸神経毒性の病原性における重要な構成成分であることを示す［Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８６５−８７０（１９９７）］。
【００３８】
これらの発見に基づいて、ＪＮＫのシグナル伝達、特にＪＮＫ３のシグナル伝達は、アポトーシス駆動性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、癲癇および発作、ハンチントン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性発作および出血性発作）の分野に関係する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
従って、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＧＳＫ、ＳＹＫ、およびＣＤＫの活性化に関連した種々の疾患または状態を処置する（特に、これらの障害の大部分に現在利用できる処置が不十分であることを考えると）際に、有用であるＪＡＫ、ＪＮＫ、ＧＳＫ、ＳＹＫ、ＣＤＫプロテインキナーゼのインヒビターを開発することが大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＧＳＫ、ＳＹＫ、およびＣＤＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが見出された。ある実施態様では、これらの化合物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、およびＣＤＫ−２プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式Ｉ、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を有する：
【００４１】
【化９】
ここで、Ｒ１、Ｔ、ＲＸ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、以下で定義したとおりである。
【００４２】
これらの化合物およびそれらの薬学的組成物は、種々の障害（例えば、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖性障害、感染疾患、免疫媒介疾患およびウイルス疾患）を処置または予防するのに有用である。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を防止する方法において有用であり、従って、発作、心臓発作および臓器低酸素における再灌流／虚血を処置または予防するのに使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビンが誘発する血小板凝集を防止する方法において有用である。これらの組成物は、以下のような障害に特に有用である：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節炎、虚血、癌、肝臓の疾患（肝臓虚血を含めて）、心臓病（例えば、心筋梗塞および鬱血性心不全）、Ｔ細胞活性化が関与している病的免疫状態、および神経変性障害。
【００４３】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の概要
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４４】
【化１０】
ここで：
Ｒ１は、Ｑ−Ａｒ１であり、
ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜２アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの一つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、ＣＯＣＯ、またはＣＯＣＨ２ＣＯで置換されている；
Ａｒ１は、５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；ここで、Ａｒ１は、必要に応じて、Ｚ−ＲＺのｑ個の独立の出現例で置換されている；ここで、ｑは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換されている；そしてＲＺの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’から選択されている；
Ｒの各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である；そして、Ｒ’の各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；または、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、もしくはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環を形成し、この単環もしくはこの二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
Ｚ１は、ＮまたはＣＨである；
Ｚ７は、ＮまたはＣ−ＵＲＹである；
ＴおよびＵは、それぞれ独立して、結合または飽和もしくは不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、この鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換されている；
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＲ’である；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＺ２、Ｚ５およびＺ６のうちの２個以下がＮである；
Ｚ３は、ＣＲ３である；
Ｚ４は、ＣＲ４である；
ここで、Ｒ３またはＲ４のうちの一方は、ＲＵであり、Ｒ３またはＲ４のうちの他方は、ＲＶ１であり、ここで：ＲＵは、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｔＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｔＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｔＡｒ２であり、ここで、ｔは０、１、または２であり、Ａｒ２は、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；そして、ＲＶ１は、ＯＲ’である。
【００４５】
特定の実施態様では、一般式Ｉの化合物について：
ａ）Ｚ１がＮであり、そしてＺ７がＣＨである場合には、Ｒ１は、２個または３個のＯＲ’の出現例で置換されただけのフェニルではない；
ｂ）Ｚ１がＮであり、Ｚ７がＣＨであり；そして環Ｂがフェニルである場合には、Ｒ１は、メタ位で、ニトロ、フッ素で置換された低級アルコキシ、または−ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲＣＳＯＲ’、もしくはＮＲＣＳＮ（Ｒ’）２で置換されたフェニルではない；そして
ｃ）Ｚ１がＮであり、Ｚ７がＣＨであり、そして環Ｂが、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、もしくはフッ素で置換された低級アルキルの一つ以上の出現例で置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである場合には、Ｒ１は、メタ位で、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、またはフッ素で置換された低級アルキルで置換されたフェニルではない。
【００４６】
さらなる他の実施態様では、上で一般的に記述した式Ｉの化合物に対して、ＴＲＸがハロゲンである化合物は除外される。
【００４７】
さらなる他の実施態様では、上で一般的に記述した式Ｉの化合物に対して、ＴＲＸがシアノである化合物は除外される。
【００４８】
特定の他の実施態様では、上で一般的に記述した式Ｉの化合物に対して、ＴＲＸがアルキニルである化合物は除外される。
【００４９】
２．化合物および定義：
本発明の化合物としては、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示した分類、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する場合には、そうではないと明記しない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ版，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編集，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５０】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれより多くの置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定の分類、下位分類および種で例示されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換された」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、所定の構造において特定した置換基のラジカルで水素ラジカルを置き換えることを意味する。そうでないと明記しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、すべての位置において、同一であってもよく異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、ならびに、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれより多くに使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００５１】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含有する）、あるいは単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」、「環状脂肪族」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。そうではないと明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、この二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれより多くの酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素で独立して置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００５３】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれより多くの環員が独立して選択されるヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれより多くの環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてこの系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００５４】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれより多くの酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含む）を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。
【００５６】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５８】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００５９】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００６０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個またはそれより多くの置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中でそうでないと定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；必要に応じてＲ０で置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ０；−ＰＯ（Ｒ０）２；−ＯＰＯ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；必要に応じてＲ０で置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換されたフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲ０で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、Ｒ０の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上での、Ｒ０の２個の独立の出現例は、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００６１】
Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００６２】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれより多くの置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【００６３】
上でまたは本明細書中でそうでないと定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたＯ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される）、または上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上での、Ｒ＋の２個の独立の出現例は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００６４】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００６５】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれより多くの不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００６６】
上で詳述されるように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２つの独立した出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の、単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００６７】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例が、各変数が結合する原子と一緒になる場合に形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、かつその原子と一緒になって環を形成するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例（例えば、Ｎ（Ｒ０）２であり、ここで、Ｒ０の両方の出現例は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する）；ｂ）異なる原子に結合し、かつこれらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例（例えば、ＯＲ０の２個の出現例で置換されたフェニル基：
【００６８】
【化１１】
の場合、Ｒ０のこれらの２個の出現例は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環：
【００６９】
【化１２】
を形成する）。Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例が各変数が結合する原子と一緒になる場合に種々の他の環が形成され得、そして上で詳述した例は、限定的であるとは意図されていないことが理解される。
【００７０】
そうではないと明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、配座異性体））；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。そうではないと明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、そうではないと明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれより多くの同位体が富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物をも含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか、あるいは炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００７１】
３．代表的な化合物の説明
特定の代表的な実施態様では、Ｚ１はＮであり、そして一般式ＩＩのアミノピリジンが提供される：
【００７２】
【化１３】
ここで、Ｒ１、ＵＲＹ、ＴＲＸ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、上でそして本明細書中の分類および下位分類で一般的に定義したとおりである。
【００７３】
特定の他の代表的な実施態様では、Ｚ１はＣＨであり、そして一般式ＩＩＩのアミノピリミジンが提供される：
【００７４】
【化１４】
ここで、Ｒ１、ＵＲＹ、ＴＲＸ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、上でそして本明細書中の分類および下位分類で一般的に定義したとおりである。
【００７５】
上で一般的に記述されるように、Ｒ１はＱ−Ａｒ１である。Ｒ１についての特定の代表的な置換基としては、以下のものが挙げられる：フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ナフチル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基。他の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である。さらなる他の実施態様では、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００７６】
上に一般的に記載されるように、特定の実施態様では、Ａｒ１は、０個〜５個のＺＲＺの出現例で置換される。代表的なＺＲＺ基は、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。他の実施態様では、ｑは１または２であり、そしてＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である。さらなる他の実施態様では、ｑは１であり、ＺＲＺは、メタ位またはパラ位にあり、そしてＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。
【００７７】
式Ｉならびに本明細書中で記載されるようなそれらの分類および下位分類の代表的なＴＲＸ基およびＵＲＹ基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、もしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族である。他の実施態様では、ＴＲＸおよびＵＲＹは、それぞれ独立して、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２である。さらなる他の実施態様では、ＴＲＸおよびＵＲＹは、それぞれ水素である。
【００７８】
特定の他の実施態様では、環Ｂは、以下に図示される環ｉ〜ｖｉｉｉのうちの一つから選択される。
【００７９】
【化１５−１】
【００８０】
【化１５−２】
さらなる他の実施態様では、環Ｂは、ｉ、ｉｉ、ｖ、ｖｉ、またはｖｉｉである。さらなる他の実施態様では、環Ｂは、ｉである。
【００８１】
上に一般的に記載されるように、Ｒ３またはＲ４のうちの一方は、ＲＵであり、Ｒ３またはＲ４のうちの他方は、ＲＶ１であり、ここでＲＵは、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｔＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｔＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｔＡｒ２であり、ここで、ｔは０、１、または２であり、Ａｒ２は、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され；そして、ＲＶ１は、ＯＲ’である。特定の代表的な実施態様では、Ａｒ２は、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である。特定の代表的な実施態様では、化合物は、以下に図示される構造のうちの一つを有する：
【００８２】
【化１６−１】
【００８３】
【化１６−２】
【００８４】
【化１６−３】
【００８５】
【化１６−４】
【００８６】
【化１６−５】
【００８７】
【化１６−６】
上記の化合物に対して、環Ｂが構造ｉ、ｉｉ、ｖ、ｖｉ、またはｖｉｉのうちの一つから選択されることは理解される。特定の代表的な実施態様では、環Ｂはｉから選択される。
【００８８】
特定の下位分類の上記化合物は、以下に、より詳細に記載される。上に一般的に記載された化合物（式Ｉ）およびその各々について、以下に示される部分集合の任意の組み合わせが利用され、本発明の代表的な下位分類が記載されることは理解される。特に、特定の好ましい部分集合としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
ｉ）Ｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基から選択される化合物；
ｉｉ）Ｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である化合物；
ｉｉｉ）Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルである化合物；
ｉｖ）Ａｒ１が、５個までのＺＲＺの出現例で置換されており、ＺＲＺ基が、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される化合物；
ｖ）ｑが、１であり、ＺＲＺが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である化合物；
ｖｉ）ｑが、１であり、ＺＲＺが、メタ位またはパラ位にあり、そしてＺＲＺが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である化合物；
ｖｉｉ）ＴＲＸおよびＵＲＹが、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲもしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される化合物；
ｖｉｉｉ）ＴＲＸ基およびＵＲＹ基が、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２から選択される化合物；
ｉｘ）ＴＲＸおよびＵＲＹが、それぞれ、水素である化合物；
ｘ）Ｚ２およびＺ６が、それぞれ、ＣＨである化合物；
ｘｉ）ｔが、０である化合物；
ｘｉｉ）ｔが、１である化合物；ならびに
