ＭＡｄＣＡＭに対する抗体
本発明は、MAdCAM、好ましくはヒトMAdCAMへ特異的に結合し、かつMAdCAMを阻害するように機能する、ヒト抗体およびそれらの抗原結合部分を含む抗体に関する。本発明はまた、ヒト抗MAdCAM抗体およびそれらの抗原結合部分に関する。本発明はまた、キメラ、二重特異性、誘導体化、一本鎖抗体または融合タンパク質の部分である抗体に関する。本発明はまた、ヒト抗MAdCAM抗体由来の単離された重鎖および軽鎖免疫グロブリン、ならびにそのような免疫グロブリンをコードする核酸分子に関する。本発明はまた、ヒト抗MAdCAM抗体、これらの抗体を含む組成物を作製する方法、ならびに診断および処置のために抗体および組成物を使用する方法に関する。本発明はまた、ヒト抗MAdCAM抗体を含む重鎖および/または軽鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子を用いる遺伝子治療法を提供する。本発明はまた、本発明の核酸分子を含むトランスジェニックの動物または植物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)へ特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
以下の性質の少なくとも1つを有する、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分：
(a)ヒト細胞に結合する性質；
(b)VCAMまたはフィブロネクチンと比較した少なくとも100倍のMAdCAMに対する選択性をもつ性質；
(c)3x10-10 Mまたはそれ以下のKdでヒトMAdCAMに結合する性質；または
(d)α4β7発現細胞のヒトMAdCAMへの結合を阻害する性質；
(e)胃腸リンパ組織へのリンパ球の補充を阻害する性質。
【請求項３】
3x10-10 Mまたはそれ以下のKdでヒトMAdCAMと結合し、かつヒトMAdCAMへのα4β7の結合を阻害する、請求項2記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項４】
ハイブリドーマが1.7.2(ECACCアクセッション番号03090901)、1.8.2(ECACCアクセッション番号03090902)、6.14.2(ECACCアクセッション番号03090903)、6.22.2(ECACCアクセッション番号03090904)、6.34.2(ECACCアクセッション番号03090905)、6.67.1(ECACCアクセッション番号03090906)、6.73.2(ECACCアクセッション番号03090907)、6.77.1(ECACCアクセッション番号03090908)、7.16.6(ECACCアクセッション番号03090909)、7.20.5(ECACCアクセッション番号03090910)、7.26.4(ECACCアクセッション番号03090911)、および9.8.2(ECACCアクセッション番号03090912)からなる群より選択される、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系。
【請求項５】
請求項4記載のハイブリドーマ細胞系により産生されるヒトモノクローナル抗体、または該モノクローナル抗体の抗原結合部分。
【請求項６】
重鎖C末端リシンが切断されている、請求項5記載のヒトモノクローナル抗体。
【請求項７】
抗体または抗原結合部分が、ヒトMAdCAMのα4β7への結合を阻害し、かつ抗体またはその部分が以下の性質の少なくとも1つを有し、ここで参照抗体が、モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2-mod、モノクローナル抗体6.34.2-mod、モノクローナル抗体6.67.1-mod、モノクローナル抗体6.77.1-modおよびモノクローナル抗体7.26.4-modからなる群より選択される、請求項1または5のいずれか記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
(a)MAdCAMへの結合について参照抗体と交差競合する性質；
(b)MAdCAMへの結合について参照抗体と競合する性質；
(c)参照抗体と同じMAdCAMのエピトープに結合する性質；
(d)参照抗体と実質的に同じKdでMAdCAMに結合する性質；
(e)参照抗体と実質的に同じ解離速度でMAdCAMに結合する性質；
。
【請求項８】
以下のものからなる群より選択される、MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体：
(a)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(b)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:8に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(c)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:10およびSEQ ID NO:12に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(d)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:16に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(e)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:20に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(f)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:22およびSEQ ID NO:24に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(g)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:26およびSEQ ID NO:28に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(h)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:30およびSEQ ID NO:32に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(i)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:36に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(j)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:38およびSEQ ID NO:40に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(k)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:44に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(l)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:48に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(m)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:54に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(n)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:56およびSEQ ID NO:58に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(o)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:60およびSEQ ID NO:62に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(p)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:66に示されたアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
