ＭＣＨアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
【課題】ＭＣＨレセプターに関連する症状を処置する化合物を提供すること。
【解決手段】１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとして新規なクラス（Ｉ）の化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、ならびにＭＣＨレセプターに関連した１つ以上の疾患の処置、予防または改善の方法を提供し、ここで、Ａｒ１は、以下の部分（ＩＩ）から選択される。全ての置換基は、特許請求の範囲に規定される通りである。
【解決手段】１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとして新規なクラス（Ｉ）の化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、ならびにＭＣＨレセプターに関連した１つ以上の疾患の処置、予防または改善の方法を提供し、ここで、Ａｒ１は、以下の部分（ＩＩ）から選択される。全ての置換基は、特許請求の範囲に規定される通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン含有ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニストならびに肥満症、
糖尿病および関連した障害の処置におけるそれらの使用に関する。一般には、本発明は、
ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、このような１つ以上のモジュレーターを
含有する薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法ならびに肥満症、糖尿
病および関連障害を処置するためにこのようなモジュレーターを使用する方法を開示する
。本発明は、具体的には、特定の新規アリールピペリジン化合物およびビアリールピペリ
ジン化合物を開示する。本明細書中における開示は、２００１年４月１２日出願の係属特
許出願番号６０／２８３，５２３における開示に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨ（１９アミノ酸環状ペプチド）は、体色変化を調節すると考えられる真骨魚類に
おいて１０年よりも前に初めて同定された。つい最近、視床下部外側野（摂食行動を調節
する脳中枢）において主に合成されるＭＣＨは、これが哺乳動物における摂食行動のレギ
ュレーターとして働く可能性に関する研究の対象であった。ＭＣＨの中枢性の投与は、げ
っ歯類における食物摂取を刺激し、そして脂肪貯蔵を促進することが公知である。ＭＣＨ
を過剰発現するマウスが肥満症であることもまた公知である。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔ
ｕｒｅ、３９６巻（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０〜６７３によって報告され
るように、ＭＣＨ欠乏マウスは、拒食症（減少した摂食）に起因する減少した体重および
痩せ（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を有する。彼らの知見を考慮して、本発明者らは、ＭＣＨ作用
のアンタゴニストが、肥満症の処置に有効であり得ることを示唆してきた。米国特許第５
，９０８，８３０号は、代謝速度増強剤および摂食行動調節剤（後者の例は、ＭＣＨアン
タゴニストである）の投与に関する糖尿病または肥満症の処置についての組み合わせ治療
を開示している。米国特許第６，０４３，２４６号は、神経ペプチドＹレセプターアンタ
ゴニストとして、そして特に肥満症および糖尿病を含む代謝系の疾患の処置のための薬剤
として、有用であるといわれる尿素誘導体を開示している。公開されたＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ００／２７８４５は、選択的神経ペプチドＹ Ｙ５アンタゴニストといわれ、そして肥
満症およびそれに関連した合併症の処置について有用なスピロ−インドリンとして特徴付
けられたクラスの化合物を記載する。同一人に譲渡された同時係属中の米国仮特許出願番
号６０／２３２，２５５（２０００年９月１４日に出願）は、アリール置換尿素神経ペプ
チドＹ Ｙ５アンタゴニストならびに肥満症、過食症（増加した摂食）および糖尿病の処
置におけるそれらの使用を開示および主張している。
【０００３】
ＧＢ２３０４７１４−Ａ（指定代理人：Ｓａｎｏｆｉ）は、以下の式：
【０００４】
【化１１】
のピペリジン誘導体を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【０００５】
ＦＲ２７１７８０２−Ａ１は、以下の式：
【０００６】
【化１２】
のピペリジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【０００７】
ＥＰ４２８４３４−Ａは、以下の式：
【０００８】
【化１３】
のピペリジンおよびピペラジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【０００９】
ＥＰ５１５２４０−Ａ１は、以下の式：
【００１０】
【化１４】
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【００１１】
ＥＰ５５９５３８−Ａ１は、以下の式：
【００１２】
【化１５】
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【００１３】
ＥＰ４７４５６１−Ａ１は、以下の式：
【００１４】
【化１６】
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【００１５】
係属中の特許出願番号６０／２７７，５３４（２００１年３月２１日に出願）は、ＭＣ
Ｈ調節活性を有する特定の新規アリール化合物およびビアリール化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＭＣＨレセプター調節、糖尿病および関連障害のための新規化合物、処方物、処置およ
び治療の必要性が存在する。従って、このような障害の処置または予防または改善におい
て有用な化合物を提供することは、本発明の目的である。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、本明細書中において提供される化合物および薬学的組成物を
使用して、ＭＣＨレセプターを調節する方法を提供することである。
【００１８】
本明細書中における別の目的は、本明細書中において提供される化合物を使用して、Ｍ
ＣＨレセプターを調節する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとして新
規なクラスのピペリジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのよう
な化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物
を調製する方法、ならびにＭＣＨレセプターに関連した１つ以上の疾患の処置、予防また
は改善の方法を提供する。１つの実施形態において、本出願は、式Ｉに示される一般構造
を有する化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセ
ミ化合物およびプロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し：
【００２０】
【化１７】
ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
【００２１】
【化１８】
から選択され、
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている）
；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；ア
リールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；Ｒ
８ＳＯ２−；および
【００２２】
【化１９】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ７
で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピラ
ニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；フ
ェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル（
Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ７
で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択さ
れ；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロ
ゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ
；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロ
ゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ
；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレン
ジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）アル
キル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキル
）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される。したがって、本発明は、以下を提供する。
（１）化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式Ｉ：
【化２０１】
で示される一般構造を有し、ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
【化２０２】
から選択され、
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
Ｒ８ＳＯ２−；および
【化２０３】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ
７で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されてい
る）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）
；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピ
ラニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；
フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル
（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ
７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択
され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレ
ンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ア
ルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキ
ル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
化合物。
（２）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１は、Ｒ５で置換されたフェニルまた
はＲ５で置換されたピリジルであり、Ｒ５が項目１で規定される通りである、化合物。
（３）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１上の前記Ｒ５が、式Ｉに示されるベ
ンジル位置へのＡｒ１の結合に関して、前記フェニルまたはピリジルの４位にある、化合
物。
（４）項目３に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１が４位においてＲ５で置換されたフ
ェニルである、化合物。
（５）項目３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、Ｒ７で置換されたフェニル、また
はＲ７で置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ７が項目１に規定される通りである、
化合物。
（６）項目５に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５上のＲ７が、前記フェニルまたは
ピリジルの３位にある、化合物。
（７）項目６に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５がフェニルである、化合物。
（８）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２
、およびメチレンジオキシからなる群より選択される、化合物。
（９）項目７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ＣＮまたはＣｌである、化合物。
（１０）項目６に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５が３−ピリジルである、化合物。
（１１）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｚが、Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−である、化
合物。
（１２）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、Ｈである、化合物。
（１３）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２’が、Ｈである、化合物。
（１４）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、テト
ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
（１５）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が、Ｒ７で置換されたフェニルであり
、Ｒ７が、項目１に規定される、化合物。
（１６）項目１に記載の化合物であって、以下の構造：
【化２０４】
を有し、ここで、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が、項目１に規定される通りである、化
合物。
（１７）化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式ＩＩ：
【化２０５】
で示される一般構造を有し、ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
【化２０６】
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
Ｒ８ＳＯ２−；および
【化２０７】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ
７で置換されている）であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；
フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル
（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ
７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択
され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレ
ンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ア
ルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキ
ル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
化合物。
（１８）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１が、４位においてＲ５で置換され
たフェニルである、化合物。
（１９）項目１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＲ７で置換されたフェニルである
、化合物。
（２０）項目１９に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ７が、前記フェニルの３位にある
、化合物。
（２１）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ＣＮまたはＣｌである、化合物
。
（２２）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、Ｈである、化合物。
（２３）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、テト
ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
（２４）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４は、Ｒ７で置換されたフェニルであ
り、Ｒ７が、項目１７に規定される、化合物。
（２５）化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式ＩＩＩ：
【化２０８】
で示される一般構造を有し、ここで：
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
Ｒ８ＳＯ２−；および
【化２０９】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ
７で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されてい
る）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）
；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピ
ラニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；
フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル
（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ
７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択
され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレ
ンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ア
ルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキ
ル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
化合物。
（２６）項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として含有する
、薬学的組成物。
（２７）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための、項目２６に記載の薬学的組成物
。
（２８）薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、項目２７に記載の薬学的組成物。
（２９）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための方法であって、該方法が、このよう
な処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、治療的
有効量の、項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、方法
。
（３０）項目２９に記載の方法であって、ここで、前記投与が経口的である、方法。
（３１）項目２９に記載の方法であって、ここで、前記投与が、皮下投与による、方法。
（３２）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための医薬の製造における、項目１また
は項目１７に記載の化合物の使用。
（３３）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であっ
て、該方法が、項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、および薬学
的に受容可能なキャリアを親密に接触させる工程を包含する、方法。
（３４）ＭＣＨ調節活性を阻害する化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体
異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物
または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、以下
：
【化２０１】
【化２０２】
【化２０３】
【化２０４】
【化２０５】
【化２０６】
【化２０７】
【化２０８】
【化２０９】
【化２１０】
【化２１１】
【化２１２】
に列挙される構造を有する化合物の群から選択される、化合物。
（３５）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が
、治療的有効量の項目３４に記載の少なくとも１種の化合物、および薬学的に受容可能
なキャリアを含有する、組成物。
（３６）食事障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、治療的有効量の項目
１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、該化合物のプロドラッグ、あるい
は該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；β３アゴニスト、甲状腺作用
剤、抗肥満剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、治療
的有効量の１種以上の化合物；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的
組成物。
（３７）食事障害を処置するための方法であって、該方法が、このような処置を必要とする哺乳
動物に、以下：
（ａ）治療的有効量の項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、該
化合物のプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
；および
（ｂ）治療的有効量の１種以上の化合物であって、該化合物が、β３アゴニスト、甲状
腺作用剤、抗肥満剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される
、化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、該（ａ）および（ｂ）の量が、該処置を生じる、方法
。
（３８）食事障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、以下：
治療的有効量の項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、該化合物
のプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；
治療的有効量の１種以上の化合物であって、該化合物が、アルドースレダクターゼイン
ヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼイン
ヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテア
ーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカーボーズ、
ＰＰＡＲ−γリガンド、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル
尿素、グリピジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、化合
物；および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
【００２３】
本発明においてさらに含まれるのは、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ２およびＺ（ま
たはＺの部分）は、結合されて、例えば、以下の化合物：
【００２４】
【化２０−１】
のような環式環を形成する。
【００２５】
別の実施形態において、本出願は、式ＩＩに示される一般構造を有する化合物（この化
合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラ
ッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩また
は溶媒和物を開示し：
【００２６】
【化２０−２】
ここで、Ａｒ１およびＲ２〜Ｒ８は、上記に定義される通りである。
【００２７】
なお別の実施形態において、本出願は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する化合物（
この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプ
ロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物を開示し：
【００２８】
【化２１】
ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＺは、上記に定義される通りである。
【００２９】
本発明の化合物における環部分は、必要に応じて、置換基またはこの環上のさらなる置
換基を保有し得る。このような置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン
、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、トリフルオロアルキル、ニトロなどであ
り得る。
【００３０】
本発明において、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の互変異性体、回転異性体、鏡
像異性体および他の光学異性体、適用可能な場合、それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒
和物および誘導体、ならびにこの化合物のプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの薬
学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体もまた含まれる。
【００３１】
本発明のさらなる特徴は、活性成分として、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（ま
たはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
ともに含む薬学的組成物である。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を調製するための方法、ならびに
例えば、肥満症および関連障害のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置
するための方法は、治療的に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または治
療的に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を、この疾患
（単数または複数）で苦しむ患者に投与する工程を包含する。用語「治療的に有効量」と
は、この化合物をＭＣＨモジュレーターとして機能させるために有効な化合物の量をいう
。
【００３３】
肥満症および関連障害を処置するための医薬の製造のために、式Ｉ、式ＩＩまたは式Ｉ
ＩＩの化合物を使用することもまた、開示される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのインヒビターとして、式Ｉ、
式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を開示する
。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおける部分についての種々の定義は、上記に与えられて
いる。
【００３５】
式Ｉに属する化合物についての好ましい定義は、以下に表される：
Ａｒ１については：フェニル（Ｒ５で置換されている）およびピリジル（Ｒ５で置換さ
れている）であり、より好ましくは、フェニル（式Ｉにおいて示されるベンジル位へのＡ
ｒ１の結合に対して４位においてＲ５で置換されている）である。
【００３６】
Ｚについては：上記の定義を有する、Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−である。
【００３７】
Ｒ２およびＲ２’については：Ｈである。
【００３８】
Ｒ３については：アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒド
ロピラニルである。
【００３９】
Ｒ４については：フェニル（Ｒ７で置換されている）である。
【００４０】
Ｒ５については：フェニル（Ｒ７で置換されている）またはピリジル（Ｒ７で置換され
ている）である。特に好ましいＲ５については、例えば、３−シアノフェニル、３−クロ
ロフェニルおよび３−ピリジルのように、その３位にＲ７で置換されたフェニルである。
【００４１】
Ｒ７については：ハロゲン、ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびメチレンジオキシである。
【００４２】
式Ｉに属する好ましい構造は、以下：
【００４３】
【化２２】
に表され、ここで、種々の好ましい部分が、上記に定義されている。
【００４４】
他に定義されない限り、本明細書中において使用される全ての技術的用語および科学的
用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味をする。従
って、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）とは、単一の原子の除去によっ
て直線または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された、１〜８個の炭素原子、好ましくは、
１〜６個を有する一価の基をいい；
アリールとは、６〜１４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つのベンゼノイド環
を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子は
、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルおよびインダリル、ならびに特に、フェニルおよび置換フェニルが挙げ
られ；
アラルキルとは、低級アルキルによって連結されたアリール基を含む部分を表し；
アルキルアリールとは、アリール基によって連結された低級アルキルを含む部分を表し
；
シクロアルキルとは、必要に応じて置換された、３〜８個の炭素原子、好ましくは、５
〜６個を有する飽和炭素環式環を表す。
【００４５】
複素環式とは、以下に定義されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの縮
合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮ原
子を有する飽和および不飽和の環式有機基を表し、ここで、各環は、５員、６員または７
員であり、そして非局在化したパイ電子を欠く二重結合を有しても有さなくてもよく、こ
の環構造は、２〜８個、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有し、例えば、２−ピペリジ
ニルもしくは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モル
ホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモル
ホリニルが挙げられ；
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し；
ヘテロアリールとは、炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／また
はＮ原子を有し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化したパイ電子を有
する環式有機基を表し、ここで、芳香族ヘテロシクリル基は、２〜１４個、好ましくは、
４〜５個の炭素原子を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル
、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル
、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル
、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、ま
たは３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書中において使用される場合、「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物
を意味し、これは、患者への投与後、ある化学的または生理学的プロセスを介してインビ
ボで薬物を放出する（例えば、生理学的ｐＨに曝されるかまたは酵素作用を経由したプロ
ドラッグは、所望の薬物形態に変換される）。
【００４７】
優れたＭＣＨレセプター調節活性を示す本発明の代表的な化合物を、それらの活性（ナ
ノモーラー（ｎＭ）でＫｉ値の範囲）とともに表１に列挙する。
【００４８】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは
無機塩基とともに薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩形成のために適切な
酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他
の鉱酸ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩基との塩形成について、適切な塩基
は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなどが
である。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、活性成分として、上記の本発明のアリール化合物ま
たはビアリール化合物を含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的には
、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリアをさらに含む（本明細書中
においてまとめてキャリア物質という）。これらのＭＣＨ阻害活性のために、このような
薬学的組成物は、肥満症および関連障害の処置における有用性を有する。
【００５０】
なお別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明のアリール化合物または
ビアリール化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的
組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与の形態（すなわち
、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成（ｃｏｎｓｔｉ
ｔｕｔｉｏｎ）のための散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ、懸濁
液など）について、そして慣用的な薬学的慣習に従って、適切に選択された適切なキャリ
ア物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与に
ついて、活性薬物成分は、任意の経口的に毒性のない薬学的に受容可能な不活性キャリア
（例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム
、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（
液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合
、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤および着色剤はまた、この混合物中に組込まれ得る。散
剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、
スターチ、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば
、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびワックスが挙げられる。潤沢剤の中には、これらの投薬形態における使用に
ついて言及される、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど
が存在し得る。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられ
る。甘味剤および香味剤ならびに防腐剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上記のいくつ
かの用語、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤沢剤、結合剤などは、以下により詳細に考察さ
れる。
【００５１】
さらに、本発明の組成物は、持続性放出形態で処方されて、治療効果（すなわち、ＭＣ
Ｈ阻害活性など）を最適化するために、任意の１つ以上の組成物または活性成分の速度が
制御された放出を提供し得る。持続した放出についての適切な投薬形態としては、種々の
崩壊速度の層または活性成分を含浸させて錠剤形態に成形された制御放出重合体マトリク
スを含む層状の錠剤、あるいはこのような含浸されたかもしくはカプセル化された多孔性
重合体マトリクスを含むカプセルが挙げられる。
【００５２】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経
口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口の溶液、懸濁液お
よび乳濁液のための甘味剤および制御剤（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が挙げられ得る。液
体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【００５３】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これら
は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素））と組み
合わせられ得る。
【００５４】
坐剤を調製するために、低融解ワックス（例えば、カカオ脂のような脂肪酸グリセリド
の混合物）は、最初に融解されて、そして活性成分が、攪拌または同様な混合によってそ
の中に均一に分散される。次いで、溶融した均一な混合物は、都合よい大きさの鋳型に注
がれ、冷却され、それによって凝固する。
【００５５】
固体形態調製物もまた含まれ、これらは、使用直前に経口または非経口のいずれかの投
与のための液体形態調製物に変換されることが企図される。このような液体形態としては
、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、
ローション剤、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的につい
て当該分野において慣用的であるようなマトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ
得る。
【００５７】
化合物ならびに本発明の化合物を含む薬学的処方物はまた、皮下的に送達され得る。
【００５８】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【００５９】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、こ
の調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望される目的を達成するために有効な量）
を含む適切なサイズの単位投薬量に細分化される。
【００６０】
調製物の単位用量中の本発明の活性組成物の量は、一般には、特定の適用に従って、約
１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは、約１．０〜約９５０ｍｇ、さらに好ましく
は、約１．０〜約５００ｍｇ、そして代表的には、約１〜約２５０ｍｇに変動し得るかま
たは調整され得る。実際に使用される投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置され
ている状態の重篤度に依存して変動され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００６１】
一般的には、活性成分を含むヒトの経口投薬形態は、１日あたり１度または２度投与さ
れ得る。投与の量および頻度は、担当の臨床医の判断に従って調節される。一般的に推奨
される経口投与のための１日の投薬量レジメンは、単回用量または分割用量で、１日あた