ｘｉｉｉ）Ａｒ２が、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である化合物。
【００８９】
特定の他の代表的な実施態様は、Ｒ１が必要に応じて置換されたフェニルであり、環Ｂがフェニルであり、そして化合物が以下の構造のうちの一つを有する化合物に関する：
【００９０】
【化１７−１】
【００９１】
【化１７−２】
【００９２】
【化１７−３】
【００９３】
【化１７−４】
【００９４】
【化１７−５】
【００９５】
【化１７−６】
特定の代表的な実施態様はまた、環Ａがピリミジンであり；ＵＲＹ、およびＴＲＸが、それぞれ、水素であり、そしてその化合物が以下に一般的に図示される一般構造を有する化合物に関する：
【００９６】
【化１８−１】
【００９７】
【化１８−２】
【００９８】
【化１８−３】
【００９９】
【化１８−４】
上記の化合物の各々についての特定の代表的な部分集合としては、以下のような化合物が挙げられる：
ａ．ｑが０、１、または２であり、ＺＲＺが、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）である化合物；
ｂ．ｔが、０である化合物；
ｃ．Ｒが、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である化合物；および
ｄ．Ｒ’が、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である化合物。
【０１００】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の代表的な例は、以下の表１および表２に示される。
【０１０１】
（表１．式ＩＩの化合物の例）
【０１０２】
【化１９−１】
【０１０３】
【化１９−２】
【０１０４】
【化１９−３】
【０１０５】
【化１９−４】
【０１０６】
【化１９−５】
【０１０７】
【化１９−６】
【０１０８】
【化１９−７】
【０１０９】
【化１９−８】
【０１１０】
【化１９−９】
【０１１１】
【化１９−１０】
【０１１２】
【化１９−１１】
【０１１３】
【化１９−１２】
（表２．式ＩＩＩの化合物の例）
【０１１４】
【化２０−１】
【０１１５】
【化２０−２】
【０１１６】
【化２０−３】
４．一般的な合成方法：
本発明の化合物は、一般に、以下のスキーム１、スキーム２およびスキーム３ならびに以下の調製実施例で説明するように、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。
【０１１７】
以下のスキーム１、スキーム２およびスキーム３は、本発明の特定の代表的化合物の合成を一般的に描写する。具体的には、スキーム１は、Ｒ３がＣＯＯＨまたはＣＯＮ（Ｒ）２であり、かつＲ４がＯＨである化合物の合成を描写する。スキーム２は、Ｒ３がＮＯ２またはＮ（Ｒ）２であり、かつＲ４がＯＲ’である化合物を描写する。スキーム３は、Ｒ３がＣＯＮ（Ｒ）２であり、かつＲ４がＯＲ’である化合物の合成を描写する。Ｒ３が一般的に本明細書中の部分集合に定義されるさらなる化合物が、適切な出発物質を用いて、上記一般方法および当該分野で公知の方法に従って調製され得ることは理解される。
【０１１８】
【化２１】
【０１１９】
【化２２】
５．用途、処方および投与
（薬学的に受容可能な組成物）
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含む（これらに限定されないが）疾患、障害および状態を処置するのに有用である：増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を処置するのに有用である：アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、発作）、脱毛、癌、肝腫大、循環器病（心肥大を含む）、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮（大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮）、網膜症、勃起機能障害（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、状態または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、発作）または血管攣縮（大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮）である。
【０１２０】
従って、本発明の別の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書で記述した化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。ある実施態様では、これらの化合物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれより多くのさらなる治療薬を含有する。
【０１２１】
本発明の特定の化合物は、処置のための遊離形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されず、これらは、必要とする患者への投与後、直接的または間接的に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物もしくは残留物を提供できる。
【０１２２】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３キナーゼのインヒビターでもあることを意味する。
【０１２３】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７，６６，１−１９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当な場合には、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【０１２４】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の従来と同じ担体媒体が、例えば、望ましくない生物学的効果を生じることにより、あるいは、他の有害な様式で、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【０１２５】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに別の局面では、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置またはその重症度を軽くする方法が提供され、この方法は、それが必要な被験体に、有効量の、化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、上記化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置またはその症状を軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、処置される患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、処置されようとする障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１２６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されようとする感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（散剤、軟膏または滴剤により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれより多く、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０１２７】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０１２８】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌された不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１２９】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０１３０】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１３１】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、坐剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０１３２】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１３３】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０１３４】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれより多くの賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方分野で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するというさらなる利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０１３６】
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。１つの実施態様において、本発明の化合物および組成物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の１つまたはそれより多くのインヒビターであり、従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、上記化合物および組成物は、疾患、状態、または障害を処置するかまたはその重篤度を減少させるために特に有用であり、ここで、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の１つまたはそれより多くの活性化が、この疾患、状態、または障害に関係している。ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の活性化が特定の疾患、状態、または障害に関係する場合、この疾患、状態、または障害は、「ＪＡＫ−３媒介疾患、ＪＮＫ−３媒介疾患、ＣＤＫ−２媒介疾患、ＳＹＫ媒介疾患、もしくはＧＳＫ−３媒介疾患」または疾患症状と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の１つまたはそれより多くの活性化が疾患状態に関連する疾患、状態または障害を処置するかまたはその重篤度を減少するための方法を提供する。
【０１３７】
ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３のインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３のリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３に結合するためのインヒビターの能力を定量化する。インヒビター結合を、結合する前にインヒビターを放射標識すること、インヒビター／ＪＡＫ−３複合体、インヒビター／ＪＮＫ−３複合体、インヒビター／ＣＤＫ−２複合体、インヒビター／ＳＹＫ複合体またはインヒビター／ＧＳＫ−３複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合するＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３とともにインキュベートする競合実験を行うことによって、インヒビター結合を決定し得る。
【０１３８】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、上記組成物ならびにＪＡＫ−３キナーゼ、ＪＮＫ−３キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、またはＧＳＫ−３キナーゼを含有する試料と、上記組成物なしでＪＡＫ−３キナーゼ、ＪＮＫ−３キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、またはＧＳＫ−３キナーゼを含有する等価試料との間のＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の活性の測定可能な変化を意味する。
【０１３９】
用語「ＪＡＫ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫファミリーキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定しないが、免疫応答（例えば、アレルギー性超過敏性反応、Ｉ型超過瓶性反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、移植対宿主疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固形悪性腫瘍、血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）が挙げられる。
【０１４０】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、ＣＤＫ２媒介性疾患またはＣＤＫ２媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４１】
用語「ＣＤＫ２媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ２が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ２キナーゼの活性化により影響されることが公知である疾患または状態を処置するのに有用である。そのような疾患または状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、ウイルス感染、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシスと関連する障害、または細胞周期（特に、Ｇ１期からＳ期への進行について）の調節解除から生じる増殖性障害が挙げられる。
【０１４２】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、ＣＤＫ２媒介性疾患またはＣＤＫ２媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４３】
用語「ＪＮＫ媒介状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＪＮＫが、役割を果たすことが公知である任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、血管障害、臓器低酸素症、血管肥厚化、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
「ＪＮＫ媒介状態」にはまた、発作における虚血性／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管肥厚化、心肥大、肝臓虚血、肝疾患、うっ血性心不全、病理的免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化およびトロンビン誘導性血小板凝集により生じる免疫応答）が挙げられる。
【０１４５】
さらに、本発明のＪＮＫインヒビターは、誘導性炎症促進性タンパク質の発現を阻害し得る。それゆえ、本発明の化合物により処置され得る他の「ＪＮＫ媒介状態」としては、水腫、痛覚脱失、熱および疼痛（例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛）が挙げられる。
【０１４６】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、ＧＳＫ３媒介性疾患またはＧＳＫ３媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４７】
用語、「ＧＳＫ３媒介性疾患」または「ＧＳＫ３媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ３プロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような状態としては、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、．ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、発作、心筋細胞肥大、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、Ｓｙｋ媒介性疾患またはＳｙｋ媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４９】
「Ｓｙｋ媒介疾患」または「Ｓｙｋ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中で使用される場合、Ｓｙｋプロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような状態としては、アレルギー性障害、特に喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の前に、または１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の後に、投与され得ることがまた理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮する。使用される治療剤が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時投与され得る）か、またはこれらが、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果の制御）。本明細書中で使用されるように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に対して適切である」として公知である。
【０１５１】
例えば、化学療法薬または他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法薬の例としては、例えば、以下が挙げられるがこれらに限定されない：本発明の抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗癌剤としては、外科手術、放射線療法（ほんの数例として、（少し挙げると）ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体など）、内分泌療法、生物学的応答改変因子（（少し挙げると）インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍絵師因子（ＴＮＦ）など）、温熱療法および凍結療法、任意の有害影響を原弱するための因子（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、抗代謝剤（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられる。最新の癌療法についてのより一般的な考察について、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可腫瘍学薬物のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９（これらの内容全体が本明細書によって参考として援用される）を参照のこと。
【０１５２】
本発明のインヒビターと組み合わせ得る薬剤の他の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルツハイマー病のための処置物質（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置物質（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカホン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド、トリへキセフェンチジルおよびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）のための薬剤（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ミトキサントロン）；喘息のための処置物質（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症のための処置物質（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セルクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調整剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリウム、ラパミシン、ミコフェノレートモフェティル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびサルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチン）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫欠損障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
【０１５３】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、活性薬剤だけとして治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くはない。好ましくは、本明細書中で開示される組成物におけるさらなる治療剤の量は、治療的に活性な薬剤だけとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１５４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、義肢、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中の分類および下位分類の化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中の分類および下位分類の化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含する。
【０１５５】
例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄化）を克服されるために用いられてきた。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝結形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物を用いてこのデバイスを前もってコーティングすることによって防止され得るか、または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、代表的には、生物適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物である。このコーティングは、その組成物において徐放特徴を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコーティングによって、必要に応じてさらに覆われ得る。
【０１５６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中、または患者の中で、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、患者に投与するかまたはこの生物学的サンプルを式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物に接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはそれらの抽出物が挙げられるが、限定はされない。
