Ｌ−カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物
【課題】Ｌ−カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物およびＬ−カルノシンを使用する腎不全の処置用の方法を提供すること。
【解決手段】慢性腎不全の患者を処置するための方法であって、非経口方法によって治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を提供する工程を包含する方法；透析を受ける患者を処置するための方法であって、治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を投与する工程を包含する方法；ならびに治療有効量のＬ−カルノシンを含む、腹膜透析溶液。
【解決手段】慢性腎不全の患者を処置するための方法であって、非経口方法によって治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を提供する工程を包含する方法；透析を受ける患者を処置するための方法であって、治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を投与する工程を包含する方法；ならびに治療有効量のＬ−カルノシンを含む、腹膜透析溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的には、疾病の処置に関する。より具体的には、本発明は、腎不全の処置用の方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
もちろん、種々の疾病および傷害（ｉｎｓｕｌｔ）によって、腎不全は患者に起こり得る。急性腎不全は、以下から起こり得る：直接的腎管傷害；腎虚血；および管内障害物。腎不全は、糸球体濾過の減少および代謝廃棄生成物、水および電解質の分泌作用の減少を生じる。生じる流体過負荷、電解質失調および尿毒症性症候群は、最後に死に至る器官機能不全を生じ得る。
【０００３】
腎機能が、腎臓がもはや満足に機能しないところまで低下している患者を補助するために透析を用いることが知られている。透析は、一定の患者において腎機能を補い代替する方法を提供する。以下の二つの主な透析方法が利用されている：血液透析；および腹膜透析。
【０００４】
血液透析では、患者の血液を人工腎臓透析機械に通す。機械の膜が血液を浄化するための人工腎臓としての役割をする。これは体外の特別の機械を必要とする体外の処置なので、血液透析には特定の固有の欠点がある。
【０００５】
血液透析に関する欠点を克服するために、腹膜透析が開発された。腹膜透析は、患者自身の腹膜を半透膜として利用する。腹膜は、多数の血管および毛細血管が、自然の半透膜として振る舞い得ることによる腹部腔の膜状のライニング（ｌｉｎｉｎｇ）である。
【０００６】
腹膜透析では、透析溶液は、カテーテルを用いて腹膜腔に導入される。十分な時間の後、透析物と血液との間で、溶質の交換が達成される。血液からの水の流出を許容するための、血液から透析物への適切な浸透勾配を与えることによって、流体の除去が達成される。これは、適切な酸−塩基電解質および流体バランスが回復し、血液および透析溶液が単純にカテーテルを通じて、体腔から排出されることを許容する。
【０００７】
透析、および腎不全の患者を処置するための他の方法の使用は、腎不全の患者が生存できるようにする処置を提供するけれども、最近使用されている組成物および方法は、腎不全に立ち向かう（ａｄｄｒｅｓｓ）のに必要なすべての必要な治療剤を与えることができない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、腎不全患者を処置する方法および組成物を提供する。本発明に従って、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む静脈注射あるいは透析溶液を提供される。Ｌ−カルノシンは、腎不全患者のＬ−カルノシン欠乏が進行するのを防ぐ。
【０００９】
この目的のために、一実施態様では、本発明は、非経口方法による治療有効量のＬ−カルノシンを含む組成物を与える工程を包含する腎不全患者を処置する方法を提供する。
【００１０】
一実施態様では、組成物は静脈注射で患者に投与される。
【００１１】
一実施態様では、組成物は腹膜腔を通じて患者に投与される。
【００１２】
一実施態様では、組成物はアミノ酸を含む。
【００１３】
一実施態様では、組成物は炭水化物を含む。
【００１４】
一実施態様では、組成物は脂質を含む。
【００１５】
他の実施態様では、本発明は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む組成物を患者に投与する工程を包含する透析を受ける患者を処置する方法を提供する。
【００１６】
一実施態様では、組成物は、患者に非経口投与される。
【００１７】
一実施態様では、組成物は、腹膜腔を通じて患者に投与される。
【００１８】
一実施態様では、患者は、血液透析を受ける。
【００１９】
一実施態様では、患者は、腹膜透析を受ける。
【００２０】
さらに他の実施態様では、本発明は、治療効果量のＬ−カルノシンを含む腹膜透析溶液を提供する。
【００２１】
一実施態様では、溶液はおおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む。
【００２２】
一実施態様では、非経口透析溶液は、ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性の薬剤を含む。
【００２３】
一実施態様では、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
【００２４】
さらに他の実施態様では、本発明は、以下からなる腹膜透析溶液を提供する：
