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MCHアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
説明

MCHアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン

【課題】MCHレセプターに関連する症状を処置する化合物を提供すること。
【解決手段】1つの実施形態において、本発明は、MCHレセプターのアンタゴニストとして新規なクラス(I)の化合物、このような化合物を調製する方法、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、ならびにMCHレセプターに関連した1つ以上の疾患の処置、予防または改善の方法を提供し、ここで、Arは、以下の部分(II)から選択される。全ての置換基は、特許請求の範囲に規定される通りである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、メラニン含有ホルモン(MCH)に対するアンタゴニストならびに肥満症、
糖尿病および関連した障害の処置におけるそれらの使用に関する。一般には、本発明は、
MCHレセプター調節活性を有する新規化合物、このような1つ以上のモジュレーターを
含有する薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法ならびに肥満症、糖尿
病および関連障害を処置するためにこのようなモジュレーターを使用する方法を開示する
。本発明は、具体的には、特定の新規アリールピペリジン化合物およびビアリールピペリ
ジン化合物を開示する。本明細書中における開示は、2001年4月12日出願の係属特
許出願番号60/283,523における開示に関連する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
MCH(19アミノ酸環状ペプチド)は、体色変化を調節すると考えられる真骨魚類に
おいて10年よりも前に初めて同定された。つい最近、視床下部外側野(摂食行動を調節
する脳中枢)において主に合成されるMCHは、これが哺乳動物における摂食行動のレギ
ュレーターとして働く可能性に関する研究の対象であった。MCHの中枢性の投与は、げ
っ歯類における食物摂取を刺激し、そして脂肪貯蔵を促進することが公知である。MCH
を過剰発現するマウスが肥満症であることもまた公知である。Shimadaら、Nat
ure、396巻(1998年12月17日)、pp.670〜673によって報告され
るように、MCH欠乏マウスは、拒食症(減少した摂食)に起因する減少した体重および
痩せ(leanness)を有する。彼らの知見を考慮して、本発明者らは、MCH作用
のアンタゴニストが、肥満症の処置に有効であり得ることを示唆してきた。米国特許第5
,908,830号は、代謝速度増強剤および摂食行動調節剤(後者の例は、MCHアン
タゴニストである)の投与に関する糖尿病または肥満症の処置についての組み合わせ治療
を開示している。米国特許第6,043,246号は、神経ペプチドYレセプターアンタ
ゴニストとして、そして特に肥満症および糖尿病を含む代謝系の疾患の処置のための薬剤
として、有用であるといわれる尿素誘導体を開示している。公開されたPCT特許出願W
O00/27845は、選択的神経ペプチドY Y5アンタゴニストといわれ、そして肥
満症およびそれに関連した合併症の処置について有用なスピロ−インドリンとして特徴付
けられたクラスの化合物を記載する。同一人に譲渡された同時係属中の米国仮特許出願番
号60/232,255(2000年9月14日に出願)は、アリール置換尿素神経ペプ
チドY Y5アンタゴニストならびに肥満症、過食症(増加した摂食)および糖尿病の処
置におけるそれらの使用を開示および主張している。
【0003】
GB2304714−A(指定代理人:Sanofi)は、以下の式:
【0004】
【化11】


のピペリジン誘導体を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【0005】
FR2717802−A1は、以下の式:
【0006】
【化12】


のピペリジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【0007】
EP428434−Aは、以下の式:
【0008】
【化13】


のピペリジンおよびピペラジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【0009】
EP515240−A1は、以下の式:
【0010】
【化14】


の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【0011】
EP559538−A1は、以下の式:
【0012】
【化15】


の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【0013】
EP474561−A1は、以下の式:
【0014】
【化16】


の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【0015】
係属中の特許出願番号60/277,534(2001年3月21日に出願)は、MC
H調節活性を有する特定の新規アリール化合物およびビアリール化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0016】
MCHレセプター調節、糖尿病および関連障害のための新規化合物、処方物、処置およ
び治療の必要性が存在する。従って、このような障害の処置または予防または改善におい
て有用な化合物を提供することは、本発明の目的である。
【0017】
本発明のさらなる目的は、本明細書中において提供される化合物および薬学的組成物を
使用して、MCHレセプターを調節する方法を提供することである。
【0018】
本明細書中における別の目的は、本明細書中において提供される化合物を使用して、M
CHレセプターを調節する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0019】
(発明の要旨)
その多くの実施形態において、本発明は、MCHレセプターのアンタゴニストとして新
規なクラスのピペリジン化合物、このような化合物を調製する方法、1つ以上のこのよう
な化合物を含有する薬学的組成物、1つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物
を調製する方法、ならびにMCHレセプターに関連した1つ以上の疾患の処置、予防また
は改善の方法を提供する。1つの実施形態において、本出願は、式Iに示される一般構造
を有する化合物(この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセ
ミ化合物およびプロドラッグを含む)、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し:
【0020】
【化17】


ここで:
Arは、以下の部分:
【0021】
【化18】


から選択され、
Zは、RCO−;RSO−;RN(R2’)CO−;R4’−;およびR4’
O−C(O)−からなる群より選択される部分であり;
は、H;アルキル;またはアルキル(シクロアルキルで置換されている)であり;
2’は、Hまたはアルキルであり;
は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されている)
;アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている);ア
リールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;R
SO−;および
【0022】
【化19】


からなる群より選択される部分であり;
nは、1〜5の数字であり;
は、フェニル(Rで置換されている)またはフェニルアルキル(フェニル上でR
で置換されている)であり;
4’は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されている
);アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている);
アリールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;およびテトラヒドロピラ
ニルからなる群より選択される部分であり;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、R;フ
ェニル(Rで置換されている);ピリジル(Rで置換されている);チオフェニル(
で置換されている);ピリミジニル(Rで置換されている);ピリダジニル(R
で置換されている);およびピラジニル(Rで置換されている)ならびに上記のピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのN−オキシドからなる群より選択さ
れ;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、H;ハロ
ゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);CN
;CF;NO;およびCFOからなる群より選択され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜3個に達し、そして独立して、H;ハロ
ゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);CN
;CF;NO;CFO;−NH−C(O)−アルキル;−CH(O);−メチレン
ジオキシ;−CHOH;ベンゾフラン−2−イル;−O(アルキル);−C(O)アル
キル;およびインドリルからなる群より選択され;そして
は、アルキル;アリールアルキル;アルキルアリール;アリール;−NH(アルキル
);および−N(アルキル)からなる群より選択される。したがって、本発明は、以下を提供する。
(1)化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式I:
【化201】


で示される一般構造を有し、ここで:
Arは、以下の部分:
【化202】


から選択され、
Zは、RCO−;RSO−;RN(R2’)CO−;R4’−;およびR4’
−O−C(O)−からなる群より選択される部分であり;
は、H;アルキル;またはアルキル(シクロアルキルで置換されている)であり;
2’は、Hまたはアルキルであり;
は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されている
);アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている);
アリールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
SO−;および
【化203】


からなる群より選択される部分であり;
nは、1〜5の数字であり;
は、フェニル(Rで置換されている)またはフェニルアルキル(フェニル上でR
で置換されている)であり;
4’は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されてい
る);アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている)
;アリールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;およびテトラヒドロピ
ラニルからなる群より選択される部分であり;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、R
フェニル(Rで置換されている);ピリジル(Rで置換されている);チオフェニル
(Rで置換されている);ピリミジニル(Rで置換されている);ピリダジニル(R
で置換されている);およびピラジニル(Rで置換されている)ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのN−オキシドからなる群より選択
され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、H;ハ
ロゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);C
N;CF;NO;およびCFOからなる群より選択され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜3個に達し、そして独立して、H;ハ
ロゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);C
N;CF;NO;CFO;−NH−C(O)−アルキル;−CH(O);−メチレ
ンジオキシ;−CHOH;ベンゾフラン−2−イル;−O(アルキル);−C(O)ア
ルキル;およびインドリルからなる群より選択され;そして
は、アルキル;アリールアルキル;アルキルアリール;アリール;−NH(アルキ
ル);および−N(アルキル)からなる群より選択される、
化合物。
(2)項目1に記載の化合物であって、ここで、Arは、Rで置換されたフェニルまた
はRで置換されたピリジルであり、Rが項目1で規定される通りである、化合物。
(3)項目1に記載の化合物であって、ここで、Ar上の前記Rが、式Iに示されるベ
ンジル位置へのArの結合に関して、前記フェニルまたはピリジルの4位にある、化合
物。
(4)項目3に記載の化合物であって、ここで、Arが4位においてRで置換されたフ
ェニルである、化合物。
(5)項目3に記載の化合物であって、ここで、Rが、Rで置換されたフェニル、また
はRで置換されたピリジルであり、ここで、Rが項目1に規定される通りである、
化合物。
(6)項目5に記載の化合物であって、ここで、前記R上のRが、前記フェニルまたは
ピリジルの3位にある、化合物。
(7)項目6に記載の化合物であって、ここで、前記Rがフェニルである、化合物。
(8)項目1に記載の化合物であって、ここで、Rが、ハロゲン、CN、CF、NO
、およびメチレンジオキシからなる群より選択される、化合物。
(9)項目7に記載の化合物であって、ここで、Rが、CNまたはClである、化合物。
(10)項目6に記載の化合物であって、ここで、前記Rが3−ピリジルである、化合物。
(11)項目1に記載の化合物であって、ここで、Zが、RN(R’)CO−である、化
合物。
(12)項目1に記載の化合物であって、ここで、Rが、Hである、化合物。
(13)項目1に記載の化合物であって、ここで、R’が、Hである、化合物。
(14)項目1に記載の化合物であって、ここで、Rが、アルキル、シクロアルキル、テト
ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
(15)項目1に記載の化合物であって、ここで、Rが、Rで置換されたフェニルであり
、Rが、項目1に規定される、化合物。
(16)項目1に記載の化合物であって、以下の構造:
【化204】


を有し、ここで、Z、R、R、およびRが、項目1に規定される通りである、化
合物。
(17)化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式II:
【化205】


で示される一般構造を有し、ここで:
Arは、以下の部分:
【化206】


から選択され、
は、H;アルキル;またはアルキル(シクロアルキルで置換されている)であり;
は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されている
);アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている);
アリールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
SO−;および
【化207】


からなる群より選択される部分であり;
nは、1〜5の数字であり;
は、フェニル(Rで置換されている)またはフェニルアルキル(フェニル上でR
で置換されている)であり;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、R
フェニル(Rで置換されている);ピリジル(Rで置換されている);チオフェニル
(Rで置換されている);ピリミジニル(Rで置換されている);ピリダジニル(R
で置換されている);およびピラジニル(Rで置換されている)ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのN−オキシドからなる群より選択
され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、H;ハ
ロゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);C
N;CF;NO;およびCFOからなる群より選択され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜3個に達し、そして独立して、H;ハ
ロゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);C
N;CF;NO;CFO;−NH−C(O)−アルキル;−CH(O);−メチレ
ンジオキシ;−CHOH;ベンゾフラン−2−イル;−O(アルキル);−C(O)ア
ルキル;およびインドリルからなる群より選択され;そして
は、アルキル;アリールアルキル;アルキルアリール;アリール;−NH(アルキ
ル);および−N(アルキル)からなる群より選択される、
化合物。
(18)項目17に記載の化合物であって、ここで、Arが、4位においてRで置換され
たフェニルである、化合物。
(19)項目18に記載の化合物であって、ここで、RがRで置換されたフェニルである
、化合物。
(20)項目19に記載の化合物であって、ここで、前記Rが、前記フェニルの3位にある
、化合物。
(21)項目17に記載の化合物であって、ここで、Rが、CNまたはClである、化合物

(22)項目17に記載の化合物であって、ここで、Rが、Hである、化合物。
(23)項目17に記載の化合物であって、ここで、Rがアルキル、シクロアルキル、テト
ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
(24)項目17に記載の化合物であって、ここで、Rは、Rで置換されたフェニルであ
り、Rが、項目17に規定される、化合物。
(25)化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式III:
【化208】


で示される一般構造を有し、ここで:
Zは、RCO−;RSO−;RN(R2’)CO−;R4’−;およびR4’
−O−C(O)−からなる群より選択される部分であり;
は、H;アルキル;またはアルキル(シクロアルキルで置換されている)であり;
2’は、Hまたはアルキルであり;
は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されている
);アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている);
アリールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
SO−;および
【化209】


