説明

LPA受容体拮抗剤

一般式(I)


(式中の記号は明細書記載通り)で示される化合物、それらの非毒性塩。
一般式(I)で示される化合物は、LPA受容体に結合し拮抗するため、泌尿器系疾患(前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴う症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路の閉塞疾患、下部尿路の炎症性疾患、多尿)、癌関連疾患(固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、癌の浸潤転移)、増殖性疾患(異常な血管新生を伴なう疾患、動脈閉塞症、肺線維症)、炎症・免疫系疾患(乾癬、腎症、肝炎、肺炎症)、分泌障害による疾患(シェーグレン症候群)、脳関連疾患(脳梗塞、脳溢血、脳あるいは末梢神経障害)または慢性疾患(慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患、リウマチおよびアトピー性皮膚炎)の予防および/または治療に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)

[式中、Rは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Gは、結合手または主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Tは−CH−または置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原子数1個のスペーサーを表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Bは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Kは、(1)結合手または(2)Rの環状基の置換基、環Dもしくは環Dの置換基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Qは、(1)結合手または(2)Rの環状基、Rの環状基の置換基もしくはKと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
環Dはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Lは結合手または主鎖の原子数1〜3個のスペーサーを表わし、
環Eはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Mは結合手または主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Zは酸性基を表わし、
tは0または1を表わす。]
で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項2】
請求の範囲1記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項3】
Rが置換されていてもよい脂肪族炭化水素基である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項4】
Rが置換基を有していてもよい環状基である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項5】
環状基がC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲4記載の化合物。
【請求項6】
環状基がC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲5記載の化合物。
【請求項7】
環状基がシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはナフタレン環である請求の範囲5記載の化合物。
【請求項8】
環状基がベンゼン環である請求の範囲6記載の化合物。
【請求項9】
環状基が、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲4記載の化合物。
【請求項10】
環状基が、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲9記載の化合物。
【請求項11】
環状基が、フラン、イソオキサゾール、チオフェン、1,2,3−チアジアゾール、ピロール、ピラゾール、ベンゾチオフェン、インドール、1,3−ジオキサインダン、ピリジンまたはシンノリン環である請求の範囲9記載の化合物。
【請求項12】
環状基がピリジン環である請求の範囲10記載の化合物。
【請求項13】
Gが結合手である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項14】
Tが−CHOH−または−CO−である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項15】
Jが窒素原子である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項16】
Jが炭素原子である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項17】
Kが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
【請求項18】
Kが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である請求の範囲17記載の化合物。
【請求項19】
Kがトリメチレン基または2個のハロゲン原子によって置換されたトリメチレン基である請求の範囲18記載の化合物。
【請求項20】
BがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項21】
BがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲20記載の化合物。
【請求項22】
Bがシクロヘキサン、ベンゼン、インダン、テトラヒドロナフタレンまたはナフタレン環である請求の範囲20記載の化合物。
【請求項23】
Bがベンゼン環である請求の範囲21記載の化合物。
【請求項24】
Bが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項25】
Bが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲24記載の化合物。
【請求項26】
Bが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、インドールまたはチオフェン環である請求の範囲24記載の化合物。
【請求項27】
Bがチオフェン環である請求の範囲25記載の化合物。
【請求項28】
Qが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
【請求項29】
Qが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である請求の範囲28記載の化合物。
【請求項30】
Qがメチレン基である請求の範囲29記載の化合物。
【請求項31】
環DがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項32】
環DがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲31記載の化合物。
【請求項33】
環Dがシクロヘキサンまたはベンゼン環である請求の範囲31記載の化合物。
【請求項34】
環Dがベンゼン環である請求の範囲32記載の化合物。
【請求項35】
環Dが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項36】
環Dが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲35記載の化合物。
【請求項37】
環Dが、ピペリジン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、1,3,4−オキサジアゾール、チアゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドール環である請求の範囲35記載の化合物。
【請求項38】
環Dがピロールまたはインドール環である請求の範囲36記載の化合物。
【請求項39】
Lが結合手である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項40】
Lが主鎖の原子数1〜3個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
【請求項41】
Lが−CH−、−O−、−S−、−SO−、−SO−または−NH−である請求の範囲40記載の化合物。
【請求項42】
Lが−O−または−S−である請求の範囲40記載の化合物。
【請求項43】
環EがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項44】
環EがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲43記載の化合物。
【請求項45】
環Eがベンゼン環である請求の範囲44記載の化合物。
【請求項46】
環Eが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項47】
環Eが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲46記載の化合物。
【請求項48】
環Eが、ピペリジン、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロールまたはピロリジン環である請求の範囲46記載の化合物。
【請求項49】
Mが結合手である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項50】
Mが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
【請求項51】
Mが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である請求の範囲50記載の化合物。
【請求項52】
Mがメチレン基である請求の範囲51記載の化合物。
【請求項53】
Zが−COOR(Rは水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項54】
が水素原子またはC1〜4アルキル基である請求の範囲53記載の化合物。
【請求項55】
Zがテトラゾール基である請求の範囲1記載の化合物。
【請求項56】
Kが、Rの環状基の置換基と一緒になって環を形成する一般式(I−J)

(式中、環AはR基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、RはR基中の環状基の置換基を表わし、他の記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)
で示される請求の範囲1記載の化合物。
【請求項57】
化合物が、一般式(I−J−1)

(式中、環Aは請求の範囲56の環Aと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、他の記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)
で示される請求の範囲56記載の化合物。
【請求項58】
化合物が、一般式(I−J−1−1)

