説明

JAKおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール

【課題】JAKおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤を提供する。
【解決手段】本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である式(I)の化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および種々の障害の治療においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
免疫応答;自己免疫疾患;神経変性疾患;または固形および血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を治療または改善するための組成物であって、該組成物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと組み合わせて、以下:
式(I−B)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
【化1】

ここで:
は、T−R’または−Si(R’)である;
、RおよびRは、それぞれ別個に、ハロゲン、−CN、−NOまたはV−R’である;
xは、1、2、または3である;
の各存在は、別個に、ハロゲン、−CN、−NOまたはU−R’であり、ここで、少なくとも1個のRは、H以外のものである;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC〜Cアルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO−、−SONR’−、−NR’SO−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SONR’−、−SO−、−SO−、−PO−、−PO−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C〜C脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、
a)もし、R、RおよびRが、同時にHであるなら、Rは、Si(R’)ではない;そして
b)もし、R、RおよびRが、同時にHであるなら、Rは、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)置換フェニルではない、
化合物、あるいは
以下:
【化2】

である化合物、あるいは
以下:
【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

から選択される、化合物
を含む、組成物。
【請求項2】
追加治療薬と組み合わせて投与されるものである、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記疾患が、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症である、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮、網膜症、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流が誘発する傷害、または内皮障害である、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】
心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、骨粗鬆症、増殖障害、感染症、免疫学的に媒介される疾患、ウイルス性疾患、過形成、卒中における再灌流/虚血、心臓発作、臓器低酸素症、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌、肝虚血、心筋梗塞、鬱血性心不全、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、および神経変性疾患から選択される疾患または障害を治療、予防するか、その重症度を軽減するための組成物であって、該組成物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと組み合わせて、以下:
式(I−B)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
【化28】

ここで:
は、T−R’または−Si(R’)である;
、RおよびRは、それぞれ別個に、ハロゲン、−CN、−NOまたはV−R’である;
xは、1、2、または3である;
の各存在は、別個に、ハロゲン、−CN、−NOまたはU−R’であり、ここで、少なくとも1個のRは、H以外のものである;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC〜Cアルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO−、−SONR’−、−NR’SO−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SONR’−、−SO−、−SO−、−PO−、−PO−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C〜C脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、
a)もし、R、RおよびRが、同時にHであるなら、Rは、Si(R’)ではない;そして
b)もし、R、RおよびRが、同時にHであるなら、Rは、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)置換フェニルではない、
化合物、あるいは
以下:
【化29】

である化合物、あるいは
以下:
【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【化48】

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

【化53】

【化54】

から選択される、化合物
を含む、組成物。
【請求項6】
前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、あるいは大腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、前立腺癌または胃癌から選択される癌、CML、AML、APL、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症または消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項5に記載の組成物。

【公開番号】特開2012−46548(P2012−46548A)
【公開日】平成24年3月8日(2012.3.8)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−264040(P2011−264040)
【出願日】平成23年12月1日(2011.12.1)
【分割の表示】特願2007−506535(P2007−506535)の分割
【原出願日】平成17年3月30日(2005.3.30)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】