からなる群より選択される部分であり;
nは、1〜5の数字であり;
は、フェニル(Rで置換されている)またはフェニルアルキル(フェニル上でR
で置換されている)であり;
4’は、H;アルキル;シクロアルキル;アルキル(シクロアルキルで置換されてい
る);アルキル(アルコキシで置換されている);アルキル(CFで置換されている)
;アリールアルキル;アルキルアリール;テトラヒドロフラニル;およびテトラヒドロピ
ラニルからなる群より選択される部分であり;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、R
フェニル(Rで置換されている);ピリジル(Rで置換されている);チオフェニル
(Rで置換されている);ピリミジニル(Rで置換されている);ピリダジニル(R
で置換されている);およびピラジニル(Rで置換されている)ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのN−オキシドからなる群より選択
され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜4個に達し、そして独立して、H;ハ
ロゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);C
N;CF;NO;およびCFOからなる群より選択され;
は、同じであっても異なっていてもよい1〜3個に達し、そして独立して、H;ハ
ロゲン;アルキル;OH;アルコキシ;NH;NH−アルキル;N(アルキル);C
N;CF;NO;CFO;−NH−C(O)−アルキル;−CH(O);−メチレ
ンジオキシ;−CHOH;ベンゾフラン−2−イル;−O(アルキル);−C(O)ア
ルキル;およびインドリルからなる群より選択され;そして
は、アルキル;アリールアルキル;アルキルアリール;アリール;−NH(アルキ
ル);および−N(アルキル)からなる群より選択される、
化合物。
(26)項目1または項目17に記載の少なくとも1種の化合物を活性成分として含有する
、薬学的組成物。
(27)MCHレセプターに関連する障害を処置するための、項目26に記載の薬学的組成物

(28)薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、項目27に記載の薬学的組成物。
(29)MCHレセプターに関連する障害を処置するための方法であって、該方法が、このよう
な処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、治療的
有効量の、項目1または項目17に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、方法

(30)項目29に記載の方法であって、ここで、前記投与が経口的である、方法。
(31)項目29に記載の方法であって、ここで、前記投与が、皮下投与による、方法。
(32)MCHレセプターに関連する障害を処置するための医薬の製造における、項目1また
は項目17に記載の化合物の使用。
(33)MCHレセプターに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であっ
て、該方法が、項目1または項目17に記載の少なくとも1種の化合物、および薬学
的に受容可能なキャリアを親密に接触させる工程を包含する、方法。
(34)MCH調節活性を阻害する化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体
異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物
または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、以下

【化201】


【化202】


【化203】


【化204】


【化205】


【化206】


【化207】


【化208】


【化209】


【化210】


【化211】


【化212】


に列挙される構造を有する化合物の群から選択される、化合物。
(35)MCHレセプターに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が
、治療的有効量の項目34に記載の少なくとも1種の化合物、および薬学的に受容可能
なキャリアを含有する、組成物。
(36)食事障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、治療的有効量の項目
1または項目17に記載の少なくとも1種の化合物、該化合物のプロドラッグ、あるい
は該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩;βアゴニスト、甲状腺作用
剤、抗肥満剤、食欲抑制剤およびNPYアンタゴニストからなる群より選択される、治療
的有効量の1種以上の化合物;ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的
組成物。
(37)食事障害を処置するための方法であって、該方法が、このような処置を必要とする哺乳
動物に、以下:
(a)治療的有効量の項目1または項目17に記載の少なくとも1種の化合物、該
化合物のプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
;および
(b)治療的有効量の1種以上の化合物であって、該化合物が、βアゴニスト、甲状
腺作用剤、抗肥満剤、食欲抑制剤およびNPYアンタゴニストからなる群より選択される
、化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、該(a)および(b)の量が、該処置を生じる、方法

(38)食事障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、以下:
治療的有効量の項目1または項目17に記載の少なくとも1種の化合物、該化合物
のプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩;
治療的有効量の1種以上の化合物であって、該化合物が、アルドースレダクターゼイン
ヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼイン
ヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテア
ーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカーボーズ、
PPAR−γリガンド、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル
尿素、グリピジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、化合
物;および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
【0023】
本発明においてさらに含まれるのは、式Iの化合物であり、ここで、RおよびZ(ま
たはZの部分)は、結合されて、例えば、以下の化合物:
【0024】
【化20−1】


のような環式環を形成する。
【0025】
別の実施形態において、本出願は、式IIに示される一般構造を有する化合物(この化
合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラ
ッグを含む)、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩また
は溶媒和物を開示し:
【0026】
【化20−2】


ここで、ArおよびR〜Rは、上記に定義される通りである。
【0027】
なお別の実施形態において、本出願は、式IIIに示される一般構造を有する化合物(
この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプ
ロドラッグを含む)、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物を開示し:
【0028】
【化21】


ここで、R、R、R、およびZは、上記に定義される通りである。
【0029】
本発明の化合物における環部分は、必要に応じて、置換基またはこの環上のさらなる置
換基を保有し得る。このような置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン
、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、トリフルオロアルキル、ニトロなどであ
り得る。
【0030】
本発明において、式I、式IIおよび式IIIの化合物の互変異性体、回転異性体、鏡
像異性体および他の光学異性体、適用可能な場合、それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒
和物および誘導体、ならびにこの化合物のプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの薬
学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体もまた含まれる。
【0031】
本発明のさらなる特徴は、活性成分として、式I、式IIまたは式IIIの化合物(ま
たはその塩、溶媒和物もしくは異性体)を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
ともに含む薬学的組成物である。
【0032】
本発明はまた、式I、式IIおよび式IIIの化合物を調製するための方法、ならびに
例えば、肥満症および関連障害のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置
するための方法は、治療的に有効量の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、または治
療的に有効量の式I、式IIもしくは式IIIの化合物を含む薬学的組成物を、この疾患
(単数または複数)で苦しむ患者に投与する工程を包含する。用語「治療的に有効量」と
は、この化合物をMCHモジュレーターとして機能させるために有効な化合物の量をいう

【0033】
肥満症および関連障害を処置するための医薬の製造のために、式I、式IIまたは式I
IIの化合物を使用することもまた、開示される。
【発明を実施するための形態】
【0034】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
1つの実施形態において、本発明は、MCHレセプターのインヒビターとして、式I、
式IIもしくは式IIIの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を開示する
。式I、式IIおよび式IIIにおける部分についての種々の定義は、上記に与えられて
いる。
【0035】
式Iに属する化合物についての好ましい定義は、以下に表される:
Arについては:フェニル(Rで置換されている)およびピリジル(Rで置換さ
れている)であり、より好ましくは、フェニル(式Iにおいて示されるベンジル位へのA
r1の結合に対して4位においてRで置換されている)である。
【0036】
Zについては:上記の定義を有する、RN(R2’)CO−である。
【0037】
およびR2’については:Hである。
【0038】
については:アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒド
ロピラニルである。
【0039】
については:フェニル(Rで置換されている)である。
【0040】
については:フェニル(Rで置換されている)またはピリジル(Rで置換され
ている)である。特に好ましいRについては、例えば、3−シアノフェニル、3−クロ
ロフェニルおよび3−ピリジルのように、その3位にRで置換されたフェニルである。
【0041】
については:ハロゲン、CN;CF;NO;およびメチレンジオキシである。
【0042】
式Iに属する好ましい構造は、以下:
【0043】
【化22】


に表され、ここで、種々の好ましい部分が、上記に定義されている。
【0044】
他に定義されない限り、本明細書中において使用される全ての技術的用語および科学的
用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味をする。従
って、用語アルキル(アルコキシのアルキル部分を含む)とは、単一の原子の除去によっ
て直線または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された、1〜8個の炭素原子、好ましくは、
1〜6個を有する一価の基をいい;
アリールとは、6〜14個の炭素原子を有し、そして少なくとも1つのベンゼノイド環
を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子は
、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、1−ナフチ
ル、2−ナフチルおよびインダリル、ならびに特に、フェニルおよび置換フェニルが挙げ
られ;
アラルキルとは、低級アルキルによって連結されたアリール基を含む部分を表し;
アルキルアリールとは、アリール基によって連結された低級アルキルを含む部分を表し