(Kは、請求の範囲1のKと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は請求の範囲1または請求の範囲57と同じ意味を表わす。)
で示される請求の範囲57記載の化合物。
【請求項59】
Kが、環Dまたは環Dの置換基と一緒になって環を形成する一般式(I−K)または一般式(I−N)

(すべての記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲1記載の化合物。
【請求項60】
化合物が、以下の一般式(I−K−1)または一般式(I−N−1)


(式中、環Dは請求の範囲1の環Dと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、Rは環Dの置換基を表わし、他の記号は請求の範囲1または請求の範囲58と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲59記載の化合物。
【請求項61】
化合物が、以下の一般式(I−K−1−1)、一般式(I−K−1−2)または一般式(I−N−1−1)


(式中、すべての記号は請求の範囲1、請求の範囲58または請求の範囲60と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲60記載の化合物。
【請求項62】
Qが、Rの環状基またはRの環状基の置換基と一緒になって環を形成する一般式(I−L)または一般式(I−O)

(式中、すべての記号は請求の範囲1または請求の範囲56と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲1記載の化合物。
【請求項63】
化合物が、以下の一般式(I−L−1)または一般式(I−O−1)


(式中、すべての記号は請求の範囲1、請求の範囲56または請求の範囲57と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲62記載の化合物。
【請求項64】
化合物が、以下の一般式(I−L−1−1)、一般式(I−O−1−1)、一般式(I−O−1−2)、一般式(I−O−1−3)、一般式(I−O−1−4)または一般式(I−O−1−5)


(式中、R1−1は、−CH−、−O−、−S−、−NH−を表わし、他の記号は請求の範囲1または請求の範囲57と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲63記載の化合物。
【請求項65】
Qが、Kと一緒になって環を形成する一般式(I−M)

(式中、すべての記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)
で示される請求の範囲1記載の化合物。
【請求項66】
化合物が、一般式(I−M−1)

(Qは、請求の範囲1のQと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は請求の範囲1または請求の範囲58と同じ意味を表わす。)
で示される請求の範囲65記載の化合物。
【請求項67】
化合物が、以下の一般式(I−M−1−1)、一般式(I−M−1−2)または一般式(I−M−1−3)

(すべての記号は請求の範囲1または請求の範囲58と同じ意味を表わす。)
から選択される請求の範囲66記載の化合物。
【請求項68】
化合物が、以下の一般式(I−A)、一般式(I−B)、一般式(I−C)、一般式(I−D)または一般式(I−E)


[各式中、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)ニトロ基、(7)シアノ基、(8)Cyc1基、(9)−OR、(10)−SR、(11)−NR、(12)−CONR1011、(13)−NR12COR13、(14)−SONR1415、(15)−NR16SO17、(16)−SO18、(17)−COR19、(18)−COOR20、または(19)−OR、−SR、NRまたはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc1、(6)1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基または(7)Cyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
〜R16およびR20は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、または(5)Cyc1を表わし、
17、R18およびR19は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、または(4)Cyc1を表わし、
Cyc1は、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
G、KおよびMは、それぞれ独立して、(1)結合手、(2)C1〜8アルキレン基、(3)C2〜8アルケニレン基、または(4)C2〜8アルキニレン基を表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、結合手、酸素原子または硫黄原子を表わし、
環A、環Bおよび環Dは、それぞれ独立して、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環Eは、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環を表わし、
p、q、rおよびsは、それぞれ独立して、0または1〜5の整数を表わし(ただし、pが2以上を表わすとき、複数のRは各々同じでも異なってもよく、qが2以上を表わすとき、複数のRは各々同じでも異なってもよく、rが2以上を表わすとき、複数のRは各々同じでも異なってもよく、sが2以上を表わすとき、複数のRは各々同じでも異なってもよい。)、
tは0または1を表わし、
は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、または(4)C2〜8アルキニル基を表わす。]
から選択される化合物である請求の範囲1記載の化合物またはその塩。
【請求項69】
請求の範囲1記載の化合物または請求の範囲2記載のプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項70】
LPA受容体拮抗剤である請求の範囲69記載の医薬組成物。
【請求項71】
LPA受容体がEDG−2受容体である請求の範囲70記載の医薬組成物。
【請求項72】
泌尿器系疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲71記載の医薬組成物。
【請求項73】
癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲71記載の医薬組成物。
【請求項74】
請求の範囲1記載の化合物またはそれらの塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるEDG−2に起因する疾患の予防および/または治療方法。
【請求項75】
EDG−2に起因する疾患が、泌尿器系疾患である請求の範囲74記載の予防および/または治療方法。
【請求項76】
EDG−2に起因する疾患が、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である請求の範囲74記載の予防および/または治療方法。
【請求項77】
EDG−2に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求の範囲1記載の化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項78】
EDG−2に起因する疾患が、泌尿器系疾患である請求の範囲77記載の使用。
【請求項79】
EDG−2に起因する疾患が、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である請求の範囲77記載の使用。
【請求項80】
請求の範囲1記載の化合物またはそれらのプロドラッグを有効成分とするLPA受容体拮抗剤と、他のLPA受容体拮抗剤、α1遮断剤、抗コリン剤 5α−リダクターゼ阻害剤、および/または抗アンドロゲン剤から選ばれる1種または2種以上の剤を組み合わせてなる泌尿器系疾患の予防および/または治療剤。

【国際公開番号】WO2004/031118
【国際公開日】平成16年4月15日(2004.4.15)
【発行日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−541205(P2004−541205)
【国際出願番号】PCT/JP2003/006680
【国際出願日】平成15年5月28日(2003.5.28)
【出願人】(000185983)小野薬品工業株式会社 (180)
【Fターム(参考)】