アテローム性動脈硬化症およびＨＩＶを含むマクロファージ関連疾患を治療するためにＭ−ＣＳＦ抗体を使用する方法を提供する。本発明の１つの実施形態では、それぞれ配列番号２および４に示す重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体ＲＸ１と、Ｍ−ＣＳＦへの結合に関して７５％以上競合する非マウス抗体を、マクロファージ関連疾患を有する被験体に投与することを含む、マクロファージ関連疾患を治療する方法が提供される。もう１つの実施形態では、上記非マウス抗体は、モノクローナル抗体ＲＸ１と同じＭ−ＣＳＦのエピトープに特異的に結合する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、モノクローナル抗体ＲＸ１と、Ｍ−ＣＳＦへの結合に関して７５％を超えて競合する非マウス抗体を、マクロファージ関連疾患を有する被験体に投与する工程を含み、該モノクローナル抗体ＲＸ１は、それぞれ配列番号２および４に示す重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、方法。
【請求項２】
前記非マウス抗体が前記モノクローナル抗体ＲＸ１と同じＭ−ＣＳＦのエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マクロファージ関連疾患がアテローム硬化性疾患である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記マクロファージ関連疾患がＨＩＶ感染に関連する状態である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記非マウス抗体が、配列番号１２０または１２１の少なくとも４個連続する残基を含むＭ−ＣＳＦのエピトープに結合する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記非マウス抗体がモノクローナル抗体である、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記非マウス抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト遺伝子操作抗体、ヒト抗体、または一本鎖抗体である、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記非マウス抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１−７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記非マウス抗体が、配列番号９のＭ−ＣＳＦに関して少なくとも１０^−７Ｍまたはそれ以上の親和性Ｋ_ｄ（解離平衡定数）を保持する、請求項１−８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記非マウス抗体が、配列番号９のＭ−ＣＳＦに関して少なくとも１０^−８Ｍまたはそれ以上の親和性Ｋ_ｄを保持する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記非マウス抗体が、配列番号９のＭ−ＣＳＦに関して少なくとも１０^−９Ｍまたはそれ以上の親和性Ｋ_ｄを保持する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非マウス抗体が、配列番号２４に９０％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１−１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記非マウス抗体が配列番号２４を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記非マウス抗体が、
（ａ）配列番号１８、２１、２４、２９、３２および３６から成る群；または
（ｂ）配列番号 、２１、２４、３２、３６およびＱＡＳＱＳＩＧＴＳＩＨ（配列番号＿）から成る群
より選択される少なくとも１個の配列を含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記非マウス抗体が、
（ａ）配列番号１８、２１、２４、２９、３２および３６から成る群；または
（ｂ）配列番号 、２１、２４、３２、３６およびＱＡＳＱＳＩＧＴＳＩＨ（配列番号＿）から成る群
より選択される少なくとも２個の配列を含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記非マウス抗体が、
（ａ）配列番号１８、２１、２４、２９、３２および３６から成る群；または
（ｂ）配列番号 、２１、２４、３２、３６およびＱＡＳＱＳＩＧＴＳＩＨ（配列番号＿）から成る群
より選択される少なくとも３個の配列を含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記非マウス抗体が、
（ａ）配列番号１８、２１、２４、２９、３２および３６から成る群；または
（ｂ）配列番号 、２１、２４、３２、３６およびＱＡＳＱＳＩＧＴＳＩＨ（配列番号＿）から成る群
より選択される少なくとも４個の配列を含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記非マウス抗体が、
（ａ）配列番号１８、２１、２４、２９、３２および３６から成る群；または
（ｂ）配列番号 、２１、２４、３２、３６およびＱＡＳＱＳＩＧＴＳＩＨ（配列番号＿）から成る群
より選択される少なくとも５個の配列を含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非マウス抗体が、
（ａ）配列番号１８、２１、２４、２９、３２および３６；または
（ｂ）配列番号１８、２１、２４、３２、３６およびＱＡＳＱＳＩＧＴＳＩＨ（配列番号＿）
の全部を含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記非マウス抗体が、配列番号１６、１９、２２、２７、３０および３４のうちの１個またはそれ以上をさらに含む、請求項１１−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記非マウス抗体が、配列番号１７、２０、２３、２８、３１および３５のうちの１個またはそれ以上をさらに含む、請求項１１−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記非マウス抗体が、配列番号１８、２１、２５、２９、３２および３７のうちの１個またはそれ以上をさらに含む、請求項１１−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記非マウス抗体が、配列番号１８、２１、２６、２９、３３および３８に示す１またはそれ以上のコンセンサスＣＤＲをさらに含む、請求項１１−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非マウス抗体が、ＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸がもう１つ別の抗Ｍ−ＣＳＦ抗体の対応するＣＤＲの対応する残基によって置換されているＣＤＲを含む、請求項１１−２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記非マウス抗体が、配列番号４に示すアミノ酸配列に少なくとも６５％相同である可変軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１１−２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記非マウス抗体が、配列番号２に示すアミノ酸配列に少なくとも６５％相同である可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１１−２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記非マウス抗体が、ヒト抗体配列の１個の定常領域およびヒト抗体配列の１またはそれ以上の重および軽鎖可変フレームワーク領域を含む、請求項１−２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒト抗体配列が、個々のヒト配列、ヒトコンセンサス配列、個々のヒト生殖細胞系配列またはヒトコンセンサス生殖細胞系配列である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記非マウス抗体がＩｇＧ１定常領域のフラグメントを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記非マウス抗体が、抗体依存性細胞毒性または補体依存性細胞毒性活性を低下させるＩｇＧ１定常領域内の突然変異を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記非マウス抗体がＩｇＧ４定常領域のフラグメントを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記非マウス抗体が、半抗体の形成を低下させるＩｇＧ４定常領域内の突然変異を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化１】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化２】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化３】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化４】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化５】