シクロアルキルとは、必要に応じて置換された、3〜8個の炭素原子、好ましくは、5
〜6個を有する飽和炭素環式環を表す。
【0045】
複素環式とは、以下に定義されるヘテロアリール基に加えて、1つの環または2つの縮
合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも1つのO、Sおよび/またはN原
子を有する飽和および不飽和の環式有機基を表し、ここで、各環は、5員、6員または7
員であり、そして非局在化したパイ電子を欠く二重結合を有しても有さなくてもよく、こ
の環構造は、2〜8個、好ましくは、3〜6個の炭素原子を有し、例えば、2−ピペリジ
ニルもしくは3−ピペリジニル、2−ピペラジニルもしくは3−ピペラジニル、2−モル
ホリニルもしくは3−モルホリニル、または2−チオモルホリニルもしくは3−チオモル
ホリニルが挙げられ;
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し;
ヘテロアリールとは、炭素環式環構造を中断する少なくとも1つのO、Sおよび/また
はN原子を有し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化したパイ電子を有
する環式有機基を表し、ここで、芳香族ヘテロシクリル基は、2〜14個、好ましくは、
4〜5個の炭素原子を有し、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジル
、2−フリルもしくは3−フリル、2−チエニルもしくは3−チエニル、2−チアゾリル
、4−チアゾリルもしくは5−チアゾリル、2−イミダゾリルもしくは4−イミダゾリル
、2−ピリミジニル、4−ピリミジニルもしくは5−ピリミジニル、2−ピラジニル、ま
たは3−ピリダジニルもしくは4−ピリダジニルなどが挙げられる。
【0046】
本明細書中において使用される場合、「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物
を意味し、これは、患者への投与後、ある化学的または生理学的プロセスを介してインビ
ボで薬物を放出する(例えば、生理学的pHに曝されるかまたは酵素作用を経由したプロ
ドラッグは、所望の薬物形態に変換される)。
【0047】
優れたMCHレセプター調節活性を示す本発明の代表的な化合物を、それらの活性(ナ
ノモーラー(nM)でKi値の範囲)とともに表1に列挙する。
【0048】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは
無機塩基とともに薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩形成のために適切な
酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他
の鉱酸ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩基との塩形成について、適切な塩基
は、例えば、NaOH、KOH、NHOH、水酸化テトラアルキルアンモニウムなどが
である。
【0049】
別の実施形態において、本発明は、活性成分として、上記の本発明のアリール化合物ま
たはビアリール化合物を含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的には
、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリアをさらに含む(本明細書中
においてまとめてキャリア物質という)。これらのMCH阻害活性のために、このような
薬学的組成物は、肥満症および関連障害の処置における有用性を有する。
【0050】
なお別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明のアリール化合物または
ビアリール化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的
組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与の形態(すなわち
、経口錠剤、カプセル剤(固体充填、半固体充填または液体充填)、構成(consti
tution)のための散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ、懸濁
液など)について、そして慣用的な薬学的慣習に従って、適切に選択された適切なキャリ
ア物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与に
ついて、活性薬物成分は、任意の経口的に毒性のない薬学的に受容可能な不活性キャリア
(例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム
、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(
液体形態)など)と組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合
、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤および着色剤はまた、この混合物中に組込まれ得る。散
剤および錠剤は、約5〜約95%の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、
スターチ、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム(例えば
、アカシア)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびワックスが挙げられる。潤沢剤の中には、これらの投薬形態における使用に
ついて言及される、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど
が存在し得る。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられ
る。甘味剤および香味剤ならびに防腐剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上記のいくつ
かの用語、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤沢剤、結合剤などは、以下により詳細に考察さ
れる。
【0051】
さらに、本発明の組成物は、持続性放出形態で処方されて、治療効果(すなわち、MC
H阻害活性など)を最適化するために、任意の1つ以上の組成物または活性成分の速度が
制御された放出を提供し得る。持続した放出についての適切な投薬形態としては、種々の
崩壊速度の層または活性成分を含浸させて錠剤形態に成形された制御放出重合体マトリク
スを含む層状の錠剤、あるいはこのような含浸されたかもしくはカプセル化された多孔性
重合体マトリクスを含むカプセルが挙げられる。
【0052】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経
口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口の溶液、懸濁液お
よび乳濁液のための甘味剤および制御剤(pacifier)の添加が挙げられ得る。液
体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【0053】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これら
は、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性の圧縮ガス(例えば、窒素))と組み
合わせられ得る。
【0054】
坐剤を調製するために、低融解ワックス(例えば、カカオ脂のような脂肪酸グリセリド
の混合物)は、最初に融解されて、そして活性成分が、攪拌または同様な混合によってそ
の中に均一に分散される。次いで、溶融した均一な混合物は、都合よい大きさの鋳型に注
がれ、冷却され、それによって凝固する。
【0055】
固体形態調製物もまた含まれ、これらは、使用直前に経口または非経口のいずれかの投
与のための液体形態調製物に変換されることが企図される。このような液体形態としては
、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【0056】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、
ローション剤、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的につい
て当該分野において慣用的であるようなマトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ
得る。
【0057】
化合物ならびに本発明の化合物を含む薬学的処方物はまた、皮下的に送達され得る。
【0058】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【0059】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、こ
の調製物は、適切な量の活性成分(例えば、所望される目的を達成するために有効な量)
を含む適切なサイズの単位投薬量に細分化される。
【0060】
調製物の単位用量中の本発明の活性組成物の量は、一般には、特定の適用に従って、約
1.0mg〜約1,000mg、好ましくは、約1.0〜約950mg、さらに好ましく
は、約1.0〜約500mg、そして代表的には、約1〜約250mgに変動し得るかま
たは調整され得る。実際に使用される投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置され
ている状態の重篤度に依存して変動され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0061】
一般的には、活性成分を含むヒトの経口投薬形態は、1日あたり1度または2度投与さ
れ得る。投与の量および頻度は、担当の臨床医の判断に従って調節される。一般的に推奨
される経口投与のための1日の投薬量レジメンは、単回用量または分割用量で、1日あた
り約1.0mg〜約1,000mgの範囲であり得る。
【0062】
いくつかの有用な用語を、以下に記載する:
カプセル ― 活性成分を含む組成物を保持するか含むための、メチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはスターチから作られた特別な容器
または封入物(enclosure)をいう。硬い殻のカプセルは、代表的には、比較的
高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は
、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。
【0063】
錠剤 ― 活性成分を適切な希釈剤とともに含む圧縮されたかまたは成形された固体投
薬形態をいう。この錠剤は、混合物または顆粒の圧縮によって調製され得、湿式顆粒化、
乾式顆粒化によってか、または圧縮によって得られ得る。
【0064】
経口ゲル ― 親水性半固体マトリクス中に分散または可溶化した活性成分をいう。
【0065】
構成のための散剤とは、水または液中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含
む散剤の混合物をいう。
【0066】
希釈剤 ― 通常、組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈
剤としては、糖類(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール
);スターチ(コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する);およびセル
ロース(例えば、微結晶性セルロース)が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成
物の約10〜約90重量%、好ましくは、約25〜約75重量%、より好ましくは、約3
0〜約60重量%、さらにより好ましくは、約12〜約60重量%の範囲であり得る。
【0067】
崩壊剤 ― 組成物に添加されて、この処方物が粉々になる(崩壊する)のを助け、そ
して医薬を放出する物質をいう。適切な崩壊剤としては、スターチ;「冷水可溶性」改変
スターチ(例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム);天然ゴムおよび合成ゴム(
例えば、ローカストマメ、カラヤ、ガー、トラガカントおよび寒天);セルロース誘導体
(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム);微結晶性
セルロースおよび架橋微結晶性セルロース(例えば、クロスカルメロース(crosca
rmellose)ナトリウム);アルギナート(例えば、アルギン酸およびアルギン酸
ナトリウム);粘土(例えば、ベントナイト);ならびに発泡性(effervesce
nt)混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、この組成物の約2〜約15重量%
、より好ましくは、約4〜約10重量%の範囲であり得る。
【0068】
結合剤 ― 粉末を一緒に結合するか「接着する(glue)」物質をいい、顆粒を形
成することによって粉末を粘着性にさせ、従って、処方物において「接着剤」として働く
。結合剤は、希釈剤または充填(bulking)剤において既に利用可能な粘着強度を
加える。適切な結合剤としては、糖類(例えば、スクロース);スターチ(コムギ、トウ
モロコシ、コメおよびジャガイモに由来する);天然ゴム(例えば、アカシア、ゼラチン
、およびトラガカント);海藻の誘導体(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムお
よびアルギン酸アンモニウムカルシウム);セルロース物質(例えば、メチルセルロース
およびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス);ポリビニルピロリドン;および無機物質(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウ
ム)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、この組成物の約2〜約20重量%、より好
ましくは、約3〜約10重量%、さらにより好ましくは、約3〜約6重量%の範囲であり
得る。
【0069】
潤沢剤 ― 錠剤、顆粒剤などを、それらが圧縮された後、摩擦または磨耗を減少させ
ることによって鋳型またはダイスから取り出し得るために投薬形態に添加される物質をい
う。適切な潤沢剤としては、金属性ステアレート(例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム);ステアリン酸;高融点ワックス
;および水溶性潤沢剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd’l−ロイシン)が挙げられ
る。潤沢剤は、通常、圧縮前の最終工程で添加される。なぜなら、潤沢剤は、顆粒剤の表
面ならびに顆粒剤と錠剤圧縮の部分との間に存在しなければならないからである。組成物
中の潤沢剤の量は、この組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは、約0.5〜約2重
量%、より好ましくは、約0.3〜約1.5重量%の範囲であり得る。
【0070】
潤滑剤(glident) ― ケーキングを妨げ、そして顆粒剤の流動特性を改善す
る物質であって、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤滑剤としては、二
酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の約0.1重
量%〜約5重量%、好ましくは、約0.5〜約2重量%の範囲であり得る。
【0071】
着色剤 ― 組成物または投薬形態に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤
は、食品用色素および適切な吸着剤(例えば、粘土または酸化アルミニウム)上に吸着さ
れた食品用色素を含み得る。着色剤の量は、この組成物の約0.1〜約5重量%、好まし
くは、約0.1〜約1%まで変動し得る。
【0072】
バイオアベイラビリティー ― 活性薬物成分または治療部分が、標準物質(stan
dard)またはコントロールと比較した場合、投与された投薬形態から体循環に吸収さ
れる速度および程度をいう。
【0073】
通常の錠剤の調製方法は、公知である。このような方法としては、以下が挙げられる:
乾式方法(例えば、充填法によって造粒生産される直接圧縮および圧縮)または湿式法も
しくは他の特別な手順。投与のための他の形態(例えば、カプセル、坐薬など)を作製す
る通常の方法もまた、周知である。
【0074】
本発明の別の実施形態は、疾患(例えば、肥満症など)を処置するための上記に開示さ
れる薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、このような疾患を有しそしてこのよう
な処置を必要とする患者に本発明の薬学的組成物の治療的有効量を投与する工程を包含す
る。
【0075】
上記のように、本発明はまた、適用可能な場合、化合物の互変異性体、鏡像体および他
の立体異性体を含む。従って、当業者に公知であるように、本発明の化合物のいくつかは
、異性体形態で存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内であることが意図される

【0076】
式I、式IIまたは式IIIによって示される化合物を含む単独療法に加えて、本発明
の別の局面は、治療的に有効な量の式I(または式IIまたは式III)の化合物または
それらのプロドラッグ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッ
グの薬学的に受容可能な塩と、治療的有効量の1つ以上の抗肥満症薬剤/食欲抑制薬(例
えば、βアゴニスト、甲状腺様作用(thyromimetic)薬剤またはNPYア
ンタゴニスト)との組み合わせ(例えば、二重組み合わせ治療、三重組み合わせ治療など
)である。
【0077】
本発明のさらなる別の局面は、このような処置を必要とする哺乳動物(この用語はヒト
を含む)に以下を投与する工程を含む肥満症治療の方法である:
a.治療的有効量の第1の化合物(前記第1の化合物は、式Iの化合物(または式II
の化合物または式IIIの化合物)、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的
に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である);および
b.治療的有効量の第2の化合物(前記第2の化合物は、抗肥満症および/または食欲
抑制剤(例えば、βアゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはNPYアンタゴニスト)であ
る)ここで、第1の化合物および第2の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効
果を生じる。
【0078】
本発明はまた、治療的有効量の第1の化合物であって、前記第1の化合物は、式Iの化
合物(または式IIの化合物または式IIIの化合物)、それらのプロドラッグ、または
上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩であ
り;および治療的有効量の第2の化合物であって、前記第2の化合物は、抗肥満症および
/または食欲抑制剤(例えば、βアゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはNPYアンタゴ
ニスト)であり;ならびに/または必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル
または希釈剤の組み合わせを含む薬学的組成物に関する。
【0079】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである:
a.第1の単位投薬形態の、治療的有効量の第1の化合物(前記第1の化合物は、式I
の化合物(または式IIの化合物または式IIIの化合物)、それらのプロドラッグ、ま
たは前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
である);および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第2の単位投薬形態の、治療的有効量の第2の化合物(前記第2の化合物は、抗肥
満症および/または食欲抑制剤(例えば、βアゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはNP
Yアンタゴニスト)である);および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈
剤;ならびに
c.前記第1の単位投薬形態および前記第2の単位投薬形態を含むための手段であって
、ここで、第1の化合物および第2の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果
を生じる。
【0080】
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける好ましい抗
肥満症および/または食欲抑制剤の例示的、非限定的な例としては、以下が挙げられる:
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、
コレシストキニン−A(本明細書中で以下CCK−Aという)アゴニスト、モノアミン再
取り込みインヒビター(例えば、シブトルアミン(sibutramine))、交感神
経様作用薬剤、セロトニン薬剤(例えば、デクスフェンフルラミン(dexfenflu
ramine)またはフェンフルラミン)、ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプ
チン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは擬態、メラニン細胞刺激
ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンア
ンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中で以下「レプチン(leptin)」という
)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたは
GIリパーゼインヒビターまたはデクリエイザー(decreaser)(例えば、オー
リスタット(orlistat))。他の食欲抑制薬として以下が挙げられる:ボンベシ
ンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド
レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン(orexin)レセプターア
ンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)結合タンパク質アンタゴニスト、グ
ルカゴン様ペプチド−1レセプター(例えば、Exendinおよび毛様体神経栄養因子
(例えば、Axokine))のアゴニスト。
【0081】
本発明の別の局面は、以下を哺乳動物に投与する工程を包含する肥満症を処置する方法
である:
a.治療的有効量の第1の化合物(前記第1の化合物は、式Iの化合物(または式II
の化合物または式IIIの化合物)、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的
に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である);および
b.治療的有効量の第2の化合物(前記第2の化合物は、アルドースレダクターゼイン
ヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼイン
ヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテア
ーゼインヒビター、インシュリン(経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む
)、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ(acarbose)、PPAR−
γリガンド(例えば、トログリタゾン(troglitazone)、ロサグリタゾン(
rosaglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)またはG
W−1929)、スルホニル尿素、グリピジド(glipazide)、グリブリドまた
はクロルプロパミドである)ここで、第1の化合物および第2の化合物の量は、肥満症を
処置する治療的効果を生じる。
【0082】
本発明はまた、治療的有効量の第1の化合物(前記第1の化合物は、式Iの化合物(ま
たは式IIの化合物または式IIIの化合物)、それらのプロドラッグ、または上記化合
物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である);お
よび治療的有効量の第2の化合物(前記第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒ
ビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒ
ビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアー
ゼインヒビター、インシュリン(経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む)
、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ、PPAR−γリガンド(例えば、ト
ログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿
素、グリピジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである);ならびに必要に応じて薬
学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の組み合わせを含む、薬学的組成物に
関する。
【0083】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである:
a.第1の単位投薬形態の、治療的有効量の第1の化合物(前記第1の化合物は、式I
の化合物(または式IIの化合物または式IIIの化合物)、それらのプロドラッグ、ま
たは前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
である);および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第2の単位投薬形態の、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホ
リラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシ
ンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュ
リン(経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン擬態、メト
ホルミン、アカーボーズ、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタ
ゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリピジド、グリブリ
ドまたはクロルプロパミド;および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤
;ならびに
c.前記第1の単位投薬形態および前記第2の単位投薬形態を含むための手段であって
、ここで、第1の化合物および第2の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果
を生じる。
【0084】
本発明の別の実施形態は、本明細書中に開示される本発明のアリール化合物またはビア
リール化合物の作製方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で公知のいくつかの技
術によって調製され得る。代表的な例示的手順を、以下の反応スキームにおいて概要を説
明する。
【0085】
以下のスキーム、調製および実施例の説明において使用される略語は、以下である:
(使用された略語)
Ar=アルゴン
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
tBuOH=tert−ブタノール
CHCl=ジクロロメタン
ClCHCHCl=1,2−ジクロロエタン
CDI=カルボニルジイミダゾール
DIC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Et=エチル
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
SO=硫酸
HCl=塩化水素
O=水
CO=炭酸カリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LiOH=水酸化リチウム
LiAlH=水素化アルミニウムリチウム
Me=メチル
MeI=ヨウ化メチル
MeOH=メタノール
MeS=硫化ジメチル
NMMO=4−メチルモルホリンN−オキシド
Na(OAc)BH=トリアセトキシホウ化水素ナトリウム
NaCl=塩化ナトリウム
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO=重炭酸ナトリウム
NaIO=過ヨウ素酸ナトリウム
NaCO=炭酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaSO=硫酸ナトリウム
Na=チオ硫酸ナトリウム
=オゾン
=酸素
OsO=四酸化オスミウム
Pd(PPh=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
SOCl=塩化チオニル
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
TMSOTf=トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
THF=テトラヒドロフラン
TFAA=トリフルオロ酢酸無水物
HMCHR−CHO=ヒトメラニン濃縮ホルモンを過剰発現するチャイニーズハムスター
の卵巣細胞から調製された膜
WGA−SPAビーズ=小麦胚凝集素で標識したScintillation Assa
yビーズ
BSA =ウシ血清アルブミン
MCH =メラニン濃縮ホルモン
MCHR =メラニン濃縮ホルモンレセプター
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキー
ムに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
【0086】
(反応スキーム)
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキー
ムに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
【0087】
反応スキーム1は、重要な足場(4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−
ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)の合成を図示する。
【0088】
(スキーム1)
【0089】
【化23】