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌのブドウ糖。
【００２５】
おおよそ１００〜約１５０ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（Ｂ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
【００２６】
本発明の利点は、腎不全患者を処置するための改良された方法を提供することである。
【００２７】
本発明の別の利点は、腎不全患者を処置するための改良された組成物を提供することである。
【００２８】
さらに、本発明の利点は、腎不全患者のための改良された腹膜透析溶液を提供することである。
【００２９】
さらに、本発明の利点は、患者に腹膜透析を提供するための改良された方法を提供することである。
【００３０】
さらに、本発明の利点は、腎不全患者におけるＬ−カルノシン欠乏を防ぐ方法を提供することである。
【００３１】
さらに、本発明の利点は、腎不全患者に典型的に見られる低筋肉カルノシン濃度を正常化することである。
【００３２】
本発明のさらなる特徴および利点は、本明細書中の好ましい実施態様の詳細な説明および図面に記載され、かつ、それらから明らかである。
・本発明はさらに、以下を提供し得る：
・（項目１）慢性腎不全の患者を処置するための方法であって、非経口方法によって治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を提供する工程を包含する方法。
・（項目２）上記組成物が、静脈注射で患者に投与される、項目１に記載の方法。
・（項目３）上記組成物が、腹膜腔を通じて患者に投与される、項目１に記載の方法。
・（項目４）上記組成物が、アミノ酸の供給源を含む、項目１に記載の方法。
・（項目５）上記組成物が、炭水化物を含む、項目１に記載の方法。
・（項目６）上記組成物が、脂質を含む、項目１に記載の方法。
・（項目７）透析を受ける患者を処置するための方法であって、治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を投与する工程を包含する方法。
・（項目８）上記組成物が、非経口的に患者に投与される、項目７に記載の方法。
・（項目９）上記組成物が、腹膜腔を通じて患者に投与される、項目７に記載の方法。
・（項目１０）上記患者が、血液透析を受ける、項目７に記載の方法。
・（項目１１）上記患者が、腹膜透析を受ける、項目７に記載の方法。
・（項目１２）上記患者が、ブドウ糖（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性薬剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を含む腹膜透析溶液を受容する、項目７に記載の方法。
・（項目１３）治療有効量のＬ−カルノシンを含む、腹膜透析溶液。
・（項目１４）上記溶液が、おおよそ１．０〜約４０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
・（項目１５）ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性薬剤を含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
・（項目１６）以下を含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
・（項目１７）上記浸透性薬剤が、上記溶液１Ｌ当たり３００ｍｍｏｌまで含まれる（ｗｈｅｒｅｉｎ ｔｈｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ ｕｐ ｔｏ ３００ ｍｍｏｌ／Ｌ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、項目１５に記載の腹膜透析溶液。
・（項目１８）以下を含む腹膜透析溶液：
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０．０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌのブドウ糖；
おおよそ１００〜約１５０ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４５ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（Ｂ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
・（項目１９）慢性腎不全の患者を処置するための静脈注射溶液であって、以下を含む溶液：
Ｌ−カルノシン；
おおよそ０〜約２００ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌのカリウム；
おおよそ０〜約３００ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ０〜約２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）；
おおよそ０〜約１５０ｇ／Ｌのアミノ酸；
おおよそ０〜約１００ｇ／Ｌのジペプチド；および
おおよそ０〜約３００ｇ／Ｌの脂質。
・（項目２０）上記溶液が、おおよそ１〜約８０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む、項目１９に記載の静脈注射溶液。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、腎不全の処置のための改良された方法および組成物を提供する。本発明に従って、腎不全患者は、透析溶液または静脈注射により、Ｌ−カルノシンの供給源を提供される。Ｌ−カルノシンは、Ｌ−カルノシン欠乏を防ぎおよび／または処置することが見出された。この点に関しては、驚くことに、Ｌ−カルノシンは、患者の腹膜中の透析溶液から、血漿へ効果的に移され得て、そして次に細胞に取り込まれることが見出された。
