本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はカルボニルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ヘテロアリール、又はカルボニルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
或いは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルキル環を形成し、これは、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、及びヒドロキシからなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル基は、ヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ＮＲ^４Ｒ^５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ^３’は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル基は、ヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、ＮＲ^４Ｒ^５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ^３’が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^３が、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールが、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、Ｃ_１−３アルキル、ＮＲ^４Ｒ^５、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
ヘテロアリール基が、ピリミジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、及びトリアゾールからなる群より選択され；ここで前記基が、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて、ＣＨ_３、ＮＨ_２、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ^１が、Ｃ_３−４シクロアルキル又はＣ_１−６ハロアルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ^１が、トリフルオロメチル又はシクロピロピルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−１−｛［１Ｓ］−シクロプロピルエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［１Ｓ］−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルプロピル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−２−メチルプロピル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（シクロプロピルエチル）アミノ］−７−ピリダジン−３−イル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］−７−（２−ピリジン−３−イルエチル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−８−フルオロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−ブロモ−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヨード−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の、治療又は予防における医薬の調製のための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
哺乳類におけるアレルギー性疾患、喘息、自己免疫性疾患、及び他の免役関連性疾患の、治療又は予防における医薬の調製のための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表２０１１−５０６４３７（Ｐ２０１１−５０６４３７Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７９４８（Ｐ２０１０−５３７９４８）
【出願日】平成２０年１２月９日（２００８．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７５８３０
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】