り約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲であり得る。
【００６２】
いくつかの有用な用語を、以下に記載する：
カプセル ― 活性成分を含む組成物を保持するか含むための、メチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはスターチから作られた特別な容器
または封入物（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）をいう。硬い殻のカプセルは、代表的には、比較的
高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は
、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。
【００６３】
錠剤 ― 活性成分を適切な希釈剤とともに含む圧縮されたかまたは成形された固体投
薬形態をいう。この錠剤は、混合物または顆粒の圧縮によって調製され得、湿式顆粒化、
乾式顆粒化によってか、または圧縮によって得られ得る。
【００６４】
経口ゲル ― 親水性半固体マトリクス中に分散または可溶化した活性成分をいう。
【００６５】
構成のための散剤とは、水または液中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含
む散剤の混合物をいう。
【００６６】
希釈剤 ― 通常、組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈
剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール
）；スターチ（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセル
ロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成
物の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、より好ましくは、約３
０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００６７】
崩壊剤 ― 組成物に添加されて、この処方物が粉々になる（崩壊する）のを助け、そ
して医薬を放出する物質をいう。適切な崩壊剤としては、スターチ；「冷水可溶性」改変
スターチ（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（
例えば、ローカストマメ、カラヤ、ガー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体
（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性
セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａ
ｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸
ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅ
ｎｔ）混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、この組成物の約２〜約１５重量％
、より好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００６８】
結合剤 ― 粉末を一緒に結合するか「接着する（ｇｌｕｅ）」物質をいい、顆粒を形
成することによって粉末を粘着性にさせ、従って、処方物において「接着剤」として働く
。結合剤は、希釈剤または充填（ｂｕｌｋｉｎｇ）剤において既に利用可能な粘着強度を
加える。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；スターチ（コムギ、トウ
モロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン
、およびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムお
よびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロース
およびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；ポリビニルピロリドン；および無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウ
ム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、この組成物の約２〜約２０重量％、より好
ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり
得る。
【００６９】
潤沢剤 ― 錠剤、顆粒剤などを、それらが圧縮された後、摩擦または磨耗を減少させ
ることによって鋳型またはダイスから取り出し得るために投薬形態に添加される物質をい
う。適切な潤沢剤としては、金属性ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス
；および水溶性潤沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられ
る。潤沢剤は、通常、圧縮前の最終工程で添加される。なぜなら、潤沢剤は、顆粒剤の表
面ならびに顆粒剤と錠剤圧縮の部分との間に存在しなければならないからである。組成物
中の潤沢剤の量は、この組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重
量％、より好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００７０】
潤滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ） ― ケーキングを妨げ、そして顆粒剤の流動特性を改善す
る物質であって、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤滑剤としては、二
酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の約０．１重
量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００７１】
着色剤 ― 組成物または投薬形態に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤
は、食品用色素および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着さ
れた食品用色素を含み得る。着色剤の量は、この組成物の約０．１〜約５重量％、好まし
くは、約０．１〜約１％まで変動し得る。
【００７２】
バイオアベイラビリティー ― 活性薬物成分または治療部分が、標準物質（ｓｔａｎ
ｄａｒｄ）またはコントロールと比較した場合、投与された投薬形態から体循環に吸収さ
れる速度および程度をいう。
【００７３】
通常の錠剤の調製方法は、公知である。このような方法としては、以下が挙げられる：
乾式方法（例えば、充填法によって造粒生産される直接圧縮および圧縮）または湿式法も
しくは他の特別な手順。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）を作製す
る通常の方法もまた、周知である。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、肥満症など）を処置するための上記に開示さ
れる薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、このような疾患を有しそしてこのよう
な処置を必要とする患者に本発明の薬学的組成物の治療的有効量を投与する工程を包含す
る。
【００７５】
上記のように、本発明はまた、適用可能な場合、化合物の互変異性体、鏡像体および他
の立体異性体を含む。従って、当業者に公知であるように、本発明の化合物のいくつかは
、異性体形態で存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内であることが意図される
。
【００７６】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩによって示される化合物を含む単独療法に加えて、本発明
の別の局面は、治療的に有効な量の式Ｉ（または式ＩＩまたは式ＩＩＩ）の化合物または
それらのプロドラッグ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッ
グの薬学的に受容可能な塩と、治療的有効量の１つ以上の抗肥満症薬剤／食欲抑制薬（例
えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤またはＮＰＹア
ンタゴニスト）との組み合わせ（例えば、二重組み合わせ治療、三重組み合わせ治療など
）である。
【００７７】
本発明のさらなる別の局面は、このような処置を必要とする哺乳動物（この用語はヒト
を含む）に以下を投与する工程を含む肥満症治療の方法である：
ａ．治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩ
の化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的
に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および
ｂ．治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、抗肥満症および／または食欲
抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴニスト）であ
る）ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効
果を生じる。
【００７８】
本発明はまた、治療的有効量の第１の化合物であって、前記第１の化合物は、式Ｉの化
合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または
上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩であ
り；および治療的有効量の第２の化合物であって、前記第２の化合物は、抗肥満症および
／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴ
ニスト）であり；ならびに／または必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル
または希釈剤の組み合わせを含む薬学的組成物に関する。
【００７９】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉ
の化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、ま
たは前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、抗肥
満症および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰ
Ｙアンタゴニスト）である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈
剤；ならびに
ｃ．前記第１の単位投薬形態および前記第２の単位投薬形態を含むための手段であって
、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果
を生じる。
【００８０】
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける好ましい抗
肥満症および／または食欲抑制剤の例示的、非限定的な例としては、以下が挙げられる：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、
コレシストキニン−Ａ（本明細書中で以下ＣＣＫ−Ａという）アゴニスト、モノアミン再
取り込みインヒビター（例えば、シブトルアミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神
経様作用薬剤、セロトニン薬剤（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕ
ｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプ
チン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは擬態、メラニン細胞刺激
ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンア
ンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中で以下「レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）」という
）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたは
ＧＩリパーゼインヒビターまたはデクリエイザー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オー
リスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬として以下が挙げられる：ボンベシ
ンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド
レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターア
ンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グ
ルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎおよび毛様体神経栄養因子
（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ））のアゴニスト。
【００８１】
本発明の別の局面は、以下を哺乳動物に投与する工程を包含する肥満症を処置する方法
である：
ａ．治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩ
の化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的
に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および
ｂ．治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼイン
ヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼイン
ヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテア
ーゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む
）、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ＰＰＡＲ−
γリガンド（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロサグリタゾン（
ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧ
Ｗ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドまた
はクロルプロパミドである）ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を
処置する治療的効果を生じる。
【００８２】
本発明はまた、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（ま
たは式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または上記化合
物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；お
よび治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒ
ビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒ
ビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアー
ゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）
、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、ト
ログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿
素、グリピジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである）；ならびに必要に応じて薬
学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の組み合わせを含む、薬学的組成物に
関する。
【００８３】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉ
の化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、ま
たは前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホ
リラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシ
ンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュ
リン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン擬態、メト
ホルミン、アカーボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタ
ゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド、グリブリ
ドまたはクロルプロパミド；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤
；ならびに
ｃ．前記第１の単位投薬形態および前記第２の単位投薬形態を含むための手段であって
、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果
を生じる。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、本明細書中に開示される本発明のアリール化合物またはビア
リール化合物の作製方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で公知のいくつかの技
術によって調製され得る。代表的な例示的手順を、以下の反応スキームにおいて概要を説
明する。
【００８５】
以下のスキーム、調製および実施例の説明において使用される略語は、以下である：
（使用された略語）
Ａｒ＝アルゴン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＩＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＣｌ＝塩化水素
Ｈ２Ｏ＝水
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ２Ｓ＝硫化ジメチル
ＮＭＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝トリアセトキシホウ化水素ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｏ３＝オゾン
Ｏ２＝酸素
ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＨＭＣＨＲ−ＣＨＯ＝ヒトメラニン濃縮ホルモンを過剰発現するチャイニーズハムスター
の卵巣細胞から調製された膜
ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ＝小麦胚凝集素で標識したＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｓｓａ
ｙビーズ
ＢＳＡ ＝ウシ血清アルブミン
ＭＣＨ ＝メラニン濃縮ホルモン
ＭＣＨＲ ＝メラニン濃縮ホルモンレセプター
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキー
ムに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
【００８６】
（反応スキーム）
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキー
ムに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
【００８７】
反応スキーム１は、重要な足場（４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の合成を図示する。
【００８８】
（スキーム１）
【００８９】
【化２３】
この合成は、ビス（２−クロロエチル）アミンのＢｏｃ保護で開始し、次いでＤＭＳＯ
中、４−ヨードフェニルアセトニトリルおよびＮａＮＨ２で処理し、ニトリル中間体の４
−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得る。ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いるニトリル基の還元は、
所望される一級アミン骨格を得た。
【００９０】
スキーム２は、１−アルキル−４−（４−ヨード−フェニル）ピペリジン−４−イルメ
チルアミン骨格の調製方法を示す。
【００９１】
（スキーム２）
【００９２】
【化２４】
中間体４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。アルデヒドを用い
るピペリジンの還元的アミノ化は、１−アルキル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−カルボニトリル中間体を提供し、ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用
いて還元し得、所望される一級アミン骨格を得る。
【００９３】
あるいは、Ｎ−メチル骨格、４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン
−４−イル−メチルアミンを、スキーム３に従って調製し得る。
【００９４】
（スキーム３）
【００９５】
【化２５】
合成は、４−ヨードフェニルアセトニトリルを用いて、市販されるビス（２−クロロエ
チル）−メチルアミンの環化で開始し、次いで、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４還元は、所望
される一級アミン骨格を提供する。
【００９６】
スキーム４は、カルボン酸骨格の合成方法を図示する。
【００９７】
（スキーム４）
【００９８】
【化２６】
従って、濃ＨＣｌ水溶液中での加熱による４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル
−ピペリジン−４−カルボニトリルの加水分解、次いで酸性樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｉ
Ｒ−１２０との加熱は、所望のカルボン酸骨格の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メ
チル−ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【００９９】
スキーム５は、新規の固相合成方法を用いての本発明の式Ｉの化合物の一般的な調製方
法の概要を述べる。
【０１００】
（スキーム５）
【０１０１】
【化２７】
この合成は、アミノ結合形成を介して適切なアミノ樹脂への、酸切断可能なリンカー４
−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸を用いて示されるような適切なリ
ンカーで開始する一級アミン骨格の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いてのリンカーアルデヒドの
還元的アミノ化は、樹脂結合第２級アミンを形成する。第２級アミンを、種々の試薬（例
えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネー
ト、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合し
た３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。
次いで、この中間体を、ＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）で処理し
、Ｂｏｃ−保護基を除去し得る。得られたピペリジンアミンを、種々の試薬（例えば、ア
リールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩
化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級ア
ミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。種々のア
リールボロン酸での、ヨードフェニル化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでＴＦＡ
媒介切断は、本発明の式Ｉのビアリールピペリジン化合物を提供する。
【０１０２】
（スキーム６）
【０１０３】
【化２８】
あるいは、本発明の式Ｉの化合物はまた、スキーム６に概要を示されるような溶液相方
法を用いて、調製され得る。このスキームに示されるように、この合成は、骨格４−シア
ノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルからのＢｏｃ−除去で開始する。次いで、このアリールピペリジン中間体を、種々の
試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソ
シアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂
に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成
し得た。ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いるニトリル基の還元に続けて、種々の試薬（例
えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネー
ト、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での処理を行い、それぞれ、樹脂に
結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し
得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル中間体のＳｕｚｕｋｉカップリ
ングは、本発明の式Ｉのビアリールピペリジン化合物を提供する。
【０１０４】
スキーム７は、本発明の環状尿素（イミダゾリジノン）化合物の調製方法を示す。
【０１０５】
（スキーム７）
【０１０６】
【化２９】
この合成は、ｔ−ＢｕＯＨ中でのアリールイソシアネートの加熱で開始し、Ｂｏｃ−保
護アニリンを形成する。ＮａＨおよびアリルヨウ化物でのこのアニリンの処理は、Ｂｏｃ
−保護Ｎ−アリルアニリンを得る。次いで、このオレフィンを、Ｏ３を用いてのオゾン分
解を介してアルデヒドに変換し、次いでＭｅ２Ｓで処理する。得られたアルデヒドを、還
元的アミノ化を介して一級アミン中間体と結合し、二級アミンを形成する。次いで、Ｂｏ
ｃ−保護基をＴＦＡを用いて除去し、そして得られたジアミンをトルエン中、還流にてＣ
ＤＩで処理し、環状尿素中間体を形成する。種々のアリールボロン酸を用いてのこの中間
体のＳｕｚｕｋｉカップリングは、本発明の環状尿素化合物を提供する。
【０１０７】
スキーム８は、本発明の式ＩのＮ−メチル置換尿素化合物の調製方法を要約する。
【０１０８】
（スキーム８）
【０１０９】
【化３０】
この合成は、ＴＦＡＡを用いての一級アミン骨格４−アミノメチル−４−（４−ヨード
−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルの処理で開始し
、トリフルオロアセトアミドを形成する。ＭｅＩ／ＮａＨを用いてのこのトリフルオロア
セトアミドの反応、続くトリフルオロアセチル基の脱保護は、二級Ｎ−Ｍｅアミンを得る
。
【０１１０】
このアミンを、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（
還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で
処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカ
ルバメート中間体を形成し得る。ＴＦＡを用いてのＢｏｃ−保護基の除去、続く種々の試
薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシ
アネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での二次処理は、それぞれ、
樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を
形成し得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル化合物のＳｕｚｕｋｉカ
ップリングは、本発明の式ＩのＮ−メチル化合物を得る。
【０１１１】
スキーム９は、本発明の式ＩＩの化合物の一般的な合成方法を示す。
【０１１２】
（スキーム９）
【０１１３】
【化３１】
この合成は、カルボン酸骨格４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチルピペリジン−
４−カルボン酸と一級アミンまたはアニリンとの間のＤＩＣ媒介アミド結合形成で開始す
る。この中間体をＳｕｚｕｋｉ条件下で、種々のアリールボロン酸と結合し、本発明の式
ＩＩのビアリール化合物を提供する。
【０１１４】
スキーム１０は、本発明の式ＩＩＩのスピロインドリン化合物の調製方法を示す。この
合成は、３工程の反応を介して、１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドへ
のイソニペコチン酸の変換で開始する：Ｃｂｚ保護に続いてメチルエステルの形成し、次
いでＤＩＢＡＬ−Ｈ還元はアルデヒドを得、次いでこのアルデヒドを、ＤＣＭ中でブロモ
フェニルヒドラジンまたはヨードフェニルヒドラジンおよびＴＦＡで処理し、三環式スピ
ロインドリン中間体を形成する。種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキ
ルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたは
クロロギ酸）での中間体の処理は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド
、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成する。水素化によるＣｂｚ−保護基の
除去、続く種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的
アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での処理
は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバ
メート中間体を形成する。種々のアリールボロン酸とのこの化合物のＳｕｚｕｋｉカップ
リングは、本発明の式ＩＩＩのビアリールスピロインドリン化合物を提供する。
【０１１５】
（スキーム１０）
【０１１６】
【化３２】
以下の実施例は、さらなる例示のみの目的のために提供され、開示された本発明を限定
されることを意図しない。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１：４−アミノメチル−４−（４ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１１８】
【化３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中、ビス−（２−クロロ−エチル）アミン塩酸塩（５０ｇ
、２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６１．１４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＴＥＡ（７８ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２当
量）を５回にわけて添加する。得られた厚いスラリーを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で
希釈し、次いで撹拌し、そして室温まで４時間暖めた。この混合物を濾過し、固体をヘキ
サンで洗浄した。この濾液を回転エバポレートで濃縮し、そして得られたスラリーを、３
０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製し、透明の油状物としてビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得た（２８ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．７２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
アルゴン（Ａｒ）下、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、４−ヨードフェニルアセトニトリル
（６．８８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびビス（２−クロロ−エチル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、
ＮａＮＨ２（２．４６ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間にわたって数回にわけて添
加した。この反応物を、室温にて０．５時間撹拌し、次いで氷（２００ｇ）上に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層
を無色になるまで繰り返しＥｔＯＡｃで洗浄した。この合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、オレンジ色の油状物
を得、これを７〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、淡いオレンジ色の油状物／固体として４−シアノ−４−（４−ヨ
ード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８．
２８ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、６７％）。
【０１２０】
【化３４】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）の
溶液を、０℃まで冷却し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．２
当量）を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを、室温にて０．５時間撹拌し、次
いで３０℃にて０．５時間加熱した。この反応を、室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）中の４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０．２５時間にわ
たって添加した。この混合物を５５℃まで加熱し、そしてＴＬＣでモニターした。５時間
後、この反応を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３２３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０
．６４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９７ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチし
た。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１時間激しく撹拌し、次
いでセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。この塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２
５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた洗浄物を、回転エバポレーターで濃縮し、黄色固体と
して粗生成物（０．５９７ｇ）を得、これを１％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で
の溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として表題
の化合物の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．２６ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、２６％）。
【０１２１】
【化３５】
（実施例２：［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］
−メチルアミン：）
【０１２２】
【化３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３７．５ｍＬ）中、４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の
撹拌した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温に
て３時間撹拌した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、開始物質が残っていない
ことを示した。溶媒を、回転エバポレーションで除去し、そして得られた液体を、トルエ
ン（２×２０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１
０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。
この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮
し、高真空下で１時間乾燥し、赤みを帯びた固体として４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（１．４６ｇ、約４．７ｍｍｏｌ、約１００％）
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．３７（
ｄｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０１２３】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１００ｍＬ）中、粗４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジ
ン−４−カルボニトリル（約４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３
７％溶液の１．９２ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ、１％
ｖ／ｖ）を添加した。この混合物を、０．５時間、室温にて撹拌し、次いでＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を、１６
時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。
得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液（５０ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、茶色油状物として粗
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（
１．５ｇ、９７％）。
【０１２４】
【化３７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡＬＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍ
ｍｏｌ、３当量）をＡｒ下で０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（９５％、０．４４ｍＬ、７
．９５ｍｍｏｌ、１．７２５当量）を１０分にわたって滴下様式で加えた。混合物を室温
で２時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−
メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（約１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）溶液
を滴下様式で加えた。この反応物を加熱して、１時間還流し、次いで室温まで冷却して１
６時間攪拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５
％水溶液、１．０８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．６２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ
）を注意深く加えることによってクエンチした。得られたスラリーをさらに１時間攪拌し
て、次いで、ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過された塩
をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機濾液をロータリーエバポレ