【００３４】
ジペプチドＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は、骨格筋肉中の主な非タンパク窒素成分の１つである。骨格筋肉中では、Ｌ−カルノシンは、細胞内緩衝液として機能するように見える。さらに、Ｌ−カルノシンは、ＡＴＰのアクチベーターおよびヒスチジンの体内貯蔵所である。
【００３５】
Ｌ−カルノシンは、自然の抗酸化剤として作用することが、最近論証された。
この点に関しては、Ｌ−カルノシンは、フリーラジカルを捕集し、膜脂質酸化を減じ、そして膜保護および免疫調節効果を誘発する。
【００３６】
慢性腎不全患者において、細胞内筋肉Ｌ−カルノシン濃度が著しく減少することが見出された。例えば、アシドーシス血液透析患者において、細胞内筋肉Ｌ−カルノシン濃度は、およそ４６％減少する（実施例１以下参照）。本発明者は、Ｌ−カルノシンの減少、および緩衝能およびそのような減少によって起こる他の代謝効果の減少は、筋肉疲労、免疫応答傷害、脂質過酸化の増加およびアテローム性動脈硬化症のリスクを生じ得ることを仮定する。驚くべきことに、Ｌ−カルノシンを含む腹膜透析溶液から血漿へのおよび血漿から筋肉組織へのＬ−カルノシンの効果的移行によって、Ｌ−カルノシンの血漿レベルは増加し得る。
【００３７】
それゆえに、本発明に従って、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む静脈注射または腹膜透析溶液を提供される。
【００３８】
本発明の実施態様では、腹膜透析を受ける患者は、Ｌ−カルノシンを含む透析溶液を注入される。上記のように、Ｌ−カルノシンが透析流体に添加される場合、それは、腹膜腔から吸収されることが見出された。下記のように、血液透析患者および他の非透析腎不全患者において、Ｌ−カルノシンは、他の栄養物と共にあるいは他の栄養物を含まないで、静脈注射で与えられ得る。
【００３９】
本発明に従って、腹膜透析溶液中には、好ましくはおおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンが存在する。
【００４０】
本発明に従って、あらゆる種々の異なる腹膜透析溶液が、それらがＬ−カルノシンを含む限り使用され得る。例えば、腹膜透析溶液は、あらゆる公知の浸透性薬剤、例えば、ブドウ糖、グリセロール、ポリグルコース、ポリペプチド、およびアミノ酸を含み得る。
【００４１】
実施態様において、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０．０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌのブドウ糖。
【００４２】
他の実施態様において、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０．０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌの他の浸透性薬剤。
【００４３】
上記のように、Ｌ−カルノシンを含む静脈注射の溶液を腎臓不全患者に投与することによって、本発明はまた実施できる。
【００４４】
そのような静脈注射の溶液において、好ましくは溶液は、おおよそ１．０〜約８０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む。溶液は、おおよそ１〜３回／日、投与する。
【００４５】
Ｌ−カルノシンを含む静脈注射の溶液の例は以下を含む：
おおよそ１〜約８０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０〜約２００ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌのカリウム；
おおよそ０〜約３００ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ０〜約２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの酢酸塩；
おおよそ０〜約１５０ｇ／Ｌのアミノ酸；
おおよそ０〜約１００ｇ／Ｌのジペプチド；および
おおよそ０〜約３００ｇ／Ｌの脂質。
【００４６】
ここで、本発明に関する実験を例示するが、限定するものではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
６ヶ月に渡るアシドーシスの補正の前後の９人の血液透析患者および１５人の健康なコントロールの、筋肉（ｍ−）カルノシン（ＣＡＲＮ）およびヒスチジン（ＨＩＳ）レベル（大腿四頭筋の経皮針生検による採取、ＨＰＬＣによる分析）および血漿（ｐ−）ＨＩＳを読み取った（ｔａｋｅ）。患者は栄養不良の徴候がなく良好な臨床状態であった。
【００４８】
結果は、平均±Ｓ．Ｄ．で示した。
【００４９】
【表１】
ａ＝標準と異なることを示す。 ｂ＝前後で異なることを示す。
【００５０】
サンプリングは、アシドーシス患者の筋肉カルノシン濃度はコントロールと比較し４６％減少したことを示した。これらの濃度は、アシドーシス補正後、顕著に増加したが標準レベルには達しなかった。血漿ＨＩＳはアシドーシス補正後減少し、そしてヒスチジンのｉ．ｃ／ｅ．ｃは５．４±１．８から７．９±１．８に増加した。
【００５１】
この観察は、尿毒症において、アシドーシスがヒスチジンおよびカルノシンの代謝に影響することを示唆する。本発明者は、ｉ．ｃ．緩衝能減少を伴う低筋肉カルノシンは、尿毒症患者の筋肉機能障害に関与し得、そしてアシドーシスがこの状況において役割を有し得ると推測する。