この合成は、ビス(2−クロロエチル)アミンのBoc保護で開始し、次いでDMSO
中、4−ヨードフェニルアセトニトリルおよびNaNHで処理し、ニトリル中間体の4
−シアノ−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを得る。THF中、LiAlH/HSOを用いるニトリル基の還元は、
所望される一級アミン骨格を得た。
【0090】
スキーム2は、1−アルキル−4−(4−ヨード−フェニル)ピペリジン−4−イルメ
チルアミン骨格の調製方法を示す。
【0091】
(スキーム2)
【0092】
【化24】


中間体4−シアノ−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸te
rt−ブチルエステルを、TFAで処理し、Boc保護基を除去した。アルデヒドを用い
るピペリジンの還元的アミノ化は、1−アルキル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペ
リジン−4−カルボニトリル中間体を提供し、THF中、LiAlH/HSOを用
いて還元し得、所望される一級アミン骨格を得る。
【0093】
あるいは、N−メチル骨格、4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン
−4−イル−メチルアミンを、スキーム3に従って調製し得る。
【0094】
(スキーム3)
【0095】
【化25】


合成は、4−ヨードフェニルアセトニトリルを用いて、市販されるビス(2−クロロエ
チル)−メチルアミンの環化で開始し、次いで、LiAlH/HSO還元は、所望
される一級アミン骨格を提供する。
【0096】
スキーム4は、カルボン酸骨格の合成方法を図示する。
【0097】
(スキーム4)
【0098】
【化26】


従って、濃HCl水溶液中での加熱による4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニトリルの加水分解、次いで酸性樹脂Amberlite I
R−120との加熱は、所望のカルボン酸骨格の4−(4−ヨード−フェニル)−1−メ
チル−ピペリジン−4−カルボン酸を得る。
【0099】
スキーム5は、新規の固相合成方法を用いての本発明の式Iの化合物の一般的な調製方
法の概要を述べる。
【0100】
(スキーム5)
【0101】
【化27】


この合成は、アミノ結合形成を介して適切なアミノ樹脂への、酸切断可能なリンカー4
−(4−ホルミル−3−メトキシ−フェノキシ)−酪酸を用いて示されるような適切なリ
ンカーで開始する一級アミン骨格の4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−
ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いてのリンカーアルデヒドの
還元的アミノ化は、樹脂結合第2級アミンを形成する。第2級アミンを、種々の試薬(例
えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(還元的アミノ化)、イソシアネー
ト、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)で処理し、それぞれ、樹脂に結合し
た3級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。
次いで、この中間体を、TMSOTf/2,6−ルチジン(lutidine)で処理し
、Boc−保護基を除去し得る。得られたピペリジンアミンを、種々の試薬(例えば、ア
リールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(還元的アミノ化)、イソシアネート、酸塩
化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)で処理し、それぞれ、樹脂に結合した3級ア
ミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。種々のア
リールボロン酸での、ヨードフェニル化合物のSuzukiカップリング、次いでTFA
媒介切断は、本発明の式Iのビアリールピペリジン化合物を提供する。
【0102】
(スキーム6)
【0103】
【化28】


あるいは、本発明の式Iの化合物はまた、スキーム6に概要を示されるような溶液相方
法を用いて、調製され得る。このスキームに示されるように、この合成は、骨格4−シア
ノ−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テルからのBoc−除去で開始する。次いで、このアリールピペリジン中間体を、種々の
試薬(例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(還元的アミノ化)、イソ
シアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)で処理し、それぞれ、樹脂
に結合した3級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成
し得た。LiAlH/HSOを用いるニトリル基の還元に続けて、種々の試薬(例
えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(還元的アミノ化)、イソシアネー
ト、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)での処理を行い、それぞれ、樹脂に
結合した3級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し
得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル中間体のSuzukiカップリ
ングは、本発明の式Iのビアリールピペリジン化合物を提供する。
【0104】
スキーム7は、本発明の環状尿素(イミダゾリジノン)化合物の調製方法を示す。
【0105】
(スキーム7)
【0106】
【化29】


この合成は、t−BuOH中でのアリールイソシアネートの加熱で開始し、Boc−保
護アニリンを形成する。NaHおよびアリルヨウ化物でのこのアニリンの処理は、Boc
−保護N−アリルアニリンを得る。次いで、このオレフィンを、Oを用いてのオゾン分
解を介してアルデヒドに変換し、次いでMeSで処理する。得られたアルデヒドを、還
元的アミノ化を介して一級アミン中間体と結合し、二級アミンを形成する。次いで、Bo
c−保護基をTFAを用いて除去し、そして得られたジアミンをトルエン中、還流にてC
DIで処理し、環状尿素中間体を形成する。種々のアリールボロン酸を用いてのこの中間
体のSuzukiカップリングは、本発明の環状尿素化合物を提供する。
【0107】
スキーム8は、本発明の式IのN−メチル置換尿素化合物の調製方法を要約する。
【0108】
(スキーム8)
【0109】
【化30】


この合成は、TFAAを用いての一級アミン骨格4−アミノメチル−4−(4−ヨード
−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル エステルの処理で開始し
、トリフルオロアセトアミドを形成する。MeI/NaHを用いてのこのトリフルオロア
セトアミドの反応、続くトリフルオロアセチル基の脱保護は、二級N−Meアミンを得る

【0110】
このアミンを、種々の試薬(例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(
還元的アミノ化)、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)で
処理し、それぞれ、樹脂に結合した3級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカ
ルバメート中間体を形成し得る。TFAを用いてのBoc−保護基の除去、続く種々の試
薬(例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(還元的アミノ化)、イソシ
アネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)での二次処理は、それぞれ、
樹脂に結合した3級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を
形成し得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル化合物のSuzukiカ
ップリングは、本発明の式IのN−メチル化合物を得る。
【0111】
スキーム9は、本発明の式IIの化合物の一般的な合成方法を示す。
【0112】
(スキーム9)
【0113】
【化31】


この合成は、カルボン酸骨格4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチルピペリジン−
4−カルボン酸と一級アミンまたはアニリンとの間のDIC媒介アミド結合形成で開始す
る。この中間体をSuzuki条件下で、種々のアリールボロン酸と結合し、本発明の式
IIのビアリール化合物を提供する。
【0114】
スキーム10は、本発明の式IIIのスピロインドリン化合物の調製方法を示す。この
合成は、3工程の反応を介して、1−Cbz−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドへ
のイソニペコチン酸の変換で開始する:Cbz保護に続いてメチルエステルの形成し、次
いでDIBAL−H還元はアルデヒドを得、次いでこのアルデヒドを、DCM中でブロモ
フェニルヒドラジンまたはヨードフェニルヒドラジンおよびTFAで処理し、三環式スピ
ロインドリン中間体を形成する。種々の試薬(例えば、アリールアルデヒドまたはアルキ
ルアルデヒド(還元的アミノ化)、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたは
クロロギ酸)での中間体の処理は、それぞれ、樹脂に結合した3級アミン、尿素、アミド
、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成する。水素化によるCbz−保護基の
除去、続く種々の試薬(例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド(還元的
アミノ化)、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸)での処理
は、それぞれ、樹脂に結合した3級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバ
メート中間体を形成する。種々のアリールボロン酸とのこの化合物のSuzukiカップ
リングは、本発明の式IIIのビアリールスピロインドリン化合物を提供する。
【0115】
(スキーム10)
【0116】
【化32】


以下の実施例は、さらなる例示のみの目的のために提供され、開示された本発明を限定
されることを意図しない。
【実施例】
【0117】
(実施例1:4−アミノメチル−4−(4ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステル)
【0118】
【化33】


CHCl(400mL)中、ビス−(2−クロロ−エチル)アミン塩酸塩(50g
、280mmol)の溶液に、(Boc)O(61.14g、280mmol)を添加
した。この混合物を、0℃まで冷却し、そしてTEA(78mL、256mmol、2当
量)を5回にわけて添加する。得られた厚いスラリーを、CHCl(100mL)で
希釈し、次いで撹拌し、そして室温まで4時間暖めた。この混合物を濾過し、固体をヘキ
サンで洗浄した。この濾液を回転エバポレートで濃縮し、そして得られたスラリーを、3
0%CHCl/ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製し、透明の油状物としてビス−(2−クロロ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルを得た(28g、42%)。H NMR(300MHz,CDCl):δ
3.72(br.m,8H),1.58(s,9H)。
【0119】
アルゴン(Ar)下、DMSO(100mL)中、4−ヨードフェニルアセトニトリル
(6.88g、28.3mmol、1当量)およびビス(2−クロロ−エチル)−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル(7.2g、30mmol、1.05当量)の溶液に、
NaNH(2.46g、60mmol、2当量)を15分間にわたって数回にわけて添
加した。この反応物を、室温にて0.5時間撹拌し、次いで氷(200g)上に注ぎ、E
tOAc(250mL)で希釈し、そして1時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層
を無色になるまで繰り返しEtOAcで洗浄した。この合わせた有機抽出物を、無水Na
SOで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、オレンジ色の油状物
を得、これを7〜12%EtOAc/ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、淡いオレンジ色の油状物/固体として4−シアノ−4−(4−ヨ
ード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(8.
28g、18.96mmol、67%)。
【0120】
【化34】


LiAlH(THF中1.0M溶液の8.5mL、8.5mmol、3.5当量)の
溶液を、0℃まで冷却し、そして濃HSO(0.43mL、7.6mmol、3.2
当量)を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを、室温にて0.5時間撹拌し、次
いで30℃にて0.5時間加熱した。この反応を、室温まで冷却し、そしてTHF(3m
L)中の4−シアノ−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸te
rt−ブチルエステル(1g、2.43mmol、1当量)の溶液を、0.25時間にわ
たって添加した。この混合物を55℃まで加熱し、そしてTLCでモニターした。5時間
後、この反応を室温まで冷却し、そしてHO(0.323mL)、1N NaOH(0
.646mL)およびHO(0.97mL)を慎重に添加することによってクエンチし
た。この混合物を、CHCl(25mL)で希釈し、そして1時間激しく撹拌し、次
いでセライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。この塩を、CHCl(5×2
5mL)で洗浄し、そして合わせた洗浄物を、回転エバポレーターで濃縮し、黄色固体と
して粗生成物(0.597g)を得、これを1%MeOH/1%TEA/CHCl
の溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として表題
の化合物の4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルを得た(0.26g、0.625mmol、26%)。
【0121】
【化35】


(実施例2:[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−イル]
−メチルアミン:)
【0122】
【化36】


