説明

KDRおよびVEGF/KDR結合ペプチドならびに診断および治療におけるその使用

【課題】血管形成を治療、検出、単離または局在化することが好都合なKDRまたはVEGF/KDR複合体に対する結合ポリペプチドを含有する超音波診断薬を提供する。
【解決手段】KDRまたはVEGF/KDR複合体を高親和性(たとえばK<1μMを有する)で結合可能な、合成され、単離されたポリペプチドであって、小胞体に連結されている。小胞は気体または気体混合物、好ましくはフッ素化ガスを含有する。治療薬を含有することも可能である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
AGDSWCSTEYTYCEMIGTGGGK (SEQ ID NO: 263);
AGPKWCEEDWYYCMITGTGGGK (SEQ ID NO: 264);
AGVWECAKTFPFCHWFGTGGGK (SEQ ID NO: 265);
AGWVECWWKSGQCYEFGTGGGK (SEQ ID NO: 266);
AGWIQCNSITGHCTSGGTGGGK (SEQ ID NO: 268);
AGWIECYHPDGICYHFGTGGGK (SEQ ID NO: 269);
AGSDWCRVDWYYCWLMGTGGGK (SEQ ID NO: 270);
AGANWCEEDWYYCFITGTGGGK (SEQ ID NO: 271);
AGANWCEEDWYYCWITGTGGGK (SEQ ID NO: 272);
AGPDWCEEDWYYCWITGTGGGK (SEQ ID NO: 273);
AGSNWCEEDWYYCYITGTGGGK (SEQ ID NO: 274);
AGPDWCAADWYYCYITGTGGGK (SEQ ID NO: 275);
AGPEWCEVDWYYCWLLGTGGGK (SEQ ID NO: 276);
AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 277);
AGSKWCEQDWYYCWLLGTGGGK (SEQ ID NO: 278);
AGRNWCEEDWYYCFITGTGGGK (SEQ ID NO: 279);
AGVNWCEEDWYYCWITGTGGGK (SEQ ID NO: 280);
AGANWCEEDWYYCYITGTGGGK (SEQ ID NO: 281);
AGQAWVECYAETGYCWPRSWGTGGGK (SEQ ID NO: 282);
AGQAWIECYAEDGYCWPRSWGTGGGK (SEQ ID NO: 283);
AGVGWVECYQSTGFCYHSRDGTGGGK (SEQ ID NO: 284);
AGFTWVECHQATGRVCVEWTTGTGGGK (SEQ ID NO: 285);
AGDWWVECRVGTGLCYRYDTGTGGGK (SEQ ID NO: 286);
AGDSWVECDAQTGFCYSFLYGTGGGK (SEQ ID NO: 287);
AGERWVECRAETGFCYTWVSGTGGGK (SEQ ID NO: 289);
AGGGWVECRAETGHCQEYRLGTGGGK (SEQ ID NO: 290);
AGVAWVECYQTTGKCYTFRGGTGGGK (SEQ ID NO: 291);
AGEGWVECFANTGACFTYPRGTGGGK (SEQ ID NO: 292);
GDYPWCHELSDSVTRFCVPWDPGGGK (SEQ ID NO: 293);
GDSRVCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 294);
GDDHMCRSPDYQDHVCMYWDPGGGK (SEQ ID NO: 295);
GDPPLCYFVGTQEWHHCNPFDPGGGK (SEQ ID NO: 296);
GDDSYCMMNEKGWWNCYLYDPGGGK (SEQ ID NO: 297);
GDPAQCWESNYQGIFFCDNPDPGGGK (SEQ ID NO: 298);
GDGSWCEMRQDVGKWNCFSDDPGGGK (SEQ ID NO: 299);
GDGWACAKWPWGGEICQPSDPGGGK (SEQ ID NO: 300);
GDPDTCTMWGDSGRWYCFPADPGGGK (SEQ ID NO: 301);
GDNWKCEYTQGYDYTECVYLDPGGGK (SEQ ID NO: 302);
GDNWECGWSNMFQKEFCARPDPGGGK (SEQ ID NO: 303);
GDWWECKREEYRNTTWCAWADPGGGK (SEQ ID NO: 486);
GDSSVCFEYSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 487);
GDSRVCWEYSWGGQICLGYDPGGGK (SEQ ID NO: 488);
AQQVQYQFFLGTPRYEQWDLDKGGK (SEQ ID NO: 304);
AQEPEGYAYWEVITLYHEEDGDGGK (SEQ ID NO: 305);
AQAFPRFGGDDYWIQQYLRYTDGGK (SEQ ID NO: 306);
AQGDYVYWEIIELTGATDHTPPGGK (SEQ ID NO: 307);
AQRGDYQEQYWHQQLVEQLKLLGGK (SEQ ID NO: 308);
AQRSWYLGPPYYEEWDPIPNGGK (SEQ ID NO: 309);
AQDWYYDEILSMADQLRHAFLSGGGK (SEQ ID NO: 310);
AGIDFCKGMAPWLCADMGTGGGK (SEQ ID NO: 311);
AGPWTCWLEDHLACAMLGTGGGK (SEQ ID NO: 312);
AGDWGCSLGNWYWCSTEGTGGGK (SEQ ID NO: 313);
GSDHHCYLHNGQWICYPFAPGGGK (SEQ ID NO: 314);
GSNSHCYIWDGMWLCFPDAPGGGK (SEQ ID NO: 315);
SGRLDCDKVFSGPYGKVCVSYGSGGGK (SEQ ID NO: 316);
SGRLDCDKVFSGPHGKICVNYGSGGGK (SEQ ID NO: 317);
SGRTTCHHQISGPHGKICVNYGSGGGK (SEQ ID NO: 318);
SGAHQCHHWTSGPYGEVCFNYGSGGGK (SEQ ID NO: 319);
AGMPWCVEKDHWDCWWWGTGGGK (SEQ ID NO: 320);
AGPGPCKGYMPHQCWYMGTGGGK (SEQ ID NO: 321);
AGYGPCAEMSPWLCWYPGTGGGK (SEQ ID NO: 322);
AGYGPCKNMPPWMCWHEGTGGGK (SEQ ID NO: 323);
AGGHPCKGMLPHTCWYEGTGGGK (SEQ ID NO: 324);