【００５２】
実施例２
本研究の目的は、透析溶液からラット中の血漿へのＬ−カルノシンの取り込みをパイロット実験で試験することであった。
【００５３】
実験動物： 雄 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット、体重 約３００ｇ
使用された腹膜透析溶液：
Ｉ：Ｄｉａｎｅａｌ（登録商標）１．３６％（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｏｆ Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬから入手可）＋Ｌ−カルノシン８ｍｍｏｌ／Ｌ
ＩＩ：Ｄｉａｎｅａｌ（登録商標）１．３６％（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｏｆ Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬから入手可）＋Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌ
腹膜内充填体積：２５ｍｌ
透析サンプル：（０．２ｍｌ）；０，１０，２０，６０，１２０，２４０分。
【００５４】
血液サンプル：（０．２ｍｌ）；０，６０，１２０，２４０分。
【００５５】
分析物：透析物および血漿中のＬ−カルノシンおよびＬ−ヒスチジン。
【００５６】
結果：
図１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂは、Ｌ−カルノシン８ｍｍｏｌ／Ｌを含む２５ｍｌ腹膜透析溶液を施したラットＡおよびＢの結果を図示した。Ｌ−ヒスチジン濃度の２１３μｍｏｌ／Ｌレベル迄の連続的な増加と共に、透析物中のＬ−カルノシン濃度が急激に低下した。ドウェル（ｄｗｅｌｌ）の最後（２４０分）において、Ｌ−カルノシンの透析物濃度は、最初の濃度の約１０％であった。Ｌ−カルノシンの血漿レベルは６０分後、０から４３２〜６７７μｍｏｌ／Ｌに増加し、２４０分後、徐々に１１３μｍｏｌ／Ｌおよび２２４μｍｏｌ／Ｌまで減少した。血漿Ｌ−ヒスチジンは、１２０分後、７２μｍｏｌ／Ｌおよび８０μｍｏｌ／Ｌから、１８２μｍｏｌ／Ｌおよび１６６μｍｏｌ／Ｌに、および２４０分後、１４６μｍｏｌ／Ｌおよび１６０μｍｏｌ／Ｌに、それぞれ増加した。
【００５７】
図３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂは、Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌを含む２５ｍｌ腹膜透析溶液を施したラットＣおよびＤにおける結果を図示する。Ｌ−カルノシン濃度の最初の急激な低下について、パターンは、ラットＡおよびＢの場合と類似した。ドウェルの最後に、濃度は最初の濃度の１０％より低くなった。透析物のＬ−ヒスチジンは、徐々に増加して２９７μｍｏｌ／Ｌに達した。血漿Ｌ−カルノシン濃度は、ラットＡおよびＢの濃度のおおよそ２倍高く、そしてドウェルの最後においてもより高かった（２３３μｍｏｌ／Ｌおよび２４５μｍｏｌ／Ｌ）。血漿Ｌ−ヒスチジンは増加し、２３０〜２７０μｍｏｌ／Ｌあたりで横ばいになった。
【００５８】
腹膜透析流体中のＬ−カルノシンは、９０％以上が吸収されたことが決定された。 Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌ含有溶液から吸収された約３６０μｍｏｌのうち少量の部分（＜５％）だけが、細胞外流体（体重の２０％と仮定する）中に蓄積する。透析物および血漿中のＬ−ヒスチジンの増加は、Ｌ−カルノシンが代謝されて、それを構成するアミノ酸になることを示す。
【００５９】
しかし、ヒスチジン濃度の増加は小さいので、この結果は、吸収されたＬ−カルノシンのほとんどが骨格筋肉および他の体細胞によって、修飾されないで吸収されることを示唆する。それゆえに、Ｌ−カルノシンを透析流体に添加することによって、細胞内Ｌ−カルノシンの消耗（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）を直すことが実行可能であるべきである。
【００６０】
本明細書で記載した現在好ましい実施態様への種々の変形および改変は、当業者に明白であることが理解されるべきである。そのような変形および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、およびその付随する利点を減ずることなしになし得る。従って、このような変形および改変は、添付の請求の範囲に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、Ｌ−カルノシン８ｍｍｏｌ／Ｌを含む透析溶液の経時の透析溶液中のＬ−カルノシンレベルを図示する。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、図１Ａおよび１Ｂの透析溶液を注入された２匹のラットにおける経時の血漿カルノシンレベルを図示する。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌを含む透析溶液の経時の透析溶液中のＬ−カルノシンレベルを図示する。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、図３Ａおよび３Ｂの透析溶液を注入された２匹のラットにおける経時の血漿カルノシンレベルを図示する。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的には、疾病の処置に関する。より具体的には、本発明は、腎不全の処置用の方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