ーションして表題の化合物である［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリ
ジン−４−イル］−メチルアミン（１．０５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、７０％）を蝋様の黄
色固体として得た。この粗生成物は、所望の生成物と４−ヨード置換基の損失に対応する
副生成物との３：１の混合物である。
【０１２５】
【化３８】
（実施例３：Ｃ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ
−プロピル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミン）：
【０１２６】
【化３９】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の粗製４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリル（０．６０ｇ、約１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，３，３−トリフルオロ）
−プロピルブロミド（１．０２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．
３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を１６時間、攪拌し、６０℃
まで加熱した。この反応物を室温まで冷却しＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ
２Ｏ（２５ｍｌ）およびブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して粗製４−（４−ヨー
ド−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリルを赤色固体（０．７６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９８％）として得た。
【０１２７】
【化４０】
ＬｉＡＬＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、３．５当量）に、０
℃でＨ２ＳＯ４（０．３１ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、３当量）を滴下様式で加えた。得ら
れた白色沈殿物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フ
ェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニト
リル（０．７６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）溶液を加え、その混合物を４０℃で３
時間加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ
（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得ら
れたスラリーをｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色オイルを得た。このオイルを
、１．５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出によるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、表題の化合物であるＣ−［４−（４−ヨード−フェニル
）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペリジン４−イル］−メチルアミン
を淡色発泡体得た。
【０１２８】
【化４１】
（実施例４：Ｃ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−
イル］−メチルアミン）：
【０１２９】
【化４２】
表題の化合物を実施例３と類似の手順に従って調製した。
【０１３０】
【化４３】
（実施例５：Ｃ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−イル］メチルアミン）：
【０１３１】
【化４４】
表題の化合物を実施例３と類似の手順に従って調製した。
【０１３２】
【化４５】
（実施例６：４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン
酸）：
【０１３３】
【化４６】
無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ヨードフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４１．１
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＨ２（４．８ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、３当量）を一部ずつ
加えた。この反応物の温度を、ウォーターバスを使用して２０℃に維持した。この混合物
を２０℃で２０分間攪拌し、深赤色溶液を得、次いで無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のビス
−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン・塩酸塩（７．９２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、
１当量）の溶液を滴下様式で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥ
ｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）との間に分けた。この有機層を分離し、
そしてＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗
生成物を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カル
ボニトリルを茶色がかった固体（７．６ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ、５７％）として得た。
【０１３４】
【化４７】
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−
４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間加熱
した。得られた混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、白色固体を得た。
この固体をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（１５ｇ）
を加えて、濁った懸濁液を１６時間の還流で加熱した。得られた透明の溶液を濾過して、
樹脂をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂を、５％のピリジン／Ｈ２Ｏ（４
×５０ｍＬ）で振盪および洗浄した。ピリジン洗浄液からの濾液を回収し、ロータリーエ
バポレーションによって濃縮して、４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリ
ジン−４−カルボン酸・ピリジン塩を白色固体（０．９６ｇ、９０％）として得た。
【０１３５】
【化４８】
（実施例７：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−イソブチル−ピ
ペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素）：
【０１３６】
【化４９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のポリスチレン−ＮＨ２樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製；１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ
／ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（７．
４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸（
１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＣ（１７．２ｍＬ、１１０ｍＬ、６当量
）を加えた。この混合物を１６時間穏やかに振盪し、ついで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×
）、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
樹脂の一部（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）にＣｌＣＨ２ＣＨ２
Ｃｌ（２０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨードフェニル）−１−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３．１８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．５当量
）溶液を加えた。次いで、この混合物を１時間穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（
３．３２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その反応物を１６時間振盪した。この
樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ
２（３×）で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、および２，４−ジニ
トロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことは、アルデヒドから二級アミンへの
完全な転換を示す。
樹脂（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（５．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、１０当量）、続けて３，
５ジクロロフェニルイソシアネート（２．８３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた
。この混合物を室温で１６時間振盪し、溶液を濾過し、そして樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×
）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１３７】
ＣＨ２Ｃｌ２を染み込ませた樹脂（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏ
ｌ）にＴＭＳＯＴｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および２，
６−ルチジン（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５Ｍ溶液の２５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた
。この樹脂を穏やかに３０分間振盪した。樹脂を濾過し、Ｂｏｃ−脱保護シークエンスの
第二のサイクルを実行した。この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＭ
Ｆ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１３８】
樹脂（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の一部にＤＭＦ（１０ｍＬ
）中のイソブチルアルデヒドの溶液（０．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。
次いで、この混合物を２時間、穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．８ｇ、９ｍ
ｍｏｌ、１０当量）を加え、その反応混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、そ
してＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）
で洗浄した。
【０１３９】
樹脂の一部（０．１２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−シアノ
フェニルボロン酸（０．１６５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）と混合し、Ｋ２ＣＯ３（
０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ）
を加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、この混合物を１６時間、７０℃に加熱
した。この溶液を濾過し、そして樹脂をＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４×）、ＤＭ
Ｆ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で
洗浄した。
【０１４０】
この樹脂をＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％（ｖ／ｖ）溶液３ｍＬ）で処理し、そして
室温で２時間振盪した。次いで、この樹脂を濾過し、濾液をＧｉｌｓｏｎ ２１５ ＨＰ
ＬＣ（１０〜９０％ アセトニトリル／水）によって精製し、表題の化合物である純粋な
１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−イソブチル−ピペリジン−４
−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０００５ｇ、０．４
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２／５３５．２（Ｍ＋１）。
（実施例８：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピル
メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素
）：
【０１４１】
【化５０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のポリスチレン−ＮＨ２樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ製；１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１
５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ホルミ
ル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸（１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤ
ＩＣ（１７．２ｍＬ、１１０ｍＬ、６当量）を加えた。次いで、この混合物を穏やかに１
６時間振盪し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２
×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１４２】
樹脂の一部（１．２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＣｌＣＨ２ＣＨ
２Ｃｌ（２０ｍＬ）中のＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−シクロプロピルメチ
ル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンの溶液（２．０２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２
．５当量）を加えた。次いで、この混合物を１時間穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３Ｂ
Ｈ（１．１５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そしてその反応混合物を１６
時間振盪した。この樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×
）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、
および２，４−ジニトロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことはアルデヒドか
ら二級アミンへの完全な転換を示す。
樹脂の一部（約０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し
、そしてＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１０当量）、続けて３，５ジクロロ
フェニルイソシアネート（０．５Ｍ溶液を得るための０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を室温で１６時間振盪し、溶液を濾過して樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×
）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１４３】
この樹脂（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（０．１３
５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５当量
）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．２当量）と混合し
た。ＤＭＦ（３ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、この混合物を１６時間７０℃に加熱した。こ
の溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（
３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１４４】
この樹脂をＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％（ｖ／ｖ）溶液３ｍＬ）で処理し、
室温で２時間振盪した。この樹脂を濾過して取り除き、そして濾液をＧｉｌｓｏｎ ２１
５ ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）によって精製して１−［４−（３’−
シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメ
チル］−３−（３，５ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０１４５ｇ、１２．５％）を得
た。
【０１４５】
【化５１】
（実施例９：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリ
ジン−４−イルメチル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素）：
【０１４６】
【化５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−イル］−メチルアミン溶液（０．２０ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）にＡｒ下で２，
４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０８ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．１当
量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで
、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２０
ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し濃縮して黄色オイルを得た。このオイル３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％
ＴＥＡ）で溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メ
チルピペリジン−４−イル−メチル］−尿素を白色固体（０．２１１ｇ、０．４３５ｍｍ
ｏｌ、７２％）として得た。
【０１４７】
【化５３】
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−
メチルピペリジン−４−イルメチル］−尿素（０．２１１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を含
むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％
）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１．５当量）お
よびＮａ２ＣＯ３（０．４２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をトルエン（６ｍ
Ｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁し、８時間８０℃に加熱した。
この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３との間に分配し
た。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）、飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって
濃縮して褐色の固体を得た。この固体を２％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃでの溶出
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（０．１５９ｇ）を
得、さらにＨＰＬＣによって精製して表題の化合物である１−［４−（３’−シアノ−ビ
フェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（２，４−ジ
フルオロ−フェニル）−尿素を淡色固体（０．０３０６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５％
）として得た。
【０１４８】
【化５４】
（実施例１０：Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロ
ピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−
アセトアミド）：
【０１４９】
【化５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸（０、１７２ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２
当量）、続いてＤＭＦ（０．０１ｍＬ、触媒）を加えた。得られた混合物を室温で１６時
間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、得られたオイル
をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）およびトルエン（１×５ｍＬ）からエバポレートし、１時
間、高減圧下で乾燥し、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルクロライドを淡黄
色オイルとして得た。
【０１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、３，５−ジフルオロフェニルアセチルクロライドの溶液
（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．２８ｍＬ、、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（
０．２５ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５
ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ
）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションに
よって粗製の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチ
ル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（０．０９ｇ、約６５％）を得た。
【０１５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ア
セチルアミノ］−メチル）−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＦ
Ａ（０．５ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）溶液を得るため）を加えた。この混合物を室温で、３
時間、攪拌し、この時点でＴＬＣ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は開始物質の残って
いないことを示した、た。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた
液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ
）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーショ
ンによって濃縮し、高減圧下で１時間乾燥して４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェ
ニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジンを赤
味がかった固体（０．０３８ｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４
７１．１（Ｍ＋１）。
【０１５２】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニ
ル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン（０．
０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下、室温でシクロプロパンカルボキサ
ルデヒド（０．００８ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０
５ｍＬ、１％（ｖ／ｖ））を加えた。次いで、この混合物を０．５時間攪拌し、Ｎａ（Ｏ
Ａｃ）３ＢＨ（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１
６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ
）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、高減圧下で乾燥して、Ｎ−［１−シクロプロ
ピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３
，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（０．０４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９５
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２／５２６．２（Ｍ＋１）。
【０１５３】
１Ｎ−［ｌ−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４
−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセタミド（０．０４０ｇ、
０．７６ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．００８ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ
、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物
を、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に
懸濁し、そして１８時間８０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和Ｎａ
２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。この固体をＨＰＬＣによって精製して表題の
化合物であるＮ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ｌ−シクロプロピル
メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセ
タミド（０．０３６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００
．３／５０１．３（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（実施例１１：３−クロロ−Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１
−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホ
ンアミド）：
【０１５５】
【化５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニルクロライ
ド（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液、続いてピリジン（０．２５ｍ
Ｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションによって粗製４−［（３−クロロ−
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−（４−ヨード−フェニル）
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを黄色オイル（０．０９ｇ、０．
１４ｍｍｏｌ、約６２％）として得た。
【０１５６】
【化５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホ
ニルアミノ）−メチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＦＡ
（０．５ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）溶液を得るため）を加えた。この混合物を室温で、３時
間、攪拌した。ＴＬＣ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は開始物質の残っていないこと
を示した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた液体をトルエン
（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮ
ａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高
減圧下で１時間乾燥して、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨード−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを赤味がかった固体（０
．０２１ｇ、約０．０４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ：５０９／５１１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４
−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．
０３２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下、室温でシクロプロパンカルボキ
サルデヒド（０．００５ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．
０５ｍＬ、１％（ｖ／ｖ））を加えた。この混合物を０．５時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ
）３ＢＨ（０．０１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１６時
間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およ
び飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
ロータリーエバポレーションで濃縮し、次いで、高減圧下で乾燥して、３−クロロ−Ｎ−
［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメ
チル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、９５
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．１／５６５．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
３−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．
０４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５ｇ、０．００４ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、
１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中
に懸濁し、そして１８時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そし
て酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽
和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して
、３−クロロ−Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピ
ルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（０
．０９７ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２／５４０．２。
【０１５９】
（実施例１２：［４−３’−シアノ−ビフェニル−４−イル−１−シクロプロピルメチ
ル−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル：）
【０１６０】
【化５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてイソブチルクロロホルメート（０．０３３ｍＬ、０
．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後ピリジン（０．２５ｍＬ）を添加した。
この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し
た。濾過およびロータリーエバポレーションにより、黄色油状物として、粗製４−（４−
ヨード−フェニル）−４−（イソブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１
−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、約
６２％）。
【０１６１】
【化５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−４−（イソブトキシ
カルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を
添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
は、出発物質が残留していないことを示した。この溶媒を、ロータリーエバポレーション
により除去し、そして得られた液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、Ｅ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）お
よび飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして高減圧下で１時間乾燥して
、［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソ
ブチルエステルを赤褐色固体として得た（０．０５８ｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）。ＭＳ（
ＥＳＩ）：４１７．１／４１８．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．７５ｍＬ）中の［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリ
ジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０
１２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０７５ｍＬ、１％ｖ
／ｖ）を添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．
０４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そ
してロータリーエバポレーションによって濃縮して、［１−シクロプロピルメチル−４−
（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエ
ステル（０．０６１ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．２／４７２．２（Ｍ
＋１）。
【０１６３】
［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４− イ
ルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含
むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％
）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ
ａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をトルエン（３ｍＬ）
、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中に懸濁し、８０℃まで１８時間
加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ
２ＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）
および飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濃縮して粗製生成物を得た。これを、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物［４
−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−
４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステルを白色固体として得た（０．０１４
ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３／４４７．３（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例１３：４’−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−１−イルメチル］−４−メチル−シクロヘキシル｝−ビフェニル−３−
カルボニトリル：）
【０１６５】
【化６０】
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（２ｇ、１
０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで１６時間加熱した。この混合物をロータリーエ
バポレーションによって濃縮して、白色固体を得、これをトルエンで粉砕し、そして乾燥
するまでエバポレートした。トルエン（２０ｍＬ）の添加および減圧下での濃縮によって
、（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固
体として得た（２．４３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：
δ７．２０（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０１６６】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（２．４２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＡｒ下でＮａＨ
（鉱油中６０％分散、０．８０５ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を
０℃で３０分間攪拌し、次いでヨウ化アリル（６．４２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、５当量）を