を含む重鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化６】

を含む重鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化７】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化８】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化９】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化１０】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化１１】

［式中、Ｘは任意のアミノ酸である］
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化１２】

を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化１３】

を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記非マウス抗体が、アミノ酸配列
【化１４】

を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも１個のＸが、Ｋａｂａｔ番号付け法を用いる配列番号２または４内の同じ対応位置のアミノ酸と同じである、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも１個のＸが、Ｋａｂａｔ番号付け法を用いる配列番号２または４内の同じ対応位置のアミノ酸の保存的置換である、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも１個のＸが、Ｋａｂａｔ番号付け法を用いる配列番号２または４内の同じ対応位置のアミノ酸の非保存的置換である、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１個のＸが、Ｋａｂａｔ番号付け法を用いて、ヒト抗体配列内の同じ対応位置のアミノ酸である、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１個のＸが、Ｋａｂａｔ番号付け法を用いて、ヒトコンセンサス抗体配列内の同じ対応位置のアミノ酸である、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヒト抗体配列が、ヒトコンセンサス配列、ヒト生殖細胞系配列、ヒトコンセンサス生殖細胞系配列、またはＫａｂａｔにおけるヒト抗体配列のいずれか１つである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記非マウス抗体が、配列番号１１４、１１６または１１９に示す重鎖配列のいずれか１つを含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記非マウス抗体が、配列番号４１または４３に示す重鎖可変領域配列のいずれか１つを含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記非マウス抗体が、配列番号４５、４７、４８、５１、５３または１３６に示す軽鎖配列のいずれか１つを含む、請求項１−３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記非マウス抗体が、配列番号１１４に示す重鎖配列および配列番号４７に示す軽鎖配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記非マウス抗体が、配列番号１１６に示す重鎖配列および配列番号４７に示す軽鎖配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記非マウス抗体が、配列番号１１９に示す重鎖配列および配列番号４７に示す軽鎖配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
前記非マウス抗体が、配列番号４１または４３に示す可変重鎖アミノ酸配列に少なくとも６５％同一である可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記非マウス抗体が、配列番号４１または４３に示す可変重鎖アミノ酸配列に少なくとも８０％同一である可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記非マウス抗体が、配列番号４５、４７、４８、５１または５３に示す可変軽鎖アミノ酸配列に少なくとも６５％同一である可変軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３３−４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記非マウス抗体が、配列番号４５、４７、４８、５１または５３に示す可変軽鎖アミノ酸配列に少なくとも８０％同一である可変軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記非マウス抗体が、請求項３３−３８、５３または５９−６０のいずれかに示す重鎖および請求項３９−４６、５４または６１−６２のいずれかに示す軽鎖を含む方法。
【請求項６４】
前記非マウス抗体が少なくとも１０^−７の親和性Ｋｄを有する、請求項１２−６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記非マウス抗体が少なくとも１０^−９の親和性Ｋｄを有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
第二治療薬を投与することをさらに含む、請求項１２−６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
バイアルまたはビンまたは薬剤充填済み注射器などの容器中に包装された、治療有効量の請求項１−６５のいずれか一項に記載の抗体を含むキットであって、該容器に添付または共に包装されたラベルをさらに含み、該ラベルは、該容器の内容物を説明し、マクロファージ関連疾患を治療するための該容器の内容物の使用に関する指示および／または指図を提供する、キット。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１８Ｄ】

【図１８Ｅ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【公表番号】特表２００９−５０２９４９（Ｐ２００９−５０２９４９Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４１４６（Ｐ２００８−５２４１４６）
【出願日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９１８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６２４０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【出願人】（５００５７０７９３）ゾーマ　テクノロジー　リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】