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JUN阻害剤
説明

JUN阻害剤

【課題】アポトーシス及び/又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び/又は治療において有効な新規化合物の提供。
【解決手段】式(I)で示される新規な化合物の提供。


(但し、Rは任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり、Rは任意に置換された5若しくは6員のヘテロ環基又は任意に置換された6員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり、Lは水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルである。)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
a)パラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、式(III)の化合物の製造方法。
【化20】


ここで、R1は任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり;
R2は任意に置換された5若しくは6員のヘテロ環基又は任意に置換された6員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、そしてLは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり;
R40は、アミノ保護基であり、Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり;
R32は、個々独立してC1-6アルキルであり;
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は2つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する5、6若しくは7員環を任意に形成し、ここで、前記環は、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、
且つR34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【請求項2】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
以下のピロール窒素の保護を含む、式(II)の化合物の製造方法。
【化21】


ここで、R2、E、G、L、R40及びXは、請求項1において定義した通りである。
【請求項4】
式(II)の化合物。
【化22】


ここで、R2、E、G、L、R40及びXは、請求項1において定義した通りである。
【請求項5】
式(V)の化合物の脱シリル化を含む、式(IV)の化合物の製造方法。
【化23】


ここで、R2、E、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項6】
式(IV)の化合物。
【化24】


ここで、R2、E、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項7】
a)パラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、式(I)の化合物の製造方法。
【化25】


ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、
且つR32は、個々独立してC1-6アルキルであり;
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は2つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する5、6若しくは7員環を任意に形成し、ここで、前記環は、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくはR33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-を形成し;
R34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【請求項8】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
式(V)の化合物。
【化26】


ここで、R2、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項10】
式(VI)のアセチレンとヨードアミノピリジン(VII)との反応を含む、式(V)の化合物の製造方法。
【化27】


ここで、R2、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項11】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(X)、又はb)スタンナン(XI)、又はc)シラン(XII)との反応を含む、式(III)の化合物の製造方法。
【化28】


ここで、R1、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項12】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
式(X)の化合物。
【化29】


ここで、R2、E、G、L、R40及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項14】
式(XI)の化合物。
【化30】


ここで、R2、E、G、L、R40及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項15】
式(XII)の化合物。
【化31】


ここで、R2、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項16】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(L)、又はb)スタンナン(LI)、又はc)シラン(LII)との反応を含む、式(I)の化合物の製造方法。
【化32】


ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項17】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
式(L)の化合物。
【化33】


ここで、R2、E、G、L及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項19】
式(LI)の化合物。
【化34】


ここで、R2、E、G、L及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項20】
式(LII)の化合物。
【化35】


ここで、R2、E、G、L及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項21】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(III)の中間体の製造方法。
【化36】


ここで、R1、R2、E、G、L、R40、R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、F、Cl、Br、I又はCF3SO3である。
【請求項22】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
式(XIII)の化合物。
【化37】


ここで、R1、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りであり、
R40は、R40がSi(R31)3であり且つR1が5員のヘテロ環であり、少なくとも1つのR31がC1-6アルキルではないという条件付で、請求項1において定義されたアミノ保護基である。
【請求項24】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(XIV)、又はb)スタンナン(XV)、又はc)シラン(XVI)との反応を含む、式(III)の化合物の製造方法。
【化38】


ここで、R1、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項25】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
式(XIV)の化合物。
【化39】


ここで、R1、E、G、L、R40及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項27】
式(XV)の化合物。
【化40】


ここで、R1、E、G、L、R40及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項28】
式(XVI)の化合物。
【化41】


ここで、R1、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項29】
一般式(XVII)の化合物に基R40を付加することによる、式(XIII)の化合物の製造方法。
【化42】


ここで、R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項30】
式(XVII)の化合物。
【化43】


ここで、R1、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項31】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(LIV)、又はb)スタンナン(LV)、又はc)シラン(LVI)との反応を含む、式(I)の化合物の製造方法。
【化44】


ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項32】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
式(LIV)の化合物。
【化45】


ここで、R1、E、G、L及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項34】
式(LV)の化合物。
【化46】


ここで、R1、E、G、L及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項35】
式(LVI)の化合物。
【化47】


ここで、R1、E、G、L及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項36】
一般式(XVIII)の化合物に基X2を付加することによる、式(XVII)の化合物の製造方法。
【化48】


ここで、R1、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項37】
一般式(XIX)の化合物に基X2を付加することによる、式(XIII)の化合物の製造方法。
【化49】


ここで、R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項38】
式(XIX)の化合物。
【化50】


ここで、R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項39】
アルデヒド(XX)とTOSMIC型試薬(XXI)との反応による、4−置換オキサゾール環を含有する式(IIIa)の化合物の製造方法。
【化51】