CHCl(37.5mL)中、4−シアノ−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペ
リジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.95g、4.73mmol)の
撹拌した溶液に、0℃にて、TFA(12.5mL)を添加した。この混合物を、室温に
て3時間撹拌した。TLC(4:1ヘキサン/EtOAc)は、開始物質が残っていない
ことを示した。溶媒を、回転エバポレーションで除去し、そして得られた液体を、トルエ
ン(2×20mL)からエバポレートし、EtOAc(100mL)で希釈し、そして1
0%NaHCO水溶液(2×50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄した。
この有機層を、無水NaSOで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮
し、高真空下で1時間乾燥し、赤みを帯びた固体として4−(4−ヨード−フェニル)−
ピペリジン−4−カルボニトリルを得た(1.46g、約4.7mmol、約100%)
H NMR(300MHz,CDCl):δ7.82(dd,2H),7.37(
dd,2H),3.25(m,4H),2.15(m,4H)。
【0123】
ClCHCHCl(100mL)中、粗4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジ
ン−4−カルボニトリル(約4.7mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(HO中3
7%溶液の1.92mL、23.65mmol、5当量)およびHOAc(1mL、1%
v/v)を添加した。この混合物を、0.5時間、室温にて撹拌し、次いでNaBH(O
Ac)(1.48g、7mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物を、16
時間撹拌し、次いで飽和NaHCO水溶液(50mL)の添加によってクエンチした。
得られた混合物を、EtOAc(200mL)で抽出し、有機層を飽和NaHCO水溶
液(50mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。この有機層を、無水Na
SOで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、茶色油状物として粗
4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−カルボニトリルを得た(
1.5g、97%)。
【0124】
【化37】


THF(15mL)中のLiALH溶液(THF中1M、13.8mL、13.8m
mol、3当量)をAr下で0℃まで冷却した。HSO(95%、0.44mL、7
.95mmol、1.725当量)を10分にわたって滴下様式で加えた。混合物を室温
で2時間攪拌し、次いで、THF(15mL)中の4−(4−ヨード−フェニル)−1−
メチル−ピペリジン−4−カルボニトリル(約1.5g、4.7mmol、1当量)溶液
を滴下様式で加えた。この反応物を加熱して、1時間還流し、次いで室温まで冷却して1
6時間攪拌した。この反応物を、HO(0.5mL、28mmol)、NaOH(15
%水溶液、1.08mL、46mmol)およびHO(1.62mL、100mmol
)を注意深く加えることによってクエンチした。得られたスラリーをさらに1時間攪拌し
て、次いで、celite545(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾過された塩
をEtOAc(4×20mL)で洗浄し、そして合わせた有機濾液をロータリーエバポレ
ーションして表題の化合物である[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリ
ジン−4−イル]−メチルアミン(1.05g、3.18mmol、70%)を蝋様の黄
色固体として得た。この粗生成物は、所望の生成物と4−ヨード置換基の損失に対応する
副生成物との3:1の混合物である。
【0125】
【化38】


(実施例3:C−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ
−プロピル)−ピペリジン−4−イル]メチルアミン):
【0126】
【化39】


CHCN(6mL)中の粗製4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−カル
ボニトリル(0.60g、約1.9mmol)の溶液に、(3,3,3−トリフルオロ)
−プロピルブロミド(1.02mL、9.6mmol、5当量)およびKCO(1.
33g、9.6mmol、5当量)を加え、得られた混合物を16時間、攪拌し、60℃
まで加熱した。この反応物を室温まで冷却しEtOAc(20ml)で希釈し、そしてH
O(25ml)およびブライン(2×25ml)で洗浄した。有機層を無水NaSO
で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して粗製4−(4−ヨー
ド−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−カル
ボニトリルを赤色固体(0.761g、1.86mmol、98%)として得た。
【0127】
【化40】


LiALH溶液(THF中1M、6.5mL、6.5mmol、3.5当量)に、0
℃でHSO(0.31mL、5.58mmol、3当量)を滴下様式で加えた。得ら
れた白色沈殿物を25℃で1時間攪拌した。THF(6mL)中の4−(4−ヨード−フ
ェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボニト
リル(0.761g、1.86mmol、1当量)溶液を加え、その混合物を40℃で3
時間加熱した。この反応物を0℃まで冷却し、HO(0.25mL)、1N NaOH
(0.5mL)およびHO(0.75mL)を加えることによってクエンチした。得ら
れたスラリーをcelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄し
、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色オイルを得た。このオイルを
、1.5%MeOH/1%EtN/CHClで溶出によるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、表題の化合物であるC−[4−(4−ヨード−フェニル
)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ピペリジン4−イル]−メチルアミン
を淡色発泡体得た。
【0128】
【化41】


(実施例4:C−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン−4−
イル]−メチルアミン):
【0129】
【化42】


表題の化合物を実施例3と類似の手順に従って調製した。
【0130】
【化43】


(実施例5:C−[1−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペ
リジン−4−イル]メチルアミン):
【0131】
【化44】


表題の化合物を実施例3と類似の手順に従って調製した。
【0132】
【化45】


(実施例6:4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−カルボン
酸):
【0133】
【化46】


無水DMSO(20mL)中の4−ヨードフェニルアセトニトリル(10g、41.1
mmol)の溶液に、NaNH(4.8g、123.3mmol、3当量)を一部ずつ
加えた。この反応物の温度を、ウォーターバスを使用して20℃に維持した。この混合物
を20℃で20分間攪拌し、深赤色溶液を得、次いで無水DMSO(20mL)中のビス
−(2−クロロ−エチル)−メチル−アミン・塩酸塩(7.92g、41.1mmol、
1当量)の溶液を滴下様式で加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次いでE
tOAc(250mL)とHO(250mL)との間に分けた。この有機層を分離し、
そしてHO(3×100mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄し、次いでN
SOで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗
生成物を10% MeOH/EtOAcでの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、4−(4−ヨードフェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−カル
ボニトリルを茶色がかった固体(7.6g、23.43mmol、57%)として得た。
【0134】
【化47】


濃HCl(20mL)中の4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−
4−カルボニトリル(1.0g、3.07mmol)の懸濁液を100℃で16時間加熱
した。得られた混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、白色固体を得た。
この固体をHO(80mL)に懸濁し、Amberlite IR−120(15g)
を加えて、濁った懸濁液を16時間の還流で加熱した。得られた透明の溶液を濾過して、
樹脂をHO(2×30mL)で洗浄した。次いで樹脂を、5%のピリジン/HO(4
×50mL)で振盪および洗浄した。ピリジン洗浄液からの濾液を回収し、ロータリーエ
バポレーションによって濃縮して、4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリ
ジン−4−カルボン酸・ピリジン塩を白色固体(0.96g、90%)として得た。
【0135】
【化48】


(実施例7:1−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−イソブチル−ピ
ペリジン−4−イルメチル]−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−尿素):
【0136】
【化49】


DMF(20mL)中のポリスチレン−NH樹脂(Polymer Laborato
ries、Amherst、Massachusetts製;10g、1.83mmol
/g、18.3mmol)およびCHCl(150mL)の溶液に、HOBt(7.
4g、55mmol、3当量)、4−(ホルミル−3−メトキシ−フェノキシ)−酪酸(
13.1g、55mmol、3当量)およびDIC(17.2mL、110mL、6当量
)を加えた。この混合物を16時間穏やかに振盪し、ついで濾過し、CHCl(3×
)、DMF(3×)、DMF/MeOH(3×)、MeOH/CHCl(3×)およ
びCHCl(3×)で洗浄した。
樹脂の一部(1.7g、1.83mmol/g、3.11mmol)にClCHCH
Cl(20mL)中の4−アミノメチル−4−(4−ヨードフェニル)−1−ピペリジン
−1−カルボン酸tertブチルエステル(3.18g、7.65mmol、2.5当量
)溶液を加えた。次いで、この混合物を1時間穏やかに振盪し、Na(OAc)BH(
3.32g、15.3mmol、5当量)を加え、その反応物を16時間振盪した。この
樹脂を濾過し、MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)およびCHCl
(3×)で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、および2,4−ジニ
トロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことは、アルデヒドから二級アミンへの
完全な転換を示す。
樹脂(1.7g、1.83mmol/g、3.11mmol)をCHCl(20mL
)に懸濁し、そしてDIEA(5.6mL、31.1mmol、10当量)、続けて3,
5ジクロロフェニルイソシアネート(2.83g、15.3mmol、5当量)を加えた
。この混合物を室温で16時間振盪し、溶液を濾過し、そして樹脂をCHCl(3×
)、DMF(3×)、MeOH(2×)およびCHCl(3×)で洗浄した。
【0137】
CHClを染み込ませた樹脂(1.7g、1.83mmol/g、3.11mmo
l)にTMSOTf(CHCl中の1M溶液の25mL、25mmol)および2,
6−ルチジン(CHCl中の1.5M溶液の25mL、37.5mmol)を加えた
。この樹脂を穏やかに30分間振盪した。樹脂を濾過し、Boc−脱保護シークエンスの
第二のサイクルを実行した。この樹脂をCHCl(4×)、MeOH(3×)、DM
F(3×)、MeOH(3×)およびCHCl(4×)で洗浄した。
【0138】
樹脂(0.5g、1.83mmol/g、0.9mmol)の一部にDMF(10mL
)中のイソブチルアルデヒドの溶液(0.38g、5.4mmol、6当量)を加えた。
次いで、この混合物を2時間、穏やかに振盪し、Na(OAc)BH(1.8g、9m
mol、10当量)を加え、その反応混合物を16時間振盪した。この樹脂を濾過し、そ
してMeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)およびCHCl(3×)
で洗浄した。
【0139】
樹脂の一部(0.125g、1.83mmol/g、0.22mmol)を3−シアノ
フェニルボロン酸(0.165g、1.14mmol、5当量)と混合し、KCO
0.186g、1.35mmol、6当量)およびPd(PPh(0.026g)
を加えた。DMF(3mL、Arで脱気)を加え、この混合物を16時間、70℃に加熱
した。この溶液を濾過し、そして樹脂をDMF(4×)、HO/DMF(4×)、DM
F/MeOH(3×)、MeOH/CHCl(3×)およびCHCl(4×)で
洗浄した。
【0140】
この樹脂をTFA(CHCl中の25%(v/v)溶液3mL)で処理し、そして
室温で2時間振盪した。次いで、この樹脂を濾過し、濾液をGilson 215 HP
LC(10〜90% アセトニトリル/水)によって精製し、表題の化合物である純粋な
1−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−イソブチル−ピペリジン−4
−イルメチル]−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−尿素(0.0005g、0.4
%)を得た。MS(ESI):534.2/535.2(M+1)。
(実施例8:1−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−シクロプロピル
メチル−ピペリジン−4−イルメチル]−3−((3,5−ジクロロ−フェニル)−尿素
):
【0141】
【化50】


DMF(20mL)中のポリスチレン−NH樹脂(Polymer Laborat
ories製;10g、1.83mmol/g、18.3mmol)とCHCl(1
50mL)との混合物に、HOBt(7.4g、55mmol、3当量)、4−(ホルミ
ル−3−メトキシ−フェノキシ)−酪酸(13.1g、55mmol、3当量)およびD
IC(17.2mL、110mL、6当量)を加えた。次いで、この混合物を穏やかに1
6時間振盪し、濾過し、CHCl(3×)、DMF(3×)、DMF/MeOH(2
×)、MeOH/CHCl(2×)およびCHCl(3×)で洗浄した。
【0142】
樹脂の一部(1.2g、1.83mmol/g、2.2mmol)に、ClCHCH
Cl(20mL)中のC−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−シクロプロピルメチ
ル−ピペリジン−4−イル]−メチルアミンの溶液(2.02g、5.45mmol、2
.5当量)を加えた。次いで、この混合物を1時間穏やかに振盪し、Na(OAc)
H(1.15g、5.45mmol、2.5当量)を加え、そしてその反応混合物を16
時間振盪した。この樹脂を濾過し、MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×
)およびCHCl(3×)で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、
および2,4−ジニトロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことはアルデヒドか
ら二級アミンへの完全な転換を示す。
樹脂の一部(約0.12g、0.22mmol)をCHCl(3.0mL)に懸濁し
、そしてDIEA(0.38mL、2.2mmol、10当量)、続けて3,5ジクロロ
フェニルイソシアネート(0.5M溶液を得るための0.283g、1.5mmol)を
加えた。この混合物を室温で16時間振盪し、溶液を濾過して樹脂をCHCl(3×
)、DMF(3×)、MeOH(2×)およびCHCl(3×)で洗浄した。
【0143】
この樹脂(0.12g、0.22mmol)を3−シアノフェニルボロン酸(0.13
5g、0.9mmol、4当量)、KCO(0.150g、1.1mmol、5当量
)およびPd(PPh(0.05g、0.044mmol、0.2当量)と混合し
た。DMF(3mL、Arで脱気)を加え、この混合物を16時間70℃に加熱した。こ
の溶液を濾過し、樹脂をDMF(4×)、HO/DMF(4×)、DMF/MeOH(
3×)、MeOH/CHCl(3×)およびCHCl(4×)で洗浄した。
【0144】
この樹脂をTFAの溶液(CHCl中の25%(v/v)溶液3mL)で処理し、
室温で2時間振盪した。この樹脂を濾過して取り除き、そして濾液をGilson 21
5 HPLC(10〜90%アセトニトリル/水)によって精製して1−[4−(3’−
シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルメ
チル]−3−(3,5ジクロロ−フェニル)−尿素(0.0145g、12.5%)を得
た。
【0145】
【化51】


