本発明は、ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する種々な疾患または障害を治療するための、プロテインキナーゼ阻害剤の使用に関し、特に、プロテインキナーゼｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼの阻害剤、ＪＮＫ阻害剤配列、キメラペプチド、または、これをコードする核酸、およびこれを含有する薬剤組成物の使用に関する。ここで、上記疾患または障害は、自己免疫疾患、心疾患、癌疾患、糖尿病（１型または２型糖尿病を含む）、炎症性疾患、脱毛症（円形脱毛症を含む）、肺の疾患、神経疾患または神経変性疾患、肝臓の疾患、脊椎の疾患、子宮の疾患、ウイルス感染症、および鬱病から選択される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５０個よりも短い長さのアミノ酸を含むＪＮＫ阻害剤配列の、被験体におけるＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害を治療するための薬剤組成物を調製するための使用であって、被験体における上記ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害は、自己免疫疾患、心疾患、癌疾患、糖尿病（１型または２型糖尿病を含む）、炎症性疾患、脱毛症（円形脱毛症を含む）、肺の疾患、神経疾患または神経変性疾患、肝臓の疾患、脊椎の疾患、子宮の疾患、ウイルス感染症、およびうつ病から選択される、使用。
【請求項２】
請求項１に係る使用であって、上記自己免疫疾患は、狼瘡、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群を含む自己免疫疾患から選択される、使用。
【請求項３】
請求項１または２に係る使用であって、上記心疾患は、心臓疾患および冠状動脈性心臓病、動脈硬化症、脳溢血、（腎動脈瘤高血圧）腹大動脈の拡張、並びに心筋梗塞症から選択される、使用。
【請求項４】
請求項１または２に係る使用であって、上記癌疾患は、カポジ肉腫、急性骨髄性白血病（赤白血病を含む）、黒色腫、悪性黒色腫、結腸癌、リンパ腫、肉腫、芽球腫、腎臓癌、胃腸腫瘍、神経膠腫、前立腺腫瘍、膀胱癌、直腸腫瘍、胃癌、咽頭癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌（＝乳腺癌）、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘパトーム、逆ウイルス誘発性腫瘍（例えば、パピローマウイルス誘発性悪性腫瘍（例えば子宮頸癌）、腺癌、ヘルペスウイルス誘発性腫瘍（例えば、バーキットリンパ腫、ＥＢＶ−誘発性Ｂ細胞リンパ腫）、Ｂ型肝炎−誘発性腫瘍（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ−１−誘発性リンパ腫およびＨＴＬＶ−２−誘発性リンパ腫、聴神経神経鞘腫、肺悪性腫瘍（＝肺癌＝気管支悪性腫瘍）、小細胞肺癌、咽喉癌、肛門癌、膠芽腫、直腸癌、星状細胞腫、脳腫瘍、網膜芽細胞腫、基底細胞腫、脳転移、髄芽腫、膣癌、睾丸癌、甲状腺癌、ホジキン症候群、髄膜腫、シュネーベルガー病、下垂体部腫瘍、菌状息肉腫、カルチノイド、神経鞘腫、棘細胞癌、バーキットリンパ腫、喉頭癌、腎臓癌、胸腺腫、子宮体癌、骨肉腫、非ホジキンリンパ腫、尿道癌、ＣＵＰ症候群、頭頸部腫瘍、乏枝神経膠、外陰癌、腸癌、結腸癌、食道癌（＝咽頭癌）、いぼ状態（wart conditions）、小腸腫瘍、頭蓋咽頭腫、卵巣悪性腫瘍、軟部組織腫瘍、卵巣癌（＝卵巣悪性腫瘍）、膵臓悪性腫瘍（＝膵臓癌）、子宮内膜癌、肝転移、陰茎癌、舌癌、胆のうがん、白血病、形質細胞腫、眼瞼腫瘍、前立腺癌（＝前立腺腫瘍）などから、または、インフルエンザ、マラリア、ＳＡＲＳ、黄熱病、ＡＩＤＳ、ライム病、リーシュマニア症、炭疽病、髄膜炎から選択される感染症から、選択される、使用。
【請求項５】
請求項１または２に係る使用であって、上記炎症性疾患は、肺の炎症若しくは急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む肺疾患、または、繊維組織の形成が含まれ、嚢胞性腺維症を含む、組織の炎症である肺腺維症、髄膜炎、移植拒絶反応から選択される、使用。
【請求項６】
請求項１または２に係る使用であって、上記肺の疾患は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息を含む、呼吸器系に関連する慢性病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎、および肺腺維症を含む、肺の炎症または肺疾患から選択される、使用。
【請求項７】
請求項１または２に係る使用であって、上記神経疾患または神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋失調症、癲癇、視神経疾患（緑内障を含む）、目の感染、多発性硬化症、髄膜炎、神経系によって引き起こされる神経細胞疾患または神経系の疾患または病気（軸索切断といった軸索の「切断」または中断を含む）、苦痛（特に神経障害性の痛み）、ウイルス性脳障害から選択される、使用。
【請求項８】
請求項１または２に係る使用であって、上記肝臓の疾患は、肝炎、肝臓中毒症から選択される、使用。
【請求項９】
請求項１または２に係る使用であって、上記脊椎の疾患は、椎間板ヘルニアから選択される、使用。
【請求項１０】