ここで、R36は、X又はR1であり、
R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R37は、水素、C1-6アルキルであり、
R38は、C6-12アリールである。
【請求項40】
アルデヒド(XX)と試薬(XXII)との反応による、2−置換オキサゾール環を含有する式(IIIb)の化合物の製造方法。
【化52】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R36及びR38は、請求項39において定義した通りであり、
R39は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3であり、前記C1-12アルキルは、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される1つ以上の挿入基を含み、
R3は、請求項1において定義した通りであり、
R41は、OR42又はSR42であり、
R42は、C1-6アルキルである。
【請求項41】
イミノエステル(XXIII)とギ酸ヒドラジドとの反応による、式(IIIc)の化合物の製造方法。
【化53】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43は、C1-6アルキルであり、
X3は、F、Cl、Br、I、HSO4-、又はCF3SO3-である。
【請求項42】
式(XXIII)の化合物。
【化54】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項43】
無機酸HX3の存在下におけるニトリル(XXIV)とアルコールR43OHとの反応による、式(XXIII)のイミノエステルの製造方法。
【化55】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項44】
式(XXIV)の化合物。
【化56】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項45】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(XXIV)のニトリルの製造方法。
【化57】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項46】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
式(XXV)の化合物。
【化58】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項48】
化合物(XXVI)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXV)の化合物の製造方法。
【化59】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りであり、
R40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項49】
式(XXVI)の化合物。
【化60】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項50】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(XXVII)への基X2の導入による、式(XXVI)の化合物の製造方法。
【化61】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項51】
式(XXVII)の化合物への基X2の導入による、式(XXV)の化合物の製造方法。
【化62】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項52】
式(XXVII)の化合物。
【化63】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りである。
【請求項53】
式(XXVIII)の化合物。
【化64】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項54】
Pd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒の存在下における5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとZn(CN)2との反応を含む、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(XXVIIa)の製造方法。
【化65】

【請求項55】
イミノエステル(XXIX)とギ酸ヒドラジドとの反応による、トリアゾール環を含有する式(IIa)の化合物の製造方法。
【化66】


ここで、E、G、L、X及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項56】
式(XXIX)の化合物。
【化67】


ここで、E、G、L、X及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項57】
無機酸HX3の存在下におけるニトリル(XXX)とアルコールR43OHとの反応による、式(XXIX)のイミノエステルの製造方法。
【化68】


ここで、E、G、L、X及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項58】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XXXI)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXXI)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応を含む、式(XII)のシリコン誘導体の製造方法。
【化69】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項59】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項58に記載の方法

【請求項60】
式(XXXI)の化合物。
【化70】


ここで、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項61】
化合物(XXXII)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXXI)の化合物の製造方法。
【化71】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R34及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項62】
式(XXXII)の化合物。
【化72】


ここで、E、G、L及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項63】
シリコン誘導体(XXXIII)への基X2の導入による、式(XXXII)の化合物の製造方法。
【化73】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項64】
式(XXXIV)の化合物への基X2の導入による、式(XXXI)の化合物の製造方法。
【化74】


ここで、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項65】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(IIb)の中間体の製造方法。
【化75】


ここで、E、G、L、R2及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項66】
式(XXXV)の化合物。
【化76】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項67】
化合物(XXXVI)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXXV)の化合物の製造方法。
【化77】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項68】
式(XXXVI)の化合物。
【化78】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項69】
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへの基X2の導入による、式(XXXVI)の化合物の製造方法。
【化79】


ここで、X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項70】
式(XXXVII)の化合物への基X2の導入による、式(XXXV)の化合物の製造方法。
【化80】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項71】
以下から選択される請求項4、6、9、13、14、15、18、19、20、23、26、27、28、30、33、34、35、38、42、44、47、49、52、53、56、60、62、66又は68の何れか1項に記載の化合物。
【化81】


【化82】


【化83】


【化84】


【化85】


【化86】


【化87】


【化88】


【化89】

【請求項72】
製薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせられた、請求項1に記載の化合物を含んで成る組成物。
【請求項73】
1つ以上の他の作用剤をさらに含む、請求項72に記載の組成物。

【公開番号】特開2007−238612(P2007−238612A)
【公開日】平成19年9月20日(2007.9.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−53266(P2007−53266)
【出願日】平成19年3月2日(2007.3.2)
【分割の表示】特願2006−505922(P2006−505922)の分割
【原出願日】平成16年3月5日(2004.3.5)
【出願人】(000000217)エーザイ株式会社 (102)
【Fターム(参考)】