(実施例9:1−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−ピペリ
ジン−4−イルメチル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素):
【0146】
【化52】


CHCl(2mL)中の[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジ
ン−4−イル]−メチルアミン溶液(0.20g、0.606mmol)にAr下で2,
4−ジフルオロフェニルイソシアネート(0.08mL、0.667mmol、1.1当
量)およびDIEA(0.106mL、0.606mmol、1当量)を加えた。次いで
、この混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAc(25mL)で希釈してHO(20
mL)および飽和ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥さ
せ、濾過し濃縮して黄色オイルを得た。このオイル3% MeOH/CHCl(1%
TEA)で溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メ
チルピペリジン−4−イル−メチル]−尿素を白色固体(0.211g、0.435mm
ol、72%)として得た。
【0147】
【化53】


1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−
メチルピペリジン−4−イルメチル]−尿素(0.211g、0.435mmol)を含
むフラスコに、Pd(PPh(0.05g、0.0435mmol、10mol%
)、3−シアノフェニルボロン酸(0.096g、0.653mmol、1.5当量)お
よびNaCO(0.424g、4mmol)を加えた。この混合物をトルエン(6m
L)、EtOH(3mL)およびHO(2mL)に懸濁し、8時間80℃に加熱した。
この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAcと飽和NaCOとの間に分配し
た。有機層を飽和NaCO(3×10mL)、飽和ブライン(3×10mL)で洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって
濃縮して褐色の固体を得た。この固体を2%MeOH/1%TEA/EtOAcでの溶出
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物(0.159g)を
得、さらにHPLCによって精製して表題の化合物である1−[4−(3’−シアノ−ビ
フェニル−4−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル]−3−(2,4−ジ
フルオロ−フェニル)−尿素を淡色固体(0.0306g、0.066mmol、15%
)として得た。
【0148】
【化54】


(実施例10:N−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−シクロプロ
ピルメチル−ピペリジン−4−イルメチル]−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−
アセトアミド):
【0149】
【化55】


CHCl(1mL)中の3,5−ジフルオロフェニル酢酸(0、172g、1mm
ol)の攪拌溶液にAr下、室温で、(COCl)(0.175mL、2mmol、2
当量)、続いてDMF(0.01mL、触媒)を加えた。得られた混合物を室温で16時
間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、得られたオイル
をCHCl(2×5mL)およびトルエン(1×5mL)からエバポレートし、1時
間、高減圧下で乾燥し、(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルクロライドを淡黄
色オイルとして得た。
【0150】
CHCl(0.5mL)中の4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−
ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.10g、0.24mmol
)の攪拌溶液にAr下、室温で、3,5−ジフルオロフェニルアセチルクロライドの溶液
(CHCl中の1M溶液の0.28mL、、0.28mmol)、続いてピリジン(
0.25mL)を加えた。次いで、この混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAc(5
mL)で希釈し、そして飽和NaHCO水溶液(5mL)および飽和ブライン(5mL
)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションに
よって粗製の4−{[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチ
ル}−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル(0.09g、約65%)を得た。
【0151】
CHCl(1.5mL)中の4−{[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ア
セチルアミノ]−メチル)−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル(0.09g、0.16mmol)の攪拌溶液に0℃でTF
A(0.5mL、25%(v/v)溶液を得るため)を加えた。この混合物を室温で、3
時間、攪拌し、この時点でTLC(4:1 ヘキサン/EtOAc)は開始物質の残って
いないことを示した、た。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた
液体をトルエン(2×10mL)からエバポレートし、次いでEtOAc(100mL)
で希釈し、10%のNaHCO水溶液(2×50mL)および飽和ブライン(50mL
)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーショ
ンによって濃縮し、高減圧下で1時間乾燥して4−{[2−(3,5−ジフルオロ−フェ
ニル)−アセチルアミノ]−メチル}−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジンを赤
味がかった固体(0.038g、約0.08mmol)として得た。MS(ESI):4
71.1(M+1)。
【0152】
ClCHCHCl(0.5mL)中の4−{[2−(3,5−ジフルオロ−フェニ
ル)−アセチルアミノ]−メチル}−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン(0.
038g、0.08mmol)の攪拌溶液に、Ar下、室温でシクロプロパンカルボキサ
ルデヒド(0.008mL、0.096mmol、1.2当量)およびHOAc(0.0
5mL、1%(v/v))を加えた。次いで、この混合物を0.5時間攪拌し、Na(O
Ac)BH(0.026g、0.12mmol、1.5当量)を加え、この混合物を1
6時間攪拌し、次いでEtOAc(5mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(5mL
)および飽和ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、高減圧下で乾燥して、N−[1−シクロプロ
ピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−2−(3
,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(0.040g、0.76mmol、95
%)を得た。MS(ESI):525.2/526.2(M+1)。
【0153】
1N−[l−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4
−イルメチル]−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセタミド(0.040g、
0.76mmol)を含むフラスコにPd(PPh(0.01g、0.008mm
ol、10mol%)、3−シアノフェニルボロン酸(0.020g、0.12mmol
、1.5当量)およびNaCO(0.106g、1mmol)を加えた。この混合物
を、トルエン(1.5mL)、EtOH(0.75mL)およびHO(0.5mL)に
懸濁し、そして18時間80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてE
tOAc(5mL)と飽和NaCO(5mL)との間に分配した。有機層を飽和Na
CO(3×5mL)、飽和ブライン(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。この固体をHPLCによって精製して表題の
化合物であるN−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−l−シクロプロピル
メチル−ピペリジン−4−イルメチル]−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセ
タミド(0.036g、0.072mmol、10%)を得た。MS(ESI):500
.3/501.3(M+1)。
【0154】
(実施例11:3−クロロ−N−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1
−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホ
ンアミド):
【0155】
【化56】


CHCl(1.0mL)中の4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−
ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.10g、0.24mmol
)の攪拌溶液にAr下、室温で、3−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニルクロライ
ド(0.06g、0.26mmol、1.1当量)の溶液、続いてピリジン(0.25m
L)を加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、飽
和NaHCO水溶液(5mL)および飽和ブライン(5mL)で洗浄し、NaSO
で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションによって粗製4−[(3−クロロ−
4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−4−(4−ヨード−フェニル)
−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステルを黄色オイル(0.09g、0.
14mmol、約62%)として得た。
【0156】
【化57】


CHCl(1.5mL)中の4−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホ
ニルアミノ)−メチル]−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸
tert−ブチルエステル(0.09g、0.16mmol)の攪拌溶液に0℃でTFA
(0.5mL、25%(v/v)溶液を得るため)を加えた。この混合物を室温で、3時
間、攪拌した。TLC(4:1 ヘキサン/EtOAc)は開始物質の残っていないこと
を示した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた液体をトルエン
(2×10mL)からエバポレートし、EtOAc(100mL)で希釈し、10%のN
aHCO水溶液(2×50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄した。有機層
を無水NaSOで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高
減圧下で1時間乾燥して、3−クロロ−4−フルオロ−N−[4−(4−ヨード−フェニ
ル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを赤味がかった固体(0
.021g、約0.04mmol)として得た。MS:509/511(M+1)。
【0157】
ClCHCHCl(0.5mL)中の3−クロロ−4−フルオロ−N−[4−(4
−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(0.
0321g、0.04mmol)の攪拌溶液に、Ar下、室温でシクロプロパンカルボキ
サルデヒド(0.005mL、0.048mmol、1.2当量)およびHOAc(0.
05mL、1%(v/v))を加えた。この混合物を0.5時間攪拌した。Na(OAc
BH(0.015g、0.06mmol、1.5当量)を加え、この混合物を16時
間攪拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)およ
び飽和ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濾過し、
ロータリーエバポレーションで濃縮し、次いで、高減圧下で乾燥して、3−クロロ−N−
[1−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−イルメ
チル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.047g、0.04mmol、95
%)を得た。MS(ESI):563.1/565.1(M+1)。
【0158】
3−クロロ−N−[1−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペ
リジン−4−イルメチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.047g、0.
04mmol)を含むフラスコに、Pd(PPh(0.005g、0.004mm
ol、10mol%)、3−シアノフェニルボロン酸(0.01g、0.06mmol、
1.5当量)およびNaCO(0.106g、1mmol)を添加した。この混合物
を、トルエン(1.5mL)、EtOH(0.75mL)およびHO(0.5mL)中
に懸濁し、そして18時間80℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そし
て酢酸エチル(5mL)と飽和NaCO(5mL)との間で分配した。有機層を、飽
和NaCO(3×5mL)、飽和ブライン(2×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色固体を得、これをHPLCによって精製して
、3−クロロ−N−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−シクロプロピ
ルメチル−ピペリジン−4−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(0
.097g、45%)を得た。MS(ESI):538.2/540.2。
【0159】
(実施例12:[4−3’−シアノ−ビフェニル−4−イル−1−シクロプロピルメチ
ル−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル:)
【0160】
【化58】


CHCl(1.0mL)中の4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−
ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(0.10g、0.24mmo
l)の攪拌溶液に、Ar下で室温にてイソブチルクロロホルメート(0.033mL、0
.26mmol、1.1当量)を添加し、その後ピリジン(0.25mL)を添加した。
この混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、飽和NaHCO
水溶液(5mL)および飽和ブライン(5mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥し
た。濾過およびロータリーエバポレーションにより、黄色油状物として、粗製4−(4−
ヨード−フェニル)−4−(イソブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピペリジン−1
−カルボン酸−tert−ブチルエステルを得た(0.075g、0.15mmol、約
62%)。
【0161】
【化59】


CHCl(1.5mL)中の4−(4−ヨード−フェニル)−4−(イソブトキシ
カルボニルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
(0.075g、0.15mmol)の攪拌溶液に、0℃にて、TFA(0.5mL)を
添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した。TLC(4:1ヘキサン/EtOAc)
は、出発物質が残留していないことを示した。この溶媒を、ロータリーエバポレーション
により除去し、そして得られた液体をトルエン(2×10mL)からエバポレートし、E
tOAc(100mL)で希釈し、そして10%NaHCO水溶液(2×50mL)お
よび飽和ブライン(50mL)で洗浄した。この有機層を、無水NaSOで乾燥し、
濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして高減圧下で1時間乾燥して
、[4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸イソ
ブチルエステルを赤褐色固体として得た(0.058g、約0.14mmol)。MS(
ESI):417.1/418.1(M+1)。
【0162】
ClCHCHCl(0.75mL)中の[4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリ
ジン−4−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル(0.058g、0.14m
mol)の攪拌溶液に、Ar下で室温にてシクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.0
12mL、0.156mmol、1.2当量)およびHOAc(0.075mL、1%v
/v)を添加した。この混合物を0.5時間攪拌し、次いでNa(OAc)BH(0.
041g、0.2mmol、1.5当量)を添加した。この混合物を16時間攪拌し、E
tOAc(10mL)で希釈し、そして飽和NaHCO水溶液(10mL)および飽和
ブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、そ
してロータリーエバポレーションによって濃縮して、[1−シクロプロピルメチル−4−
(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエ
ステル(0.061g、95%)を得た。MS(ESI):471.2/472.2(M
+1)。
【0163】
[1−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4− イ
ルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル(0.061g、0.13mmol)を含
むフラスコに、Pd(PPh3)(0.015g、0.013mmol、10mol%
)、3−シアノフェニルボロン酸(0.03g、0.2mmol、1.5当量)およびN
CO(0.212g、2mmol)を添加した。この混合物をトルエン(3mL)
、EtOH(1.5mL)およびHO(1.0mL)中に懸濁し、80℃まで18時間
加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(10mL)と飽和Na
CO(10mL)との間で分配した。有機層を、飽和NaCO(3×10mL)
および飽和ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濃縮して粗製生成物を得た。これを、HPLCによって精製して、表題化合物[4
−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−
4−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステルを白色固体として得た(0.014
g、24%)。MS(ESI):446.3/447.3(M+1)。
【0164】
(実施例13:4’−{1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−
イミダゾリジン−1−イルメチル]−4−メチル−シクロヘキシル}−ビフェニル−3−
カルボニトリル:)
【0165】
【化60】