(q)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:68に示されたアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項９】
抗体またはその部分の重鎖が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、または軽鎖が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod。
【請求項１０】
ヒトVH 1-18遺伝子、ヒトVH 3-15遺伝子、ヒトVH 3-21遺伝子、ヒトVH 3-23遺伝子、ヒトVH 3-30遺伝子、ヒトVH 3-33遺伝子、またはヒトVH 4-4遺伝子を利用する重鎖を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項１１】
ヒトVk A2遺伝子、ヒトVk A3遺伝子、ヒトVk A26遺伝子、ヒトVk B3遺伝子、ヒトVk O12遺伝子、またはヒトVk O18遺伝子を利用する軽鎖を含む、請求項10記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１２】
重鎖可変領域、軽鎖可変領域または両方が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の対応する領域とアミノ酸配列において少なくとも90%同一である、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分：モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2-mod、モノクローナル抗体6.34.2-mod、モノクローナル抗体6.67.1-mod、モノクローナル抗体6.77.1-modおよびモノクローナル抗体7.26.4-mod。
【請求項１３】
以下である、MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
(a)重鎖が、以下のものからなる群より選択される参照抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(b)軽鎖が、以下のものからなる群より選択される参照抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(c)抗体が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含む；ならびに
(d)重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列が同じ参照抗体から選択される、(c)の抗体。
【請求項１４】
重鎖、軽鎖または両方が、参照抗体の、それぞれ、重鎖、軽鎖または両方のCDR1の始まりからCDR3の終わりまでのアミノ酸配列を含む、請求項13記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項１５】
抗体が以下のものを含む、請求項13記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分：
(a)以下のものからなる群より選択される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖：1.7.2(SEQ ID NO:2)；1.8.2(SEQ ID NO:6)；6.14.2(SEQ ID NO:10)；6.22.2(SEQ ID NO:14)；6.34.2(SEQ ID NO:18)；6.67.1(SEQ ID NO:22)；6.73.2(SEQ ID NO:26)；6.77.1(SEQ ID NO:30)；7.16.6(SEQ ID NO:34)；7.20.5(SEQ ID NO:38)；7.26.4(SEQ ID NO:42)；および9.8.2(SEQ ID NO:46)；6.22.2-mod(SEQ ID NO:52)；6.34.2-mod(SEQ ID NO:56)；6.67.1-mod(SEQ ID NO:60)；6.77.1-mod(SEQ ID NO:64)；および7.26.4-mod(SEQ ID NO:42)；
(b)以下のものからなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖：1.7.2(SEQ ID NO:4)；1.8.2(SEQ ID NO:8)；6.14.2(SEQ ID NO:12)；6.22.2(SEQ ID NO:16)；6.34.2(SEQ ID NO:20)；6.67.1(SEQ ID NO:24)；6.73.2(SEQ ID NO:28)；6.77.1(SEQ ID NO:32)；7.16.6(SEQ ID NO:36)；7.20.5(SEQ ID NO:40)；7.26.4(SEQ ID NO:44)；および9.8.2(SEQ ID NO:48)；6.22.2-mod(SEQ ID NO:54)；6.34.2-mod(SEQ ID NO:58)；6.67.1-mod(SEQ ID NO:62)；6.77.1-mod(SEQ ID NO:66)；および7.26.4-mod(SEQ ID NO:68)；または
(c)(a)の重鎖および(b)の軽鎖。
【請求項１６】
免疫グロブリンG(IgG)、IgM、IgE、およびIgAもしくはIgD分子、ヒト化抗体、キメラ抗体または二重特異性抗体である、請求項1〜3および請求項5〜15のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
【請求項１７】
Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片または一本鎖抗体である、請求項1〜3、5〜7および9〜16のいずれか一項記載の抗原結合部分。
【請求項１８】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
炎症性疾患を、処置を必要としている被験者において処置する方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を該被験者へ投与する段階を含み、該抗体または抗原結合部分がMAdCAMのα4β7への結合を阻害する、方法。
【請求項２０】
炎症性疾患が胃腸管の炎症性疾患である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
胃腸管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室疾患、胃炎、肝臓疾患、原発性胆汁性硬化症および硬化性胆管炎からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎または両方である、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
炎症性疾患がインスリン依存性糖尿病および移植片対宿主病である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
請求項1〜3および5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分、または該抗体もしくは該その部分の重鎖もしくは軽鎖を産生する単離された細胞系。
【請求項２５】
1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、および9.8.2からなる群より選択される抗体、または該抗体の1つのアミノ酸配列を含む抗体を産生する、請求項4または24のいずれか記載の細胞系。
【請求項２６】
6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-modからなる群より選択されるモノクローナル抗体、または該抗体の1つのアミノ酸配列を含む抗体を産生する、請求項25記載の細胞系。
【請求項２７】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載の抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
【請求項２８】