請求項１または２に係る使用であって、上記子宮の疾患は、子宮内膜症から選択される、使用。
【請求項１１】
請求項１または２に係る使用であって、上記ウイルス（感染）症は、ＨＳＶ、カポジ肉腫、尖圭コンジローム、伝染性軟属腫、デング熱、三日熱、エボラウイルス、風邪、初夏髄膜脳炎（ＥＳＭＥ）、帯状疱疹、肝炎、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペスＩＩ型、ヘルペスゾスター、インフルエンザウイルス、日本脳炎、ラッサ熱、マーブルグウイルス、麻疹、口蹄疫、単球増加症、おたふくかぜ、ノーウォークウイルス感染症、パイファー腺熱、天然痘、小児麻痺（脊髄性小児麻痺）、仮性クループ、伝染性紅斑、狂犬病、いぼ、西ナイル熱、水痘、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、オルソポックス天然痘ウイルス、オルソポックスアラストリム・ウイルス、パラポックスオヴィス・ウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、ヘルペスＢウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ヒト巨大細胞ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス８、Ｂ型肝炎ウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ルビウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＧＢウイルスＣ、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、跳躍病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、Ｂ型日本脳炎ウイルス、ポワッサンウイルス、ＦＳＭＥウイルス、ＳＡＲＳ−関連性コロナウイルス、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯｃ４３、トロウイルス、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルスＩＩ型、ＨＩＶ（ＡＩＤＳ）（すなわちヒト免疫不全ウイルス１型またはヒト免疫不全ウイルス２型）、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、ボルナ病ウイルス、ブニヤムウェラウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、サンチョウバエ熱ウイルス、トスカーナウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、ハザラウイルス、ハサンウイルス、ハンタンウイルス、ソウルウイルス、プロスペクトヒルウイルス、プーマラウイルス、ドブラバ−ベルグラードウイルス、ツラウイルス、シンノンブレウイルス、ヴィクトリア湖マーブルグウイルス、ザイールエボラウイルス、スーダンエボラウイルス、アイボリーコーストエボラウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、水疱性口内炎インディアナウイルス、狂犬病ウイルス、モコラウイルス、ドウベンハーゲウイルス、ヨーロッパコウモリリッサウイルス１＋２、オーストラリアコウモリリッサウイルス、アデノウイルスＡ−Ｆ、ヒトパピローマウイルス、疣贅ウイルス６、疣贅ウイルス１１、ポリオーマウイルス、アデノ随伴ウイルス２、ロタウイルス、またはオルビウイルス、水疱瘡（水痘帯状疱疹ウイルスを含む）、またはマラリアウイルスから選択されるか、または、該ウイルスによって引き起こされる、使用。
【請求項１２】
請求項１または２に係る使用であって、上記うつ病は、大鬱病、大鬱病、単極性鬱病、臨床的鬱病、鬱病、双極性障害、躁鬱病から選択される、使用。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に係るＪＮＫ阻害剤配列の使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、５〜１５０個、より好ましくは１０〜１００個、さらにより好ましくは１０〜７５個、および最も好ましくは１０〜５０個の範囲のアミノ酸残基を含む、使用。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に係るＪＮＫ阻害剤配列の使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）に結合する、使用。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に係るＪＮＫ阻害剤配列の使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、上記ＪＮＫ阻害剤配列が、ＪＮＫを発現する細胞内に存在するときに、少なくとも１つのＪＮＫ標的転写因子の活性化を阻害する、使用。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に係るＪＮＫ阻害剤配列の使用であって、上記ＪＮＫ標的転写因子は、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ２、およびＥｌｋｌから構成される群から選択される、使用。