５分間かけて添加した。この混合物を室温まで昇温し、そして２時間攪拌した。次いで、
この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０
０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機
抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
そして濃縮して褐色油状物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリル−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（２．２３
８ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｍ、３Ｈ）
、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ
、９Ｈ）。
【０１６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のアリル−（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン
酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃
まで冷却した。Ｏ３を約５分間バブリングした（ＴＬＣによって反応をモニタリングした
）。次いで、Ｏ２を５分間バブリングした。ＤＭＳ（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）
を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして６時間攪拌した。Ｍｅ２Ｓ（５ｍＬ
、７７ｍｍｏｌ、１０当量）をさらに添加した後、この混合物を室温で１４時間攪拌した
。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣を２０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、（３，４−ジフルオロフェニル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、５９％）を淡色の油状物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）
、４．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０１６８】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）−（２−オキソ−エチル）
−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、Ａｒ下で室温にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−
１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（１．４９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１
．０５当量）の溶液を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＮａＢＨ４（
０．２５５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物をさらに１時
間攪拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合
物をＥｔ２Ｏで２回抽出し（２×５０ｍＬ）そして合わせた有機抽出物を飽和ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレ
ーションによる濾液の濃縮により、粗製生成物を得、これを１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で抽出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３，４−ジフルオ
ロ−フェニル）（２−｛［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４
−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．
０３ｇ、７６％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．９／５８７．０（
Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（２−｛［４−（
４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチ
ル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、０℃にてＴＦＡ（２５％ｖ／ｖ溶液を得るために６ｍＬ）を添加した。この混
合物を攪拌し、そして室温まで４時間温めた。溶媒をロータリーエバポレーションによっ
て除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ ＮａＨＣＯ
３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−Ｎ’−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメ
チル］−エタン−１，２−ジアミン（１．２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１７０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４−（４−
ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−エタン−１，２−ジ
アミン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてＴＥＡ（０．９１ｍＬ、
６．５ｍｍｏｌ、６．５当量）およびトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）（０．１
９５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．６５当量）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌
し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した
。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションに
よって濃縮して黄色油状物を得た。この粗製生成物を、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を
用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３，４−
ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ
、５％）を淡色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．１／５１３．１（Ｍ＋Ｈ）
、不純物ピーク ６９０．９／６９２．０。
【０１７１】
トルエン（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（
０．２ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フ
ェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（０
．０２３ｇ、約０．０４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．
０１０ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５
２ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を攪拌し、そして
８０℃まで１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔ
ＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（
２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。ＨＰＬＣによる精製によって
、４’−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン
−１−イルメチル］−４−メチル−シクロヘキシル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル
（０．００７ｇ、３２％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２／４８
８．３（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例１４：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロ
ピルメチル］−ピペリジン−４−イルメチルｌ−３−３，５−ジクロロ−フェニル）−１
−メチル−ウレア：）
【０１７３】
【化６１】
ＬｉＡＨ４溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）
を、０℃まで冷却し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．２当量
）を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを室温で０．５時間攪拌し、次いで３０
℃まで０．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の
４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．２５時間にわたって添加した
。この混合物を５５℃まで加熱し、そしてＴＬＣによってモニタリングした。５時間後、
この反応物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３２３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．
６４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９７ｍＬ）を慎重に添加してクエンチした。この混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１時間激しく攪拌し、次いでセライト（登
録商標）のパッドを介して濾過した。この塩をＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で洗浄し、
合わせた洗浄液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、黄色固体として粗製生
成物（０．５９７ｇ）を得、これを、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（＋１％ ＴＥＡ）
を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノメ
チル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（０．２６ｇ、２６％）を得た。
【０１７４】
【化６２】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃まで冷却した。ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当
量）および無水トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添
加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーシ
ョンによって除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして
飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、４−（４−ヨード
−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−メチル］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９８ｇ、９３％）を得た。
【０１７５】
【化６３】
アルゴン下で、０℃で水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５当量）を含
むフラスコにＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−４−［（２，２，２
−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．２９８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温
に温めて、２時間攪拌し、３５℃に０．５時間加熱し、そしてＣＨ３Ｉ（０．３６ｍＬ、
５．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を３５℃でさらに２時間加熱した。
この反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）
で洗浄して、ブライン（２５ｍＬ）で飽和した。化合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することに
よって４−（４−ヨード−フェニル）−４−｛［メチルー（２，２，２−トリフルオロ−
アセチル）−アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．０２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【０１７６】
【化６４】
４−（４−ヨード−フェニル）−４−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセ
チル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ
）中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。
この混合物を、攪拌し、そして７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却して、次いでＨ２Ｏ
（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分けた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１
０ｍＬ）で洗浄し、そして化合した有機洗浄物を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して４−（４−
ヨード−フェニル）−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．１５ｇ、８３％）を得た。
【０１７７】
【化６５】
４−（４−ヨード−フェニル）−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ
）中に溶解し、そして３，５−ジクロロフェニルイソシアナート（０．０６６ｇ、０．３
５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を、室温で６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（
２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ＣＨ２
Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。化合した有機抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して４−［
３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレイドメチル］−４−（４−ヨー
ド−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ
、１００％）を得た。
【０１７８】
【化６６】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−
１−メチル−ウレイドメチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（
１．５ｍＬ、２５％ｖ／ｖ溶液を得る）を添加した。この反応混合物を、室温に温め、そ
して４時間攪拌した。この溶媒を、回転蒸発によって除き、そして残留物をＥｔＯＡｃ（
２５ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した
。この有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮
して３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−イルメチル］−１−メチル−ウレア（約０．１９ｇ、１００％）を得た。
【０１７９】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−［４
−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１−メチル−ウレア（約
０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０
１６ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．２当量）添加した。この混合物を、室温で１５分間
攪拌して、次いでＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ、１％ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を、さ
らに１時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．
５当量）を添加し、そして反応物を室温で１２時間攪拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）
で洗浄した。化合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸
発によって濃縮して、１−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）
−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−
ウレア（０．０９４ｇ、９５％）を得た。
【０１８０】
【化６７】
１−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−
イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０９４
ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０
１７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．２５
ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を、トルエン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中
に懸濁し、そして８０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、そし
てＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、
飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して茶色の固体を得、これをＨＰ
ＬＣによって精製して表題の化合物１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）
−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ
−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０５３ｇ、６０％）を得た。
【０１８１】
【化６８】
（実施例１５：４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド）
【０１８２】
【化６９】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−
４−カルボン酸ピリジン塩（４４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）お
よび３，５−ジクロロフェニルアニリン（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）
の溶液に、ＤｌＣ２（０．３２６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＤ
ＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を、
室温で１６時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、分離し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）および飽
和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によ
って濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによって抽出して１７５ｍｇ（３４％）の４−（４−ヨード−フェ
ニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−ア
ミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１／４９１．１。
【０１８３】
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−
ジクロロ−フェニル）−アミド（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニ
ルボロン酸（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．５３
ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍ
Ｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１８時間加熱した。この反
応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ
）との間で分けた。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、ＨＰ
ＬＣによって精製して４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペ
リジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミドを白色固体（０．０６
６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１４％）として得た。
【０１８４】
【化７０】
（実施例１６：４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド）
【０１８５】
【化７１】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−
４−カルボン酸ピリジン塩（０．４４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）お
よび３，５−ジクロロベンジルアミン（０．２２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の
溶液に、ＤＩＣ（０．３２６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＤＭＡ
Ｐ（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５％）を添加した。この混合物を、室温で１６
時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ
）との間で分けた。この有機層を、分離し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）および飽和ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮し
た。この粗製物質を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃで溶出して６０ｍｇ（１１％）の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチ
ル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体として得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１／５０５．１。
【０１８６】
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジ
クロロ−ベンジルアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（３．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸
（２６．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、室
温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分け
た。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、ＨＰＬＣによって精
製して４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体（０．０５ｇ、０．０１０５ｍｍ
ｏｌ、１０％）として得た。
【０１８７】
【化７２】
（実施例１７：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シア
ノフェニル）−１’−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］）
【０１８８】
【化７３】
２Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）中のイソニペコチン酸（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の
溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ベンジルクロロギ酸（１５．７ｍＬ、１１０
ｍｍｏｌ、１．１当量）および２Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を、代わりに約１０部分（ｐ
ｏｒｔｉｏｎ）添加した。反応混合物は明らかにアルカリ性を維持した。反応混合物の温
度を、反応物の添加速度を制御することによって（約４５分）、５℃と１０℃との間に維
持した。氷浴を除き、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完結し
たことを示した。このアルカリ溶液を、Ｅｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。水層を、
６Ｎ ＨＣｌを用いて約ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。化合したＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して１−ベンジルオキシカルボニル−ピペ
リジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（１７．３ｇ、６６ｍｍｏｌ、６６％）。
【０１８９】
【化７４】
ＳＯＣｌ２（９．６２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、２当量）を−３０℃で冷ＭｅＯＨ（１３
０ｍＬ）に注意深く添加し、続いて１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸（１７．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を１部分添加した。この混合物を、室温で３時間
攪拌し、次いでフード内でＮ２で泡立て、そして得たれた溶液を、回転蒸発によって濃縮
した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液（２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機抽出物をＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して、１−ベンジルカルボニル
−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た（１５ｇ、５４
ｍｍｏｌ、８２％）。
【０１９０】
【化７５】
−７８℃の無水トルエン（２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下様式で、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５．２ｍＬの１Ｍヘキサン溶液、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加
した。この混合物を−６０℃で２時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られ
た混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータ
リーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、９：１トルエン／ＥｔＯＡｃを溶出
することによるフラッシュクロマトグラフィーによって、精製して、１−ベンジルオキシ
カルボニル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを無色ガム（０．４９ｇ、２．０９
ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０１９１】
【化７６】
ＴＦＡ（２５％ｖ／ｖ ＣＨ２Ｃｌ２溶液の１０ｍＬ）の溶液を、Ａｒのストリームで
５分間、脱気した。３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．４９２ｇ、２．２ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を４０℃まで加熱した。脱気ＣＨ２Ｃｌ２
（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド
（０．４９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そしてこの混合物を４０℃で１８時
間攪拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続い
て、ＮａＢＨ４（０．１１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を−２℃以下の温度に維持するために少し
ずつ添加した。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで、６％水性ＮＨ４ＯＨ（４
ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させた。粗物質を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。高いＲｆの化合物を、６−ブロモ−１’−ベンジ
ルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．
２８ｍｍｏｌ、１４％）であると決定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
：δ７．５０（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．２８（
ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），１
．８４（ｍ，４Ｈ）。低いＲｆの化合物を、４−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニ
ル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１
９％）であるとして決定した。
【０１９２】
【化７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−
クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０３４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１
当量）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、ロータリーエバポレーショ
ンによって濃縮して、粗１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−ブロ
モ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を
、黄色がかった固体（０．１５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１９％）として得た。
【０１９３】
【化７８】
脱気トルエン（５ｍＬ）中の粗１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−
６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］（約０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、０．０３０ｍ
ｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０６７ｇ、０．４
６ｍｍｏｌ、１．７当量）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液の２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、
およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加
熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で
分配した。有機相を分離し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）および飽和
ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリ
ーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−ベンジルカルボニル−ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を、黄色がかった油状物（０．０５７ｇ、０
．０９７ｍｍｏｌ、３６％）として得た。
【０１９４】
【化７９】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）およびメチルスルフィド（０．５ｍＬ）の溶液を、１−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−ベンジル
カルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．０５４ｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）に注意深く添加し、そして得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。この混合
物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（
５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（３
−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］を黄色がかった油状物（０．０３７ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ、９０％）として得た。
【０１９５】
【化８０】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水性溶液の０
．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌し
、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添
加し、そして得られた混合物を１６時間室温攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ）と１０％水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配し、そして有機相を１０％水性Ｎ
ａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、Ｈ
ＰＬＣによって精製して、表題化合物１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイ
ド−６−（３−シアノフェニル−１’−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］を、無色ガム（０．０１２８ｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ、３４％）として得た。
【０１９６】
【化８１】
（ＭＣＨ アッセイ ＰＣＯＰプロトコル）：
１０μｇ ｈＭＣＨＲ−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎ
ｃ．，Ｂｅｌｔｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製，または内部的に製造した）および１０
０μｇ／ウェル ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）／１００μＬの
反応混合物を、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で調製し
た。リガンド、［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）の２．０ｎＭスト
ックを、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の４０×ストック溶液ＤＭＳ
Ｏ中で調製し、次いで、９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６０４、Ｃ
ｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ製）に、以下のように添加した：５μＬ試験化合物、Ｎ
ＳＢ化合物またはＤＭＳＯ、４５μＬ ＭＣＨＲアッセイ緩衝液、１００μＬの反応混合
物、５０μＬのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．５ｎＭ）。アッセイプレート
を５分間、プレートシェーカーで振盪し、次いで、２時間インキュベートして、その後、
ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ製）にお
いて決定した。合計の結合非特異的結合の阻害割合（２．５μＭ ＭＣＨ）を、ＩＣ５０
値について決定した。
【０１９７】
（表１．ＭＣＨ活性化合物：Ａ（Ｋｉ＝０．２〜１０ｎＭ）、Ｂ（Ｋｉ＝１１〜１００
ｎＭ）、Ｃ（Ｋｉ＝１０１〜５５００ｎＭ））
【０１９８】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン含有ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニストならびに肥満症、
糖尿病および関連した障害の処置におけるそれらの使用に関する。一般には、本発明は、
ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、このような１つ以上のモジュレーターを
含有する薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法ならびに肥満症、糖尿
病および関連障害を処置するためにこのようなモジュレーターを使用する方法を開示する
。本発明は、具体的には、特定の新規アリールピペリジン化合物およびビアリールピペリ
ジン化合物を開示する。本明細書中における開示は、２００１年４月１２日出願の係属特
許出願番号６０／２８３，５２３における開示に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨ（１９アミノ酸環状ペプチド）は、体色変化を調節すると考えられる真骨魚類に
おいて１０年よりも前に初めて同定された。つい最近、視床下部外側野（摂食行動を調節
する脳中枢）において主に合成されるＭＣＨは、これが哺乳動物における摂食行動のレギ
ュレーターとして働く可能性に関する研究の対象であった。ＭＣＨの中枢性の投与は、げ
っ歯類における食物摂取を刺激し、そして脂肪貯蔵を促進することが公知である。ＭＣＨ
を過剰発現するマウスが肥満症であることもまた公知である。Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔ
ｕｒｅ、３９６巻（１９９８年１２月１７日）、ｐｐ．６７０〜６７３によって報告され
るように、ＭＣＨ欠乏マウスは、拒食症（減少した摂食）に起因する減少した体重および