もちろん、種々の疾病および傷害（ｉｎｓｕｌｔ）によって、腎不全は患者に起こり得る。急性腎不全は、以下から起こり得る：直接的腎管傷害；腎虚血；および管内障害物。腎不全は、糸球体濾過の減少および代謝廃棄生成物、水および電解質の分泌作用の減少を生じる。生じる流体過負荷、電解質失調および尿毒症性症候群は、最後に死に至る器官機能不全を生じ得る。
【０００３】
腎機能が、腎臓がもはや満足に機能しないところまで低下している患者を補助するために透析を用いることが知られている。透析は、一定の患者において腎機能を補い代替する方法を提供する。以下の二つの主な透析方法が利用されている：血液透析；および腹膜透析。
【０００４】
血液透析では、患者の血液を人工腎臓透析機械に通す。機械の膜が血液を浄化するための人工腎臓としての役割をする。これは体外の特別の機械を必要とする体外の処置なので、血液透析には特定の固有の欠点がある。
【０００５】
血液透析に関する欠点を克服するために、腹膜透析が開発された。腹膜透析は、患者自身の腹膜を半透膜として利用する。腹膜は、多数の血管および毛細血管が、自然の半透膜として振る舞い得ることによる腹部腔の膜状のライニング（ｌｉｎｉｎｇ）である。
【０００６】
腹膜透析では、透析溶液は、カテーテルを用いて腹膜腔に導入される。十分な時間の後、透析物と血液との間で、溶質の交換が達成される。血液からの水の流出を許容するための、血液から透析物への適切な浸透勾配を与えることによって、流体の除去が達成される。これは、適切な酸−塩基電解質および流体バランスが回復し、血液および透析溶液が単純にカテーテルを通じて、体腔から排出されることを許容する。
【０００７】
透析、および腎不全の患者を処置するための他の方法の使用は、腎不全の患者が生存できるようにする処置を提供するけれども、最近使用されている組成物および方法は、腎不全に立ち向かう（ａｄｄｒｅｓｓ）のに必要なすべての必要な治療剤を与えることができない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、腎不全患者を処置する方法および組成物を提供する。本発明に従って、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む静脈注射あるいは透析溶液を提供される。Ｌ−カルノシンは、腎不全患者のＬ−カルノシン欠乏が進行するのを防ぐ。
【０００９】
この目的のために、一実施態様では、本発明は、非経口方法による治療有効量のＬ−カルノシンを含む組成物を与える工程を包含する腎不全患者を処置する方法を提供する。
【００１０】
一実施態様では、組成物は静脈注射で患者に投与される。
【００１１】
一実施態様では、組成物は腹膜腔を通じて患者に投与される。
【００１２】
一実施態様では、組成物はアミノ酸を含む。
【００１３】
一実施態様では、組成物は炭水化物を含む。
【００１４】
一実施態様では、組成物は脂質を含む。
【００１５】
他の実施態様では、本発明は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む組成物を患者に投与する工程を包含する透析を受ける患者を処置する方法を提供する。
【００１６】
一実施態様では、組成物は、患者に非経口投与される。
【００１７】
一実施態様では、組成物は、腹膜腔を通じて患者に投与される。
【００１８】
一実施態様では、患者は、血液透析を受ける。
【００１９】
一実施態様では、患者は、腹膜透析を受ける。
【００２０】
さらに他の実施態様では、本発明は、治療効果量のＬ−カルノシンを含む腹膜透析溶液を提供する。
【００２１】
一実施態様では、溶液はおおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む。
【００２２】
一実施態様では、非経口透析溶液は、ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性の薬剤を含む。
【００２３】
一実施態様では、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
【００２４】
さらに他の実施態様では、本発明は、以下からなる腹膜透析溶液を提供する：
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌのブドウ糖。
【００２５】
おおよそ１００〜約１５０ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（Ｂ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
【００２６】
本発明の利点は、腎不全患者を処置するための改良された方法を提供することである。
【００２７】
本発明の別の利点は、腎不全患者を処置するための改良された組成物を提供することである。
【００２８】
さらに、本発明の利点は、腎不全患者のための改良された腹膜透析溶液を提供することである。
【００２９】
さらに、本発明の利点は、患者に腹膜透析を提供するための改良された方法を提供することである。
【００３０】
さらに、本発明の利点は、腎不全患者におけるＬ−カルノシン欠乏を防ぐ方法を提供することである。
【００３１】
さらに、本発明の利点は、腎不全患者に典型的に見られる低筋肉カルノシン濃度を正常化することである。
【００３２】
本発明のさらなる特徴および利点は、本明細書中の好ましい実施態様の詳細な説明および図面に記載され、かつ、それらから明らかである。
・本発明はさらに、以下を提供し得る：
・（項目１）慢性腎不全の患者を処置するための方法であって、非経口方法によって治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を提供する工程を包含する方法。
・（項目２）上記組成物が、静脈注射で患者に投与される、項目１に記載の方法。
