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KATII阻害剤としての二環式および三環式化合物
説明

KATII阻害剤としての二環式および三環式化合物

式Xの化合物[式中、A、X、Y、Z、R、R6aおよびR6bは、本明細書において定義される通りである]および薬学的に許容できるその塩は、ヒトを包含する哺乳動物における、統合失調症ならびに他の神経変性および/または神経障害に関連する認知欠損の治療に有用であると記載されている。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Xの化合物:
【化1】

[式中、
A、X、YおよびZは、次の通りに定義され、
(i)AはNまたはCRであり、XはNまたはCRであり、YはNまたはCRであり、ZはNまたはCRであり、但し、A、X、YおよびZのうちの2つ以下がNであり、
(ii)AおよびXは、一緒になって、AおよびXを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、YはNまたはCRであり、ZはNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環は、RおよびRによって置換されており、
(iii)XおよびYは、一緒になって、XおよびYを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、AはNまたはCRであり、ZはNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環は、RおよびRによって置換されており、または
(iv)YおよびZは、一緒になって、YおよびZを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、AはNまたはCRであり、XはNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環は、RおよびRによって置換されており、
は、H、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
、RおよびRは、独立に、H、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、CN、CHNR、NR、C(=O)NR、SONR、SO7a、NRSO7aおよびNRC(=O)R7aであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は、H、C(=O)R、C(=O)OR、C(=O)NR9a9bまたは(CH)R10であり、
6aおよびR6bは、独立に、H、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各RおよびRは、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R7aは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R9aおよびR9bは、独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、RがC(=O)NR9a9bである場合、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5または6員のN含有複素環を形成し、
10
【化2】

であり、
11は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい]
および薬学的に許容できるその塩
(但し、式Xの化合物は、(3S)−3−アミノ−7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;(3R)−3−アミノ−7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−8−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−7−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−6−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−6−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−6−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;rac−3−アミノ−1−ヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;(3S)−3−アミノ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;または(3R)−3−アミノ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンではない)。
【請求項2】
がHであり、
A、X、YおよびZが、次の通りに定義され、
(i)AがNまたはCRであり、XがNまたはCRであり、YがNまたはCRであり、ZがNまたはCRであり、但し、A、X、YおよびZのうちの2つ以下がNであり、
(ii)AおよびXが、一緒になって、AおよびXを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環またはN含有芳香族複素環を形成し、YがNまたはCRであり、ZがNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環またはN含有芳香族複素環は、RおよびRによって置換されており、
(iii)XおよびYが、一緒になって、XおよびYを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環またはN含有芳香族複素環を形成し、AがNまたはCRであり、ZがNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環またはN含有芳香族複素環は、RおよびRによって置換されており、または
(iv)YおよびZが、一緒になって、YおよびZを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環またはN含有芳香族複素環を形成し、AがNまたはCRであり、XがNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環またはN含有芳香族複素環は、RおよびRによって置換されており、
、R、RおよびRが、独立に、H、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、CN、NR、C(=O)NR、SONR、NRSOおよびNRC(=O)R7aであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
6aおよびR6bが、独立に、H、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各RおよびRが、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
が、C(=O)R9a、C(=O)NR9a9bまたは(CH)R10であり、
各R9aおよびR9bが、独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、RがC(=O)NR9a9bである場合、R9aおよびR9bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5または6員のN含有複素環を形成し、
10
【化3】

であり、
11が、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
(i)AがNまたはCRであり、XがNまたはCRであり、YがNまたはCRであり、ZがNまたはCRであり、但し、A、X、YおよびZのうちの2つ以下がNであり、
(ii)AおよびXが、一緒になって、AおよびXを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、YがNまたはCRであり、ZがNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環は、RおよびRによって置換されており、
(iii)XおよびYが、一緒になって、XおよびYを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、AがNまたはCRであり、ZがNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環は、RおよびRによって置換されており、または
(iv)YおよびZが、一緒になって、YおよびZを含有する環と縮合した5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、AがNまたはCRであり、XがNまたはCRであり、ここで、前記5もしくは6員の芳香族環、N含有芳香族複素環、またはO含有ヘテロシクロアルキル環は、RおよびRによって置換されており、
が、H、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
、RおよびRが、独立に、H、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、CN、CHNR、NR、C(=O)NR、SONR、SO7a、NRSO7aおよびNRC(=O)R7aであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
6aおよびR6bが、独立に、H、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各RおよびRが、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R7aが、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
XがCRであり、
YがCRであり、
ZがCRであり、
がHであり、
が、H、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
が、H、またはアルキルが1個もしくは複数のハロで置換されていてもよいアルコキシであり、
がHであり、
、R6aおよびR6bが、請求項1において定義された通りである、
請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
がHまたはベンジルである、請求項4に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
がHである、請求項5に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
式XVAの、請求項1に記載の化合物:
【化4】

[式中、
はHであり、
は、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
はHであり、
6aまたはR6bの一方はHであり、他方は、H、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
は、請求項1において定義された通りである]
および薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
式XVIAの、請求項1に記載の化合物:
【化5】

[式中、
は、ベンジルであるアリールアルキルまたはアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
はHまたはアルキルである]
および薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
がHまたはメチルである、請求項8に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
がC(=O)NR9a9bである、請求項3に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】

【化6】

である、請求項10に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項12】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項13】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害(軽度認知機能障害を包含する)、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性(振戦を包含する)に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症(自閉症スペクトラム障害を包含する)、双極性障害、鬱病(大鬱病性障害および治療抵抗性鬱病を包含するがこれらに限定されない)、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび/または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および/または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防のための方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、もしくは(3S)−3−アミノ−7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、(3R)−3−アミノ−7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−8−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−7−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−6−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−5−クロロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−6−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−6−フルオロ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、rac−3−アミノ−1−ヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、(3S)−3−アミノ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、または(3R)−3−アミノ−1−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項14】
前記化合物が、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはAIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害(例えば、読書障害、算数障害、または書字表出障害)、注意欠陥/多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損である、請求項14に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2012−530129(P2012−530129A)
【公表日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−515584(P2012−515584)
【出願日】平成22年5月26日(2010.5.26)
【国際出願番号】PCT/IB2010/052349
【国際公開番号】WO2010/146488
【国際公開日】平成22年12月23日(2010.12.23)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】