痩せ（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を有する。彼らの知見を考慮して、本発明者らは、ＭＣＨ作用
のアンタゴニストが、肥満症の処置に有効であり得ることを示唆してきた。米国特許第５
，９０８，８３０号は、代謝速度増強剤および摂食行動調節剤（後者の例は、ＭＣＨアン
タゴニストである）の投与に関する糖尿病または肥満症の処置についての組み合わせ治療
を開示している。米国特許第６，０４３，２４６号は、神経ペプチドＹレセプターアンタ
ゴニストとして、そして特に肥満症および糖尿病を含む代謝系の疾患の処置のための薬剤
として、有用であるといわれる尿素誘導体を開示している。公開されたＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ００／２７８４５は、選択的神経ペプチドＹ Ｙ５アンタゴニストといわれ、そして肥
満症およびそれに関連した合併症の処置について有用なスピロ−インドリンとして特徴付
けられたクラスの化合物を記載する。同一人に譲渡された同時係属中の米国仮特許出願番
号６０／２３２，２５５（２０００年９月１４日に出願）は、アリール置換尿素神経ペプ
チドＹ Ｙ５アンタゴニストならびに肥満症、過食症（増加した摂食）および糖尿病の処
置におけるそれらの使用を開示および主張している。
【０００３】
ＧＢ２３０４７１４−Ａ（指定代理人：Ｓａｎｏｆｉ）は、以下の式：
【０００４】
【化１１】
のピペリジン誘導体を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【０００５】
ＦＲ２７１７８０２−Ａ１は、以下の式：
【０００６】
【化１２】
のピペリジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【０００７】
ＥＰ４２８４３４−Ａは、以下の式：
【０００８】
【化１３】
のピペリジンおよびピペラジンを開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【０００９】
ＥＰ５１５２４０−Ａ１は、以下の式：
【００１０】
【化１４】
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【００１１】
ＥＰ５５９５３８−Ａ１は、以下の式：
【００１２】
【化１５】
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【００１３】
ＥＰ４７４５６１−Ａ１は、以下の式：
【００１４】
【化１６】
の化合物を開示し、ここで、種々の部分は定義される通りである。
【００１５】
係属中の特許出願番号６０／２７７，５３４（２００１年３月２１日に出願）は、ＭＣ
Ｈ調節活性を有する特定の新規アリール化合物およびビアリール化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＭＣＨレセプター調節、糖尿病および関連障害のための新規化合物、処方物、処置およ
び治療の必要性が存在する。従って、このような障害の処置または予防または改善におい
て有用な化合物を提供することは、本発明の目的である。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、本明細書中において提供される化合物および薬学的組成物を
使用して、ＭＣＨレセプターを調節する方法を提供することである。
【００１８】
本明細書中における別の目的は、本明細書中において提供される化合物を使用して、Ｍ
ＣＨレセプターを調節する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのアンタゴニストとして新
規なクラスのピペリジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのよう
な化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物
を調製する方法、ならびにＭＣＨレセプターに関連した１つ以上の疾患の処置、予防また
は改善の方法を提供する。１つの実施形態において、本出願は、式Ｉに示される一般構造
を有する化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセ
ミ化合物およびプロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し：
【００２０】
【化１７】
ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
【００２１】
【化１８】
から選択され、
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている）
；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；ア
リールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；Ｒ
８ＳＯ２−；および
【００２２】
【化１９】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ７
で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピラ
ニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；フ
ェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル（
Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ７
で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択さ
れ；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロ
ゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ
；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハロ
ゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；ＣＮ
；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレン
ジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）アル
キル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキル
）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される。したがって、本発明は、以下を提供する。
（１）化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式Ｉ：
【化２０１】
で示される一般構造を有し、ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
【化２０２】
から選択され、
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
Ｒ８ＳＯ２−；および
【化２０３】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ
７で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されてい
る）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）
；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピ
ラニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；
フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル
（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ
７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択
され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレ
ンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ア
ルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキ
ル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
化合物。
（２）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１は、Ｒ５で置換されたフェニルまた
はＲ５で置換されたピリジルであり、Ｒ５が項目１で規定される通りである、化合物。
（３）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１上の前記Ｒ５が、式Ｉに示されるベ
ンジル位置へのＡｒ１の結合に関して、前記フェニルまたはピリジルの４位にある、化合
物。
（４）項目３に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１が４位においてＲ５で置換されたフ
ェニルである、化合物。
（５）項目３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、Ｒ７で置換されたフェニル、また
はＲ７で置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ７が項目１に規定される通りである、
化合物。
（６）項目５に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５上のＲ７が、前記フェニルまたは
ピリジルの３位にある、化合物。
（７）項目６に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５がフェニルである、化合物。
（８）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２
、およびメチレンジオキシからなる群より選択される、化合物。
（９）項目７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ＣＮまたはＣｌである、化合物。
（１０）項目６に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ５が３−ピリジルである、化合物。
（１１）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｚが、Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−である、化
合物。
（１２）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、Ｈである、化合物。
（１３）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２’が、Ｈである、化合物。
（１４）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、テト
ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
（１５）項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４が、Ｒ７で置換されたフェニルであり
、Ｒ７が、項目１に規定される、化合物。
（１６）項目１に記載の化合物であって、以下の構造：
【化２０４】
を有し、ここで、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が、項目１に規定される通りである、化
合物。
（１７）化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式ＩＩ：
【化２０５】
で示される一般構造を有し、ここで：
Ａｒ１は、以下の部分：
【化２０６】
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
Ｒ８ＳＯ２−；および
【化２０７】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ
７で置換されている）であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；
フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル
（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ
７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択
され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレ
ンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ア
ルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキ
ル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
化合物。
（１８）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１が、４位においてＲ５で置換され
たフェニルである、化合物。
（１９）項目１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５がＲ７で置換されたフェニルである
、化合物。
（２０）項目１９に記載の化合物であって、ここで、前記Ｒ７が、前記フェニルの３位にある
、化合物。
（２１）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７が、ＣＮまたはＣｌである、化合物
。
（２２）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、Ｈである、化合物。
（２３）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、テト
ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
（２４）項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４は、Ｒ７で置換されたフェニルであ
り、Ｒ７が、項目１７に規定される、化合物。
（２５）化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、式ＩＩＩ：
【化２０８】
で示される一般構造を有し、ここで：
Ｚは、Ｒ４ＣＯ−；Ｒ４ＳＯ２−；Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−；Ｒ４’−；およびＲ４’
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される部分であり；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；またはアルキル（シクロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ２’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されている
）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）；
アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
Ｒ８ＳＯ２−；および
【化２０９】
からなる群より選択される部分であり；
ｎは、１〜５の数字であり；
Ｒ４は、フェニル（Ｒ７で置換されている）またはフェニルアルキル（フェニル上でＲ
７で置換されている）であり；
Ｒ４’は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルキル（シクロアルキルで置換されてい
る）；アルキル（アルコキシで置換されている）；アルキル（ＣＦ３で置換されている）
；アリールアルキル；アルキルアリール；テトラヒドロフラニル；およびテトラヒドロピ
ラニルからなる群より選択される部分であり；
Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｒ７；
フェニル（Ｒ７で置換されている）；ピリジル（Ｒ７で置換されている）；チオフェニル
（Ｒ７で置換されている）；ピリミジニル（Ｒ７で置換されている）；ピリダジニル（Ｒ
７で置換されている）；およびピラジニル（Ｒ７で置換されている）ならびに上記のピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルのＮ−オキシドからなる群より選択
され；
Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよい１〜４個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＦ３Ｏからなる群より選択され；
Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよい１〜３個に達し、そして独立して、Ｈ；ハ
ロゲン；アルキル；ＯＨ；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）２；Ｃ
Ｎ；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＦ３Ｏ；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；−ＣＨ（Ｏ）；−メチレ
ンジオキシ；−ＣＨ２ＯＨ；ベンゾフラン−２−イル；−Ｏ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ア
ルキル；およびインドリルからなる群より選択され；そして
Ｒ８は、アルキル；アリールアルキル；アルキルアリール；アリール；−ＮＨ（アルキ
ル）；および−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される、
化合物。
（２６）項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として含有する
、薬学的組成物。
（２７）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための、項目２６に記載の薬学的組成物
。
（２８）薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、項目２７に記載の薬学的組成物。
（２９）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための方法であって、該方法が、このよう
な処置を必要とする患者に、薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、治療的
有効量の、項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、方法
。
（３０）項目２９に記載の方法であって、ここで、前記投与が経口的である、方法。
（３１）項目２９に記載の方法であって、ここで、前記投与が、皮下投与による、方法。
（３２）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための医薬の製造における、項目１また
は項目１７に記載の化合物の使用。
（３３）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であっ
て、該方法が、項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、および薬学
的に受容可能なキャリアを親密に接触させる工程を包含する、方法。
（３４）ＭＣＨ調節活性を阻害する化合物であって、該化合物が、該化合物の鏡像異性体、立体
異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラッグ、ならびに該化合物
または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含み、該化合物が、以下
：
【化２０１】
【化２０２】
【化２０３】
【化２０４】
【化２０５】
【化２０６】
【化２０７】
【化２０８】
【化２０９】
【化２１０】
【化２１１】
【化２１２】
に列挙される構造を有する化合物の群から選択される、化合物。
（３５）ＭＣＨレセプターに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が
、治療的有効量の項目３４に記載の少なくとも１種の化合物、および薬学的に受容可能
なキャリアを含有する、組成物。
（３６）食事障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、治療的有効量の項目
１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、該化合物のプロドラッグ、あるい
は該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；β３アゴニスト、甲状腺作用
剤、抗肥満剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、治療
的有効量の１種以上の化合物；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的
組成物。
（３７）食事障害を処置するための方法であって、該方法が、このような処置を必要とする哺乳
動物に、以下：
（ａ）治療的有効量の項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、該
化合物のプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
；および
（ｂ）治療的有効量の１種以上の化合物であって、該化合物が、β３アゴニスト、甲状
腺作用剤、抗肥満剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される
、化合物、
を投与する工程を包含し、ここで、該（ａ）および（ｂ）の量が、該処置を生じる、方法
。
（３８）食事障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、以下：
治療的有効量の項目１または項目１７に記載の少なくとも１種の化合物、該化合物
のプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩；
治療的有効量の１種以上の化合物であって、該化合物が、アルドースレダクターゼイン
ヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼイン
ヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテア
ーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカーボーズ、
ＰＰＡＲ−γリガンド、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル
尿素、グリピジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、化合
物；および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
【００２３】
本発明においてさらに含まれるのは、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ２およびＺ（ま
たはＺの部分）は、結合されて、例えば、以下の化合物：
【００２４】
【化２０−１】
のような環式環を形成する。
【００２５】
別の実施形態において、本出願は、式ＩＩに示される一般構造を有する化合物（この化
合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプロドラ
ッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩また
は溶媒和物を開示し：
【００２６】
【化２０−２】
ここで、Ａｒ１およびＲ２〜Ｒ８は、上記に定義される通りである。
【００２７】
なお別の実施形態において、本出願は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する化合物（
この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物およびプ
ロドラッグを含む）、ならびにこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物を開示し：
【００２８】
【化２１】
ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＺは、上記に定義される通りである。
【００２９】
本発明の化合物における環部分は、必要に応じて、置換基またはこの環上のさらなる置
換基を保有し得る。このような置換基は、例えば、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン
、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、トリフルオロアルキル、ニトロなどであ
り得る。
【００３０】
本発明において、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の互変異性体、回転異性体、鏡
像異性体および他の光学異性体、適用可能な場合、それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒
和物および誘導体、ならびにこの化合物のプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの薬
学的に受容可能な塩、溶媒和物および誘導体もまた含まれる。
【００３１】
本発明のさらなる特徴は、活性成分として、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（ま
たはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
ともに含む薬学的組成物である。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を調製するための方法、ならびに
例えば、肥満症および関連障害のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置
するための方法は、治療的に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または治
療的に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を、この疾患
（単数または複数）で苦しむ患者に投与する工程を包含する。用語「治療的に有効量」と
は、この化合物をＭＣＨモジュレーターとして機能させるために有効な化合物の量をいう
。
【００３３】
肥満症および関連障害を処置するための医薬の製造のために、式Ｉ、式ＩＩまたは式Ｉ
ＩＩの化合物を使用することもまた、開示される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨレセプターのインヒビターとして、式Ｉ、
式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を開示する
。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにおける部分についての種々の定義は、上記に与えられて
いる。
【００３５】
式Ｉに属する化合物についての好ましい定義は、以下に表される：
Ａｒ１については：フェニル（Ｒ５で置換されている）およびピリジル（Ｒ５で置換さ
れている）であり、より好ましくは、フェニル（式Ｉにおいて示されるベンジル位へのＡ
ｒ１の結合に対して４位においてＲ５で置換されている）である。
【００３６】
Ｚについては：上記の定義を有する、Ｒ４Ｎ（Ｒ２’）ＣＯ−である。
【００３７】
Ｒ２およびＲ２’については：Ｈである。
【００３８】
Ｒ３については：アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒド
ロピラニルである。
【００３９】
Ｒ４については：フェニル（Ｒ７で置換されている）である。
【００４０】
Ｒ５については：フェニル（Ｒ７で置換されている）またはピリジル（Ｒ７で置換され
ている）である。特に好ましいＲ５については、例えば、３−シアノフェニル、３−クロ
ロフェニルおよび３−ピリジルのように、その３位にＲ７で置換されたフェニルである。
【００４１】
Ｒ７については：ハロゲン、ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびメチレンジオキシである。
【００４２】
式Ｉに属する好ましい構造は、以下：
【００４３】
【化２２】
に表され、ここで、種々の好ましい部分が、上記に定義されている。
【００４４】
他に定義されない限り、本明細書中において使用される全ての技術的用語および科学的
用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味をする。従
って、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）とは、単一の原子の除去によっ
て直線または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された、１〜８個の炭素原子、好ましくは、
１〜６個を有する一価の基をいい；
アリールとは、６〜１４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つのベンゼノイド環
を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子は
、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルおよびインダリル、ならびに特に、フェニルおよび置換フェニルが挙げ
られ；
アラルキルとは、低級アルキルによって連結されたアリール基を含む部分を表し；
アルキルアリールとは、アリール基によって連結された低級アルキルを含む部分を表し
；
シクロアルキルとは、必要に応じて置換された、３〜８個の炭素原子、好ましくは、５
〜６個を有する飽和炭素環式環を表す。
【００４５】
複素環式とは、以下に定義されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの縮
合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮ原
子を有する飽和および不飽和の環式有機基を表し、ここで、各環は、５員、６員または７
員であり、そして非局在化したパイ電子を欠く二重結合を有しても有さなくてもよく、こ
の環構造は、２〜８個、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有し、例えば、２−ピペリジ
ニルもしくは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モル
ホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモル
ホリニルが挙げられ；
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し；
ヘテロアリールとは、炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／また
はＮ原子を有し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化したパイ電子を有
する環式有機基を表し、ここで、芳香族ヘテロシクリル基は、２〜１４個、好ましくは、
４〜５個の炭素原子を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル
、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル
、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル
、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、ま
たは３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書中において使用される場合、「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物
を意味し、これは、患者への投与後、ある化学的または生理学的プロセスを介してインビ
ボで薬物を放出する（例えば、生理学的ｐＨに曝されるかまたは酵素作用を経由したプロ
ドラッグは、所望の薬物形態に変換される）。
【００４７】
優れたＭＣＨレセプター調節活性を示す本発明の代表的な化合物を、それらの活性（ナ
ノモーラー（ｎＭ）でＫｉ値の範囲）とともに表１に列挙する。
【００４８】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは
無機塩基とともに薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩形成のために適切な
酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他
の鉱酸ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩基との塩形成について、適切な塩基
は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなどが
である。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、活性成分として、上記の本発明のアリール化合物ま
たはビアリール化合物を含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的には
、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリアをさらに含む（本明細書中
においてまとめてキャリア物質という）。これらのＭＣＨ阻害活性のために、このような
薬学的組成物は、肥満症および関連障害の処置における有用性を有する。
【００５０】
なお別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明のアリール化合物または
ビアリール化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的
組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与の形態（すなわち
、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成（ｃｏｎｓｔｉ
ｔｕｔｉｏｎ）のための散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ、懸濁
液など）について、そして慣用的な薬学的慣習に従って、適切に選択された適切なキャリ
ア物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与に
ついて、活性薬物成分は、任意の経口的に毒性のない薬学的に受容可能な不活性キャリア
（例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム
、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（
液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合
、適切な結合剤、潤沢剤、崩壊剤および着色剤はまた、この混合物中に組込まれ得る。散
剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、
スターチ、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば
、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびワックスが挙げられる。潤沢剤の中には、これらの投薬形態における使用に
ついて言及される、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど
が存在し得る。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられ
る。甘味剤および香味剤ならびに防腐剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上記のいくつ
かの用語、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤沢剤、結合剤などは、以下により詳細に考察さ
れる。
【００５１】
さらに、本発明の組成物は、持続性放出形態で処方されて、治療効果（すなわち、ＭＣ
Ｈ阻害活性など）を最適化するために、任意の１つ以上の組成物または活性成分の速度が
制御された放出を提供し得る。持続した放出についての適切な投薬形態としては、種々の
崩壊速度の層または活性成分を含浸させて錠剤形態に成形された制御放出重合体マトリク
スを含む層状の錠剤、あるいはこのような含浸されたかもしくはカプセル化された多孔性
重合体マトリクスを含むカプセルが挙げられる。
【００５２】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経
口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口の溶液、懸濁液お
よび乳濁液のための甘味剤および制御剤（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が挙げられ得る。液
体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【００５３】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これら
は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素））と組み
合わせられ得る。
【００５４】
坐剤を調製するために、低融解ワックス（例えば、カカオ脂のような脂肪酸グリセリド
の混合物）は、最初に融解されて、そして活性成分が、攪拌または同様な混合によってそ
の中に均一に分散される。次いで、溶融した均一な混合物は、都合よい大きさの鋳型に注
がれ、冷却され、それによって凝固する。
【００５５】
固体形態調製物もまた含まれ、これらは、使用直前に経口または非経口のいずれかの投
与のための液体形態調製物に変換されることが企図される。このような液体形態としては
、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、
ローション剤、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的につい
て当該分野において慣用的であるようなマトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ
得る。
【００５７】
化合物ならびに本発明の化合物を含む薬学的処方物はまた、皮下的に送達され得る。
【００５８】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【００５９】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、こ
の調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望される目的を達成するために有効な量）
を含む適切なサイズの単位投薬量に細分化される。
【００６０】
調製物の単位用量中の本発明の活性組成物の量は、一般には、特定の適用に従って、約
１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは、約１．０〜約９５０ｍｇ、さらに好ましく
は、約１．０〜約５００ｍｇ、そして代表的には、約１〜約２５０ｍｇに変動し得るかま
たは調整され得る。実際に使用される投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置され
ている状態の重篤度に依存して変動され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００６１】
一般的には、活性成分を含むヒトの経口投薬形態は、１日あたり１度または２度投与さ
れ得る。投与の量および頻度は、担当の臨床医の判断に従って調節される。一般的に推奨
される経口投与のための１日の投薬量レジメンは、単回用量または分割用量で、１日あた
り約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲であり得る。
【００６２】
いくつかの有用な用語を、以下に記載する：
カプセル ― 活性成分を含む組成物を保持するか含むための、メチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはスターチから作られた特別な容器
または封入物（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）をいう。硬い殻のカプセルは、代表的には、比較的
高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は
、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。
【００６３】
錠剤 ― 活性成分を適切な希釈剤とともに含む圧縮されたかまたは成形された固体投
薬形態をいう。この錠剤は、混合物または顆粒の圧縮によって調製され得、湿式顆粒化、
乾式顆粒化によってか、または圧縮によって得られ得る。
【００６４】
経口ゲル ― 親水性半固体マトリクス中に分散または可溶化した活性成分をいう。
【００６５】
構成のための散剤とは、水または液中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含
む散剤の混合物をいう。
【００６６】
希釈剤 ― 通常、組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈
剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール
）；スターチ（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセル
ロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成