核酸分子に機能的に連結された発現制御配列を任意で含む、請求項27記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項２９】
請求項28記載のベクターまたは請求項27記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項３０】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載の抗体または抗原結合部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびに軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子を含む、請求項29記載の宿主細胞。
【請求項３１】
MAdCAMと特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、請求項29もしくは30記載の宿主細胞または請求項4もしくは24のいずれか記載の細胞系を適した条件下で培養する段階、および該抗体または抗原結合部分を回収する段階を含む、方法。
【請求項３２】
請求項1〜3または5〜17のいずれか一項記載の抗体の、(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子；(b)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子；または(c)(a)および(b)の両方を含む、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物であって、該重鎖または軽鎖または両方を発現させる、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物。
【請求項３３】
請求項32記載の非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物から抗体を単離する段階を含む、MAdCAMへ特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を単離する方法。
【請求項３４】
以下の段階を含む、MAdCAMへ特異的に結合し、かつα4β7への結合を阻害する、ヒト抗体またはその抗原結合部分で処置を必要としている被験者を処置する方法：
(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、または軽鎖および重鎖またはそれらの抗原結合部分をコードする核酸分子の有効量を投与する段階；および
(b)核酸分子を発現させる段階。
【請求項３５】
以下の段階を含む、MAdCAMと特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を産生するための方法：
(a)ヒト抗体を産生する能力がある非ヒトトランスジェニック動物をMAdCAMで、MAdCAMの免疫原性部分で、またはMAdCAMを発現させる細胞もしくは組織で、免疫する段階；および
(b)トランスジェニック動物をMAdCAMに対する免疫応答を開始するようにさせておく段階。
【請求項３６】
請求項35記載の方法により産生されるヒトモノクローナル抗体。
【請求項３７】
ヒトMAdCAMを発現させる細胞へのα4β7の結合を阻害する方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその細胞を接触させる段階を含む、方法。
【請求項３８】
MAdCAM媒介性白血球内皮細胞接着を阻害するための方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその内皮細胞を接触させる段階を含む、方法。
【請求項３９】
組織へのMAdCAM媒介性白血球の接着、遊走および浸潤を阻害するための方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその内皮細胞を接触させる段階を含む、方法。
【請求項４０】
ヒトMAdCAMを発現させる細胞を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む、α4β7/MAdCAM依存性細胞接着を阻害するための方法。
【請求項４１】
ヒトMAdCAMを発現させる細胞を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む、リンパ球の胃腸リンパ組織へのMAdCAM媒介性補充を阻害するための方法。
【請求項４２】
MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、以下のものからなる群より選択されるヒトモノクローナル抗体のFR1、FR2、FR3もしくはFR4アミノ酸配列の1つまたは複数を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod。
【請求項４３】
抗体が以下のものを含む、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分：
(a)以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖アミノ酸配列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(b)以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖アミノ酸配列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(c)(a)および(b)の両方；または
(d)シグナル配列を持つもしくは持たない(a)、(b)または(c)のいずれか。
【請求項４４】
以下の段階を含む、循環している可溶性ヒトMAdCAMを特徴とする疾患を診断するための方法：(1)生体試料を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分と接触させる段階、ならびに(2)結合を検出する段階。
【請求項４５】
以下の段階を含む、被験者において炎症を検出するための方法：(1)請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を該被験者へ投与する段階であって、該抗体またはその部分が検出可能に標識されている、段階、ならびに(2)結合を検出する段階。
【請求項４６】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を含む診断キット。
【請求項４７】
1つもしくは複数の追加の抗炎症性剤または免疫調節剤をさらに含む、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
1つもしくは複数の追加の抗炎症性剤または免疫調節剤が以下のものからなる群より選択される、請求項47記載の薬学的組成物：コルチコステロイド、アミノサリチラート、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、IL-10、GM-CSF、ラパマイシン、抗TNFα剤、および接着分子アンタゴニスト。
【請求項４９】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のヒト抗体または抗原結合部分の有効量ならびに薬学的に許容される担体を含むワクチン。
【請求項５０】
ワクチンが粘膜性である、請求項49記載のワクチン。
【請求項５１】
以下の段階を含む、阻害性抗MAdCAM抗体またはその抗原結合部分の被験者への投与の効果を検出する方法：
(a)MAdCAMへ特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を被験者へ投与する段階；および
(b)循環しているα4β7発現白血球のレベルにおける増加があるかどうかを測定する段階。
【請求項５２】
白血球がリンパ球である、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
循環しているα4β7発現白血球のレベルにおける増加がFACS分析により測定される、請求項51記載の方法。
【請求項１】
粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)へ特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