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に係るＪＮＫ阻害剤配列の使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、ＪＮＫを発現する細胞内に存在するときに、ＪＮＫ効果を変更する、使用。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に係る使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、またはこれらの組み合わせから構成されており、好ましくは、少なくとも１または２個、好ましくは少なくとも３、４、または５個、より好ましくは少なくとも６、７、８、または９個、およびさらにより好ましくは少なくとも１０個またはそれ以上の、Ｄ−アミノ酸および／またはＬ−アミノ酸を含み、上記Ｄ−アミノ酸および／またはＬ−アミノ酸は、上記ＪＮＫ阻害剤配列において、ブロック状、非ブロック状、またはこれらの形状が交互になった状態で配置されている、使用。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に係る使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、配列番号１０２、１０３、１０４、または１０５に記載の配列のいずれかによって規定される、またはコードされる、ヒトまたはラットＩＢ１配列の、断片、改変体、または、上記断片の改変体を含む、使用。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に係る使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列は、配列番号１〜４、１３〜２０、および３３〜１００に記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、または、その断片、誘導体、若しくは改変体を含むか、またはこれから構成されている、使用。
【請求項２１】
共有結合によって連結された、少なくとも１つの第１のドメインおよび少なくとも１つの第２のドメインを含むキメラペプチドであって、上記第１のドメインは、トラフィッキング配列を含み、上記第２のドメインは、請求項１〜２０のいずれかにおいて規定されたＪＮＫ阻害剤配列を含む、キメラペプチドの、被験体におけるＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害を治療するための薬剤組成物を調製するための使用であって、被験体における、上記ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害は、請求項１〜１３のいずれか１項に規定されている、使用。
【請求項２２】
請求項２１に係る、キメラペプチドの使用であって、上記キメラペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、またはこれらの組み合わせから構成され、好ましくは、少なくとも１または２個、好ましくは少なくとも３、４または５個、より好ましくは少なくとも６、７、８、または９個、およびさらにより好ましくは少なくとも１０個またはそれ以上の、Ｄ−アミノ酸および／またはＬ−アミノ酸を含み、上記Ｄ−アミノ酸および／またはＬ−アミノ酸は、上記キメラペプチドにおいて、ブロック状、非ブロック状、またはこれらの形状が交互になった状態で配置されている、使用。
【請求項２３】
請求項２１または２２に係る、キメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、ヒト免疫不全ウイルスＴＡＴポリペプチドのアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか１項に係る、キメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、配列番号５、６、７、８、２１、または２２のアミノ酸配列から構成されているか、またはこれを含む、使用。
【請求項２５】
請求項２１〜２４のいずれか１項に係る、キメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、上記ペプチドの細胞取り込みを増大させる、使用。
【請求項２６】
請求項２１〜２５のいずれか１項に係る、キメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、上記ペプチドの核局在化を導く、使用。
【請求項２７】
請求項２１〜２６のいずれか１項に係る、キメラペプチドの使用であって、上記キメラペプチドは、配列番号９〜１２および２３〜３２のいずれかに記載のアミノ酸配列、またはその断片、若しくは改変体から構成されているか、またはこれを含む、使用。
【請求項２８】
請求項２１〜２６のいずれか１項に係る、キメラペプチドの使用であって、上記キメラペプチドは、配列番号９または１１のアミノ酸配列から構成されるか、またはこれを含む、使用。
【請求項２９】
請求項１〜２０のいずれか１項において規定されたＪＮＫ阻害剤配列または請求項２１〜２８のいずれか１項において規定されたキメラペプチドをコードする、単離された核酸の、被験体におけるＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害を治療するための薬剤組成物を調製するための使用であって、被験体における上記ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害は、請求項１〜１３のいずれか１項に従って規定されている、使用。