AQAPAWTFGTNWRSIQRVDSLTGGGGGK (SEQ ID NO: 325);
AQEGWFRNPQEIMGFGDSWDKPGGGGGK (SEQ ID NO: 326);
AQEGWFRNPQEIMGFGDSWDKPGGGK (SEQ ID NO: 330);
AQRGDYQEQYWHQQLVEQLKLLGGGK (SEQ ID NO: 331);
agwywcdyygigckwtgggk (SEQ ID NO: 332);
agwywcdyygigckwtgtgggk (SEQ ID NO: 333);
AQWYYDWFHNQRKPPSDWIDNLGGGK (SEQ ID NO: 334);
wQPCPWESWTFCWDPGGGK (SEQ ID NO: 336);
VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 337);
AGPTWCEDDWYYCWLFGTJK (SEQ ID NO: 338);
AQAHMPPWRPVAVDALFDWVEGGGGGk (SEQ ID NO: 340);
AQAHMPPWwPlAVDAqeDWFEGGGGGk (SEQ ID NO: 341);
AQAQMPPWWPLAVDALFDWFEGGGGGK (SEQ ID NO: 342);
AQDWYWREWMPMHAQFLADDWGGGGGK (SEQ ID NO: 343);
AQKKEDAQQWYWTDYVPSYLYRGGGGGK (SEQ ID NO: 345);
AQDALEAPKRDWYYDWFLNHSPGGGGGK (SEQ ID NO: 346);
KWCEEDWYYCMITGTGGGK (SEQ ID NO: 347);
AGPKWCEEDWYYCMIGGGK (SEQ ID NO. 348);
KWCEEDWYYCMIGGGK (SEQ ID NO: 349);
AQPDNWKEFYESGWKYPSLYKPLGGGGGK (SEQ ID NO: 350);
AQMPPGFSYWEQVVLHDDAQVLGGGGGK (SEQ ID NO: 351);
AQARMGDDWEEAPPHEWGWADGGGGGK (SEQ ID NO: 352);
AQPEDSEAWYWLNYRPTMFHQLGGGGGK (SEQ ID NO: 353);
AQSTNGDSFVYWEEVELVDHPGGGGGK (SEQ ID NO: 354);
AQWESDYWDQMRQQLKTAYMKVGGGGGK (SEQ ID NO: 355);
AQDWYYDEILSMADQLRHAFLSGGGGGK (SEQ ID NO: 356);
VCWEDSWGGEVCFGGGK (SEQ ID NO: 446);
GDSRVCWEDSWGGEVCFGGGK (SEQ ID NO: 447);
SRVCWEDSWGGEVCFRYGGGGK (SEQ ID NO: 449);
GDSRVCWEDSWGGEVCFRYGGGK (SEQ ID NO: 450);
GDWWECKREEYRNTTWCAWADPGGGK (SEQ ID NO: 366);
ERVTTCWPGEYGGVECYSVAY (SEQ ID NO: 504);
DWYYGGGK (SEQ ID NO: 462);
AEDWYYDEILGRGRGGRGG (SEQ ID NO: 465);
AGPTWEEDDWYYKWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 453);
AGPTWKEDDWYYEWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 454);
AGPTWDprEDDWYYDWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 455);
AGPTWDEDDWYYDprWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 456);および
AGPTWDEDDWYYKWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 457)
より選択されるアミノ酸配列を含むKDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する少なくとも1つのポリペプチドに結合された微小胞を含む、超音波造影剤。
【請求項2】
微小胞が、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する2以上のポリペプチドを含む二量体化合物または多量体化合物に結合された、請求項1に記載の超音波造影剤。
【請求項3】
超音波造影剤が2以上のポリペプチドを含み、そして該ポリペプチドがKDR上の異なるエピトープに対して特異性を有する、請求項1に記載の超音波造影剤。
【請求項4】
ポリペプチドが
AGPKWCEEDWYYCMITGTGGGK (SEQ ID NO: 264);
GDSRVCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 294);
AQDWYYDEILSMADQLRHAFLSGGK (SEQ ID NO: 310);
AGPTWCEDDWYYCWLFGTGGK (SEQ ID NO: 277);
AGDWWVECRVGTGLCYRYDTGTGGGK (SEQ ID NO: 286);
AGPTWCADDWYYCWLFGTGGGK (SEQ ID NO: 390); および
VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 337)
から成る群より独立して選択される、請求項3に記載の超音波造影剤。
【請求項5】
少なくとも1つのポリペプチドが、アミノ酸置換、およびアミド結合置換、D−アミノ酸置換、グリコシル化アミノ酸、ジスルフィド様置換、アミノ酸転位、レトロインベルソペプチド、ペプトイド、レトロインベルソペプトイド、または合成ペプチドを含み、そして受容体に結合する能力を維持する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項6】
1以上のポリペプチドが、それらのアミノ酸配列中にC末端GGGK伸長を含まない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項7】
ポリペプチドが、以下の組み合わせ:
AGPTWCEDDWYYCWLFGT (SEQ ID NO: 277) および
VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 337);
AGPTWCEDDWYYCWLFGT (SEQ ID NO: 277)および
GDSRVCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 294);
AGPKWCEEDWYYCMITGTGGGK (SEQ ID NO: 264)および
GDSRVCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 294);または
AQDWYYDEILSMADQLRHAFLSGGK (SEQ ID NO:310)および
VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 337)
のいずれかを含む、請求項4に記載の超音波造影剤。
【請求項8】
ポリペプチドが、
AGPKWCEEDWYYCMITGTGGGK (SEQ ID NO: 264);
AGPTWCEDDWYYCWLFGT (SEQ ID NO: 277);
GDSRVCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 294);
AQDWYYDEILSMADQLRHAFLSGGK (SEQ ID NO: 310);または
VCWEDSWGGEVCFRYDPGGGK (SEQ ID NO: 337)
を含む、請求項1の超音波造影剤。
【請求項9】
微小胞が、D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26、D27から成る群より選択される二量体に結合された、請求項2に記載の超音波造影剤。
【請求項10】
二量体が、D6、D13、およびD23から成る群より選択される、請求項9に記載の超音波造影剤。
【請求項11】
ポリペプチドが、リンカーまたはスペーサーを介して微小胞に連結された、請求項1〜10のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項12】
前記リンカーまたはスペーサーが、置換アルキル鎖、非置換アルキル鎖、ポリエチレングリコール誘導体、アミノ酸スペーサー、糖、脂肪族スペーサー、芳香族スペーサー、脂質分子、またはこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項11の超音波造影剤。
【請求項13】
微小胞が、界面活性剤、脂質、スフィンゴ脂質、オリゴ脂質、リン脂質、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、および合成または天然の高分子物質から成る群より選択される、微小胞形成物質を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項14】
ポリペプチドが前記微小胞形成物質に連結された、請求項13に記載の超音波造影剤。
【請求項15】
前記微小胞形成物質がリン脂質を含み、そしてポリペプチドがリンカーまたはスペーサーを介して該リン脂質に連結された、請求項14に記載の超音波造影剤。
【請求項16】
微小胞が、マイクロバブル、マイクロバルーン、微小粒子、およびミクロスフェアから成る群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項17】
マイクロバブルがリン脂質を含む、請求項16の超音波造影剤。
【請求項18】
微小胞が、生体適合性気体、生体適合性気体の混合物、または気体前駆体を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項19】
気体または気体混合物がフッ素化ガスを含む、請求項18に記載の超音波造影剤。
【請求項20】
気体または気体混合物が、空気;窒素;酸素;二酸化炭素;アルゴン;キセノン;クリプトン;低分子量アルカン、低分子量シクロアルカン、低分子量アルケン、または低分子量アルキン;過分極気体、SF6、フレオン、およびペルフルオロカーボンから成る群より選択される、少なくとも1つの気体を含む、請求項18の超音波造影剤。
【請求項21】
気体または気体混合物が、SF、C、C、C10、およびC12から成る群より選択されるガスを含む、請求項18に記載の超音波造影剤。
【請求項22】
さらに治療薬を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の超音波造影剤。
【請求項23】
リン脂質および請求項1に記載のポリペプチドの少なくとも一つを含む、請求項1に記載の超音波造影剤を作製するための凍結乾燥残留物。

【図1A】
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【図1B】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23A】
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【図23B】
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【図24A】
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【図24B】
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【図25A】
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【図25B】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34A】
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【図34B】
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【図34C】
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【図34D】
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【図34E】
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【図34F】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図41】
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【図61】
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【図62】
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【図63】
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【図65】
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【図66】
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【図67】
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【図68】
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【図69】
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【図70】
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【図71】
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【図72】
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【図73】
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【図74】
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【図75】
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【図76】
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【図77】
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【図78】
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【図79A】
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【図79B】
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【図79C】
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【図79D】
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【図79E】
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【図79F】
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【図79G】
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【図80】
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【図81】
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【図82】
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【図83】
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【図84】
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【図85】
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【図26】
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【図39】
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【図40】
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【図42】
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【図43】
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【図44】
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【図45】
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【図46】
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【図47】
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【図48】
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【図49】
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【図50】
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【図51】
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【図52】
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【図53】
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【図54】
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【図55】
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【図56】
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【図57】
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【図58】
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【図59】
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【図60】
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【図64】
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【公開番号】特開2009−161549(P2009−161549A)
【公開日】平成21年7月23日(2009.7.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−49512(P2009−49512)
【出願日】平成21年3月3日(2009.3.3)
【分割の表示】特願2003−572527(P2003−572527)の分割
【原出願日】平成15年3月3日(2003.3.3)
【出願人】(502352519)ダイアックス、コープ (16)
【氏名又は名称原語表記】DYAX CORP.
【出願人】(593069934)ブラッコ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップ (8)
【Fターム(参考)】