・（項目３）上記組成物が、腹膜腔を通じて患者に投与される、項目１に記載の方法。
・（項目４）上記組成物が、アミノ酸の供給源を含む、項目１に記載の方法。
・（項目５）上記組成物が、炭水化物を含む、項目１に記載の方法。
・（項目６）上記組成物が、脂質を含む、項目１に記載の方法。
・（項目７）透析を受ける患者を処置するための方法であって、治療有効量のＬ−カルノシン含有組成物を投与する工程を包含する方法。
・（項目８）上記組成物が、非経口的に患者に投与される、項目７に記載の方法。
・（項目９）上記組成物が、腹膜腔を通じて患者に投与される、項目７に記載の方法。
・（項目１０）上記患者が、血液透析を受ける、項目７に記載の方法。
・（項目１１）上記患者が、腹膜透析を受ける、項目７に記載の方法。
・（項目１２）上記患者が、ブドウ糖（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性薬剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を含む腹膜透析溶液を受容する、項目７に記載の方法。
・（項目１３）治療有効量のＬ−カルノシンを含む、腹膜透析溶液。
・（項目１４）上記溶液が、おおよそ１．０〜約４０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
・（項目１５）ブドウ糖、アミノ酸、ポリペプチド、ポリグルコース、およびグリセロールからなる群から選ばれる浸透性薬剤を含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
・（項目１６）以下を含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
・（項目１７）上記浸透性薬剤が、上記溶液１Ｌ当たり３００ｍｍｏｌまで含まれる（ｗｈｅｒｅｉｎ ｔｈｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ ｕｐ ｔｏ ３００ ｍｍｏｌ／Ｌ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、項目１５に記載の腹膜透析溶液。
・（項目１８）以下を含む腹膜透析溶液：
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０．０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌのブドウ糖；
おおよそ１００〜約１５０ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４５ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（Ｂ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；および
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム。
・（項目１９）慢性腎不全の患者を処置するための静脈注射溶液であって、以下を含む溶液：
Ｌ−カルノシン；
おおよそ０〜約２００ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌのカリウム；
おおよそ０〜約３００ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ０〜約２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）；
おおよそ０〜約１５０ｇ／Ｌのアミノ酸；
おおよそ０〜約１００ｇ／Ｌのジペプチド；および
おおよそ０〜約３００ｇ／Ｌの脂質。
・（項目２０）上記溶液が、おおよそ１〜約８０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む、項目１９に記載の静脈注射溶液。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、腎不全の処置のための改良された方法および組成物を提供する。本発明に従って、腎不全患者は、透析溶液または静脈注射により、Ｌ−カルノシンの供給源を提供される。Ｌ−カルノシンは、Ｌ−カルノシン欠乏を防ぎおよび／または処置することが見出された。この点に関しては、驚くことに、Ｌ−カルノシンは、患者の腹膜中の透析溶液から、血漿へ効果的に移され得て、そして次に細胞に取り込まれることが見出された。
【００３４】
ジペプチドＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は、骨格筋肉中の主な非タンパク窒素成分の１つである。骨格筋肉中では、Ｌ−カルノシンは、細胞内緩衝液として機能するように見える。さらに、Ｌ−カルノシンは、ＡＴＰのアクチベーターおよびヒスチジンの体内貯蔵所である。
【００３５】
Ｌ−カルノシンは、自然の抗酸化剤として作用することが、最近論証された。
この点に関しては、Ｌ−カルノシンは、フリーラジカルを捕集し、膜脂質酸化を減じ、そして膜保護および免疫調節効果を誘発する。
【００３６】
慢性腎不全患者において、細胞内筋肉Ｌ−カルノシン濃度が著しく減少することが見出された。例えば、アシドーシス血液透析患者において、細胞内筋肉Ｌ−カルノシン濃度は、およそ４６％減少する（実施例１以下参照）。本発明者は、Ｌ−カルノシンの減少、および緩衝能およびそのような減少によって起こる他の代謝効果の減少は、筋肉疲労、免疫応答傷害、脂質過酸化の増加およびアテローム性動脈硬化症のリスクを生じ得ることを仮定する。驚くべきことに、Ｌ−カルノシンを含む腹膜透析溶液から血漿へのおよび血漿から筋肉組織へのＬ−カルノシンの効果的移行によって、Ｌ−カルノシンの血漿レベルは増加し得る。
【００３７】