【０１５７】
生物学的サンプルにおける、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３のキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的検体保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書中で記述した発明をさらに十分に理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的のためのみであり、いずれの様式でも本発明を限定するとは解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１５９】
上記スキームＩは、いくつかの代表的な化合物の合成を描写している。以下の実施例は、（スキーム１、スキーム２またはスキーム３に示されるような）本明細書中の化合物の調製の一般的な手順を記述しており、表３は、本発明の代表的な化合物の特性を描写している。
【０１６０】
（実施例１：グアニジンの調製）
手順Ａ：グアニジンを合成する一般的な手順
置換アニリン（２０ｍｍｏｌ、２当量）およびシアナミド（１０ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（５ｍｌ）およびトリフリック酸（１ｍｌ）に吸収させた。その反応物を封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、８５℃まで加熱した。この反応を水（１０ｍｌ）でクエンチした。相分離し、その水相を２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性にした。この塩基性水相をトルエンで洗浄し、次いで、塩化メチレン（３×）で抽出して、濃縮すると、所望のグアニジンが得られた。
【０１６１】
手順Ｂ：グアニジンを合成する一般的な手順
チューブに、シアナミド（１０ｍｍｏｌ、１当量）および置換アニリン（１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。これに、ジオキサン（あるいは、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が使用できる）１０ｍｌを加え、その混合物を温めて、溶解を達成した。その均一溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。このチューブを封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、６０℃まで加熱した。その反応を乾燥状態まで濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そして塩化メチレン（２×）で抽出した。それらの有機物を濃縮して、所望のグアニジンを得た。
【０１６２】
手順Ｂ（改変）：グアニジンを合成する一般的な手順
置換アニリン（２０ｍｍｏｌ）およびシアナミド（２０ｍｍｏｌ）を、温めつつ、ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解させた。これに、注射器を経由して、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下させた。その反応物を、３日間にわたって、還流状態まで加熱し、乾燥状態まで濃縮し、そしてエタノールに溶解した。これに、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えると、嵩張った沈殿物が得られた。その固形物を濾過し、そしてエーテル／エタノールで洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、１当量の塩化ナトリウムと共に、所望のグアニジンを得た。
【０１６３】
手順Ｄ：Ｎ−メチル化ベンゾキサジンエンアアミノン（ｅｎｅａｍｉｎｏｎｅｓ）を合成する手順
化合物６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０ｍｍｏｌ）を過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに吸収し、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして精製することなく使用した。
【０１６４】
手順Ｅ：Ｎ−アルキル化ベンゾキサジンアセトフェノンを合成する一般的な手順
化合物６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０ｍｍｏｌ）およびアルキル化剤（５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粉末化炭酸カリウム（３６ｍｍｏｌ、過剰）と共に、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に吸収させた。その反応物を、１．５〜２４時間にわたって、約１１０℃まで加熱した。この反応を水でクエンチし、そしてエーテル（２×）で抽出した。それらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてエーテルまたは酢酸エチルで溶出させた。
【０１６５】
手順Ｆ：エンアミノンを合成する一般的な手順
適当なアセトフェノンをニートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（あるいは、共溶媒として、トルエンが使用され得る）に吸収し、そして１〜３日間にわたって、９５℃まで加熱した。あるいは、トルエンを加えて、溶解を促進した。次いで、その反応物を油状物に濃縮した。この生成物は、場合によっては、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した。結晶化しない場合には、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサン〜純粋な酢酸エチルで溶出する）で精製した。
【０１６６】
手順Ｇ：エンアミノンを合成する一般的な手順
適当なアセトフェノン（２０ｍｍｏｌ）をトルエン（あるいは、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが使用され得る）１００ｍｌに溶解させ、そしてｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、３５ｍｍｏｌ、１．７５当量）で処理した。その反応物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。あるいは、その粗製物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサンまたはアセトン／ヘキサンで溶出する）で精製され得る。
【０１６７】
手順Ｈ：フェニルアミノピリミジンを合成する一般的な手順
このエンアミノン（２００μｍｏｌ）およびグアニジン（３００μｍｏｌ〜５００μｍｏｌ、１．５〜２．５当量）をアセトニトリル（２００μＬ〜５００μＬ）に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約８０℃まで加熱した。この反応物を酢酸エチルおよび水で抽出した。これらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして粗製物に濃縮した。この粗製物を、酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、エーテルまたはエーテル／ヘキサンのいずれかから再結晶した。再結晶しない場合には、この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサンまたは酢酸エチルで溶出する）で精製した。
【０１６８】
手順Ｊ：フェニルアミノピリミジンを合成する一般的な手順
このエンアミノン（２００μｍｏｌ）およびグアニジン（３００μｍｏｌ〜５００μｍｏｌ、１．５〜２．５当量）を約１ｍｌのジメチルホルムアミド（あるいは、ＤＭＳＯ）に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約１２０℃まで加熱した。この生成物は、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えることによって沈殿させ得るか、または逆相ＨＰＬＣ（これは、Ｃ１８カラムを使用し、そしてアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸ｖ／ｖを使う）の勾配で溶出する）で精製し得るかのいずれかである。
【０１６９】
手順Ｊ（改変）：フェニルアミノピリミジンを合成する一般的な手順
粉末化炭酸カリウム（１当量または過剰）を加えたこと以外は、手順Ｊによる。
【０１７０】
手順Ｋ：フェニルアミノピリミジンの調製に対する一般的手順
このエンアミノン（４００μｍｏｌ）およびグアニジン（４００μｍｏｌ、１当量）を無水エタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。その反応物を封止し、７日までの間加熱した。その得られた生成物を、濾過し得るか、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し得る（酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、もしくはアセトンで溶出し得る）。あるいは、０．１％ＴＦＡを伴なうアセトニトリル／水の勾配を利用するＣ１８での逆相ＨＰＬＣを用い得る。
【０１７１】
手順Ｌ：ニトロベンゼンのアニリンへの還元のための一般的手順
管中で、そのニトロベンゼン（１００〜２００μｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。これに、メタノール（１ｍｌ）、鉄粉（２００ｍｇ〜３００ｍｇ、過剰）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２５〜０．５ｍＬ）を添加した。その管を封止し、９６℃まで、終夜加熱した。その反応物を冷却し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、１％トリエチルアミンを伴なう酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル、または０．１％ＴＦＡを伴なうアセトニトリル／水で溶出するＣ１８での逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７２】
手順Ｍ：カルボン酸からのアミドカップリングのための一般的手順
そのカルボン酸（１００〜２００μｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１１０〜４００μｍｏｌ、１．１〜２当量）、ＨＯＢＴ（４０〜２００μｍｏｌ、０．４〜１当量）、ＤＭＦ（１〜３ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２５０〜５００μｌ）とともに、管中に入れた。この混合物に、所望のアミンまたはアミン塩酸塩（３００〜６００μｍｏｌ、３〜６当量）を添加した。この反応物を封止し、そして１２２℃まで終夜加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、またはアセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
手順Ｎ：エステルの加水分解のための一般的手順
そのエステル（１００〜２００μｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１〜３ｍｌ）中に溶解した。これに、１Ｎ水酸化ナトリウム（２〜５当量）を添加した。その反応物を、完結するまで数時間、５０℃まで加熱した。その反応物を１Ｎ 塩酸（２〜５当量）でクエンチした。その得られた生成物を、濾過し、そして温めながら真空中で乾燥した。
【０１７４】
【化２３−１】
【０１７５】
【化２３−２】
「Ｘ」は、手順の不在を示し、そして小文字は、改変した手順の使用を示す。
【０１７６】
（実施例２：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
化合物を、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，第１０巻，５７５−５７９頁によって記載された方法によって、以下の様式で、ＪＡＫ３を阻害する能力についてスクリーニングした。４℃においてポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１を用いて予めコーティングして、リン酸緩衝化生理食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレート中に、２μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、およびＤＭＳＯ中の化合物溶液を添加した。ＪＡＫ酵素を用いて反応を開始し、そしてプレートを３０℃にて６０分間インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬ ＨＲＰ結合体化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを３０℃にて９０分間インキュベートした。このプレートをＰＢＳＴで再度洗浄し、１００μＬ ＴＭＢ溶液を添加し、そしてこのプレートを３０℃にてさらに３０分間インキュベートした。硫酸（１００μＬの１Ｍ）を添加して反応を停止させ、そしてこのプレートを４５０ｎｍにおいて読み取って、Ｋｉ値を決定するための分析のための光学密度を得た。
【０１７７】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＪＡＫ−３を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１７８】
（実施例３：ＣＤＫ２阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を用いて、ＣＤＫ−２／サイクリンＡを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、１００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃および２５ｎＭ ＣＤＫ−２／サイクリンＡにおいて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３５０μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１７９】
ＣＤＫ−２／サイクリンＡ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物を除く、上記に列挙した試薬の全てを含むアッセイストック緩衝液溶液を調製した。５６μｌの試験反応を３８４ウェルプレート中に配置し、続いて試験化合物を含む１μｌの２ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を添加した（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、３０℃にて約１０分間予備インキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）の添加によって、反応を開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、５分間の読取時間にわたって３０℃にて得、Ｋｉを標準的な方法を用いて決定した。
【０１８０】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＣＤＫ−２を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１８１】
（実施例４：ＪＮＫ３阻害アッセイ）
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイによってＪＮＫ３の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化ＪＮＫ３（１０ｎＭ）を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧＦレセプターペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）を含む緩衝液中で、ＤＭＳＯ中に溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターとともに３０℃にて１０分間インキュベートした。反応を、１０μＭ ＡＴＰの添加によって開始し、そしてアッセイプレートを分光光度計のアッセイプレート区画中に挿入し、これを３０℃にて維持した。３４０ｎｍでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害反応速度モデルに適合させて、Ｋｉを決定した。
【０１８２】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＪＮＫ−３を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１８３】
（実施例５：Ｓｙｋ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を使用して、Ｓｙｋを阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および４μＭ ポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）であった。アッセイを、３０℃、２００ｎＭのＳｙｋにて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１８４】
Ｓｙｋ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物以外の、上に列挙される試薬を全て含有するアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５６μｌの試験反応物を、９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物を含有する、１μｌの２ｍＭのＤＭＳＯストック（最終の化合物濃度は３０μＭ）で処理した。そのプレートを、約１０分間、３０℃で予備インキュベートし、その反応を１０μｌの酵素（最終濃度は２５ｎＭ）の添加により開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、３０℃で５分間の読取時間にわたって得、標準的な方法を用いてＫｉ値を決定した。
【０１８５】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、Ｓｙｋを阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１８６】
（実施例６：ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を使用して、ＧＳＫ３−β（ＡＡ １−４２０）を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含む溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、１０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃、６０ｎＭのＧＳＫ−３βにて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１８７】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物以外の、上に列挙される試薬を全て含有するアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５９μｌの試験反応物を、９６ウェルの直径１／２インチのプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に入れ、次いで１μｌの、試験化合物を含有する２ｍＭのＤＭＳＯストック（最終の化合物濃度は３０μＭ）で処理した。そのプレートを、約１０分間、３０℃でインキュベートし、その後その反応を７μｌのＡＴＰ（最終濃度は１０μＭ）の添加により開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で、３０℃で５分間の読み取り時間にわたって得、標準的な方法を用いてＫｉ値を決定した。
【０１８８】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＧＳＫ−３を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて、米国仮特許出願第６０／４２４，０４３号（これは、２００２年１１月５日に出願され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｊａｋ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ」の表題であり、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）に対して優先権を主張している。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の１つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ． Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと。）プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の維持の故に、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似した２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質、など）によってファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列のモチーフは、同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ １９９２，７０，４１９−４２９；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ １９９３，７３，５８５−５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９４，１３，２３５２−２３６１を参照のこと）。
【０００５】
多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介性現象によって引き起こされる異常な細胞反応に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性および神経変性疾患、癌、心血管性疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、医化学分野では、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるための相当の努力があった。
【０００６】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。このＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質は、シグナル伝達分子および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のタンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症）の媒介において、ならびに固形悪性腫瘍および血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫））において示されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入が総説されている［Ｆｒａｎｋ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５，４３２−４５６（１９９９）およびＳｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，２６４５−２６５６（２０００）］。