以下の性質の少なくとも1つを有する、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分：
(a)ヒト細胞に結合する性質；
(b)VCAMまたはフィブロネクチンと比較した少なくとも100倍のMAdCAMに対する選択性をもつ性質；
(c)3x10-10 Mまたはそれ以下のKdでヒトMAdCAMに結合する性質；または
(d)α4β7発現細胞のヒトMAdCAMへの結合を阻害する性質；
(e)胃腸リンパ組織へのリンパ球の補充を阻害する性質。
【請求項３】
3x10-10 Mまたはそれ以下のKdでヒトMAdCAMと結合し、かつヒトMAdCAMへのα4β7の結合を阻害する、請求項2記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項４】
ハイブリドーマが1.7.2(ECACCアクセッション番号03090901)、1.8.2(ECACCアクセッション番号03090902)、6.14.2(ECACCアクセッション番号03090903)、6.22.2(ECACCアクセッション番号03090904)、6.34.2(ECACCアクセッション番号03090905)、6.67.1(ECACCアクセッション番号03090906)、6.73.2(ECACCアクセッション番号03090907)、6.77.1(ECACCアクセッション番号03090908)、7.16.6(ECACCアクセッション番号03090909)、7.20.5(ECACCアクセッション番号03090910)、7.26.4(ECACCアクセッション番号03090911)、および9.8.2(ECACCアクセッション番号03090912)からなる群より選択される、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系。
【請求項５】
請求項4記載のハイブリドーマ細胞系により産生されるヒトモノクローナル抗体、または該モノクローナル抗体の抗原結合部分。
【請求項６】
重鎖C末端リシンが切断されている、請求項5記載のヒトモノクローナル抗体。
【請求項７】
抗体または抗原結合部分が、ヒトMAdCAMのα4β7への結合を阻害し、かつ抗体またはその部分が以下の性質の少なくとも1つを有し、ここで参照抗体が、モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2-mod、モノクローナル抗体6.34.2-mod、モノクローナル抗体6.67.1-mod、モノクローナル抗体6.77.1-modおよびモノクローナル抗体7.26.4-modからなる群より選択される、請求項1または5のいずれか記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
(a)MAdCAMへの結合について参照抗体と交差競合する性質；
(b)MAdCAMへの結合について参照抗体と競合する性質；
(c)参照抗体と同じMAdCAMのエピトープに結合する性質；
(d)参照抗体と実質的に同じKdでMAdCAMに結合する性質；
(e)参照抗体と実質的に同じ解離速度でMAdCAMに結合する性質；
。
【請求項８】
以下のものからなる群より選択される、MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体：
(a)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(b)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:8に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(c)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:10およびSEQ ID NO:12に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(d)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:16に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(e)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:20に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(f)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:22およびSEQ ID NO:24に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(g)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:26およびSEQ ID NO:28に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(h)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:30およびSEQ ID NO:32に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(i)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:36に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(j)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:38およびSEQ ID NO:40に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(k)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:44に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(l)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:48に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(m)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:54に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(n)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:56およびSEQ ID NO:58に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(o)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:60およびSEQ ID NO:62に示されたアミノ酸配列を含む抗体；
(p)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:66に示されたアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
(q)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:68に示されたアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項９】
抗体またはその部分の重鎖が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、または軽鎖が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod。
【請求項１０】
ヒトVH 1-18遺伝子、ヒトVH 3-15遺伝子、ヒトVH 3-21遺伝子、ヒトVH 3-23遺伝子、ヒトVH 3-30遺伝子、ヒトVH 3-33遺伝子、またはヒトVH 4-4遺伝子を利用する重鎖を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項１１】
ヒトVk A2遺伝子、ヒトVk A3遺伝子、ヒトVk A26遺伝子、ヒトVk B3遺伝子、ヒトVk O12遺伝子、またはヒトVk O18遺伝子を利用する軽鎖を含む、請求項10記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１２】