物の約１０〜約９０重量％、好ましくは、約２５〜約７５重量％、より好ましくは、約３
０〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【００６７】
崩壊剤 ― 組成物に添加されて、この処方物が粉々になる（崩壊する）のを助け、そ
して医薬を放出する物質をいう。適切な崩壊剤としては、スターチ；「冷水可溶性」改変
スターチ（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（
例えば、ローカストマメ、カラヤ、ガー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体
（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性
セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａ
ｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸
ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅ
ｎｔ）混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、この組成物の約２〜約１５重量％
、より好ましくは、約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００６８】
結合剤 ― 粉末を一緒に結合するか「接着する（ｇｌｕｅ）」物質をいい、顆粒を形
成することによって粉末を粘着性にさせ、従って、処方物において「接着剤」として働く
。結合剤は、希釈剤または充填（ｂｕｌｋｉｎｇ）剤において既に利用可能な粘着強度を
加える。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；スターチ（コムギ、トウ
モロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン
、およびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムお
よびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロース
およびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；ポリビニルピロリドン；および無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウ
ム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、この組成物の約２〜約２０重量％、より好
ましくは、約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３〜約６重量％の範囲であり
得る。
【００６９】
潤沢剤 ― 錠剤、顆粒剤などを、それらが圧縮された後、摩擦または磨耗を減少させ
ることによって鋳型またはダイスから取り出し得るために投薬形態に添加される物質をい
う。適切な潤沢剤としては、金属性ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス
；および水溶性潤沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられ
る。潤沢剤は、通常、圧縮前の最終工程で添加される。なぜなら、潤沢剤は、顆粒剤の表
面ならびに顆粒剤と錠剤圧縮の部分との間に存在しなければならないからである。組成物
中の潤沢剤の量は、この組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重
量％、より好ましくは、約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００７０】
潤滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ） ― ケーキングを妨げ、そして顆粒剤の流動特性を改善す
る物質であって、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤滑剤としては、二
酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の約０．１重
量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００７１】
着色剤 ― 組成物または投薬形態に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤
は、食品用色素および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着さ
れた食品用色素を含み得る。着色剤の量は、この組成物の約０．１〜約５重量％、好まし
くは、約０．１〜約１％まで変動し得る。
【００７２】
バイオアベイラビリティー ― 活性薬物成分または治療部分が、標準物質（ｓｔａｎ
ｄａｒｄ）またはコントロールと比較した場合、投与された投薬形態から体循環に吸収さ
れる速度および程度をいう。
【００７３】
通常の錠剤の調製方法は、公知である。このような方法としては、以下が挙げられる：
乾式方法（例えば、充填法によって造粒生産される直接圧縮および圧縮）または湿式法も
しくは他の特別な手順。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）を作製す
る通常の方法もまた、周知である。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、肥満症など）を処置するための上記に開示さ
れる薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、このような疾患を有しそしてこのよう
な処置を必要とする患者に本発明の薬学的組成物の治療的有効量を投与する工程を包含す
る。
【００７５】
上記のように、本発明はまた、適用可能な場合、化合物の互変異性体、鏡像体および他
の立体異性体を含む。従って、当業者に公知であるように、本発明の化合物のいくつかは
、異性体形態で存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内であることが意図される
。
【００７６】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩによって示される化合物を含む単独療法に加えて、本発明
の別の局面は、治療的に有効な量の式Ｉ（または式ＩＩまたは式ＩＩＩ）の化合物または
それらのプロドラッグ、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッ
グの薬学的に受容可能な塩と、治療的有効量の１つ以上の抗肥満症薬剤／食欲抑制薬（例
えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤またはＮＰＹア
ンタゴニスト）との組み合わせ（例えば、二重組み合わせ治療、三重組み合わせ治療など
）である。
【００７７】
本発明のさらなる別の局面は、このような処置を必要とする哺乳動物（この用語はヒト
を含む）に以下を投与する工程を含む肥満症治療の方法である：
ａ．治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩ
の化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的
に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および
ｂ．治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、抗肥満症および／または食欲
抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴニスト）であ
る）ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効
果を生じる。
【００７８】
本発明はまた、治療的有効量の第１の化合物であって、前記第１の化合物は、式Ｉの化
合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または
上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩であ
り；および治療的有効量の第２の化合物であって、前記第２の化合物は、抗肥満症および
／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰＹアンタゴ
ニスト）であり；ならびに／または必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル
または希釈剤の組み合わせを含む薬学的組成物に関する。
【００７９】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉ
の化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、ま
たは前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、抗肥
満症および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺様作用薬剤またはＮＰ
Ｙアンタゴニスト）である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈
剤；ならびに
ｃ．前記第１の単位投薬形態および前記第２の単位投薬形態を含むための手段であって
、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果
を生じる。
【００８０】
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける好ましい抗
肥満症および／または食欲抑制剤の例示的、非限定的な例としては、以下が挙げられる：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、
コレシストキニン−Ａ（本明細書中で以下ＣＣＫ−Ａという）アゴニスト、モノアミン再
取り込みインヒビター（例えば、シブトルアミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神
経様作用薬剤、セロトニン薬剤（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕ
ｒａｍｉｎｅ）またはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプ
チン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは擬態、メラニン細胞刺激
ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンア
ンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中で以下「レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）」という
）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたは
ＧＩリパーゼインヒビターまたはデクリエイザー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オー
リスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬として以下が挙げられる：ボンベシ
ンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド
レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターア
ンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グ
ルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎおよび毛様体神経栄養因子
（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ））のアゴニスト。
【００８１】
本発明の別の局面は、以下を哺乳動物に投与する工程を包含する肥満症を処置する方法
である：
ａ．治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（または式ＩＩ
の化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または前記化合物の薬学的
に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；および
ｂ．治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼイン
ヒビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼイン
ヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテア
ーゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む
）、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ＰＰＡＲ−
γリガンド（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロサグリタゾン（
ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはＧ
Ｗ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドまた
はクロルプロパミドである）ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を
処置する治療的効果を生じる。
【００８２】
本発明はまた、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉの化合物（ま
たは式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、または上記化合
物の薬学的に受容可能な塩または上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である）；お
よび治療的有効量の第２の化合物（前記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒ
ビター、グリコゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒ
ビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアー
ゼインヒビター、インシュリン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）
、インシュリン擬態、メトホルミン、アカーボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、ト
ログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿
素、グリピジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである）；ならびに必要に応じて薬
学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の組み合わせを含む、薬学的組成物に
関する。
【００８３】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、治療的有効量の第１の化合物（前記第１の化合物は、式Ｉ
の化合物（または式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物）、それらのプロドラッグ、ま
たは前記化合物の薬学的に受容可能な塩または前記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩
である）；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコゲンホスホ
リラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシ
ンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュ
リン（経口的に生物に利用可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン擬態、メト
ホルミン、アカーボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタ
ゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリピジド、グリブリ
ドまたはクロルプロパミド；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤
；ならびに
ｃ．前記第１の単位投薬形態および前記第２の単位投薬形態を含むための手段であって
、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、肥満症を処置する所望の治療的効果
を生じる。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、本明細書中に開示される本発明のアリール化合物またはビア
リール化合物の作製方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で公知のいくつかの技
術によって調製され得る。代表的な例示的手順を、以下の反応スキームにおいて概要を説
明する。
【００８５】
以下のスキーム、調製および実施例の説明において使用される略語は、以下である：
（使用された略語）
Ａｒ＝アルゴン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＩＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＣｌ＝塩化水素
Ｈ２Ｏ＝水
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ２Ｓ＝硫化ジメチル
ＮＭＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝トリアセトキシホウ化水素ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｏ３＝オゾン
Ｏ２＝酸素
ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＨＭＣＨＲ−ＣＨＯ＝ヒトメラニン濃縮ホルモンを過剰発現するチャイニーズハムスター
の卵巣細胞から調製された膜
ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ＝小麦胚凝集素で標識したＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｓｓａ
ｙビーズ
ＢＳＡ ＝ウシ血清アルブミン
ＭＣＨ ＝メラニン濃縮ホルモン
ＭＣＨＲ ＝メラニン濃縮ホルモンレセプター
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキー
ムに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
【００８６】
（反応スキーム）
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するいくつかの方法を、以下の反応スキー
ムに図示する。開始物質を、公知の手順または記載されるように作製する。
【００８７】
反応スキーム１は、重要な足場（４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の合成を図示する。
【００８８】
（スキーム１）
【００８９】
【化２３】
この合成は、ビス（２−クロロエチル）アミンのＢｏｃ保護で開始し、次いでＤＭＳＯ
中、４−ヨードフェニルアセトニトリルおよびＮａＮＨ２で処理し、ニトリル中間体の４
−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得る。ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いるニトリル基の還元は、
所望される一級アミン骨格を得た。
【００９０】
スキーム２は、１−アルキル−４−（４−ヨード−フェニル）ピペリジン−４−イルメ
チルアミン骨格の調製方法を示す。
【００９１】
（スキーム２）
【００９２】
【化２４】
中間体４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。アルデヒドを用い
るピペリジンの還元的アミノ化は、１−アルキル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−カルボニトリル中間体を提供し、ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用
いて還元し得、所望される一級アミン骨格を得る。
【００９３】
あるいは、Ｎ−メチル骨格、４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン
−４−イル−メチルアミンを、スキーム３に従って調製し得る。
【００９４】
（スキーム３）
【００９５】
【化２５】
合成は、４−ヨードフェニルアセトニトリルを用いて、市販されるビス（２−クロロエ
チル）−メチルアミンの環化で開始し、次いで、ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４還元は、所望
される一級アミン骨格を提供する。
【００９６】
スキーム４は、カルボン酸骨格の合成方法を図示する。
【００９７】
（スキーム４）
【００９８】
【化２６】
従って、濃ＨＣｌ水溶液中での加熱による４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル
−ピペリジン−４−カルボニトリルの加水分解、次いで酸性樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｉ
Ｒ−１２０との加熱は、所望のカルボン酸骨格の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メ
チル−ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
【００９９】
スキーム５は、新規の固相合成方法を用いての本発明の式Ｉの化合物の一般的な調製方
法の概要を述べる。
【０１００】
（スキーム５）
【０１０１】
【化２７】
この合成は、アミノ結合形成を介して適切なアミノ樹脂への、酸切断可能なリンカー４
−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸を用いて示されるような適切なリ
ンカーで開始する一級アミン骨格の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いてのリンカーアルデヒドの
還元的アミノ化は、樹脂結合第２級アミンを形成する。第２級アミンを、種々の試薬（例
えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネー
ト、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合し
た３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。
次いで、この中間体を、ＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）で処理し
、Ｂｏｃ−保護基を除去し得る。得られたピペリジンアミンを、種々の試薬（例えば、ア
リールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩
化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級ア
ミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し得る。種々のア
リールボロン酸での、ヨードフェニル化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでＴＦＡ
媒介切断は、本発明の式Ｉのビアリールピペリジン化合物を提供する。
【０１０２】
（スキーム６）
【０１０３】
【化２８】
あるいは、本発明の式Ｉの化合物はまた、スキーム６に概要を示されるような溶液相方
法を用いて、調製され得る。このスキームに示されるように、この合成は、骨格４−シア
ノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルからのＢｏｃ−除去で開始する。次いで、このアリールピペリジン中間体を、種々の
試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソ
シアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で処理し、それぞれ、樹脂
に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成
し得た。ＬｉＡｌＨ４／Ｈ２ＳＯ４を用いるニトリル基の還元に続けて、種々の試薬（例
えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネー
ト、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での処理を行い、それぞれ、樹脂に
結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成し
得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル中間体のＳｕｚｕｋｉカップリ
ングは、本発明の式Ｉのビアリールピペリジン化合物を提供する。
【０１０４】
スキーム７は、本発明の環状尿素（イミダゾリジノン）化合物の調製方法を示す。
【０１０５】
（スキーム７）
【０１０６】
【化２９】
この合成は、ｔ−ＢｕＯＨ中でのアリールイソシアネートの加熱で開始し、Ｂｏｃ−保
護アニリンを形成する。ＮａＨおよびアリルヨウ化物でのこのアニリンの処理は、Ｂｏｃ
−保護Ｎ−アリルアニリンを得る。次いで、このオレフィンを、Ｏ３を用いてのオゾン分
解を介してアルデヒドに変換し、次いでＭｅ２Ｓで処理する。得られたアルデヒドを、還
元的アミノ化を介して一級アミン中間体と結合し、二級アミンを形成する。次いで、Ｂｏ
ｃ−保護基をＴＦＡを用いて除去し、そして得られたジアミンをトルエン中、還流にてＣ
ＤＩで処理し、環状尿素中間体を形成する。種々のアリールボロン酸を用いてのこの中間
体のＳｕｚｕｋｉカップリングは、本発明の環状尿素化合物を提供する。
【０１０７】
スキーム８は、本発明の式ＩのＮ−メチル置換尿素化合物の調製方法を要約する。
【０１０８】
（スキーム８）
【０１０９】
【化３０】
この合成は、ＴＦＡＡを用いての一級アミン骨格４−アミノメチル−４−（４−ヨード
−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルの処理で開始し
、トリフルオロアセトアミドを形成する。ＭｅＩ／ＮａＨを用いてのこのトリフルオロア
セトアミドの反応、続くトリフルオロアセチル基の脱保護は、二級Ｎ−Ｍｅアミンを得る
。
【０１１０】
このアミンを、種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（
還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）で
処理し、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカ
ルバメート中間体を形成し得る。ＴＦＡを用いてのＢｏｃ−保護基の除去、続く種々の試
薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシ
アネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での二次処理は、それぞれ、
樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を
形成し得る。種々のアリールボロン酸を用いてのヨードフェニル化合物のＳｕｚｕｋｉカ
ップリングは、本発明の式ＩのＮ−メチル化合物を得る。
【０１１１】
スキーム９は、本発明の式ＩＩの化合物の一般的な合成方法を示す。
【０１１２】
（スキーム９）
【０１１３】
【化３１】
この合成は、カルボン酸骨格４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチルピペリジン−
４−カルボン酸と一級アミンまたはアニリンとの間のＤＩＣ媒介アミド結合形成で開始す
る。この中間体をＳｕｚｕｋｉ条件下で、種々のアリールボロン酸と結合し、本発明の式
ＩＩのビアリール化合物を提供する。
【０１１４】
スキーム１０は、本発明の式ＩＩＩのスピロインドリン化合物の調製方法を示す。この
合成は、３工程の反応を介して、１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドへ
のイソニペコチン酸の変換で開始する：Ｃｂｚ保護に続いてメチルエステルの形成し、次
いでＤＩＢＡＬ−Ｈ還元はアルデヒドを得、次いでこのアルデヒドを、ＤＣＭ中でブロモ
フェニルヒドラジンまたはヨードフェニルヒドラジンおよびＴＦＡで処理し、三環式スピ
ロインドリン中間体を形成する。種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキ
ルアルデヒド（還元的アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたは
クロロギ酸）での中間体の処理は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド
、スルホンアミドまたはカルバメート中間体を形成する。水素化によるＣｂｚ−保護基の
除去、続く種々の試薬（例えば、アリールアルデヒドまたはアルキルアルデヒド（還元的
アミノ化）、イソシアネート、酸塩化物、塩化スルフォニルまたはクロロギ酸）での処理
は、それぞれ、樹脂に結合した３級アミン、尿素、アミド、スルホンアミドまたはカルバ
メート中間体を形成する。種々のアリールボロン酸とのこの化合物のＳｕｚｕｋｉカップ
リングは、本発明の式ＩＩＩのビアリールスピロインドリン化合物を提供する。
【０１１５】
（スキーム１０）
【０１１６】
【化３２】
以下の実施例は、さらなる例示のみの目的のために提供され、開示された本発明を限定
されることを意図しない。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１：４−アミノメチル−４−（４ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１１８】
【化３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中、ビス−（２−クロロ−エチル）アミン塩酸塩（５０ｇ
、２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６１．１４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＴＥＡ（７８ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２当
量）を５回にわけて添加する。得られた厚いスラリーを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で
希釈し、次いで撹拌し、そして室温まで４時間暖めた。この混合物を濾過し、固体をヘキ
サンで洗浄した。この濾液を回転エバポレートで濃縮し、そして得られたスラリーを、３
０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製し、透明の油状物としてビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得た（２８ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．７２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
アルゴン（Ａｒ）下、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、４−ヨードフェニルアセトニトリル
（６．８８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびビス（２−クロロ−エチル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、
ＮａＮＨ２（２．４６ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間にわたって数回にわけて添
加した。この反応物を、室温にて０．５時間撹拌し、次いで氷（２００ｇ）上に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層
を無色になるまで繰り返しＥｔＯＡｃで洗浄した。この合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、オレンジ色の油状物
を得、これを７〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出によってフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、淡いオレンジ色の油状物／固体として４−シアノ−４−（４−ヨ
ード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８．
２８ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、６７％）。
【０１２０】
【化３４】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）の
溶液を、０℃まで冷却し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．２
当量）を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを、室温にて０．５時間撹拌し、次
いで３０℃にて０．５時間加熱した。この反応を、室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）中の４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０．２５時間にわ
たって添加した。この混合物を５５℃まで加熱し、そしてＴＬＣでモニターした。５時間
後、この反応を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３２３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０
．６４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９７ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチし
た。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１時間激しく撹拌し、次
いでセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。この塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２
５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた洗浄物を、回転エバポレーターで濃縮し、黄色固体と
して粗生成物（０．５９７ｇ）を得、これを１％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で
の溶出によってフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として表題
の化合物の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．２６ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、２６％）。
【０１２１】
【化３５】
（実施例２：［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］
−メチルアミン：）
【０１２２】
【化３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３７．５ｍＬ）中、４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の
撹拌した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温に
て３時間撹拌した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、開始物質が残っていない
ことを示した。溶媒を、回転エバポレーションで除去し、そして得られた液体を、トルエ
ン（２×２０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１
０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。
この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮
し、高真空下で１時間乾燥し、赤みを帯びた固体として４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（１．４６ｇ、約４．７ｍｍｏｌ、約１００％）
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．３７（
ｄｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０１２３】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１００ｍＬ）中、粗４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジ
ン−４−カルボニトリル（約４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３
７％溶液の１．９２ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ、１％
ｖ／ｖ）を添加した。この混合物を、０．５時間、室温にて撹拌し、次いでＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を、１６
時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。
得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液（５０ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションで濃縮し、茶色油状物として粗
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た（
１．５ｇ、９７％）。
【０１２４】
【化３７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡＬＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍ
ｍｏｌ、３当量）をＡｒ下で０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（９５％、０．４４ｍＬ、７
．９５ｍｍｏｌ、１．７２５当量）を１０分にわたって滴下様式で加えた。混合物を室温
で２時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−
メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（約１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）溶液
を滴下様式で加えた。この反応物を加熱して、１時間還流し、次いで室温まで冷却して１
６時間攪拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５
％水溶液、１．０８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．６２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ
）を注意深く加えることによってクエンチした。得られたスラリーをさらに１時間攪拌し
て、次いで、ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過された塩
をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機濾液をロータリーエバポレ
ーションして表題の化合物である［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリ
ジン−４−イル］−メチルアミン（１．０５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、７０％）を蝋様の黄
色固体として得た。この粗生成物は、所望の生成物と４−ヨード置換基の損失に対応する
副生成物との３：１の混合物である。
【０１２５】
【化３８】
（実施例３：Ｃ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ
−プロピル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミン）：
【０１２６】
【化３９】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の粗製４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリル（０．６０ｇ、約１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，３，３−トリフルオロ）
−プロピルブロミド（１．０２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．