【０００７】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、遍在的に発現されている一方で、ＪＡＫ３は、造血細胞において主に発現されている。ＪＡＫ３は、もっぱら一般的なサイトカインレセプターγ鎖（γｃ）に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５によって活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際に、ＪＡＫ３シグナル伝達経路およびγｃシグナル伝達経路に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ ９６，２１７２−２１８０（２０００）］。
【０００８】
感作された肥満細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、炎症促進性メディエーター（急性アレルギー反応、または中間（Ｉ型）過敏性反応を生じる多くの血管作用性サイトカインを含む）の放出をもたらす［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３４６：２７４−２７６（１９９０）およびＧａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２８：２５７−２６５（１９９３）］。インビトロおよびインビボでのＩｇＥレセプター媒介性肥満細胞応答におけるＪＡＫ３の重要な役割は、確立されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７，８０７−８１３（１９９９）］。さらに、Ｉ型過敏性反応（ＪＡＫ３の阻害を介する肥満細胞活性化により媒介されるアナフィラキシーを含む）の予防もまた、報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２７０２８−２７０３８（１９９９）］。肥満細胞をＪＡＫ３インヒビターを用いて標的化することは、インビトロにおける肥満細胞脱顆粒化を調節し、インビボでＩｇＥレセプター／抗原媒介性アナフィラキシー反応を予防した。
【０００９】
最近の研究により、免疫抑制および同種移植片受容のためにＪＡＫ３の首尾よい標的化が記載された。研究により、ＪＡＫ３のインヒビターを投与した際にＷｉｓｔａｒ Ｆｕｒｔｈレシピエントにおける水牛心臓同種移植片の用量依存性生存が実証された。このことは、宿主対移植片病において所望されない免疫応答を制御する可能性を示す［Ｋｉｒｋｅｎ，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３：３２６８−３２７０（２００１）］。
【００１０】
ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の初期段階および後期段階に関与する機構として示されてきた。ＲＡ滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションは、この疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活性化は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および３）を通して媒介され、ＩＬ−４関連ＪＡＫキナーゼが、ＲＡ滑膜において発現されることが実証された［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３８９４−３９０１（２０００）］。
【００１１】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％が罹患している致命的な神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的インヒビターで処置すると、増加した。このことは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを示唆した［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６７，２２−２５（２０００）］。
【００１２】
シグナル伝達物質および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質は、とりわけ、ＪＡＫファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究の結果によって、ＪＡＫファミリーキナーゼを白血病の処置に対する特異的インヒビターで標的化することによるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性が示唆された［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５，１５６９−１５８２（１９９９）］。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３発現細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン生成性増殖を阻害することが示された。
【００１３】
動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を誘導し、造血細胞株において、ＴＥＬ／ＪＡＫ２の導入は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびサイトカイン非依存性増殖の活性化を生じた［Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１７，５３２１−５３３３（１９９８）］。
【００１４】
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を排除し、菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫の形態）の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、構成的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路におけるＪＡＫファミリーキナーゼが、菌状息肉腫に存在することを示した［Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４，６７６４−６７６９（１９９７）］。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、ＬＣＫ過剰発現によって初めに特徴づけられたマウスＴ細胞リンパ腫において構成的に活性化されること、従って、異常な細胞増殖におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のさらなる関与が実証された［Ｙｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９，５２０６−５２１０（１９９７）］。さらに、ＩＬ−６媒介性ＳＴＡＴ３活性化は、ＪＡＫのインヒビターによってブロックされ、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感作に導いた［Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０，１０５−１１５（１９９９）］。
【００１５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、各々、別個の遺伝子によりコードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームで構成されるセリン／スレオニンキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、躁うつ病および神経変性疾患などのＣＮＳ障害、ならびに心筋細胞肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｅｔｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）などが挙げられる種々の疾患への関与が明らかにされた［ＷＯ ９９／６５８９７；ＷＯ ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常作用により引き起こされ得るか、またはＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常作用を生じ得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節性タンパク質をリン酸化し、多数の調節性タンパク質の活性を調節することが見出されている。これらの調節性タンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン（ａｘｉｎ）、熱ショック転写因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様な標的は、細胞代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関与する。
【００１６】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介性経路において、インスリン誘発シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよび細胞のグリコーゲン合成を導く。この経路に起因して、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発シグナルの負の制御因子である。通常は、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化の阻害およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース取り込みを導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０３，２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかしながら、そのインスリン応答が減退した糖尿病患者においては、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、インスリンの比較的高い血中濃度にもかかわらず、増加しない。このことは、ついには心臓血管疾患、腎不全および失明を生じ得る急性の影響および長期の影響を伴う、グルコースの異常に高い血中レベルを導く。そのような患者においては、ＧＳＫ−３についての正常なインスリン誘発の阻害は起こらない。ＩＩ型糖尿病の患者においては、ＧＳＫ−３は、過剰発現されることもまた、報告されている［ＷＯ ００／３８６７５］。ＧＳＫ−３の治療的なインヒビターは、それゆえに、インスリンに対する減退した応答を患う糖尿病患者を処置することについて、潜在的に有用である。
【００１７】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病にも関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内の神経細線維もつれ（ｔａｎｇｌｅ）の形成により特徴付けられる。その神経細線維もつれは、過剰リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）Ｔａｕタンパク質を含み、そのＴａｕタンパク質では、Ｔａｕが異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３が、細胞モデルおよび動物モデル中のこれらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害が、細胞中のＴａｕの過剰リン酸化を防止することが示されている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）］。それゆえに、ＧＳＫ−３活性は、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得ると考えられている。
【００１８】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、このβ−カテニンはＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。β−カテニンの低下したレベルが、分裂病患者において報告されており、β−カテニンの低下したレベルはまた、ニューロン細胞死の増加に関連する他の疾患にも関連付けられている［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
【００１９】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒および好酸球（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌ）活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー性障害、特に喘息に関与している。Ｓｙｋは、Ｎ−末端のＳＨ２領域を介してＦｃεＲＩレセプターのリン酸化γ鎖に結合し、これが下流のシグナル伝達にとって必須であることが示されている［Ｔａｙｌｏｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９５；１５：４１４９。
【００２０】
好酸球アポトーシスの阻害が、喘息における血液好酸球増加症および組織好酸球増加症の発生のための重要な機構として提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息では、アップレギュレーションされ、そしてＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦが、好酸球アポトーシスの阻害により血液好酸球増加症および組織好酸球増加症を引き起こすことが提案される。好酸球アポトーシスの阻害が、喘息における血液好酸球増加症および組織好酸球増加症の発生のための重要な機構として提案されている。Ｓｙｋキナーゼが、サイトカイン（アンチセンスを用いる）による好酸球アポトーシスの予防のために必要とされることが報告されている［Ｙｏｕｓｅｆｉら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９６；１８３：１４０７］。
【００２１】
骨髄誘導マクロファージ中のＦｃγＲ依存性応答およびＦｃγＲ非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ−／−胚からの胎児の肝臓細胞を用いて再形成される照射したマウスのキメラを用いることにより決定されている。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃγＲによって誘発される食作用において不完全であったが、補体に対する応答においては正常な食作用を示した［Ｋｉｅｆｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８；１８：４２０９］。エアゾールにして散布したＳｙｋアンチセンスが、Ｓｙｋ発現およびマクロファージからのメディエーターの放出を抑制することもまた報告されている［Ｓｔｅｎｔｏｎら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００；１６４：３７９０］。
【００２２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、β−シートリッチなアミノ末端葉（ｌｏｂｅ）およびより大きなカルボキシ末端葉（大部分はα−へリックスである）からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１個のサブドメインを提示し、その分子量は、３３〜４４ｋＤの範囲である。このキナーゼのファミリーは、ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むが、十分に活性であるために、ＣＤＫ２ Ｔｈｒ１６０に対応する残基で、リン酸化が必要である［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。
【００２３】
各ＣＤＫ複合体は、調節性サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、およびサイクリンＥ）ならびに触媒性キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。異なった各キナーゼ／サイクリン対は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として公知の、細胞周期の異なる基および特定の基の調節に機能する。［Ｎｉｇｇ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２，２１−３２（２００１）；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００）］。
【００２４】
ＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関係している。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な調節解除の結果であって、ＣＤＫは、この周期の種々の期の調節において重要な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般的に、乳癌、結腸癌、肝細胞癌腫および神経膠腫を含む多数のヒト癌と関連している［Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００）］。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１初期からＳ期までの進行において重要な役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。従って、サイクリンＤ１、サイクリンＥまたはそれらと関連するＣＤＫのインヒビターは、癌治療に対する有用な標的である［Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．，Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，６，１９２−２１２（２０００）］。
【００２５】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の発生において役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７０９−７１３（２０００）］。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に反応して、胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連している。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、胸腺細胞の防御を生じるこのアポトーシスをブロックする。
【００２６】
細胞周期およびアポトーシスを調節するのに加えて、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接関与している。多数のウイルスが、その複製プロセスにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫインヒビターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび水痘−帯状疱疹ウイルスが挙げられる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。
【００２７】
ＣＤＫの阻害はまた、神経変性性障害（例えば、アルツハイマー病）の処置に対して有用である。アルツハイマー病と関連した対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕタンパク質の過剰リン酸化によって引き起こされる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。
【００２８】
ＪＮＫは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーである。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導薬剤を含む種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／スレオニンキナーゼであり、そしてそれらの活性化は、活性化ループ中のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントにおけるスレオニンおよびチロシンの二重リン酸化によって生じる。ＭＡＰＫは、転写因子を含む種々の基質をリン酸化し、これは、次いで特定の遺伝子セットの発現を調節し、それによって刺激への特定の反応を媒介する。
【００２９】
このキナーゼファミリーに対して、３つの別個の遺伝子、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３が同定され、そして少なくとも１０個の異なるＪＮＫのスプライシングアイソフォームが、哺乳動物細胞中に存在する［Ｇｕｐｔａら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１５，２７６０−７０（１９９６）］。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症促進性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））によって、ならびに環境ストレス（アニソマイシン、ＵＶ照射、低酸素、および浸透圧性ショックが挙げられる）によって活性化される［Ｍｉｎｄｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１３３３，Ｆ８５−Ｆ１０４（１９９７）］。
【００３０】
ＪＮＫの下流基質としては、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３、および細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）が挙げられる［Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，２５８６−９１（１９９８）］。各ＪＮＫアイソフォームは、異なる親和性でこれらの基質に結合する。このことは、インビボにおける異なるＪＮＫの基質特異性による、シグナル伝達経路の調節を示唆する（Ｇｕｐｔａら、上記）。
【００３１】
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫとともに、癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症、および心疾患に対する細胞応答を媒介する役割を有することに関係するとみなされてきた。ＪＮＫ経路の活性化に関する治療標的としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌および神経変性疾患が挙げられる。
【００３２】
いくつかの報告は、肝疾患もしくは肝性虚血の発症に関連するＪＮＫ活性化の重要性を詳しく述べている［Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１，３２６−９（１９９９）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４２０，２０１−４（１９９７）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２，１９４２−５０（１９９８）；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８，１０２２−３０（１９９８）］。したがって、ＪＮＫのインヒビターは、種々の肝障害を処置するのに有用であり得る。