それゆえに、本発明に従って、腎不全患者は、治療有効量のＬ−カルノシンを含む静脈注射または腹膜透析溶液を提供される。
【００３８】
本発明の実施態様では、腹膜透析を受ける患者は、Ｌ−カルノシンを含む透析溶液を注入される。上記のように、Ｌ−カルノシンが透析流体に添加される場合、それは、腹膜腔から吸収されることが見出された。下記のように、血液透析患者および他の非透析腎不全患者において、Ｌ−カルノシンは、他の栄養物と共にあるいは他の栄養物を含まないで、静脈注射で与えられ得る。
【００３９】
本発明に従って、腹膜透析溶液中には、好ましくはおおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンが存在する。
【００４０】
本発明に従って、あらゆる種々の異なる腹膜透析溶液が、それらがＬ−カルノシンを含む限り使用され得る。例えば、腹膜透析溶液は、あらゆる公知の浸透性薬剤、例えば、ブドウ糖、グリセロール、ポリグルコース、ポリペプチド、およびアミノ酸を含み得る。
【００４１】
実施態様において、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０．０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌのブドウ糖。
【００４２】
他の実施態様において、腹膜透析溶液は以下を含む：
おおよそ１００〜約１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ７０〜約１４０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０．０〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ１．０〜約４０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０．０〜約３００ｍｍｏｌ／Ｌの他の浸透性薬剤。
【００４３】
上記のように、Ｌ−カルノシンを含む静脈注射の溶液を腎臓不全患者に投与することによって、本発明はまた実施できる。
【００４４】
そのような静脈注射の溶液において、好ましくは溶液は、おおよそ１．０〜約８０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシンを含む。溶液は、おおよそ１〜３回／日、投与する。
【００４５】
Ｌ−カルノシンを含む静脈注射の溶液の例は以下を含む：
おおよそ１〜約８０．０ｍｍｏｌ／ＬのＬ−カルノシン；
おおよそ０〜約２００ｍＥｑ／Ｌのナトリウム；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌのカリウム；
おおよそ０〜約３００ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオン；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；
おおよそ０〜約１０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；
おおよそ０〜約２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの重炭酸塩；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；
おおよそ０〜約１００ｍＥｑ／Ｌの酢酸塩；
おおよそ０〜約１５０ｇ／Ｌのアミノ酸；
おおよそ０〜約１００ｇ／Ｌのジペプチド；および
おおよそ０〜約３００ｇ／Ｌの脂質。
【００４６】
ここで、本発明に関する実験を例示するが、限定するものではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
６ヶ月に渡るアシドーシスの補正の前後の９人の血液透析患者および１５人の健康なコントロールの、筋肉（ｍ−）カルノシン（ＣＡＲＮ）およびヒスチジン（ＨＩＳ）レベル（大腿四頭筋の経皮針生検による採取、ＨＰＬＣによる分析）および血漿（ｐ−）ＨＩＳを読み取った（ｔａｋｅ）。患者は栄養不良の徴候がなく良好な臨床状態であった。
【００４８】
結果は、平均±Ｓ．Ｄ．で示した。
【００４９】
【表１】
ａ＝標準と異なることを示す。 ｂ＝前後で異なることを示す。
【００５０】
サンプリングは、アシドーシス患者の筋肉カルノシン濃度はコントロールと比較し４６％減少したことを示した。これらの濃度は、アシドーシス補正後、顕著に増加したが標準レベルには達しなかった。血漿ＨＩＳはアシドーシス補正後減少し、そしてヒスチジンのｉ．ｃ／ｅ．ｃは５．４±１．８から７．９±１．８に増加した。
【００５１】
この観察は、尿毒症において、アシドーシスがヒスチジンおよびカルノシンの代謝に影響することを示唆する。本発明者は、ｉ．ｃ．緩衝能減少を伴う低筋肉カルノシンは、尿毒症患者の筋肉機能障害に関与し得、そしてアシドーシスがこの状況において役割を有し得ると推測する。
【００５２】
実施例２
本研究の目的は、透析溶液からラット中の血漿へのＬ−カルノシンの取り込みをパイロット実験で試験することであった。
【００５３】
実験動物： 雄 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット、体重 約３００ｇ
使用された腹膜透析溶液：
Ｉ：Ｄｉａｎｅａｌ（登録商標）１．３６％（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｏｆ Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬから入手可）＋Ｌ−カルノシン８ｍｍｏｌ／Ｌ