重鎖可変領域、軽鎖可変領域または両方が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の対応する領域とアミノ酸配列において少なくとも90%同一である、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分：モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2-mod、モノクローナル抗体6.34.2-mod、モノクローナル抗体6.67.1-mod、モノクローナル抗体6.77.1-modおよびモノクローナル抗体7.26.4-mod。
【請求項１３】
以下である、MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
(a)重鎖が、以下のものからなる群より選択される参照抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(b)軽鎖が、以下のものからなる群より選択される参照抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(c)抗体が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含む；ならびに
(d)重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列が同じ参照抗体から選択される、(c)の抗体。
【請求項１４】
重鎖、軽鎖または両方が、参照抗体の、それぞれ、重鎖、軽鎖または両方のCDR1の始まりからCDR3の終わりまでのアミノ酸配列を含む、請求項13記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
【請求項１５】
抗体が以下のものを含む、請求項13記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分：
(a)以下のものからなる群より選択される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖：1.7.2(SEQ ID NO:2)；1.8.2(SEQ ID NO:6)；6.14.2(SEQ ID NO:10)；6.22.2(SEQ ID NO:14)；6.34.2(SEQ ID NO:18)；6.67.1(SEQ ID NO:22)；6.73.2(SEQ ID NO:26)；6.77.1(SEQ ID NO:30)；7.16.6(SEQ ID NO:34)；7.20.5(SEQ ID NO:38)；7.26.4(SEQ ID NO:42)；および9.8.2(SEQ ID NO:46)；6.22.2-mod(SEQ ID NO:52)；6.34.2-mod(SEQ ID NO:56)；6.67.1-mod(SEQ ID NO:60)；6.77.1-mod(SEQ ID NO:64)；および7.26.4-mod(SEQ ID NO:42)；
(b)以下のものからなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖：1.7.2(SEQ ID NO:4)；1.8.2(SEQ ID NO:8)；6.14.2(SEQ ID NO:12)；6.22.2(SEQ ID NO:16)；6.34.2(SEQ ID NO:20)；6.67.1(SEQ ID NO:24)；6.73.2(SEQ ID NO:28)；6.77.1(SEQ ID NO:32)；7.16.6(SEQ ID NO:36)；7.20.5(SEQ ID NO:40)；7.26.4(SEQ ID NO:44)；および9.8.2(SEQ ID NO:48)；6.22.2-mod(SEQ ID NO:54)；6.34.2-mod(SEQ ID NO:58)；6.67.1-mod(SEQ ID NO:62)；6.77.1-mod(SEQ ID NO:66)；および7.26.4-mod(SEQ ID NO:68)；または
(c)(a)の重鎖および(b)の軽鎖。
【請求項１６】
免疫グロブリンG(IgG)、IgM、IgE、およびIgAもしくはIgD分子、ヒト化抗体、キメラ抗体または二重特異性抗体である、請求項1〜3および請求項5〜15のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
【請求項１７】
Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片または一本鎖抗体である、請求項1〜3、5〜7および9〜16のいずれか一項記載の抗原結合部分。
【請求項１８】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
炎症性疾患を、処置を必要としている被験者において処置する方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を該被験者へ投与する段階を含み、該抗体または抗原結合部分がMAdCAMのα4β7への結合を阻害する、方法。
【請求項２０】
炎症性疾患が胃腸管の炎症性疾患である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
胃腸管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室疾患、胃炎、肝臓疾患、原発性胆汁性硬化症および硬化性胆管炎からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎または両方である、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
炎症性疾患がインスリン依存性糖尿病および移植片対宿主病である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
請求項1〜3および5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分、または該抗体もしくは該その部分の重鎖もしくは軽鎖を産生する単離された細胞系。
【請求項２５】
1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、および9.8.2からなる群より選択される抗体、または該抗体の1つのアミノ酸配列を含む抗体を産生する、請求項4または24のいずれか記載の細胞系。
【請求項２６】
6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-modからなる群より選択されるモノクローナル抗体、または該抗体の1つのアミノ酸配列を含む抗体を産生する、請求項25記載の細胞系。
【請求項２７】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載の抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
【請求項２８】
核酸分子に機能的に連結された発現制御配列を任意で含む、請求項27記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項２９】
請求項28記載のベクターまたは請求項27記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項３０】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載の抗体または抗原結合部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびに軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子を含む、請求項29記載の宿主細胞。
【請求項３１】
MAdCAMと特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、請求項29もしくは30記載の宿主細胞または請求項4もしくは24のいずれか記載の細胞系を適した条件下で培養する段階、および該抗体または抗原結合部分を回収する段階を含む、方法。
【請求項３２】