３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を１６時間、攪拌し、６０℃
まで加熱した。この反応物を室温まで冷却しＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ
２Ｏ（２５ｍｌ）およびブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して粗製４−（４−ヨー
ド−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリルを赤色固体（０．７６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９８％）として得た。
【０１２７】
【化４０】
ＬｉＡＬＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、３．５当量）に、０
℃でＨ２ＳＯ４（０．３１ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、３当量）を滴下様式で加えた。得ら
れた白色沈殿物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フ
ェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボニト
リル（０．７６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）溶液を加え、その混合物を４０℃で３
時間加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ
（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得ら
れたスラリーをｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色オイルを得た。このオイルを
、１．５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出によるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、表題の化合物であるＣ−［４−（４−ヨード−フェニル
）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペリジン４−イル］−メチルアミン
を淡色発泡体得た。
【０１２８】
【化４１】
（実施例４：Ｃ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−
イル］−メチルアミン）：
【０１２９】
【化４２】
表題の化合物を実施例３と類似の手順に従って調製した。
【０１３０】
【化４３】
（実施例５：Ｃ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−イル］メチルアミン）：
【０１３１】
【化４４】
表題の化合物を実施例３と類似の手順に従って調製した。
【０１３２】
【化４５】
（実施例６：４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン
酸）：
【０１３３】
【化４６】
無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ヨードフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４１．１
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＨ２（４．８ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、３当量）を一部ずつ
加えた。この反応物の温度を、ウォーターバスを使用して２０℃に維持した。この混合物
を２０℃で２０分間攪拌し、深赤色溶液を得、次いで無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のビス
−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン・塩酸塩（７．９２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、
１当量）の溶液を滴下様式で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥ
ｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）との間に分けた。この有機層を分離し、
そしてＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗
生成物を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、４−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カル
ボニトリルを茶色がかった固体（７．６ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ、５７％）として得た。
【０１３４】
【化４７】
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−
４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間加熱
した。得られた混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、白色固体を得た。
この固体をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（１５ｇ）
を加えて、濁った懸濁液を１６時間の還流で加熱した。得られた透明の溶液を濾過して、
樹脂をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂を、５％のピリジン／Ｈ２Ｏ（４
×５０ｍＬ）で振盪および洗浄した。ピリジン洗浄液からの濾液を回収し、ロータリーエ
バポレーションによって濃縮して、４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリ
ジン−４−カルボン酸・ピリジン塩を白色固体（０．９６ｇ、９０％）として得た。
【０１３５】
【化４８】
（実施例７：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−イソブチル−ピ
ペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素）：
【０１３６】
【化４９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のポリスチレン−ＮＨ２樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製；１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ
／ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（７．
４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸（
１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＣ（１７．２ｍＬ、１１０ｍＬ、６当量
）を加えた。この混合物を１６時間穏やかに振盪し、ついで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×
）、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
樹脂の一部（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）にＣｌＣＨ２ＣＨ２
Ｃｌ（２０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨードフェニル）−１−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３．１８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．５当量
）溶液を加えた。次いで、この混合物を１時間穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（
３．３２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その反応物を１６時間振盪した。この
樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ
２（３×）で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、および２，４−ジニ
トロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことは、アルデヒドから二級アミンへの
完全な転換を示す。
樹脂（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）に懸濁し、そしてＤＩＥＡ（５．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、１０当量）、続けて３，
５ジクロロフェニルイソシアネート（２．８３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた
。この混合物を室温で１６時間振盪し、溶液を濾過し、そして樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×
）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１３７】
ＣＨ２Ｃｌ２を染み込ませた樹脂（１．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１１ｍｍｏ
ｌ）にＴＭＳＯＴｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および２，
６−ルチジン（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５Ｍ溶液の２５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた
。この樹脂を穏やかに３０分間振盪した。樹脂を濾過し、Ｂｏｃ−脱保護シークエンスの
第二のサイクルを実行した。この樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＭ
Ｆ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１３８】
樹脂（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の一部にＤＭＦ（１０ｍＬ
）中のイソブチルアルデヒドの溶液（０．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。
次いで、この混合物を２時間、穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．８ｇ、９ｍ
ｍｏｌ、１０当量）を加え、その反応混合物を１６時間振盪した。この樹脂を濾過し、そ
してＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）
で洗浄した。
【０１３９】
樹脂の一部（０．１２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−シアノ
フェニルボロン酸（０．１６５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）と混合し、Ｋ２ＣＯ３（
０．１８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ）
を加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、この混合物を１６時間、７０℃に加熱
した。この溶液を濾過し、そして樹脂をＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４×）、ＤＭ
Ｆ／ＭｅＯＨ（３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で
洗浄した。
【０１４０】
この樹脂をＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％（ｖ／ｖ）溶液３ｍＬ）で処理し、そして
室温で２時間振盪した。次いで、この樹脂を濾過し、濾液をＧｉｌｓｏｎ ２１５ ＨＰ
ＬＣ（１０〜９０％ アセトニトリル／水）によって精製し、表題の化合物である純粋な
１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−イソブチル−ピペリジン−４
−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０００５ｇ、０．４
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２／５３５．２（Ｍ＋１）。
（実施例８：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピル
メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素
）：
【０１４１】
【化５０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のポリスチレン−ＮＨ２樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ製；１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１
５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ホルミ
ル−３−メトキシ−フェノキシ）−酪酸（１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤ
ＩＣ（１７．２ｍＬ、１１０ｍＬ、６当量）を加えた。次いで、この混合物を穏やかに１
６時間振盪し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２
×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１４２】
樹脂の一部（１．２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ／ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＣｌＣＨ２ＣＨ
２Ｃｌ（２０ｍＬ）中のＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−シクロプロピルメチ
ル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンの溶液（２．０２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２
．５当量）を加えた。次いで、この混合物を１時間穏やかに振盪し、Ｎａ（ＯＡｃ）３Ｂ
Ｈ（１．１５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そしてその反応混合物を１６
時間振盪した。この樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×
）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。樹脂のアリコートをクロルアニルで陽性を、
および２，４−ジニトロフェニルヒドラジンで陰性を試験した。このことはアルデヒドか
ら二級アミンへの完全な転換を示す。
樹脂の一部（約０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁し
、そしてＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１０当量）、続けて３，５ジクロロ
フェニルイソシアネート（０．５Ｍ溶液を得るための０．２８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を室温で１６時間振盪し、溶液を濾過して樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×
）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１４３】
この樹脂（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（０．１３
５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、４当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５当量
）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．２当量）と混合し
た。ＤＭＦ（３ｍＬ、Ａｒで脱気）を加え、この混合物を１６時間７０℃に加熱した。こ
の溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（４×）、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（４×）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（
３×）、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。
【０１４４】
この樹脂をＴＦＡの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％（ｖ／ｖ）溶液３ｍＬ）で処理し、
室温で２時間振盪した。この樹脂を濾過して取り除き、そして濾液をＧｉｌｓｏｎ ２１
５ ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）によって精製して１−［４−（３’−
シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメ
チル］−３−（３，５ジクロロ−フェニル）−尿素（０．０１４５ｇ、１２．５％）を得
た。
【０１４５】
【化５１】
（実施例９：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリ
ジン−４−イルメチル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素）：
【０１４６】
【化５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−イル］−メチルアミン溶液（０．２０ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）にＡｒ下で２，
４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０８ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．１当
量）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで
、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２０
ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し濃縮して黄色オイルを得た。このオイル３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％
ＴＥＡ）で溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メ
チルピペリジン−４−イル−メチル］−尿素を白色固体（０．２１１ｇ、０．４３５ｍｍ
ｏｌ、７２％）として得た。
【０１４７】
【化５３】
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−
メチルピペリジン−４−イルメチル］−尿素（０．２１１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を含
むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％
）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１．５当量）お
よびＮａ２ＣＯ３（０．４２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をトルエン（６ｍ
Ｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁し、８時間８０℃に加熱した。
この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３との間に分配し
た。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）、飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって
濃縮して褐色の固体を得た。この固体を２％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃでの溶出
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（０．１５９ｇ）を
得、さらにＨＰＬＣによって精製して表題の化合物である１−［４−（３’−シアノ−ビ
フェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（２，４−ジ
フルオロ−フェニル）−尿素を淡色固体（０．０３０６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５％
）として得た。
【０１４８】
【化５４】
（実施例１０：Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロ
ピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−
アセトアミド）：
【０１４９】
【化５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸（０、１７２ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、（ＣＯＣｌ）２（０．１７５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２
当量）、続いてＤＭＦ（０．０１ｍＬ、触媒）を加えた。得られた混合物を室温で１６時
間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、得られたオイル
をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）およびトルエン（１×５ｍＬ）からエバポレートし、１時
間、高減圧下で乾燥し、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルクロライドを淡黄
色オイルとして得た。
【０１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、３，５−ジフルオロフェニルアセチルクロライドの溶液
（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．２８ｍＬ、、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（
０．２５ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５
ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ
）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションに
よって粗製の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチ
ル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（０．０９ｇ、約６５％）を得た。
【０１５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ア
セチルアミノ］−メチル）−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＦ
Ａ（０．５ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）溶液を得るため）を加えた。この混合物を室温で、３
時間、攪拌し、この時点でＴＬＣ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は開始物質の残って
いないことを示した、た。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた
液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ
）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーショ
ンによって濃縮し、高減圧下で１時間乾燥して４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェ
ニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジンを赤
味がかった固体（０．０３８ｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４
７１．１（Ｍ＋１）。
【０１５２】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の４−｛［２−（３，５−ジフルオロ−フェニ
ル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン（０．
０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下、室温でシクロプロパンカルボキサ
ルデヒド（０．００８ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０
５ｍＬ、１％（ｖ／ｖ））を加えた。次いで、この混合物を０．５時間攪拌し、Ｎａ（Ｏ
Ａｃ）３ＢＨ（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１
６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ
）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、高減圧下で乾燥して、Ｎ−［１−シクロプロ
ピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３
，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（０．０４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９５
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２／５２６．２（Ｍ＋１）。
【０１５３】
１Ｎ−［ｌ−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４
−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセタミド（０．０４０ｇ、
０．７６ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．００８ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ
、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物
を、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に
懸濁し、そして１８時間８０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和Ｎａ
２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。この固体をＨＰＬＣによって精製して表題の
化合物であるＮ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ｌ−シクロプロピル
メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセ
タミド（０．０３６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００
．３／５０１．３（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（実施例１１：３−クロロ−Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１
−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホ
ンアミド）：
【０１５５】
【化５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液にＡｒ下、室温で、３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニルクロライ
ド（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液、続いてピリジン（０．２５ｍ
Ｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレーションによって粗製４−［（３−クロロ−
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−（４−ヨード−フェニル）
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを黄色オイル（０．０９ｇ、０．
１４ｍｍｏｌ、約６２％）として得た。
【０１５６】
【化５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホ
ニルアミノ）−メチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＦＡ
（０．５ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）溶液を得るため）を加えた。この混合物を室温で、３時
間、攪拌した。ＴＬＣ（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は開始物質の残っていないこと
を示した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、得られた液体をトルエン
（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮ
ａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高
減圧下で１時間乾燥して、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨード−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを赤味がかった固体（０
．０２１ｇ、約０．０４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ：５０９／５１１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４
−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．
０３２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下、室温でシクロプロパンカルボキ
サルデヒド（０．００５ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．
０５ｍＬ、１％（ｖ／ｖ））を加えた。この混合物を０．５時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ
）３ＢＨ（０．０１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１６時
間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およ
び飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
ロータリーエバポレーションで濃縮し、次いで、高減圧下で乾燥して、３−クロロ−Ｎ−
［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメ
チル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、９５
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．１／５６５．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
３−クロロ−Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−イルメチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．
０４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５ｇ、０．００４ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、
１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を、トルエン（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中
に懸濁し、そして１８時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そし
て酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽
和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して
、３−クロロ−Ｎ−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピ
ルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（０
．０９７ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２／５４０．２。
【０１５９】
（実施例１２：［４−３’−シアノ−ビフェニル−４−イル−１−シクロプロピルメチ
ル−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル：）
【０１６０】
【化５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−
ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてイソブチルクロロホルメート（０．０３３ｍＬ、０
．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後ピリジン（０．２５ｍＬ）を添加した。
この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液（５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し
た。濾過およびロータリーエバポレーションにより、黄色油状物として、粗製４−（４−
ヨード−フェニル）−４−（イソブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１
−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、約
６２％）。
【０１６１】
【化５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−４−（イソブトキシ
カルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を
添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
は、出発物質が残留していないことを示した。この溶媒を、ロータリーエバポレーション
により除去し、そして得られた液体をトルエン（２×１０ｍＬ）からエバポレートし、Ｅ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）お
よび飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして高減圧下で１時間乾燥して
、［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソ
ブチルエステルを赤褐色固体として得た（０．０５８ｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）。ＭＳ（
ＥＳＩ）：４１７．１／４１８．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．７５ｍＬ）中の［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリ
ジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で室温にてシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０
１２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（０．０７５ｍＬ、１％ｖ
／ｖ）を添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．
０４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そ
してロータリーエバポレーションによって濃縮して、［１−シクロプロピルメチル−４−
（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエ
ステル（０．０６１ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．２／４７２．２（Ｍ
＋１）。
【０１６３】
［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４− イ
ルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含
むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％
）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ
ａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をトルエン（３ｍＬ）
、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中に懸濁し、８０℃まで１８時間
加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ
２ＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）
および飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濃縮して粗製生成物を得た。これを、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物［４
−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−
４−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステルを白色固体として得た（０．０１４
ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３／４４７．３（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例１３：４’−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−１−イルメチル］−４−メチル−シクロヘキシル｝−ビフェニル−３−
カルボニトリル：）
【０１６５】
【化６０】
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（２ｇ、１
０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで１６時間加熱した。この混合物をロータリーエ
バポレーションによって濃縮して、白色固体を得、これをトルエンで粉砕し、そして乾燥
するまでエバポレートした。トルエン（２０ｍＬ）の添加および減圧下での濃縮によって
、（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固
体として得た（２．４３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：
δ７．２０（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０１６６】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（２．４２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＡｒ下でＮａＨ
（鉱油中６０％分散、０．８０５ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を
０℃で３０分間攪拌し、次いでヨウ化アリル（６．４２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、５当量）を
５分間かけて添加した。この混合物を室温まで昇温し、そして２時間攪拌した。次いで、