ＩＩ：Ｄｉａｎｅａｌ（登録商標）１．３６％（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｏｆ Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬから入手可）＋Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌ
腹膜内充填体積：２５ｍｌ
透析サンプル：（０．２ｍｌ）；０，１０，２０，６０，１２０，２４０分。
【００５４】
血液サンプル：（０．２ｍｌ）；０，６０，１２０，２４０分。
【００５５】
分析物：透析物および血漿中のＬ−カルノシンおよびＬ−ヒスチジン。
【００５６】
結果：
図１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂは、Ｌ−カルノシン８ｍｍｏｌ／Ｌを含む２５ｍｌ腹膜透析溶液を施したラットＡおよびＢの結果を図示した。Ｌ−ヒスチジン濃度の２１３μｍｏｌ／Ｌレベル迄の連続的な増加と共に、透析物中のＬ−カルノシン濃度が急激に低下した。ドウェル（ｄｗｅｌｌ）の最後（２４０分）において、Ｌ−カルノシンの透析物濃度は、最初の濃度の約１０％であった。Ｌ−カルノシンの血漿レベルは６０分後、０から４３２〜６７７μｍｏｌ／Ｌに増加し、２４０分後、徐々に１１３μｍｏｌ／Ｌおよび２２４μｍｏｌ／Ｌまで減少した。血漿Ｌ−ヒスチジンは、１２０分後、７２μｍｏｌ／Ｌおよび８０μｍｏｌ／Ｌから、１８２μｍｏｌ／Ｌおよび１６６μｍｏｌ／Ｌに、および２４０分後、１４６μｍｏｌ／Ｌおよび１６０μｍｏｌ／Ｌに、それぞれ増加した。
【００５７】
図３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂは、Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌを含む２５ｍｌ腹膜透析溶液を施したラットＣおよびＤにおける結果を図示する。Ｌ−カルノシン濃度の最初の急激な低下について、パターンは、ラットＡおよびＢの場合と類似した。ドウェルの最後に、濃度は最初の濃度の１０％より低くなった。透析物のＬ−ヒスチジンは、徐々に増加して２９７μｍｏｌ／Ｌに達した。血漿Ｌ−カルノシン濃度は、ラットＡおよびＢの濃度のおおよそ２倍高く、そしてドウェルの最後においてもより高かった（２３３μｍｏｌ／Ｌおよび２４５μｍｏｌ／Ｌ）。血漿Ｌ−ヒスチジンは増加し、２３０〜２７０μｍｏｌ／Ｌあたりで横ばいになった。
【００５８】
腹膜透析流体中のＬ−カルノシンは、９０％以上が吸収されたことが決定された。 Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌ含有溶液から吸収された約３６０μｍｏｌのうち少量の部分（＜５％）だけが、細胞外流体（体重の２０％と仮定する）中に蓄積する。透析物および血漿中のＬ−ヒスチジンの増加は、Ｌ−カルノシンが代謝されて、それを構成するアミノ酸になることを示す。
【００５９】
しかし、ヒスチジン濃度の増加は小さいので、この結果は、吸収されたＬ−カルノシンのほとんどが骨格筋肉および他の体細胞によって、修飾されないで吸収されることを示唆する。それゆえに、Ｌ−カルノシンを透析流体に添加することによって、細胞内Ｌ−カルノシンの消耗（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）を直すことが実行可能であるべきである。
【００６０】
本明細書で記載した現在好ましい実施態様への種々の変形および改変は、当業者に明白であることが理解されるべきである。そのような変形および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、およびその付随する利点を減ずることなしになし得る。従って、このような変形および改変は、添付の請求の範囲に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、Ｌ−カルノシン８ｍｍｏｌ／Ｌを含む透析溶液の経時の透析溶液中のＬ−カルノシンレベルを図示する。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、図１Ａおよび１Ｂの透析溶液を注入された２匹のラットにおける経時の血漿カルノシンレベルを図示する。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、Ｌ−カルノシン１６ｍｍｏｌ／Ｌを含む透析溶液の経時の透析溶液中のＬ−カルノシンレベルを図示する。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、図３Ａおよび３Ｂの透析溶液を注入された２匹のラットにおける経時の血漿カルノシンレベルを図示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書において記載されるような、方法。
【請求項１】
本明細書において記載されるような、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００９−５１８５０（Ｐ２００９−５１８５０Ａ）
【公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２６４４９２（Ｐ２００８−２６４４９２）
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【分割の表示】特願平１０−５２０５３２の分割
【原出願日】平成９年１０月２１日（１９９７．１０．２１）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【分割の表示】特願平１０−５２０５３２の分割
【原出願日】平成９年１０月２１日（１９９７．１０．２１）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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