ＪＡＫ２阻害剤、ならびに骨髄増殖性疾患および癌の治療のためのそれらの使用
本発明は式（Ｉ）：
の化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物はＪＡＫ２のチロシンキナーゼ活性を阻害し、それにより癌および他の疾患の治療のための抗増殖薬として有用となる。
の化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物はＪＡＫ２のチロシンキナーゼ活性を阻害し、それにより癌および他の疾患の治療のための抗増殖薬として有用となる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＸはＣ１−４アルキルであり；
ＹはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは
【化２】
であり；
そのいずれも５または６員の炭素環またはヘテロ環と適宜縮合していてもよく、ここで、該ヘテロ環はＮＲ３またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、該縮合炭素環またはヘテロ環は０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２はＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニルであるか、あるいはＲ２は不存在であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ３は不存在であり；
ＲａはＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃはＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｄはＣ１−６アルキル、またはアゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキシドチオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘがエチルであり；
Ｙがメチルであり；
Ｒが、
【化３】
（そのいずれも０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、
請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、
【化４】
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒが、
【化５】
（そのいずれも０−２個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒが
【化６】
であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはピリジニルであり；
ＲａがＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃがＨ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルであり；
ＲｄがＣ１−６アルキル、またはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが
【化７】
であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはフラニルであり；
Ｒ２がＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ＲａがＨ、または０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｄはＣ１−６アルキル、またはモルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅがＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、
請求項６の化合物。
【請求項８】
医薬的に許容される担体、および１つまたはそれ以上の請求項１−７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための請求項１−７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
請求項１−７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の、骨髄増殖性疾患または癌の治療剤の製造のための使用。
【請求項１１】
該癌が、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、乳房、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに急性骨髄性白血病（難治性急性骨髄性白血病を含む）および急性リンパ性白血病といった血液系腫瘍から選択される、請求項１０に記載される化合物の使用。
【請求項１２】
該骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板減少症または原発性骨髄線維症である、請求項１０に記載される化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類における骨髄増殖性疾患または癌の治療のための活性薬剤としての、請求項１の１つまたはそれ以上の化合物。
【請求項１４】
該癌が、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、乳房、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに急性骨髄性白血病（難治性急性骨髄性白血病を含む）および急性リンパ性白血病といった血液系腫瘍から選択される、癌の治療のための活性薬剤としての請求項１３に記載される１つまたはそれ以上の化合物。
【請求項１５】
該骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板減少症または原発性骨髄線維症である、骨髄増殖性疾患の治療ための活性薬剤としての請求項１３に記載される１つまたはそれ以上の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＸはＣ１−４アルキルであり；
ＹはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは
【化２】
であり；
そのいずれも５または６員の炭素環またはヘテロ環と適宜縮合していてもよく、ここで、該ヘテロ環はＮＲ３またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、該縮合炭素環またはヘテロ環は０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２はＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、テトラヒドロピラニルであるか、あるいはＲ２は不存在であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ３は不存在であり；
ＲａはＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
ＲｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃはＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｄはＣ１−６アルキル、またはアゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキシドチオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅはＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘがエチルであり；
Ｙがメチルであり；
Ｒが、
【化３】
（そのいずれも０−３個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、
請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、
【化４】
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒが、
【化５】
（そのいずれも０−２個のＲ１で適宜置換されていてもよい）である、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒが
【化６】
であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＮ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはピリジニルであり；
ＲａがＨ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、またはジオキソテトラヒドロチオフェニルであり；
ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃがＨ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルであり；
ＲｄがＣ１−６アルキル、またはアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが
【化７】
であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはフラニルであり；
Ｒ２がＨ、０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたシクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ＲａがＨ、または０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲｃがＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、またはモルホリニルもしくはピペラジニル（そのどちらも０−１個のＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい）であり；
ＲｄはＣ１−６アルキル、またはモルホリニル、ピペラジニルもしくはジオキシドチオモルホリニルであり、そのいずれも０−２個のＲｅで置換され；
ＲｅがＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはモルホリニルである、
請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が０−３個のＲｃで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、
請求項６の化合物。
【請求項８】
医薬的に許容される担体、および１つまたはそれ以上の請求項１−７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための請求項１−７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
請求項１−７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の、骨髄増殖性疾患または癌の治療剤の製造のための使用。
【請求項１１】
該癌が、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、乳房、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに急性骨髄性白血病（難治性急性骨髄性白血病を含む）および急性リンパ性白血病といった血液系腫瘍から選択される、請求項１０に記載される化合物の使用。
【請求項１２】
該骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板減少症または原発性骨髄線維症である、請求項１０に記載される化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類における骨髄増殖性疾患または癌の治療のための活性薬剤としての、請求項１の１つまたはそれ以上の化合物。
【請求項１４】
該癌が、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、乳房、大腸および卵巣の固形腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽腫、膠芽腫、全身性肥満細胞症、ならびに急性骨髄性白血病（難治性急性骨髄性白血病を含む）および急性リンパ性白血病といった血液系腫瘍から選択される、癌の治療のための活性薬剤としての請求項１３に記載される１つまたはそれ以上の化合物。
【請求項１５】
該骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板減少症または原発性骨髄線維症である、骨髄増殖性疾患の治療ための活性薬剤としての請求項１３に記載される１つまたはそれ以上の化合物。
【公表番号】特表２０１３−５０３８９０（Ｐ２０１３−５０３８９０Ａ）
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８０３１（Ｐ２０１２−５２８０３１）
【出願日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７６２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２８８６４
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７６２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２８８６４
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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