【００３３】
ＪＮＫが種々の形態の心ストレスに対する肥厚性反応を媒介することが示されているのと同じく、心血管性疾患（例えば、心筋梗塞もしくは鬱血性心不全）におけるＪＮＫの役割もまた、報告されている［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３，１６７−７８（１９９８）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９７，１７３１−７（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２８０５０−６（１９９７）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９，１６２−７３（１９９６）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８，９４７−５３（１９９６）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，５０８−１４（１９９６）］。
【００３４】
ＪＮＫカスケードはまた、Ｔ細胞活性化（ＩＬ−２プロモーターの活性化が挙げられる）に役割を果たすことが示されている。したがって、ＪＮＫのインヒビターは、病理学的免疫応答を変化させることにおいて治療価値を有し得る。［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２，３１７６−８７（１９９９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８，３８６７−７７（１９９８）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６，９４１−５３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６，９８９−９４（１９９６）］。
【００３５】
種々の癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた、確立されている。このことは、癌におけるＪＮＫインヒビターの使用の潜在性を示唆する。例えば、構成的に活性されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍形成に関連する［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３，１３５−４２（１９９６）］。ＪＮＫは、カポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。なぜなら、ＫＳ細胞におけるβＦＧＦおよびＯＳＭの増殖性作用は、それらのＪＮＫシグナル伝達経路活性化によって媒介されると考えられているためである［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１７９８−８０４（１９９７）］。ＫＳ増殖に関係するとみなされる他のサイトカインの他の増殖性作用（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６、およびＴＮＦα）もまた、ＪＮＫによって媒介され得る。加えて、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節は、ＪＮＫの活性化と対応する。このことは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるＪＮＫインヒビターの役割を示唆する［Ｂｌｏｏｄ ９２，２４５０−６０（１９９８）］。
【００３６】
ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、種々の組織中で広く発現される。対照的に、ＪＮＫ３は、脳で選択的に発現され、そしてより少ない程度で心臓および精巣で発現される［Ｇｕｐｔａら、上記；Ｍｏｈｉｔら、Ｎｅｕｒｏｎ １４，６７−７８（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３５：４７−５７（１９９６）］。ＪＮＫ３は、カイニン酸によって誘導されるニューロンのアポトーシスに関連している。このことは、グルタミン酸の神経毒性の病原性におけるＪＮＫの役割を示す。ヒト成人の脳において、ＪＮＫ３発現は、ＣＡ１、ＣＡ４および海馬の海馬台領域、ならびに新皮質の第３層および第５層における錐体ニューロン（ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎ）の亜集団に局在する［Ｍｏｈｉｔら、上記］。急性低酸素症を有する患者のＣＡ１ニューロンは、正常患者の脳組織由来の海馬ニューロンの、わずかなび漫性の細胞質染色と比較して、強力な細胞核のＪＮＫ３免疫反応を示した［Ｚｈａｎｇら、上記］。したがって、ＪＮＫ３は、海馬のＣＡ１ニューロンの低酸素性傷害および虚血性傷害に関与するように見える。
【００３７】
加えて、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病において脆弱なニューロンに免疫化学的に共局在する［Ｍｏｈｉｔら、上記］。ＪＮＫ３遺伝子の破壊は、マウスに、興奮毒性のグルタミン酸レセプターアゴニストであるカイニン酸に対する抵抗性（発作活動、ＡＰ−１転写活性、および海馬ニューロンのアポトーシスへの影響が挙げられる）をもたらした。このことは、ＪＮＫ３シグナル伝達経路が、グルタミン酸神経毒性の病原性における重要な構成成分であることを示す［Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８６５−８７０（１９９７）］。
【００３８】
これらの発見に基づいて、ＪＮＫのシグナル伝達、特にＪＮＫ３のシグナル伝達は、アポトーシス駆動性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、癲癇および発作、ハンチントン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性発作および出血性発作）の分野に関係する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
従って、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＧＳＫ、ＳＹＫ、およびＣＤＫの活性化に関連した種々の疾患または状態を処置する（特に、これらの障害の大部分に現在利用できる処置が不十分であることを考えると）際に、有用であるＪＡＫ、ＪＮＫ、ＧＳＫ、ＳＹＫ、ＣＤＫプロテインキナーゼのインヒビターを開発することが大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＧＳＫ、ＳＹＫ、およびＣＤＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが見出された。ある実施態様では、これらの化合物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、およびＣＤＫ−２プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式Ｉ、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を有する：
【００４１】
【化９】
ここで、Ｒ１、Ｔ、ＲＸ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、以下で定義したとおりである。
【００４２】
これらの化合物およびそれらの薬学的組成物は、種々の障害（例えば、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖性障害、感染疾患、免疫媒介疾患およびウイルス疾患）を処置または予防するのに有用である。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を防止する方法において有用であり、従って、発作、心臓発作および臓器低酸素における再灌流／虚血を処置または予防するのに使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビンが誘発する血小板凝集を防止する方法において有用である。これらの組成物は、以下のような障害に特に有用である：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節炎、虚血、癌、肝臓の疾患（肝臓虚血を含めて）、心臓病（例えば、心筋梗塞および鬱血性心不全）、Ｔ細胞活性化が関与している病的免疫状態、および神経変性障害。
【００４３】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の概要
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４４】
【化１０】
ここで：
Ｒ１は、Ｑ−Ａｒ１であり、
ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜２アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの一つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、ＣＯＣＯ、またはＣＯＣＨ２ＣＯで置換されている；
Ａｒ１は、５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；ここで、Ａｒ１は、必要に応じて、Ｚ−ＲＺのｑ個の独立の出現例で置換されている；ここで、ｑは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換されている；そしてＲＺの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’から選択されている；
Ｒの各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である；そして、Ｒ’の各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；または、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、もしくはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環を形成し、この単環もしくはこの二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
Ｚ１は、ＮまたはＣＨである；
Ｚ７は、ＮまたはＣ−ＵＲＹである；
ＴおよびＵは、それぞれ独立して、結合または飽和もしくは不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、この鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換されている；
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＲ’である；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＺ２、Ｚ５およびＺ６のうちの２個以下がＮである；
Ｚ３は、ＣＲ３である；
Ｚ４は、ＣＲ４である；
ここで、Ｒ３またはＲ４のうちの一方は、ＲＵであり、Ｒ３またはＲ４のうちの他方は、ＲＶ１であり、ここで：ＲＵは、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｔＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｔＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｔＡｒ２であり、ここで、ｔは０、１、または２であり、Ａｒ２は、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；そして、ＲＶ１は、ＯＲ’である。
【００４５】
特定の実施態様では、一般式Ｉの化合物について：
ａ）Ｚ１がＮであり、そしてＺ７がＣＨである場合には、Ｒ１は、２個または３個のＯＲ’の出現例で置換されただけのフェニルではない；
ｂ）Ｚ１がＮであり、Ｚ７がＣＨであり；そして環Ｂがフェニルである場合には、Ｒ１は、メタ位で、ニトロ、フッ素で置換された低級アルコキシ、または−ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲＣＳＯＲ’、もしくはＮＲＣＳＮ（Ｒ’）２で置換されたフェニルではない；そして
ｃ）Ｚ１がＮであり、Ｚ７がＣＨであり、そして環Ｂが、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、もしくはフッ素で置換された低級アルキルの一つ以上の出現例で置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである場合には、Ｒ１は、メタ位で、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、またはフッ素で置換された低級アルキルで置換されたフェニルではない。
【００４６】
さらなる他の実施態様では、上で一般的に記述した式Ｉの化合物に対して、ＴＲＸがハロゲンである化合物は除外される。
【００４７】
さらなる他の実施態様では、上で一般的に記述した式Ｉの化合物に対して、ＴＲＸがシアノである化合物は除外される。
【００４８】
特定の他の実施態様では、上で一般的に記述した式Ｉの化合物に対して、ＴＲＸがアルキニルである化合物は除外される。
【００４９】
２．化合物および定義：
本発明の化合物としては、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示した分類、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する場合には、そうではないと明記しない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ版，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編集，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５０】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれより多くの置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定の分類、下位分類および種で例示されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換された」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、所定の構造において特定した置換基のラジカルで水素ラジカルを置き換えることを意味する。そうでないと明記しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、すべての位置において、同一であってもよく異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、ならびに、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれより多くに使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００５１】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含有する）、あるいは単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」、「環状脂肪族」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。そうではないと明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、この二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれより多くの酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素で独立して置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００５３】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれより多くの環員が独立して選択されるヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれより多くの環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてこの系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００５４】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれより多くの酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含む）を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。
【００５６】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５８】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００５９】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００６０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個またはそれより多くの置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中でそうでないと定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；必要に応じてＲ０で置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ０；−ＰＯ（Ｒ０）２；−ＯＰＯ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；必要に応じてＲ０で置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換されたフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲ０で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、Ｒ０の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上での、Ｒ０の２個の独立の出現例は、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００６１】
Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００６２】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれより多くの置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【００６３】
上でまたは本明細書中でそうでないと定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたＯ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される）、または上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上での、Ｒ＋の２個の独立の出現例は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００６４】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００６５】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれより多くの不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００６６】
上で詳述されるように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２つの独立した出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の、単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される。
【００６７】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例が、各変数が結合する原子と一緒になる場合に形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、かつその原子と一緒になって環を形成するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例（例えば、Ｎ（Ｒ０）２であり、ここで、Ｒ０の両方の出現例は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する）；ｂ）異なる原子に結合し、かつこれらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例（例えば、ＯＲ０の２個の出現例で置換されたフェニル基：
【００６８】
【化１１】
の場合、Ｒ０のこれらの２個の出現例は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環：
【００６９】
【化１２】
を形成する）。Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の独立の出現例が各変数が結合する原子と一緒になる場合に種々の他の環が形成され得、そして上で詳述した例は、限定的であるとは意図されていないことが理解される。
【００７０】
そうではないと明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、配座異性体））；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。そうではないと明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、そうではないと明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれより多くの同位体が富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物をも含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか、あるいは炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００７１】
３．代表的な化合物の説明
特定の代表的な実施態様では、Ｚ１はＮであり、そして一般式ＩＩのアミノピリジンが提供される：
【００７２】
【化１３】
ここで、Ｒ１、ＵＲＹ、ＴＲＸ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、上でそして本明細書中の分類および下位分類で一般的に定義したとおりである。
【００７３】
特定の他の代表的な実施態様では、Ｚ１はＣＨであり、そして一般式ＩＩＩのアミノピリミジンが提供される：
【００７４】
【化１４】
ここで、Ｒ１、ＵＲＹ、ＴＲＸ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、上でそして本明細書中の分類および下位分類で一般的に定義したとおりである。
【００７５】