【請求項３０】
請求項２９において規定された核酸を含むベクターの、被験体におけるＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害を治療するための薬剤組成物を調製するための使用であって、被験体における上記ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害は、請求項１〜１３のいずれか１項に従って規定されている、使用。
【請求項３１】
請求項３０において規定されたベクターを含む細胞の、被験体におけるＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害を治療するための薬剤組成物を調製するための使用であって、被験体における上記ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害は、請求項１〜１３のいずれか１項に従って規定されている、使用。
【請求項３２】
被験体におけるＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害を治療するための薬剤組成物を調製するための、請求項１〜２０のいずれか１項に係るＪＮＫ阻害剤配列に免疫特異的に結合する抗体の使用、または、請求項２１〜２８のいずれか１項に係るキメラペプチドに免疫特異的に結合する抗体の使用であって、被験体における上記ＪＮＫシグナル伝達に強く関連する疾患または障害は、請求項１〜１３のいずれか１項に従って規定されている、使用。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に係る使用であって、上記薬剤組成物は、非経口経路（静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路を含む）、経腸経路（経口経路、直腸経路を含む）、局所経路（経鼻経路、鼻内経路を含む）、および、他の経路（表皮送達またはパッチ送達）から構成される群から選択された１つの投与経路によって投与される、使用。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に係る使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列および上記キメラペプチドの少なくとも一方の投与量（ｋｇ体重当たり）は、１０ｍｍｏｌ／ｋｇまで、好ましくは１ｍｍｏｌ／ｋｇまで、より好ましくは１００μｍｏｌ／ｋｇまで、さらにより好ましくは１０μｍｏｌ／ｋｇまで、さらにより好ましくは１μｍｏｌ／ｋｇまで、さらにより好ましくは１００ｎｍｏｌ／ｋｇまで、最も好ましくは５０ｎｍｏｌ／ｋｇまでの範囲内である、使用。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に係る使用であって、上記ＪＮＫ阻害剤配列および上記キメラペプチドの少なくとも一方の投与量は、約１ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約１ｍｍｏｌ／ｋｇ、約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ、約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇ、約５０ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約１μｍｏｌ／ｋｇ、約１００ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、約２００ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約３００ｎｍｏｌ／ｋｇ、約３００ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、約５００ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、約７５０ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、約２５０ｐｍｏｌ／ｋｇ〜約５ｎｍｏｌ／ｋｇ、約１ｎｍｏｌ／ｋｇ〜約１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、またはこれらの値のうちの任意の２つの値の組み合わせである、使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９−１】

【図２９−２】

【図３０−１】

【図３０−２】

【図３０−３】

【図３１−１】

【図３１−２】

【図３１−３】

【図３２−１】

【図３２−２】

【公表番号】特表２０１１−５２４８６１（Ｐ２０１１−５２４８６１Ａ）
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１０９０４（Ｐ２０１１−５１０９０４）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３９３５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４４０３７
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５０７０４５０８５）ザイジェン　エス．アー． (17)
【Ｆターム（参考）】