t−BuOH(50mL)中の3,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(2g、1
0.55mmol)の溶液を、80℃まで16時間加熱した。この混合物をロータリーエ
バポレーションによって濃縮して、白色固体を得、これをトルエンで粉砕し、そして乾燥
するまでエバポレートした。トルエン(20mL)の添加および減圧下での濃縮によって
、(3,4−ジフルオロフェニル)−カルバミン酸−tert−ブチルエステルを白色固
体として得た(2.43g、100%)。H NMR(300MHz、CDC1):
δ7.20(m、3H)、1.52(s、9H)。
【0166】
DMF(80mL)中の(3,4−ジフルオロフェニル)−カルバミン酸−tert−
ブチルエステル(2.42g、10.55mmol)の溶液に、0℃にてAr下でNaH
(鉱油中60%分散、0.805g、21mmol、2当量)を添加した。この混合物を
0℃で30分間攪拌し、次いでヨウ化アリル(6.42mL、53mmol、5当量)を
5分間かけて添加した。この混合物を室温まで昇温し、そして2時間攪拌した。次いで、
この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO水溶液(10
0mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×60mL)で洗浄し、そして合わせた有機
抽出物を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、
そして濃縮して褐色油状物を得、これを10%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリル−(3,4−ジフルオロフ
ェニル)−カルバミン酸−tert−ブチルエステルを透明油状物として得た(2.23
8g、75%)。H NMR(300MHz、CDCl):δ7.18(m、3H)
、6.00(m、1H)、5.30(m、2H)、4.30(m、2H)、1.59(s
、9H)。
【0167】
CHCl(75mL)中のアリル−(3,4−ジフルオロフェニル)−カルバミン
酸−tert−ブチルエステル(2.23g、7.9mmol)の攪拌溶液を、−78℃
まで冷却した。Oを約5分間バブリングした(TLCによって反応をモニタリングした
)。次いで、Oを5分間バブリングした。DMS(5mL、77mmol、10当量)
を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして6時間攪拌した。MeS(5mL
、77mmol、10当量)をさらに添加した後、この混合物を室温で14時間攪拌した
。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣を20
% EtOAc/ヘキサンによって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、(3,4−ジフルオロフェニル)−(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸
−tert−ブチルエステル(1.23g、59%)を淡色の油状物として得た。
NMR(300MHz、CDCl):δ9.78(s、1H)、7.18(m、3H)
、4.40(s、2H)、1.56(s、9H)。
【0168】
MeOH(35mL)中の(3,4−ジフルオロフェニル)−(2−オキソ−エチル)
−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(1.23g、4.3mmol)の攪拌溶液
に、Ar下で室温にてMeOH(10mL)中のC−[4−(4−ヨード−フェニル)−
1−メチル−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン(1.49g、4.5mmol、1
.05当量)の溶液を添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、次いでNaBH
0.255g、6.75mmol、1.5当量)を添加し、得られた混合物をさらに1時
間攪拌し、次いで1N NaOH水溶液(40mL)を添加してクエンチした。この混合
物をEtOで2回抽出し(2×50mL)そして合わせた有機抽出物を飽和ブライン(
100mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濾過およびロータリーエバポレ
ーションによる濾液の濃縮により、粗製生成物を得、これを12%EtOAc/ヘキサン
で抽出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3,4−ジフルオ
ロ−フェニル)(2−{[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4
−イルメチル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(2.
03g、76%)を淡色油状物として得た。MS(ESI):585.9/587.0(
M+H)。
【0169】
CHCl(25mL)中の(3,4−ジフルオロ−フェニル)−(2−{[4−(
4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル]−アミノ}−エチ
ル)−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(2.03g、3.47mmol)の攪
拌溶液に、0℃にてTFA(25%v/v溶液を得るために6mL)を添加した。この混
合物を攪拌し、そして室温まで4時間温めた。溶媒をロータリーエバポレーションによっ
て除去し、そして残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、そして10% NaHCO
水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、N−(3,4−ジフルオロ−フェ
ニル)−N’−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−イルメ
チル]−エタン−1,2−ジアミン(1.20g、96%)を白色固体として得た。
【0170】
THF(10mL)中のN−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N’−[4−(4−
ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル]−エタン−1,2−ジ
アミン(0.36g、1.0mmol)の攪拌溶液に、0℃にてTEA(0.91mL、
6.5mmol、6.5当量)およびトリホスゲン(triphosgene)(0.1
95g、0.65mmol、0.65当量)を添加した。この混合物を室温で4時間攪拌
し、EtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和ブライン(2×25mL)で洗浄した
。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションに
よって濃縮して黄色油状物を得た。この粗製生成物を、2% MeOH/CHCl
用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−(3,4−
ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジ
ン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2−オン(0.023g、0.045mmol
、5%)を淡色泡状物として得た。MS(ESI):512.1/513.1(M+H)
、不純物ピーク 690.9/692.0。
【0171】
トルエン(0.6mL)、EtOH(0.3mL)および2M NaCO水溶液(
0.2mL)中の1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(4−ヨード−フ
ェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2−オン(0
.023g、約0.045mmol)の攪拌溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(0.
010g、0.0068mmol、1.5当量)およびPd(PPh3)(0.005
2g、0.0045mmol、10mol%)を添加した。この混合物を攪拌し、そして
80℃まで16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(10m
L)で希釈し、そして飽和NaCO水溶液(3×10mL)で洗浄した。水相をEt
OAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaCO水溶液(
25mL)および飽和ブライン(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。HPLCによる精製によって
、4’−{1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン
−1−イルメチル]−4−メチル−シクロヘキシル}−ビフェニル−3−カルボニトリル
(0.007g、32%)を白色泡状物として得た。MS(ESI):487.2/48
8.3(M+1)。
【0172】
(実施例14:1−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−シクロプロ
ピルメチル]−ピペリジン−4−イルメチルl−3−3,5−ジクロロ−フェニル)−1
−メチル−ウレア:)
【0173】
【化61】


LiAH溶液(THF中1.0M溶液の8.5mL、8.5mmol、3.5当量)
を、0℃まで冷却し、そして濃HSO(0.43mL、7.6mmol、3.2当量
)を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを室温で0.5時間攪拌し、次いで30
℃まで0.5時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてTHF(3mL)中の
4−シアノ−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−
ブチルエステル(1g、2.43mmol)の溶液を、0.25時間にわたって添加した
。この混合物を55℃まで加熱し、そしてTLCによってモニタリングした。5時間後、
この反応物を室温まで冷却し、そしてHO(0.323mL)、1N NaOH(0.
646mL)およびHO(0.97mL)を慎重に添加してクエンチした。この混合物
をCHCl(25mL)で希釈し、そして1時間激しく攪拌し、次いでセライト(登
録商標)のパッドを介して濾過した。この塩をCHCl(5×25mL)で洗浄し、
合わせた洗浄液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、黄色固体として粗製生
成物(0.597g)を得、これを、1% MeOH/CHCl(+1% TEA)
を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−アミノメ
チル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチル
エステル(0.26g、26%)を得た。
【0174】
【化62】


THF(0.5mL)中の4−アミノメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリ
ジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(0.26g、0.625mmol)
の溶液を、0℃まで冷却した。ピリジン(0.055mL、0.69mmol、1.1当
量)および無水トリフルオロ酢酸(0.10mL、0.69mmol、1.1当量)を添
加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーシ
ョンによって除去し、そして得られた残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、そして
飽和ブライン(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾
燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、4−(4−ヨード
−フェニル)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−メチル]−ピペリ
ジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(0.298g、93%)を得た。
【0175】
【化63】


アルゴン下で、0℃で水酸化ナトリウム(0.07g、2.9mmol、5当量)を含
むフラスコにDMF(5ml)中の4−(4−ヨード−フェニル)−4−[(2,2,2
−トリフルオロ−アセチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル(0.298g、0.58mmol)を添加した。得られた混合物を室温
に温めて、2時間攪拌し、35℃に0.5時間加熱し、そしてCHI(0.36mL、
5.8mmol、10当量)を添加した。この混合物を35℃でさらに2時間加熱した。
この反応物を、EtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO(25mL)
で洗浄して、ブライン(25mL)で飽和した。化合した有機抽出物を、無水NaSO
で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、30%のEtOAc/ヘキサンで抽出することに
よって4−(4−ヨード−フェニル)−4−{[メチルー(2,2,2−トリフルオロ−
アセチル)−アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(0.022g、0.42mmol、72%)を得た。
【0176】
【化64】


4−(4−ヨード−フェニル)−4−{[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセ
チル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(
0.22g、0.42mmol)を、MeOH(4.5mL)およびHO(0.6mL
)中に溶解し、そしてKCO(0.29g、2.1mmol、5当量)を添加した。
この混合物を、攪拌し、そして70℃で4時間加熱し、室温まで冷却して、次いでH
(20mL)とCHCl(20mL)との間で分けた。水層をCHCl(3×1
0mL)で洗浄し、そして化合した有機洗浄物を、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、
そして無水NaSOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して4−(4−
ヨード−フェニル)−4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル(0.15g、83%)を得た。
【0177】
【化65】


4−(4−ヨード−フェニル)−4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル(0.15g,0.35mmol)をCHCl(2mL
)中に溶解し、そして3,5−ジクロロフェニルイソシアナート(0.066g、0.3
5mmol、1当量)を添加した。この反応物を、室温で6時間攪拌し、CHCl
25mL)で希釈し、そして飽和ブライン(25mL)で洗浄した。この水層を、CH
Cl(2×20mL)で洗浄した。化合した有機抽出物を、飽和ブライン(20mL)
で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して4−[
3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−ウレイドメチル]−4−(4−ヨー
ド−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.218g
、100%)を得た。
【0178】
【化66】


0℃でCHCl(4.5mL)中の4−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−
1−メチル−ウレイドメチル]−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(0.218g、0.35mmol)の溶液にTFA(
1.5mL、25%v/v溶液を得る)を添加した。この反応混合物を、室温に温め、そ
して4時間攪拌した。この溶媒を、回転蒸発によって除き、そして残留物をEtOAc(
25mL)中に溶解し、そして10% NaHCO水溶液(2×25mL)で洗浄した
。この有機抽出物を、無水NaSOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮
して3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−[4−(4−ヨード−フェニル)−ピペ
リジン−4−イルメチル]−1−メチル−ウレア(約0.19g、100%)を得た。
【0179】
ClCHCHCl(1mL)中の3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−[4
−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−1−メチル−ウレア(約
0.10g、0.17mmol)の溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.0
16mL、0.204mmol、1.2当量)添加した。この混合物を、室温で15分間
攪拌して、次いでHOAc(0.01mL、1%v/v)を添加した。この反応物を、さ
らに1時間攪拌した。Na(OAc)BH(0.054g、0.255mmol、1.
5当量)を添加し、そして反応物を室温で12時間攪拌した。これを、EtOAc(10
mL)で希釈し、そして飽和NaHCO(10mL)および飽和ブライン(10mL)
で洗浄した。化合した有機抽出物を、無水NaSOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸
発によって濃縮して、1−[1−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)
−ピペリジン−4−イルメチル]−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−
ウレア(0.094g、95%)を得た。
【0180】
【化67】


1−[1−シクロプロピルメチル−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン−4−
イルメチル]−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−ウレア(0.094
g、0.164mmol)を含むフラスコに、Pd(PPh(0.02g、0.0
17mmol、10mol%)、3−シアノフェニルボロン酸(0.037g、0.25
mmol、1.5当量)およびNaCO(0.212g、2mmol)を添加した。
この混合物を、トルエン(3mL)、EtOH(1.5mL)およびHO(1mL)中
に懸濁し、そして80℃まで18時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、そし
てEtOAc(5mL)と飽和NaCO(5mL)との間で分けた。この有機層を、
飽和NaCO(3×5mL)、飽和ブライン(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して茶色の固体を得、これをHP
LCによって精製して表題の化合物1−[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)
−1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルメチル]−3−(3,5−ジクロロ
−フェニル)−1−メチル−ウレア(0.053g、60%)を得た。
【0181】
【化68】