上で一般的に記述されるように、Ｒ１はＱ−Ａｒ１である。Ｒ１についての特定の代表的な置換基としては、以下のものが挙げられる：フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ナフチル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基。他の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である。さらなる他の実施態様では、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００７６】
上に一般的に記載されるように、特定の実施態様では、Ａｒ１は、０個〜５個のＺＲＺの出現例で置換される。代表的なＺＲＺ基は、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。他の実施態様では、ｑは１または２であり、そしてＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である。さらなる他の実施態様では、ｑは１であり、ＺＲＺは、メタ位またはパラ位にあり、そしてＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。
【００７７】
式Ｉならびに本明細書中で記載されるようなそれらの分類および下位分類の代表的なＴＲＸ基およびＵＲＹ基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、もしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族である。他の実施態様では、ＴＲＸおよびＵＲＹは、それぞれ独立して、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２である。さらなる他の実施態様では、ＴＲＸおよびＵＲＹは、それぞれ水素である。
【００７８】
特定の他の実施態様では、環Ｂは、以下に図示される環ｉ〜ｖｉｉｉのうちの一つから選択される。
【００７９】
【化１５−１】
【００８０】
【化１５−２】
さらなる他の実施態様では、環Ｂは、ｉ、ｉｉ、ｖ、ｖｉ、またはｖｉｉである。さらなる他の実施態様では、環Ｂは、ｉである。
【００８１】
上に一般的に記載されるように、Ｒ３またはＲ４のうちの一方は、ＲＵであり、Ｒ３またはＲ４のうちの他方は、ＲＶ１であり、ここでＲＵは、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｔＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｔＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｔＡｒ２であり、ここで、ｔは０、１、または２であり、Ａｒ２は、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、この単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され；そして、ＲＶ１は、ＯＲ’である。特定の代表的な実施態様では、Ａｒ２は、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である。特定の代表的な実施態様では、化合物は、以下に図示される構造のうちの一つを有する：
【００８２】
【化１６−１】
【００８３】
【化１６−２】
【００８４】
【化１６−３】
【００８５】
【化１６−４】
【００８６】
【化１６−５】
【００８７】
【化１６−６】
上記の化合物に対して、環Ｂが構造ｉ、ｉｉ、ｖ、ｖｉ、またはｖｉｉのうちの一つから選択されることは理解される。特定の代表的な実施態様では、環Ｂはｉから選択される。
【００８８】
特定の下位分類の上記化合物は、以下に、より詳細に記載される。上に一般的に記載された化合物（式Ｉ）およびその各々について、以下に示される部分集合の任意の組み合わせが利用され、本発明の代表的な下位分類が記載されることは理解される。特に、特定の好ましい部分集合としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
ｉ）Ｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基から選択される化合物；
ｉｉ）Ｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である化合物；
ｉｉｉ）Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルである化合物；
ｉｖ）Ａｒ１が、５個までのＺＲＺの出現例で置換されており、ＺＲＺ基が、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される化合物；
ｖ）ｑが、１であり、ＺＲＺが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である化合物；
ｖｉ）ｑが、１であり、ＺＲＺが、メタ位またはパラ位にあり、そしてＺＲＺが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である化合物；
ｖｉｉ）ＴＲＸおよびＵＲＹが、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲもしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される化合物；
ｖｉｉｉ）ＴＲＸ基およびＵＲＹ基が、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２から選択される化合物；
ｉｘ）ＴＲＸおよびＵＲＹが、それぞれ、水素である化合物；
ｘ）Ｚ２およびＺ６が、それぞれ、ＣＨである化合物；
ｘｉ）ｔが、０である化合物；
ｘｉｉ）ｔが、１である化合物；ならびに
ｘｉｉｉ）Ａｒ２が、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である化合物。
【００８９】
特定の他の代表的な実施態様は、Ｒ１が必要に応じて置換されたフェニルであり、環Ｂがフェニルであり、そして化合物が以下の構造のうちの一つを有する化合物に関する：
【００９０】
【化１７−１】
【００９１】
【化１７−２】
【００９２】
【化１７−３】
【００９３】
【化１７−４】
【００９４】
【化１７−５】
【００９５】
【化１７−６】
特定の代表的な実施態様はまた、環Ａがピリミジンであり；ＵＲＹ、およびＴＲＸが、それぞれ、水素であり、そしてその化合物が以下に一般的に図示される一般構造を有する化合物に関する：
【００９６】
【化１８−１】
【００９７】
【化１８−２】
【００９８】
【化１８−３】
【００９９】
【化１８−４】
上記の化合物の各々についての特定の代表的な部分集合としては、以下のような化合物が挙げられる：
ａ．ｑが０、１、または２であり、ＺＲＺが、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）である化合物；
ｂ．ｔが、０である化合物；
ｃ．Ｒが、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である化合物；および
ｄ．Ｒ’が、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である化合物。
【０１００】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の代表的な例は、以下の表１および表２に示される。
【０１０１】
（表１．式ＩＩの化合物の例）
【０１０２】
【化１９−１】
【０１０３】
【化１９−２】
【０１０４】
【化１９−３】
【０１０５】
【化１９−４】
【０１０６】
【化１９−５】
【０１０７】
【化１９−６】
【０１０８】
【化１９−７】
【０１０９】
【化１９−８】
【０１１０】
【化１９−９】
【０１１１】
【化１９−１０】
【０１１２】
【化１９−１１】
【０１１３】
【化１９−１２】
（表２．式ＩＩＩの化合物の例）
【０１１４】
【化２０−１】
【０１１５】
【化２０−２】
【０１１６】
【化２０−３】
４．一般的な合成方法：
本発明の化合物は、一般に、以下のスキーム１、スキーム２およびスキーム３ならびに以下の調製実施例で説明するように、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。
【０１１７】
以下のスキーム１、スキーム２およびスキーム３は、本発明の特定の代表的化合物の合成を一般的に描写する。具体的には、スキーム１は、Ｒ３がＣＯＯＨまたはＣＯＮ（Ｒ）２であり、かつＲ４がＯＨである化合物の合成を描写する。スキーム２は、Ｒ３がＮＯ２またはＮ（Ｒ）２であり、かつＲ４がＯＲ’である化合物を描写する。スキーム３は、Ｒ３がＣＯＮ（Ｒ）２であり、かつＲ４がＯＲ’である化合物の合成を描写する。Ｒ３が一般的に本明細書中の部分集合に定義されるさらなる化合物が、適切な出発物質を用いて、上記一般方法および当該分野で公知の方法に従って調製され得ることは理解される。
【０１１８】
【化２１】
【０１１９】
【化２２】
５．用途、処方および投与
（薬学的に受容可能な組成物）
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含む（これらに限定されないが）疾患、障害および状態を処置するのに有用である：増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を処置するのに有用である：アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、発作）、脱毛、癌、肝腫大、循環器病（心肥大を含む）、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮（大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮）、網膜症、勃起機能障害（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、状態または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、発作）または血管攣縮（大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮）である。
【０１２０】
従って、本発明の別の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書で記述した化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。ある実施態様では、これらの化合物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれより多くのさらなる治療薬を含有する。
【０１２１】
本発明の特定の化合物は、処置のための遊離形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されず、これらは、必要とする患者への投与後、直接的または間接的に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物もしくは残留物を提供できる。
【０１２２】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３キナーゼのインヒビターでもあることを意味する。
【０１２３】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７，６６，１−１９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当な場合には、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【０１２４】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の従来と同じ担体媒体が、例えば、望ましくない生物学的効果を生じることにより、あるいは、他の有害な様式で、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【０１２５】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに別の局面では、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置またはその重症度を軽くする方法が提供され、この方法は、それが必要な被験体に、有効量の、化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、上記化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置またはその症状を軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、処置される患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、処置されようとする障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１２６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されようとする感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（散剤、軟膏または滴剤により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれより多く、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０１２７】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０１２８】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌された不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１２９】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０１３０】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１３１】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、坐剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０１３２】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１３３】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０１３４】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれより多くの賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方分野で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するというさらなる利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０１３６】
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。１つの実施態様において、本発明の化合物および組成物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の１つまたはそれより多くのインヒビターであり、従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、上記化合物および組成物は、疾患、状態、または障害を処置するかまたはその重篤度を減少させるために特に有用であり、ここで、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の１つまたはそれより多くの活性化が、この疾患、状態、または障害に関係している。ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の活性化が特定の疾患、状態、または障害に関係する場合、この疾患、状態、または障害は、「ＪＡＫ−３媒介疾患、ＪＮＫ−３媒介疾患、ＣＤＫ−２媒介疾患、ＳＹＫ媒介疾患、もしくはＧＳＫ−３媒介疾患」または疾患症状と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の１つまたはそれより多くの活性化が疾患状態に関連する疾患、状態または障害を処置するかまたはその重篤度を減少するための方法を提供する。
【０１３７】
ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３のインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３のリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３に結合するためのインヒビターの能力を定量化する。インヒビター結合を、結合する前にインヒビターを放射標識すること、インヒビター／ＪＡＫ−３複合体、インヒビター／ＪＮＫ−３複合体、インヒビター／ＣＤＫ−２複合体、インヒビター／ＳＹＫ複合体またはインヒビター／ＧＳＫ−３複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合するＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３とともにインキュベートする競合実験を行うことによって、インヒビター結合を決定し得る。
【０１３８】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、上記組成物ならびにＪＡＫ−３キナーゼ、ＪＮＫ−３キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、またはＧＳＫ−３キナーゼを含有する試料と、上記組成物なしでＪＡＫ−３キナーゼ、ＪＮＫ−３キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、またはＧＳＫ−３キナーゼを含有する等価試料との間のＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の活性の測定可能な変化を意味する。
【０１３９】
用語「ＪＡＫ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫファミリーキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定しないが、免疫応答（例えば、アレルギー性超過敏性反応、Ｉ型超過瓶性反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、移植対宿主疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固形悪性腫瘍、血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）が挙げられる。
【０１４０】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、ＣＤＫ２媒介性疾患またはＣＤＫ２媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４１】
用語「ＣＤＫ２媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ２が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ２キナーゼの活性化により影響されることが公知である疾患または状態を処置するのに有用である。そのような疾患または状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、ウイルス感染、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシスと関連する障害、または細胞周期（特に、Ｇ１期からＳ期への進行について）の調節解除から生じる増殖性障害が挙げられる。
【０１４２】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、ＣＤＫ２媒介性疾患またはＣＤＫ２媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４３】
用語「ＪＮＫ媒介状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＪＮＫが、役割を果たすことが公知である任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、血管障害、臓器低酸素症、血管肥厚化、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
「ＪＮＫ媒介状態」にはまた、発作における虚血性／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管肥厚化、心肥大、肝臓虚血、肝疾患、うっ血性心不全、病理的免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化およびトロンビン誘導性血小板凝集により生じる免疫応答）が挙げられる。
【０１４５】
さらに、本発明のＪＮＫインヒビターは、誘導性炎症促進性タンパク質の発現を阻害し得る。それゆえ、本発明の化合物により処置され得る他の「ＪＮＫ媒介状態」としては、水腫、痛覚脱失、熱および疼痛（例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎痛）が挙げられる。
【０１４６】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、ＧＳＫ３媒介性疾患またはＧＳＫ３媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４７】
用語、「ＧＳＫ３媒介性疾患」または「ＧＳＫ３媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ３プロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような状態としては、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、．ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、発作、心筋細胞肥大、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
別の実施態様に従って、本発明は、被験体において、Ｓｙｋ媒介性疾患またはＳｙｋ媒介状態を処置するか、またはその重症度を減少させるための方法を提供し、その被験体に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【０１４９】
「Ｓｙｋ媒介疾患」または「Ｓｙｋ媒介性状態」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中で使用される場合、Ｓｙｋプロテインキナーゼが一定の役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような状態としては、アレルギー性障害、特に喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の前に、または１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の後に、投与され得ることがまた理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮する。使用される治療剤が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時投与され得る）か、またはこれらが、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果の制御）。本明細書中で使用されるように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に対して適切である」として公知である。