この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０
０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機
抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
そして濃縮して褐色油状物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリル−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（２．２３
８ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｍ、３Ｈ）
、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ
、９Ｈ）。
【０１６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のアリル−（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン
酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃
まで冷却した。Ｏ３を約５分間バブリングした（ＴＬＣによって反応をモニタリングした
）。次いで、Ｏ２を５分間バブリングした。ＤＭＳ（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）
を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして６時間攪拌した。Ｍｅ２Ｓ（５ｍＬ
、７７ｍｍｏｌ、１０当量）をさらに添加した後、この混合物を室温で１４時間攪拌した
。この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣を２０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、（３，４−ジフルオロフェニル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、５９％）を淡色の油状物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）
、４．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０１６８】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）−（２−オキソ−エチル）
−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、Ａｒ下で室温にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＣ−［４−（４−ヨード−フェニル）−
１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（１．４９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１
．０５当量）の溶液を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＮａＢＨ４（
０．２５５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物をさらに１時
間攪拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加してクエンチした。この混合
物をＥｔ２Ｏで２回抽出し（２×５０ｍＬ）そして合わせた有機抽出物を飽和ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過およびロータリーエバポレ
ーションによる濾液の濃縮により、粗製生成物を得、これを１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で抽出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３，４−ジフルオ
ロ−フェニル）（２−｛［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４
−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．
０３ｇ、７６％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．９／５８７．０（
Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（２−｛［４−（
４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−エチ
ル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、０℃にてＴＦＡ（２５％ｖ／ｖ溶液を得るために６ｍＬ）を添加した。この混
合物を攪拌し、そして室温まで４時間温めた。溶媒をロータリーエバポレーションによっ
て除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ ＮａＨＣＯ
３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−Ｎ’−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメ
チル］−エタン−１，２−ジアミン（１．２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１７０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４−（４−
ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−エタン−１，２−ジ
アミン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてＴＥＡ（０．９１ｍＬ、
６．５ｍｍｏｌ、６．５当量）およびトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）（０．１
９５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．６５当量）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌
し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した
。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションに
よって濃縮して黄色油状物を得た。この粗製生成物を、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を
用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３，４−
ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ
、５％）を淡色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．１／５１３．１（Ｍ＋Ｈ）
、不純物ピーク ６９０．９／６９２．０。
【０１７１】
トルエン（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（
０．２ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヨード−フ
ェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（０
．０２３ｇ、約０．０４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．
０１０ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５
２ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を攪拌し、そして
８０℃まで１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔ
ＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（
２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。ＨＰＬＣによる精製によって
、４’−｛１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン
−１−イルメチル］−４−メチル−シクロヘキシル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル
（０．００７ｇ、３２％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２／４８
８．３（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例１４：１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−シクロプロ
ピルメチル］−ピペリジン−４−イルメチルｌ−３−３，５−ジクロロ−フェニル）−１
−メチル−ウレア：）
【０１７３】
【化６１】
ＬｉＡＨ４溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）
を、０℃まで冷却し、そして濃Ｈ２ＳＯ４（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．２当量
）を滴下様式で添加した。得られた白色スラリーを室温で０．５時間攪拌し、次いで３０
℃まで０．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の
４−シアノ−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．２５時間にわたって添加した
。この混合物を５５℃まで加熱し、そしてＴＬＣによってモニタリングした。５時間後、
この反応物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３２３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．
６４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９７ｍＬ）を慎重に添加してクエンチした。この混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１時間激しく攪拌し、次いでセライト（登
録商標）のパッドを介して濾過した。この塩をＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で洗浄し、
合わせた洗浄液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、黄色固体として粗製生
成物（０．５９７ｇ）を得、これを、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（＋１％ ＴＥＡ）
を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノメ
チル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（０．２６ｇ、２６％）を得た。
【０１７４】
【化６２】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−アミノメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃まで冷却した。ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当
量）および無水トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添
加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーシ
ョンによって除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして
飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮して、４−（４−ヨード
−フェニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−メチル］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９８ｇ、９３％）を得た。
【０１７５】
【化６３】
アルゴン下で、０℃で水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５当量）を含
むフラスコにＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−４−［（２，２，２
−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．２９８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温
に温めて、２時間攪拌し、３５℃に０．５時間加熱し、そしてＣＨ３Ｉ（０．３６ｍＬ、
５．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を３５℃でさらに２時間加熱した。
この反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）
で洗浄して、ブライン（２５ｍＬ）で飽和した。化合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することに
よって４−（４−ヨード−フェニル）−４−｛［メチルー（２，２，２−トリフルオロ−
アセチル）−アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．０２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【０１７６】
【化６４】
４−（４−ヨード−フェニル）−４−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセ
チル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ
）中に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。
この混合物を、攪拌し、そして７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却して、次いでＨ２Ｏ
（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分けた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１
０ｍＬ）で洗浄し、そして化合した有機洗浄物を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して４−（４−
ヨード−フェニル）−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．１５ｇ、８３％）を得た。
【０１７７】
【化６５】
４−（４−ヨード−フェニル）−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ
）中に溶解し、そして３，５−ジクロロフェニルイソシアナート（０．０６６ｇ、０．３
５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を、室温で６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（
２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ＣＨ２
Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。化合した有機抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して４−［
３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレイドメチル］−４−（４−ヨー
ド−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ
、１００％）を得た。
【０１７８】
【化６６】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−
１−メチル−ウレイドメチル］−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（
１．５ｍＬ、２５％ｖ／ｖ溶液を得る）を添加した。この反応混合物を、室温に温め、そ
して４時間攪拌した。この溶媒を、回転蒸発によって除き、そして残留物をＥｔＯＡｃ（
２５ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した
。この有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮
して３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（４−ヨード−フェニル）−ピペ
リジン−４−イルメチル］−１−メチル−ウレア（約０．１９ｇ、１００％）を得た。
【０１７９】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−［４
−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１−メチル−ウレア（約
０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０
１６ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．２当量）添加した。この混合物を、室温で１５分間
攪拌して、次いでＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ、１％ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を、さ
らに１時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．
５当量）を添加し、そして反応物を室温で１２時間攪拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）
で洗浄した。化合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸
発によって濃縮して、１−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）
−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−
ウレア（０．０９４ｇ、９５％）を得た。
【０１８０】
【化６７】
１−［１−シクロプロピルメチル−４−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−４−
イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０９４
ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０
１７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．２５
ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を、トルエン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中
に懸濁し、そして８０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、そし
てＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、
飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して茶色の固体を得、これをＨＰ
ＬＣによって精製して表題の化合物１−［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）
−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（３，５−ジクロロ
−フェニル）−１−メチル−ウレア（０．０５３ｇ、６０％）を得た。
【０１８１】
【化６８】
（実施例１５：４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド）
【０１８２】
【化６９】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−
４−カルボン酸ピリジン塩（４４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）お
よび３，５−ジクロロフェニルアニリン（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）
の溶液に、ＤｌＣ２（０．３２６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＤ
ＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を、
室温で１６時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）との間で分けた。この有機層を、分離し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）および飽
和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によ
って濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによって抽出して１７５ｍｇ（３４％）の４−（４−ヨード−フェ
ニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−ア
ミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１／４９１．１。
【０１８３】
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３，５−
ジクロロ−フェニル）−アミド（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニ
ルボロン酸（７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．５３
ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍ
Ｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１８時間加熱した。この反
応混合物を、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ
）との間で分けた。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、ＨＰ
ＬＣによって精製して４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペ
リジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミドを白色固体（０．０６
６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１４％）として得た。
【０１８４】
【化７０】
（実施例１６：４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジ
ン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド）
【０１８５】
【化７１】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−
４−カルボン酸ピリジン塩（０．４４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例６を参照のこと）お
よび３，５−ジクロロベンジルアミン（０．２２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の
溶液に、ＤＩＣ（０．３２６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＤＭＡ
Ｐ（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５％）を添加した。この混合物を、室温で１６
時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ
）との間で分けた。この有機層を、分離し、Ｈ２Ｏ（３×４０ｍＬ）および飽和ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮し
た。この粗製物質を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃで溶出して６０ｍｇ（１１％）の４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチ
ル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体として得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１／５０５．１。
【０１８６】
４−（４−ヨード−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸３，５−ジ
クロロ−ベンジルアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（３．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、３−シアノフェニルボロン酸
（２６．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、トルエン（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、室
温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）との間で分け
た。この有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。この粗製生成物を、ＨＰＬＣによって精
製して４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを白色固体（０．０５ｇ、０．０１０５ｍｍ
ｏｌ、１０％）として得た。
【０１８７】
【化７２】
（実施例１７：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シア
ノフェニル）−１’−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］）
【０１８８】
【化７３】
２Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）中のイソニペコチン酸（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の
溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ベンジルクロロギ酸（１５．７ｍＬ、１１０
ｍｍｏｌ、１．１当量）および２Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を、代わりに約１０部分（ｐ
ｏｒｔｉｏｎ）添加した。反応混合物は明らかにアルカリ性を維持した。反応混合物の温
度を、反応物の添加速度を制御することによって（約４５分）、５℃と１０℃との間に維
持した。氷浴を除き、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完結し
たことを示した。このアルカリ溶液を、Ｅｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。水層を、
６Ｎ ＨＣｌを用いて約ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。化合したＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して１−ベンジルオキシカルボニル−ピペ
リジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（１７．３ｇ、６６ｍｍｏｌ、６６％）。
【０１８９】
【化７４】
ＳＯＣｌ２（９．６２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、２当量）を−３０℃で冷ＭｅＯＨ（１３
０ｍＬ）に注意深く添加し、続いて１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸（１７．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を１部分添加した。この混合物を、室温で３時間
攪拌し、次いでフード内でＮ２で泡立て、そして得たれた溶液を、回転蒸発によって濃縮
した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液（２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機抽出物をＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮して、１−ベンジルカルボニル
−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として得た（１５ｇ、５４
ｍｍｏｌ、８２％）。
【０１９０】
【化７５】
−７８℃の無水トルエン（２０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下様式で、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５．２ｍＬの１Ｍヘキサン溶液、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加
した。この混合物を−６０℃で２時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られ
た混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータ
リーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、９：１トルエン／ＥｔＯＡｃを溶出
することによるフラッシュクロマトグラフィーによって、精製して、１−ベンジルオキシ
カルボニル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを無色ガム（０．４９ｇ、２．０９
ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０１９１】
【化７６】
ＴＦＡ（２５％ｖ／ｖ ＣＨ２Ｃｌ２溶液の１０ｍＬ）の溶液を、Ａｒのストリームで
５分間、脱気した。３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．４９２ｇ、２．２ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を４０℃まで加熱した。脱気ＣＨ２Ｃｌ２
（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド
（０．４９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そしてこの混合物を４０℃で１８時
間攪拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続い
て、ＮａＢＨ４（０．１１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を−２℃以下の温度に維持するために少し
ずつ添加した。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次いで、６％水性ＮＨ４ＯＨ（４
ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させた。粗物質を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。高いＲｆの化合物を、６−ブロモ−１’−ベンジ
ルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．
２８ｍｍｏｌ、１４％）であると決定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
：δ７．５０（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．２８（
ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），１
．８４（ｍ，４Ｈ）。低いＲｆの化合物を、４−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニ
ル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１
９％）であるとして決定した。
【０１９２】
【化７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−
クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０３４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１
当量）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、ロータリーエバポレーショ
ンによって濃縮して、粗１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−ブロ
モ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を
、黄色がかった固体（０．１５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１９％）として得た。
【０１９３】
【化７８】
脱気トルエン（５ｍＬ）中の粗１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−
６−ブロモ−１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］（約０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、０．０３０ｍ
ｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（０．０６７ｇ、０．４
６ｍｍｏｌ、１．７当量）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ溶液の２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、
およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加
熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で
分配した。有機相を分離し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）および飽和
ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてロータリ
ーエバポレーションによって濃縮した。粗残渣を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−ベンジルカルボニル−ス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を、黄色がかった油状物（０．０５７ｇ、０
．０９７ｍｍｏｌ、３６％）として得た。
【０１９４】
【化７９】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）およびメチルスルフィド（０．５ｍＬ）の溶液を、１−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−１’−ベンジル
カルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．０５４ｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）に注意深く添加し、そして得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。この混合
物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％水性ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、飽和ブライン（
５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（３
−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−スピロ［イ
ンドリン−３，４’−ピペリジン］を黄色がかった油状物（０．０３７ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ、９０％）として得た。
【０１９５】
【化８０】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
ウレイド−６−（３−シアノフェニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水性溶液の０
．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌し
、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添
加し、そして得られた混合物を１６時間室温攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ）と１０％水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配し、そして有機相を１０％水性Ｎ
ａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物を、Ｈ
ＰＬＣによって精製して、表題化合物１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイ
ド−６−（３−シアノフェニル−１’−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］を、無色ガム（０．０１２８ｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ、３４％）として得た。
【０１９６】
【化８１】
（ＭＣＨ アッセイ ＰＣＯＰプロトコル）：
１０μｇ ｈＭＣＨＲ−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎ
ｃ．，Ｂｅｌｔｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製，または内部的に製造した）および１０
０μｇ／ウェル ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）／１００μＬの
反応混合物を、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で調製し
た。リガンド、［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）の２．０ｎＭスト
ックを、ＭＣＨＲアッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の４０×ストック溶液ＤＭＳ
Ｏ中で調製し、次いで、９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６０４、Ｃ
ｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ製）に、以下のように添加した：５μＬ試験化合物、Ｎ
ＳＢ化合物またはＤＭＳＯ、４５μＬ ＭＣＨＲアッセイ緩衝液、１００μＬの反応混合
物、５０μＬのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．５ｎＭ）。アッセイプレート
を５分間、プレートシェーカーで振盪し、次いで、２時間インキュベートして、その後、
ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ製）にお
いて決定した。合計の結合非特異的結合の阻害割合（２．５μＭ ＭＣＨ）を、ＩＣ５０
値について決定した。
【０１９７】
（表１．ＭＣＨ活性化合物：Ａ（Ｋｉ＝０．２〜１０ｎＭ）、Ｂ（Ｋｉ＝１１〜１００
ｎＭ）、Ｃ（Ｋｉ＝１０１〜５５００ｎＭ））
【０１９８】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２００９−１０２４３０（Ｐ２００９−１０２４３０Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６８０２（Ｐ２００９−２６８０２）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【分割の表示】特願２００２−５８０９３８（Ｐ２００２−５８０９３８）の分割
【原出願日】平成１４年４月１０日（２００２．４．１０）
【出願人】（５０６０２１２５９）ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【分割の表示】特願２００２−５８０９３８（Ｐ２００２−５８０９３８）の分割
【原出願日】平成１４年４月１０日（２００２．４．１０）
【出願人】（５０６０２１２５９）ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]