請求項1〜3または5〜17のいずれか一項記載の抗体の、(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子；(b)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子；または(c)(a)および(b)の両方を含む、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物であって、該重鎖または軽鎖または両方を発現させる、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物。
【請求項３３】
請求項32記載の非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物から抗体を単離する段階を含む、MAdCAMへ特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を単離する方法。
【請求項３４】
以下の段階を含む、MAdCAMへ特異的に結合し、かつα4β7への結合を阻害する、ヒト抗体またはその抗原結合部分で処置を必要としている被験者を処置する方法：
(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、または軽鎖および重鎖またはそれらの抗原結合部分をコードする核酸分子の有効量を投与する段階；および
(b)核酸分子を発現させる段階。
【請求項３５】
以下の段階を含む、MAdCAMと特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を産生するための方法：
(a)ヒト抗体を産生する能力がある非ヒトトランスジェニック動物をMAdCAMで、MAdCAMの免疫原性部分で、またはMAdCAMを発現させる細胞もしくは組織で、免疫する段階；および
(b)トランスジェニック動物をMAdCAMに対する免疫応答を開始するようにさせておく段階。
【請求項３６】
請求項35記載の方法により産生されるヒトモノクローナル抗体。
【請求項３７】
ヒトMAdCAMを発現させる細胞へのα4β7の結合を阻害する方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその細胞を接触させる段階を含む、方法。
【請求項３８】
MAdCAM媒介性白血球内皮細胞接着を阻害するための方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその内皮細胞を接触させる段階を含む、方法。
【請求項３９】
組織へのMAdCAM媒介性白血球の接着、遊走および浸潤を阻害するための方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその内皮細胞を接触させる段階を含む、方法。
【請求項４０】
ヒトMAdCAMを発現させる細胞を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む、α4β7/MAdCAM依存性細胞接着を阻害するための方法。
【請求項４１】
ヒトMAdCAMを発現させる細胞を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む、リンパ球の胃腸リンパ組織へのMAdCAM媒介性補充を阻害するための方法。
【請求項４２】
MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、以下のものからなる群より選択されるヒトモノクローナル抗体のFR1、FR2、FR3もしくはFR4アミノ酸配列の1つまたは複数を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod。
【請求項４３】
抗体が以下のものを含む、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分：
(a)以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖アミノ酸配列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(b)以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖アミノ酸配列：1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod；
(c)(a)および(b)の両方；または
(d)シグナル配列を持つもしくは持たない(a)、(b)または(c)のいずれか。
【請求項４４】
以下の段階を含む、循環している可溶性ヒトMAdCAMを特徴とする疾患を診断するための方法：(1)生体試料を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分と接触させる段階、ならびに(2)結合を検出する段階。
【請求項４５】
以下の段階を含む、被験者において炎症を検出するための方法：(1)請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を該被験者へ投与する段階であって、該抗体またはその部分が検出可能に標識されている、段階、ならびに(2)結合を検出する段階。
【請求項４６】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を含む診断キット。
【請求項４７】
1つもしくは複数の追加の抗炎症性剤または免疫調節剤をさらに含む、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
1つもしくは複数の追加の抗炎症性剤または免疫調節剤が以下のものからなる群より選択される、請求項47記載の薬学的組成物：コルチコステロイド、アミノサリチラート、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、IL-10、GM-CSF、ラパマイシン、抗TNFα剤、および接着分子アンタゴニスト。
【請求項４９】
請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のヒト抗体または抗原結合部分の有効量ならびに薬学的に許容される担体を含むワクチン。
【請求項５０】
ワクチンが粘膜性である、請求項49記載のワクチン。
【請求項５１】
以下の段階を含む、阻害性抗MAdCAM抗体またはその抗原結合部分の被験者への投与の効果を検出する方法：
(a)MAdCAMへ特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を被験者へ投与する段階；および
(b)循環しているα4β7発現白血球のレベルにおける増加があるかどうかを測定する段階。
【請求項５２】
白血球がリンパ球である、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
循環しているα4β7発現白血球のレベルにおける増加がFACS分析により測定される、請求項51記載の方法。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００８−５０５６０６（Ｐ２００８−５０５６０６Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４９３９９（Ｐ２００６−５４９３９９）
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０００３７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６７６２０
【国際公開日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（５０６１８１５３１）ファイザー インコーポレイティッド (11)
【出願人】（５０６２３６１８５）アムジェン フレモント インコーポレイティッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０００３７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６７６２０
【国際公開日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（５０６１８１５３１）ファイザー インコーポレイティッド (11)
【出願人】（５０６２３６１８５）アムジェン フレモント インコーポレイティッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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