【０１５１】
例えば、化学療法薬または他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法薬の例としては、例えば、以下が挙げられるがこれらに限定されない：本発明の抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗癌剤としては、外科手術、放射線療法（ほんの数例として、（少し挙げると）ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体など）、内分泌療法、生物学的応答改変因子（（少し挙げると）インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍絵師因子（ＴＮＦ）など）、温熱療法および凍結療法、任意の有害影響を原弱するための因子（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、抗代謝剤（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられる。最新の癌療法についてのより一般的な考察について、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可腫瘍学薬物のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９（これらの内容全体が本明細書によって参考として援用される）を参照のこと。
【０１５２】
本発明のインヒビターと組み合わせ得る薬剤の他の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルツハイマー病のための処置物質（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置物質（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカホン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド、トリへキセフェンチジルおよびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）のための薬剤（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ミトキサントロン）；喘息のための処置物質（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症のための処置物質（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セルクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調整剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリウム、ラパミシン、ミコフェノレートモフェティル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびサルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチン）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫欠損障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
【０１５３】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、活性薬剤だけとして治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くはない。好ましくは、本明細書中で開示される組成物におけるさらなる治療剤の量は、治療的に活性な薬剤だけとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１５４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、義肢、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中の分類および下位分類の化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中の分類および下位分類の化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含する。
【０１５５】
例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄化）を克服されるために用いられてきた。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝結形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物を用いてこのデバイスを前もってコーティングすることによって防止され得るか、または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、代表的には、生物適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物である。このコーティングは、その組成物において徐放特徴を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコーティングによって、必要に応じてさらに覆われ得る。
【０１５６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中、または患者の中で、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３の活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、患者に投与するかまたはこの生物学的サンプルを式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物に接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはそれらの抽出物が挙げられるが、限定はされない。
【０１５７】
生物学的サンプルにおける、ＪＡＫ−３、ＪＮＫ−３、ＣＤＫ−２、ＳＹＫ、またはＧＳＫ−３のキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的検体保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書中で記述した発明をさらに十分に理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的のためのみであり、いずれの様式でも本発明を限定するとは解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１５９】
上記スキームＩは、いくつかの代表的な化合物の合成を描写している。以下の実施例は、（スキーム１、スキーム２またはスキーム３に示されるような）本明細書中の化合物の調製の一般的な手順を記述しており、表３は、本発明の代表的な化合物の特性を描写している。
【０１６０】
（実施例１：グアニジンの調製）
手順Ａ：グアニジンを合成する一般的な手順
置換アニリン（２０ｍｍｏｌ、２当量）およびシアナミド（１０ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（５ｍｌ）およびトリフリック酸（１ｍｌ）に吸収させた。その反応物を封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、８５℃まで加熱した。この反応を水（１０ｍｌ）でクエンチした。相分離し、その水相を２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性にした。この塩基性水相をトルエンで洗浄し、次いで、塩化メチレン（３×）で抽出して、濃縮すると、所望のグアニジンが得られた。
【０１６１】
手順Ｂ：グアニジンを合成する一般的な手順
チューブに、シアナミド（１０ｍｍｏｌ、１当量）および置換アニリン（１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。これに、ジオキサン（あるいは、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が使用できる）１０ｍｌを加え、その混合物を温めて、溶解を達成した。その均一溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。このチューブを封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、６０℃まで加熱した。その反応を乾燥状態まで濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そして塩化メチレン（２×）で抽出した。それらの有機物を濃縮して、所望のグアニジンを得た。
【０１６２】
手順Ｂ（改変）：グアニジンを合成する一般的な手順
置換アニリン（２０ｍｍｏｌ）およびシアナミド（２０ｍｍｏｌ）を、温めつつ、ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解させた。これに、注射器を経由して、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下させた。その反応物を、３日間にわたって、還流状態まで加熱し、乾燥状態まで濃縮し、そしてエタノールに溶解した。これに、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えると、嵩張った沈殿物が得られた。その固形物を濾過し、そしてエーテル／エタノールで洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、１当量の塩化ナトリウムと共に、所望のグアニジンを得た。
【０１６３】
手順Ｄ：Ｎ−メチル化ベンゾキサジンエンアアミノン（ｅｎｅａｍｉｎｏｎｅｓ）を合成する手順
化合物６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０ｍｍｏｌ）を過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに吸収し、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして精製することなく使用した。
【０１６４】
手順Ｅ：Ｎ−アルキル化ベンゾキサジンアセトフェノンを合成する一般的な手順
化合物６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０ｍｍｏｌ）およびアルキル化剤（５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、粉末化炭酸カリウム（３６ｍｍｏｌ、過剰）と共に、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に吸収させた。その反応物を、１．５〜２４時間にわたって、約１１０℃まで加熱した。この反応を水でクエンチし、そしてエーテル（２×）で抽出した。それらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてエーテルまたは酢酸エチルで溶出させた。
【０１６５】
手順Ｆ：エンアミノンを合成する一般的な手順
適当なアセトフェノンをニートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（あるいは、共溶媒として、トルエンが使用され得る）に吸収し、そして１〜３日間にわたって、９５℃まで加熱した。あるいは、トルエンを加えて、溶解を促進した。次いで、その反応物を油状物に濃縮した。この生成物は、場合によっては、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した。結晶化しない場合には、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサン〜純粋な酢酸エチルで溶出する）で精製した。
【０１６６】
手順Ｇ：エンアミノンを合成する一般的な手順
適当なアセトフェノン（２０ｍｍｏｌ）をトルエン（あるいは、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが使用され得る）１００ｍｌに溶解させ、そしてｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、３５ｍｍｏｌ、１．７５当量）で処理した。その反応物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。あるいは、その粗製物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサンまたはアセトン／ヘキサンで溶出する）で精製され得る。
【０１６７】
手順Ｈ：フェニルアミノピリミジンを合成する一般的な手順
このエンアミノン（２００μｍｏｌ）およびグアニジン（３００μｍｏｌ〜５００μｍｏｌ、１．５〜２．５当量）をアセトニトリル（２００μＬ〜５００μＬ）に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約８０℃まで加熱した。この反応物を酢酸エチルおよび水で抽出した。これらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして粗製物に濃縮した。この粗製物を、酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、エーテルまたはエーテル／ヘキサンのいずれかから再結晶した。再結晶しない場合には、この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサンまたは酢酸エチルで溶出する）で精製した。
【０１６８】
手順Ｊ：フェニルアミノピリミジンを合成する一般的な手順
このエンアミノン（２００μｍｏｌ）およびグアニジン（３００μｍｏｌ〜５００μｍｏｌ、１．５〜２．５当量）を約１ｍｌのジメチルホルムアミド（あるいは、ＤＭＳＯ）に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約１２０℃まで加熱した。この生成物は、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えることによって沈殿させ得るか、または逆相ＨＰＬＣ（これは、Ｃ１８カラムを使用し、そしてアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸ｖ／ｖを使う）の勾配で溶出する）で精製し得るかのいずれかである。
【０１６９】
手順Ｊ（改変）：フェニルアミノピリミジンを合成する一般的な手順
粉末化炭酸カリウム（１当量または過剰）を加えたこと以外は、手順Ｊによる。
【０１７０】
手順Ｋ：フェニルアミノピリミジンの調製に対する一般的手順
このエンアミノン（４００μｍｏｌ）およびグアニジン（４００μｍｏｌ、１当量）を無水エタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。その反応物を封止し、７日までの間加熱した。その得られた生成物を、濾過し得るか、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し得る（酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、もしくはアセトンで溶出し得る）。あるいは、０．１％ＴＦＡを伴なうアセトニトリル／水の勾配を利用するＣ１８での逆相ＨＰＬＣを用い得る。
【０１７１】
手順Ｌ：ニトロベンゼンのアニリンへの還元のための一般的手順
管中で、そのニトロベンゼン（１００〜２００μｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。これに、メタノール（１ｍｌ）、鉄粉（２００ｍｇ〜３００ｍｇ、過剰）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２５〜０．５ｍＬ）を添加した。その管を封止し、９６℃まで、終夜加熱した。その反応物を冷却し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、１％トリエチルアミンを伴なう酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル、または０．１％ＴＦＡを伴なうアセトニトリル／水で溶出するＣ１８での逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７２】
手順Ｍ：カルボン酸からのアミドカップリングのための一般的手順
そのカルボン酸（１００〜２００μｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１１０〜４００μｍｏｌ、１．１〜２当量）、ＨＯＢＴ（４０〜２００μｍｏｌ、０．４〜１当量）、ＤＭＦ（１〜３ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２５０〜５００μｌ）とともに、管中に入れた。この混合物に、所望のアミンまたはアミン塩酸塩（３００〜６００μｍｏｌ、３〜６当量）を添加した。この反応物を封止し、そして１２２℃まで終夜加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、またはアセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
手順Ｎ：エステルの加水分解のための一般的手順
そのエステル（１００〜２００μｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１〜３ｍｌ）中に溶解した。これに、１Ｎ水酸化ナトリウム（２〜５当量）を添加した。その反応物を、完結するまで数時間、５０℃まで加熱した。その反応物を１Ｎ 塩酸（２〜５当量）でクエンチした。その得られた生成物を、濾過し、そして温めながら真空中で乾燥した。
【０１７４】
【化２３−１】
【０１７５】
【化２３−２】
「Ｘ」は、手順の不在を示し、そして小文字は、改変した手順の使用を示す。
【０１７６】
（実施例２：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
化合物を、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，第１０巻，５７５−５７９頁によって記載された方法によって、以下の様式で、ＪＡＫ３を阻害する能力についてスクリーニングした。４℃においてポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１を用いて予めコーティングして、リン酸緩衝化生理食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレート中に、２μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、およびＤＭＳＯ中の化合物溶液を添加した。ＪＡＫ酵素を用いて反応を開始し、そしてプレートを３０℃にて６０分間インキュベートした。次いで、このプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬ ＨＲＰ結合体化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを３０℃にて９０分間インキュベートした。このプレートをＰＢＳＴで再度洗浄し、１００μＬ ＴＭＢ溶液を添加し、そしてこのプレートを３０℃にてさらに３０分間インキュベートした。硫酸（１００μＬの１Ｍ）を添加して反応を停止させ、そしてこのプレートを４５０ｎｍにおいて読み取って、Ｋｉ値を決定するための分析のための光学密度を得た。
【０１７７】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＪＡＫ−３を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１７８】
（実施例３：ＣＤＫ２阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を用いて、ＣＤＫ−２／サイクリンＡを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、１００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃および２５ｎＭ ＣＤＫ−２／サイクリンＡにおいて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３５０μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１７９】
ＣＤＫ−２／サイクリンＡ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物を除く、上記に列挙した試薬の全てを含むアッセイストック緩衝液溶液を調製した。５６μｌの試験反応を３８４ウェルプレート中に配置し、続いて試験化合物を含む１μｌの２ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を添加した（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、３０℃にて約１０分間予備インキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）の添加によって、反応を開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、５分間の読取時間にわたって３０℃にて得、Ｋｉを標準的な方法を用いて決定した。
【０１８０】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＣＤＫ−２を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１８１】
（実施例４：ＪＮＫ３阻害アッセイ）
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイによってＪＮＫ３の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化ＪＮＫ３（１０ｎＭ）を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧＦレセプターペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）を含む緩衝液中で、ＤＭＳＯ中に溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターとともに３０℃にて１０分間インキュベートした。反応を、１０μＭ ＡＴＰの添加によって開始し、そしてアッセイプレートを分光光度計のアッセイプレート区画中に挿入し、これを３０℃にて維持した。３４０ｎｍでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害反応速度モデルに適合させて、Ｋｉを決定した。
【０１８２】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＪＮＫ−３を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１８３】
（実施例５：Ｓｙｋ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を使用して、Ｓｙｋを阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯ中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）および４μＭ ポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）であった。アッセイを、３０℃、２００ｎＭのＳｙｋにて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１８４】