(実施例15:4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−ピペリジ
ン−4−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド)
【0182】
【化69】


無水DMF(5mL)中の4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−
4−カルボン酸ピリジン塩(440mg、1.04mmol、実施例6を参照のこと)お
よび3,5−ジクロロフェニルアニリン(0.20g、1.24mmol、1.2当量)
の溶液に、DlC(0.326mL、2.08mmol、2当量)を添加し、続いてD
MAP(0.006g、0.052mmol、5mol%)を添加した。この混合物を、
室温で16時間攪拌し、次いでこれをEtOAc(50mL)と飽和NaHCO水溶液
(50mL)との間で分けた。この有機層を、分離し、HO(3×40mL)および飽
和ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によ
って濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、10%
MeOH/EtOAcによって抽出して175mg(34%)の4−(4−ヨード−フェ
ニル)−1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−ア
ミドを白色の固体として得た。MS(ESI):489.1/491.1。
【0183】
4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(3,5−
ジクロロ−フェニル)−アミド(175mg、0.35mmol)を含むフラスコに、P
d(PPh(13mg、0.035mmol、10mol%)、3−シアノフェニ
ルボロン酸(78mg、0.53mmol、1.5当量)およびNaCO(0.53
g、5mmol)を添加した。この混合物を、トルエン(5mL)、EtOH(2.5m
L)およびHO(2.5mL)中に懸濁し、そして90℃で18時間加熱した。この反
応混合物を、室温に冷却し、そしてEtOAc(10mL)と飽和NaCO(5mL
)との間で分けた。この有機層を、飽和NaCO(3×5mL)で洗浄し、無水Na
SOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、HP
LCによって精製して4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−ピペ
リジン−4−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミドを白色固体(0.06
6g、1.4mmol、14%)として得た。
【0184】
【化70】


(実施例16:4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−ピペリジ
ン−4−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルアミド)
【0185】
【化71】


無水DMF(5mL)中の4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−
4−カルボン酸ピリジン塩(0.44g、1.04mmol、実施例6を参照のこと)お
よび3,5−ジクロロベンジルアミン(0.22g、1.24mmol、1.2当量)の
溶液に、DIC(0.326mL、2.08mmol、2当量)を添加し、続いてDMA
P(0.006g、0.052mmol、5%)を添加した。この混合物を、室温で16
時間攪拌し、次いでこれをEtOAc(50mL)と飽和NaHCO水溶液(50mL
)との間で分けた。この有機層を、分離し、HO(3×40mL)および飽和ブライン
(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮し
た。この粗製物質を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、10% MeOH
/EtOAcで溶出して60mg(11%)の4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチ
ル−ピペリジン−4−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体として得
た。MS(ESI):503.1/505.1。
【0186】
4−(4−ヨード−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸3,5−ジ
クロロ−ベンジルアミド(60mg、0.12mmol)を含む溶液に、Pd(PPh
(3.2mg、0.012mmol、10mol%)、3−シアノフェニルボロン酸
(26.4mg、0.18mmol、1.5当量)およびNaCO(0.21g、2
mmol)を添加した。この混合物を、トルエン(2mL)、EtOH(1mL)および
O(1mL)中に懸濁し、そして90℃で18時間加熱した。この反応混合物を、室
温に冷却し、そしてEtOAc(10mL)と飽和NaCO(5mL)との間で分け
た。この有機層を、飽和NaCO(3×5mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥
し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、HPLCによって精
製して4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−カ
ルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体(0.05g、0.0105mm
ol、10%)として得た。
【0187】
【化72】


(実施例17:1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド−6−(3−シア
ノフェニル)−1’−メチル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン])
【0188】
【化73】


2N NaOH(55mL)中のイソニペコチン酸(12.9g、100mmol)の
溶液を、氷浴中で0℃に冷却した。次いで、ベンジルクロロギ酸(15.7mL、110
mmol、1.1当量)および2N NaOH(55mL)を、代わりに約10部分(p
ortion)添加した。反応混合物は明らかにアルカリ性を維持した。反応混合物の温
度を、反応物の添加速度を制御することによって(約45分)、5℃と10℃との間に維
持した。氷浴を除き、そして混合物を室温で30分間攪拌した。TLCは、反応が完結し
たことを示した。このアルカリ溶液を、EtO(4×50mL)で抽出した。水層を、
6N HClを用いて約pH5まで酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した
。化合したEtOAc抽出物を、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、NaSO
乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して1−ベンジルオキシカルボニル−ピペ
リジン−4−カルボン酸を白色固体として得た(17.3g、66mmol、66%)。
【0189】
【化74】


SOCl(9.62mL、132mmol、2当量)を−30℃で冷MeOH(13
0mL)に注意深く添加し、続いて1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−カ
ルボン酸(17.3g、66mmol)を1部分添加した。この混合物を、室温で3時間
攪拌し、次いでフード内でNで泡立て、そして得たれた溶液を、回転蒸発によって濃縮
した。この残留物を、EtOAc(200mL)中に入れ、そして飽和NaHCO水溶
液(200mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄し、そして有機抽出物をNa
SOで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して、1−ベンジルカルボニル
−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た(15g、54
mmol、82%)。
【0190】
【化75】


−78℃の無水トルエン(20mL)中の1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
−4−カルボン酸メチルエステル(2.0g、7.2mmol)の溶液に、滴下様式で、
DIBAL−H(15.2mLの1Mヘキサン溶液、15.2mmol、2当量)を添加
した。この混合物を−60℃で2時間攪拌し、次いで、1N HClを添加した。得られ
た混合物を、EtOAc(3×50mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和
ブライン(50mL)で洗浄し、次いで、NaSOで乾燥し、濾過し、そしてロータ
リーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、9:1トルエン/EtOAcを溶出
することによるフラッシュクロマトグラフィーによって、精製して、1−ベンジルオキシ
カルボニル−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドを無色ガム(0.49g、2.09
mmol、28%)を得た。
【0191】
【化76】


TFA(25%v/v CHCl溶液の10mL)の溶液を、Arのストリームで
5分間、脱気した。3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(0.492g、2.2mmo
l、1.1当量)を添加し、そしてこの混合物を40℃まで加熱した。脱気CHCl
(5mL)中の1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒド
(0.495g、2.0mmol)の溶液を滴下し、そしてこの混合物を40℃で18時
間攪拌した。この混合物を−10℃に冷却し、そしてMeOH(5mL)を添加し、続い
て、NaBH(0.115g、3mmol)を−2℃以下の温度に維持するために少し
ずつ添加した。反応混合物を−10℃で1時間攪拌し、次いで、6%水性NHOH(4
mL)でクエンチした。有機層を分離し、そして水層をCHCl(3×10mL)で
抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、そしてNa
で乾燥させた。粗物質を、20〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。高いRfの化合物を、6−ブロモ−1’−ベンジ
ルオキシカルボニル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン](0.11g、0.
28mmol、14%)であると決定した。H NMR(300MHz、CDCl
:δ7.50(m,5H),6.96(m,2H),6.86(m,1H),5.28(
s,2H),4.26(m,2H),3.60(s,2H),3.09(t,2H),1
.84(m,4H)。低いRfの化合物を、4−ブロモ−1’−ベンジルオキシカルボニ
ル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン](0.15g、0.38mmol、1
9%)であるとして決定した。
【0192】
【化77】


CHCl(1.5mL)中の6−ブロモ−1’−ベンジルオキシカルボニル−スピ
ロ[インドリン−3,4’−ピペリジン](0.11g、0.27mmol)および3−
クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(0.034mL、0.27mmol、1
当量)の混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、ロータリーエバポレーショ
ンによって濃縮して、粗1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド−6−ブロ
モ−1’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]を
、黄色がかった固体(0.15g、0.051mmol、19%)として得た。
【0193】
【化78】


脱気トルエン(5mL)中の粗1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド−
6−ブロモ−1’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリ
ジン](約0.27mmol)およびPd(PPh(0.011g、0.030m
mol、10mol%)の溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(0.067g、0.4
6mmol、1.7当量)、水性NaCO(2N溶液の2.5mL、5mmol)、
およびEtOH(2.5mL)の溶液を添加した。得られた混合物を90℃で16時間加
熱し、次いで、EtOAc(20mL)と10%水性NaHCO(20mL)との間で
分配した。有機相を分離し、そして10%水性NaHCO(3×10mL)および飽和
ブライン(10mL)を用いて洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、そしてロータリ
ーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、10〜20%EtOAc/ヘキサンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−(3−クロロ−4−フル
オロフェニル)ウレイド−6−(3−シアノフェニル)−1’−ベンジルカルボニル−ス
ピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]を、黄色がかった油状物(0.057g、0
.097mmol、36%)として得た。
【0194】
【化79】


TFA(1.5ml)およびメチルスルフィド(0.5mL)の溶液を、1−(3−ク
ロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド−6−(3−シアノフェニル)−1’−ベンジル
カルボニル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン](0.054g、0.09m
mol)に注意深く添加し、そして得られた混合物を16時間室温で攪拌した。この混合
物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣をEtOAc(
10mL)中に溶解し、そして10%水性NaHCO(3×5mL)、飽和ブライン(
5mL)で洗浄し、次いで、NaSOで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、1−(3
−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド−6−(3−シアノフェニル)−スピロ[イ
ンドリン−3,4’−ピペリジン]を黄色がかった油状物(0.037g、0.081m
mol、90%)として得た。
【0195】
【化80】


ClCHCHCl(0.5mL)中の1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)
ウレイド−6−(3−シアノフェニル)−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]
(0.037g、0.08mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%水性溶液の0
.03mL、0.40mmol、5当量)を添加した。この反応物を室温で1時間攪拌し
、次いで、Na(OAc)BH(0.042g、0.20mmol、2.5当量)を添
加し、そして得られた混合物を16時間室温攪拌した。この混合物をEtOAc(10m
L)と10%水性NaHCO(5mL)との間で分配し、そして有機相を10%水性N
aHCO(2×5mL)、飽和ブライン(5mL)で洗浄し、次いで、NaSO
乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、H
PLCによって精製して、表題化合物1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイ
ド−6−(3−シアノフェニル−1’−メチル−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリ
ジン]を、無色ガム(0.0128g、0.0304mmol、34%)として得た。
【0196】
【化81】


(MCH アッセイ PCOPプロトコル):
10μg hMCHR−CHO過剰発現膜(Receptor Biology,In
c.,Beltville,Maryland製,または内部的に製造した)および10
0μg/ウェル WGA−SPAビーズ(Amersham,Pharmacia Bi
otech、Inc.,Piscataway,New Jersey)/100μLの
反応混合物を、MCHRアッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM
NaCl、10mM MgCl、5mM MnCl、0.1%BSA)中で調製し
た。リガンド、[125I]−MCH(Perkin Elmer Life Scie
nces,Inc.,Boston,Massachusetts製)の2.0nMスト
ックを、MCHRアッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の40×ストック溶液DMS
O中で調製し、次いで、96ウェルアッセイプレート(Corning #3604、C
orning、New York製)に、以下のように添加した:5μL試験化合物、N
SB化合物またはDMSO、45μL MCHRアッセイ緩衝液、100μLの反応混合
物、50μLのリガンドストック(最終[リガンド]=0.5nM)。アッセイプレート
を5分間、プレートシェーカーで振盪し、次いで、2時間インキュベートして、その後、
cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンタ(Perkin Elm
er Wallac,Inc.,Gaithersburg、Maryland製)にお
いて決定した。合計の結合非特異的結合の阻害割合(2.5μM MCH)を、IC50
値について決定した。
【0197】
(表1.MCH活性化合物:A(Ki=0.2〜10nM)、B(Ki=11〜100
nM)、C(Ki=101〜5500nM))
【0198】
【表1】




























































【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。

【公開番号】特開2009−102430(P2009−102430A)
【公開日】平成21年5月14日(2009.5.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−26802(P2009−26802)
【出願日】平成21年2月6日(2009.2.6)
【分割の表示】特願2002−580938(P2002−580938)の分割
【原出願日】平成14年4月10日(2002.4.10)
【出願人】(506021259)ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー, インコーポレイテッド (23)
【Fターム(参考)】