Ｓｙｋ、ＤＴＴおよび目的の試験化合物以外の、上に列挙される試薬を全て含有するアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５６μｌの試験反応物を、９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物を含有する、１μｌの２ｍＭのＤＭＳＯストック（最終の化合物濃度は３０μＭ）で処理した。そのプレートを、約１０分間、３０℃で予備インキュベートし、その反応を１０μｌの酵素（最終濃度は２５ｎＭ）の添加により開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、３０℃で５分間の読取時間にわたって得、標準的な方法を用いてＫｉ値を決定した。
【０１８５】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、Ｓｙｋを阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０１８６】
（実施例６：ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）を使用して、ＧＳＫ３−β（ＡＡ １−４２０）を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含む溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、１０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃、６０ｎＭのＧＳＫ−３βにて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１８７】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物以外の、上に列挙される試薬を全て含有するアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５９μｌの試験反応物を、９６ウェルの直径１／２インチのプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に入れ、次いで１μｌの、試験化合物を含有する２ｍＭのＤＭＳＯストック（最終の化合物濃度は３０μＭ）で処理した。そのプレートを、約１０分間、３０℃でインキュベートし、その後その反応を７μｌのＡＴＰ（最終濃度は１０μＭ）の添加により開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で、３０℃で５分間の読み取り時間にわたって得、標準的な方法を用いてＫｉ値を決定した。
【０１８８】
上記化合物番号は、表１中の化合物番号に対応し、そして化合物を試験し、ＧＳＫ−３を阻害することを見出した。本明細書中に記載される特定の化合物は０．１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、Ｑ−Ａｒ１であり、
ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜２アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの一つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、ＣＯＣＯ、またはＣＯＣＨ２ＣＯで置換されている；
Ａｒ１は、５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；ここで、Ａｒ１は、必要に応じて、Ｚ−ＲＺのｑ個の独立の出現例で置換されている；ここで、ｑは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲで置換されている；そしてＲＺの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’から選択されている；
Ｒの各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である；そして、Ｒ’の各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；または、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、もしくはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環を形成し、該単環もしくは該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
Ｚ１は、ＮまたはＣＨである；
Ｚ７は、ＮまたはＣ−ＵＲＹである；
ＴおよびＵは、それぞれ独立して、結合または飽和もしくは不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換されている；
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＲ’である；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＺ２、Ｚ５およびＺ６のうちの２個以下がＮである；
Ｚ３は、ＣＲ３である；
Ｚ４は、ＣＲ４である；
ここで、Ｒ３またはＲ４のうちの一方は、ＲＵであり、Ｒ３またはＲ４のうちの他方は、ＲＶ１であり、ここで：ＲＵは、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｔＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｔＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｔＡｒ２であり、ここで、ｔは０、１、または２であり、Ａｒ２は、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；そして、ＲＶ１は、ＯＲ’である、
化合物。
【請求項２】
Ｚ１が、Ｎであり、前記化合物が以下の構造ＩＩ：
【化２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が、ＣＨであり、前記化合物が以下の構造ＩＩＩ：
【化３】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ナフチル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺＲＺの各独立の出現例が、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが、１または２であり、ＺＲＺの各独立の出現例が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＴＲＸおよびＵＲＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、もしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＴＲＸ基およびＵＲＹ基が、それぞれ独立して、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｔ）ｍＲＸおよび（Ｕ）ｎＲＹが、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂが、以下のｉ〜ｖｉｉｉ：
【化４】
のうちの一つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造：
【化５−１】
【化５−２】
【化５−３】
【化５−４】
【化５−５】
【化５−６】
のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで化合物変数が、以下の群のうちの一つ以上、またはすべてから選択される：
ｉ）Ｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
ｉｉ）Ｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である；
ｉｉｉ）Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルである；
ｉｖ）Ａｒ１は、５個までのＺＲＺの出現例で置換されており、ＺＲＺ基は、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される；
ｖ）ｑは、１であり、ＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である；
ｖｉ）ｑは、１であり、ＺＲＺは、メタ位またはパラ位にあり、そしてＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である；
ｖｉｉ）ＴＲＸおよびＵＲＹは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲもしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される；
ｖｉｉｉ）ＴＲＸ基およびＵＲＹ基は、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２から選択される；
ｉｘ）ＴＲＸおよびＵＲＹは、それぞれ、水素である；
ｘ）Ｚ２およびＺ６は、それぞれ、ＣＨである；
ｘｉ）ｔは、０である；
ｘｉｉ）ｔは、１である；ならびに
ｘｉｉｉ）Ａｒ２は、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である、
化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化６−１】
【化６−２】
【化６−３】
【化６−４】
【化６−５】
【化６−６】
のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、ピリミジンである；ＵＲＹ、およびＴＲＸが、それぞれ水素であり、前記化合物が以下の一般構造：
【化７−１】
【化７−２】
【化７−３】
【化７−４】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで：
ａ．ｑは０、１、または２であり、ＺＲＺは、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）である；
ｂ．ｔは、０である；
ｃ．Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である；そして
ｄ．Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である、
化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の構造：
【化８−１】
【化８−２】
【化８−３】
【化８−４】
【化８−５】
【化８−６】
【化８−７】
【化８−８】
【化８−９】
【化８−１０】
【化８−１１】
【化８−１２】
【化８−１３】
【化８−１４】
のうちの１個から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、薬学的組成物。
【請求項２０】
さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、統合失調症治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２１】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的試料におけるＪＡＫ−３キナーゼ活性、ＪＮＫ−３キナーゼ活性、ＣＤＫ−２キナーゼ活性、ＳＹＫキナーゼ活性、ＧＳＫ−３キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物または請求項１９に記載の組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２２】
免疫応答、自己免疫疾患、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を処置するかその重症度を軽くする方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１に記載の化合物または請求項２４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害が、アレルギー性またはＩ型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、白血病またはリンパ腫から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、統合失調症治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適切であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
ここで：
Ｒ１は、Ｑ−Ａｒ１であり、
ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜２アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの一つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、ＣＯＣＯ、またはＣＯＣＨ２ＣＯで置換されている；
Ａｒ１は、５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；ここで、Ａｒ１は、必要に応じて、Ｚ−ＲＺのｑ個の独立の出現例で置換されている；ここで、ｑは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲで置換されている；そしてＲＺの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’から選択されている；
Ｒの各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である；そして、Ｒ’の各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；または、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、もしくはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環を形成し、該単環もしくは該二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；
Ｚ１は、ＮまたはＣＨである；
Ｚ７は、ＮまたはＣ−ＵＲＹである；
ＴおよびＵは、それぞれ独立して、結合または飽和もしくは不飽和のＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換されている；
ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＲ’である；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＺ２、Ｚ５およびＺ６のうちの２個以下がＮである；
Ｚ３は、ＣＲ３である；
Ｚ４は、ＣＲ４である；
ここで、Ｒ３またはＲ４のうちの一方は、ＲＵであり、Ｒ３またはＲ４のうちの他方は、ＲＶ１であり、ここで：ＲＵは、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｔＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｔＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｔＣＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ｔＡｒ２であり、ここで、ｔは０、１、または２であり、Ａｒ２は、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される；そして、ＲＶ１は、ＯＲ’である、
化合物。
【請求項２】
Ｚ１が、Ｎであり、前記化合物が以下の構造ＩＩ：
【化２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が、ＣＨであり、前記化合物が以下の構造ＩＩＩ：
【化３】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ナフチル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺＲＺの各独立の出現例が、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが、１または２であり、ＺＲＺの各独立の出現例が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＴＲＸおよびＵＲＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、もしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＴＲＸ基およびＵＲＹ基が、それぞれ独立して、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｔ）ｍＲＸおよび（Ｕ）ｎＲＹが、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂが、以下のｉ〜ｖｉｉｉ：
【化４】
のうちの一つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造：
【化５−１】
【化５−２】
【化５−３】
【化５−４】
【化５−５】
【化５−６】
のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ここで化合物変数が、以下の群のうちの一つ以上、またはすべてから選択される：
ｉ）Ｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基から選択される；
ｉｉ）Ｒ１は、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である；
ｉｉｉ）Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルである；
ｉｖ）Ａｒ１は、５個までのＺＲＺの出現例で置換されており、ＺＲＺ基は、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される；
ｖ）ｑは、１であり、ＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である；
ｖｉ）ｑは、１であり、ＺＲＺは、メタ位またはパラ位にあり、そしてＺＲＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である；
ｖｉｉ）ＴＲＸおよびＵＲＹは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲもしくはＮ（Ｒ）２、または必要に応じてオキソ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜４脂肪族から選択される；
ｖｉｉｉ）ＴＲＸ基およびＵＲＹ基は、水素、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＮ（Ｒ）２から選択される；
ｉｘ）ＴＲＸおよびＵＲＹは、それぞれ、水素である；
ｘ）Ｚ２およびＺ６は、それぞれ、ＣＨである；
ｘｉ）ｔは、０である；
ｘｉｉ）ｔは、１である；ならびに
ｘｉｉｉ）Ａｒ２は、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である、
化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化６−１】
【化６−２】
【化６−３】
【化６−４】
【化６−５】
【化６−６】
のうちの一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、ピリミジンである；ＵＲＹ、およびＴＲＸが、それぞれ水素であり、前記化合物が以下の一般構造：
【化７−１】
【化７−２】
【化７−３】
【化７−４】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで：
ａ．ｑは０、１、または２であり、ＺＲＺは、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）である；
ｂ．ｔは、０である；
ｃ．Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である；そして
ｄ．Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルまたは水素である、
化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の構造：
【化８−１】
【化８−２】
【化８−３】
【化８−４】
【化８−５】
【化８−６】
【化８−７】
【化８−８】
【化８−９】
【化８−１０】
【化８−１１】
【化８−１２】
【化８−１３】
【化８−１４】
のうちの１個から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、薬学的組成物。
【請求項２０】
さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、統合失調症治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２１】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的試料におけるＪＡＫ−３キナーゼ活性、ＪＮＫ−３キナーゼ活性、ＣＤＫ−２キナーゼ活性、ＳＹＫキナーゼ活性、ＧＳＫ−３キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物または請求項１９に記載の組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２２】
免疫応答、自己免疫疾患、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を処置するかその重症度を軽くする方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１に記載の化合物または請求項２４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害が、アレルギー性またはＩ型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、白血病またはリンパ腫から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、統合失調症治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適切であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項２２に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０８１０７（Ｐ２００６−５０８１０７Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５０４８９（Ｐ２００４−５５０４８９）
【出願日】平成１５年１１月５日（２００３．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５１８８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１８１０
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月５日（２００３．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５１８８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１８１０
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]